Infektion

Block-Infektiologie, Inflammation und
Autoimmunerkrankungen
02.04. - 25.05.2007
Infektionsimmunologie
- Seminar Albrecht Bufe
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Infektion
Übertragung, Haften-bleiben und Eindringen von
Mikroorganismen (Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen
u.a.) in einen Makroorganismus (Pflanze, Tier, Mensch)
und Vermehrung in ihm.
Infektion bildet die Voraussetzung für die Entstehung
einer Infektionskrankheit
und wird von den infektiösen (Übertragbarkeit bzw.
Kontagiosität, Haftfähigkeit bzw Tenazität,
Eindringungsvermögen bzw. Invasivität,
Vermehrungsvermögen bzw. Vitalität) und pathogenen
Eigenschaften des Mikroorganismus (Pathogenität)
wesentlich bestimmt.
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1
Prinzipielle Immunologische Prozesse bei Infektion
Infektion
Erkennen durch
unspezifische
Effektoren
Infektion
Anlocken
von
Effektorzellen
Erkennen,
Aktivierung von
Effektorzellen
Infektion
Transport von
Antigen zu den
Lymphorganen
Erkennen durch
naive
B- und T-Zellen
Erneute
Infektion
Erkennen durch
vorhandene Antikörper und T-Zellen
Erneute
Infektion
Erkennen durch BGedächniszellen
und T-Zellen
Beseitigung des Erregers
Klonale Expansion
und Differenzierung
zu Effektorzellen
Schnelle Expansion
und Differenzierung
zu Effektorzellen
Immunologische Prozesse bei einer Infektion
Adhäsion an das
Epithel
Normale Flora
lokale chemische
Faktoren
Phagozytose
(besonders in der
Lunge)
Lokale Infektion,
Durchquerung
des Epithels
Wundheilung
antibakterielle
Proteine und
Peptide
Phagozyten
γ−δ T-Zellen
Lokale Infektion
des Gewebes
Komplement
(alternativer Weg),
Phagozyten,
Cytokine,
NK-Zellen,
Aktivierung von
Makrophagen
Ausbreitung im
Lymphsystem
Phagozyten,
Einfangen von
Antigenen,
NK-Zellen
Adaptive
Immunantwort
Spezifische
Antikörper,
T-Zell abhängige
Aktivierung der
Makrophagen,
Cytotoxische
T-Zellen
2
Epitheliale Infektionsbarrieren
Tight junctions
mechanisch
Luft- und Flüssigkeitsströme entlang
der Epithelien
Cilienbewegung
Fettsäuren (Haut)
chemisch
Enzyme (Lysozym, Pepsin)
Antibakterielle Peptide
mikrobiologisch
Normale Mikroflora (Konkurrenz um
Nährstoffe, Antibakterielle Substanzen)
Immunologische Prozesse bei einer Infektion
Adhäsion an das
Epithel
Normale Flora
lokale chemische
Faktoren
Phagozytose
(besonders in der
Lunge)
Lokale Infektion,
Durchquerung
des Epithels
Wundheilung
antibakterielle
Proteine und
Peptide
Phagozyten
γ−δ T-Zellen
Lokale Infektion
des Gewebes
Komplement
(alternativer Weg),
Phagozyten,
Cytokine,
NK-Zellen,
Aktivierung von
Makrophagen
Ausbreitung im
Lymphsystem
Phagozyten,
Einfangen von
Antigenen,
NK-Zellen
Adaptive
Immunantwort
Spezifische
Antikörper,
T-Zell abhängige
Aktivierung der
Makrophagen,
Cytotoxische
T-Zellen
3
Andere angeborene
Immunantworten
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Natürliche Killerzelle (NK-Zelle)
Funktion
Freisetzung
lytischer Granula,
die virusinfizierte
Zellen und
Tumorzellen töten
können
Nicht infizierte Zellen, die MHC-1 exprimieren, werden nicht
getötet, infizierte Zellen geben über NKR-P1 (NK-Zell-Rezeptor)
ein zusätzliches Signal an die NK-Zellen, die dann die infizierte
Zelle lysieren.
4
γ/δ T-Zellen
TCR
γ-Kette
δ-Kette
CD3
CD3
ε
γ
δ
ε
Zellmembran
Diese Zellen gehören zur natürlichen Immunität, weil sie sich in
Epithelien aufhalten und dort auch verbleiben. Ihr T-Zellrezeptor
ist für jedes Epithel spezifisch. Wie sie die angeborene
Immunität unterstützen ist noch unklar, vermutlich werden
infizierte Zellen über den TCR selektiv erkannt.
Immunologische Prozesse bei einer Infektion
Adhäsion an das
Epithel
Normale Flora
lokale chemische
Faktoren
Phagozytose
(besonders in der
Lunge)
Lokale Infektion,
Durchquerung
des Epithels
Wundheilung
antibakterielle
Proteine und
Peptide
Phagozyten
γ−δ T-Zellen
Lokale Infektion
des Gewebes
Komplement
(alternativer Weg),
Phagozyten,
Cytokine,
NK-Zellen,
Aktivierung von
Makrophagen
Ausbreitung im
Lymphsystem
Phagozyten,
Einfangen von
Antigenen,
NK-Zellen
Adaptive
Immunantwort
Spezifische
Antikörper,
T-Zell abhängige
Aktivierung der
Makrophagen,
Cytotoxische
T-Zellen
5
B Zell Differenzierung
Keimzentrum
B
B
Memory
B Zelle
Langlebig
Entdifferenzierte
Plasma Zelle
Hochaffine
Plasma Zelle
Knochenmark
Langlebige PZ
Adaptive Immunität bei einer Infektion
T-Zellen
und
Antikörper
Erste
Immunreaktion
Schützende
Immunität
Tag 1 bis 42
Erste Infektion
Symptomlose
Reinfektion
Immunologisches
Gedächnis
Jahr 1 bis 4
Leicht
verlaufende
oder
symptomlose
Reinfektion
6
Antikörpertiter nach Thymus abhängigem Antigen
Titer
IgG
IgM
0
1
1st
2
3
4
5
6
7
8
9
10
2nd
immunisation
11 12
13 14
15 16
17 18
immunisation
Affinität
Antikörperaffinität nach Thymus abhängigem Antigen
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1st immunisation
10
11 12
13
14 15
16 17
18
2nd immunisation
Titer
Antikörpertiter nach Thymus unabhängigem Antigen
IgM
IgG
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
Weeks after immunisation
Affinität
Keine Affinitätserhöhung nach Thymus-unabhängigem Antigen
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
Weeks after immunisation
7
Thymus-unabhängige Antigene
TI-II
TI-I
Antigen-spezifisches Signal
extreme B Zellrezeptor
Vernetzung
B Zellrezeptor Ligation
Kostimulatorisches Signal
–
Toll-Like Receptors (TLR)
Lipopolysaccharid (LPS) – TLR-4
Flagellin – TLR-5
CpG DNA – TLR-9
Thymus unabhängige
B Zell Differenzierung
Keimzentrum
B
B
Memory
B Zelle
Langlebig
T
Aktivierte
T Zelle
Entdifferenzierte
Plasma Zelle
Knochenmark
Langlebige PZ
8
Gedächtniszellen
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PZ
Ig V-GenHypermutation
and Selektion
in Keimzentren
Zentrozyten
FOLLIKEL
MANTEL
T
T
mB
T
ZZ
Nicht Selektion
– Apoptose
T
Selektion –
Differenzierung
ZZ T
ZZ
FDC + ZZ
ZZ Antigen
Helle
Zone
ZB
Zentroblasten
Ig-V-GenHypermutation
ZB
ZB
Dunkle Zone
9
B Zell Gedächtnis
Sekundäre Antworten nach T Zell Hilfe sind:
• Schneller/effizienter
• Zirkulierende Antikörper bilden sofort
Immunkomplexe
• Memory B Zellen:
• höhere Frequenz Antigen-spezifischer B Zellen
• hohe Affinität
• Memory T Zellen:
• höhere Frequenz Antigen-spezifischer T Zellen
• kein Priming notwendig
• Höhere Affinität
• Keimzentrumsreaktion
TUBERKULOSE
Robert K. im Gespräch mit einem Tuberkelkbakterium
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10
Inzidenz der Tuberkulose in der BRD
350
300
250
200
Inzidenz/100.000
Einwohner
150
100
50
0
1949 1953 1957 1961 1971 1981 1995
Magdorf, K et al. In Rieger: „Pädiatrische Pneumologie“ Springer 1999
11
Haas WH et al. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:118-123
Die Tuberkelosebakterien gelangen
durch Inhalation des Hustenaerosols
eines infektiösen Patienten innerhalb
kleinster Tröpfchen (sogenannte
„dropletnuclei“) in die Alveolen
(aerogene Infektion).
12
Reaktive Sauerstoff/Stickstoffintermediate
phox
iNOS
Phagozyten NADPH-Oxidase Induzierbare Stickstoffoxidsynthase
( a ) Reaktive Sauerstoff(ROI) und
Stickstoffintermediate
(RNI) aktivieren
Phagozyten NADPHOxidase (phox) und
induzierbare
Stickstoffoxidsynthase
(iNOS). iNOS mehr als
phox inhibieren TBBWachstum.
( C ): genannte Gene und
Substanzen für Enzyme,
Enzyminhibitoren aus den
Bakterien verhindern
Wachstumshemmung und
Zerstörung der Bakterien.
Raupach,B. and S.H.E. Kaufmann. Current Opinion in Immunology 2001, 13:417-428
Phagozytose der Tuberkulelbakterien
Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141
13
Flynn, J. and J.D. Ernst. Current Opinion in Immunology 2000, 12:432-436
Granulombildung
Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141
14
Histologie eines Lungenabschnitts mit den Zeichen der Bildung
von tuberkulösen Granulomen
Immunologischer Kreislauf der Tuberkuloseinfektion
Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141
15
LK
2
LK
1
Erguß
3
P
L
Unkomplizierte Form
der TB:
1. Primärkomplex mit:
- P Primärherd
- L Lymphangitis
- LK regionalem LK
2. Paratracheale LK-TB
3. Bronchial-LK-TB
Komplizierte Form der TB:
Komplizierte Form der TB:
Bronchiale Kompression
durch LK
Pleuritis tuberkulosa
LK
LK
Komplizierte Form der TB:
Postprimäre TB (Erwachsene):
Komplizierte Form der TB:
Aussaat über Lungenkreislauf
mit Spitzenherd od. Kaverne
Miliar-TB, dissiminierte
hämatogene Streuung
LK Einbruch mit
Segmentatelektase
Diagnose der Tuberkulose
• Anamnese (Begegnung mit offener Tuberkulose,
nicht geimpft)
• Röntgenbild (Primärkomplex, Miliartuberkulose)
• Tuberkulinhauttest
• Nachweis von TBB in Kultur (Löwenstein-Jensen
und Middlebrook Agar, 4-6 Wo. Flüssigkultur:
„Bactec-System“ mit Middlebrook-7H12-Medium)
• Molekularbiologische Diagnose mit PCR
• Serologie ?
16
Miliartuberkulose
Primärkomplex
Hauttestung bei Tuberkulose
17
Gereinigtes Tuberkulin
Pos. Reaktion =
Induration > 5mm
Tuberkulin
• Antigengemisch von Tuberkuloproteinen, die aus Überständen von
TB-Kulturen durch fraktionierte
Fällung gewonnen werden.
• GT = gereinigtes Tuberkulin
18
Intrakutantest nach Mendel-Mantoux
• FRÜHER: Gereinigtes Trockentuberkulin
(Chiron Behring
1 TE; 10 TE; 100 TE [TE = Tuberkulineinheit] )
• HEUTE: 2 Tuberkulineinheiten (TE oder TU)
gereinigters Tuberkulin (2TU RT23,
Staatliches Seruminstitut Kopenhagen),
das entspricht der früheren GT10 Dosis.
Typ-IV Hypersensitivität
(Spätreaktion)
IFN-γ, Chemokine,
TNF-α, IL-3, GM-CSF
Zytokine
TNF-Rezeptor
CD40
Lokale
Entzündungsreaktion
Antigenspezifische
Th1-Zellen
19
Zusammenfassung
Lyse des
Pathogens
Persistenz
und
Granulom
Apoptose der
APZ
Dissemination
Aktive
Tuberkulose
Reaktivierung
Transmission
Granulom,
Starke T-ZellImmunität
Spätreaktion der
Haut
Sepsis
Blutvergiftung
Massive
Bakteriämie
20
Patientin mit
schwerer Cellulitis
Ursachen der Sepsis:
-Trauma, Behandlung auf der
Intensivstation
-Systemerkrankung und lokale Infektion
-Chronisch-lokale Entzündungen der Haut
und Schleimhäute mit endotoxinhaltigen
Keimen
LPS
IL-1
IL-8
TNF-α
IL-6
IL-12
21
TNF-α
Lokale Effekte
Systemische Effekte
Gefäßerweiterung,
Flüssigkeitseinstrom
Gefäßerweiterung,
Ödem, Hypotonie
Lokale
Entzündungsreaktion
Systemische
Entzündungsreaktion,
erst Neutropenie,
dann Neutophilie
Adhäsion von
Blutplättchen,
Verschluß der
Blutgefäße
Intravasale
Blutgerinnung,
Multiorganversagen
Die TNF-α „knock out“ Maus bekommt keine Sepsis
Frühe Ereignisse in der Sepsis
LPS
Neutrophile
IL-1
Monozyten
TNF-α
IL-8
TNF, IL-1, 6, 8, 10, 12
Platelet aktivierender Faktor
Prostaglandine
O2 & NO Radikale
Proteasen
Bradikinine
Erys
Thrombus
Adhäsion
Leakage
Ödem, Blutung
22
Schock,
intravasale
Gerinnung und
Einblutungen
Purpura mit
septischen
Absiedlungen
Masern
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Alters- und Geschlechtsverteilung der
Maserninfektionen in NRW
Quelle: lögd, NRW
24
Pathogenese
• Primäre Infektion der Epithelzellen im
Respirationstrakt, 9-11 Tage Inkubation
• Infektion der Monozyten und Vermehrung
vermutlich in den Lymphknoten und der
Milz
• Virämie, Transport in Monozyten, Infektion
der Haut und des ganzen Körpers.
Verlauf mit zwei Fiebergipfeln
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Grobfleckiges Exanthem
Das Exanthem beginnt 13 Tage nach
Infektion hinter dem Ohr, verbreitet sich über
das Gesicht, den Stamm und schließlich über
die Beine und Arme. Es ist zunächst
wegdrückbar, später konfluierend.
Kopliksche Flecken
HENRY K., 1858–1927, Kinderarzt, New York
Immunpathogenese 1
• Bildung von neutralisierenden,
schützenden Antikörpern.
• Eigentliche Elimination der Viren durch
CD8+ Tc-Zellen.
• Funktionell Blockade der DZ- and TZellproliferation
• Masernviren regulieren CD4-Th1
Zytokinsynthese, besonders IL-12
herunter.
• Blockade der Antikörpersynthese durch
Bindung an FcγRII
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Immunpathogenese 2
• Herabsetzung der antibakteriellen
Resistenz
(Komplikation: eitrige Otitis und
bakterielle Pneumonie)
• Autoimmunphenomen induziert durch
Masernantigene und Aktivierung von
CD46, Infiltration von T-Zellen
(Komplikation: Masernencephalopathie)
27
Komplikationen
28