Allgemeine Infektionsimmunologie
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Grundlagen der Immunologie 5. Semester - Dienstags 11.15 Uhr Ruhr-Universität Bochum, HMA 20 Allgemeine Infektionsimmunologie Albrecht Bufe www.ruhr-uni-bochum/homeexpneu Immunologievorlesung (WS 2007/2008) • Einführung, Zellen und Organe • Antigenerkennung: - Antikörper und B-Zellen T-Zell Rezeptor und T-Zellen MHC • Unspezifische Antigenverarbeitung: - Phagozytose und Antigen präsentierende Zellen (APZ) • Immunregulation: - Mediatoren und Homing Die immunologische Synapse T-Zellprogrammierung • Allgemeine Infektionsimmunologie • Spezielle Infektionsimmunologie • Angewandte Immunologie - Immundiagnostik, Impfung Immundefizienzen Überemfindlichkeitsreaktionen Autoimmunerkrankungen Transplantation Tumorimmunologie • Komplement 1 Motto der heutigen Vorlesung Sollen wir sie reinlassen ? Prinzipielle Immunologische Prozesse bei Infektion Infektion Erkennen durch unspezifische Effektoren Infektion Anlocken von Effektorzellen Erkennen, Aktivierung von Effektorzellen Infektion Transport von Antigen zu den Lymphorganen Erkennen durch naive B- und T-Zellen Erneute Infektion Erkennen durch vorhandene Antikörper und T-Zellen Erneute Infektion Erkennen durch BGedächniszellen und T-Zellen Beseitigung des Erregers Klonale Expansion und Differenzierung zu Effektorzellen Schnelle Expansion und Differenzierung zu Effektorzellen 2 Immunologische Prozesse bei einer Infektion Adhäsion an das Epithel Normale Flora lokale chemische Faktoren Phagozytose (besonders in der Lunge) Lokale Infektion, Durchquerung des Epithels Wundheilung antibakterielle Proteine und Peptide Phagozyten γ−δ T-Zellen Lokale Infektion des Gewebes Komplement (alternativer Weg), Phagozyten, Cytokine, NK-Zellen, Aktivierung von Makrophagen Ausbreitung im Lymphsystem Phagozyten, Einfangen von Antigenen, NK-Zellen Adaptive Immunantwort Spezifische Antikörper, T-Zell abhängige Aktivierung der Makrophagen, Cytotoxische T-Zellen Schädigungen durch Keime Mechanismen Erreger Erkrankung Direkte Gewebeschädigung Indirekte Gewebeschädigung Exotoxine Endotoxine Direkte Immunkomplexe Antikörper Zellvermittelte Zellschädigung gegen Immunität Wirtszellen Eschrichia Streptococcus coli pyrogenes Staphylococcus Haemophilus influenzae aureus Corynebakterium Salmonella typhi Diphteriae Shigella Clostridium Pseudomonas tetani aeruginosa Vibrio cholerae Yersinia pestis Variola Varizella zosterVirus Hepatitis-B-Virus Poliovirus Masernvirus Influenzavirus Herpes-simplexVirus Gramnegative MandelSepsis entzündung Meningitis Scharlach Pneumonie Furunkel Typhus Toxisches Bakteriellen Schocksyndrom Dysenterie LebensmittelWundinfektion vergiftung Pest Diphterie Tetanus Cholera Pocken Windpocken Gürtelrose Hepatitis Poliomyelitis Masern Grippe Herpes labialis Hepatitis-B-Virus Streptococcus pyrogenes Streptococcus Mcoplasma pyrogenes pneumoniae Treponema pallidum Die meisten akuten Infektionen Glomerulonephritis Nierenschäden durch sekundäre Syphilis Mycobakterium tuberculosis Mycobakterium leprae HIV Borrelia burgdorferi Schistosoma mansoni Herpes-simplexVirus Rheumatische Tuberkulose Fieber, Lepra Hämolytische AIDS Anämie Lyme-Borreliose Schistosomiasis Keratitis 3 Immunologische Prozesse bei einer Infektion Adhäsion an das Epithel Normale Flora lokale chemische Faktoren Phagozytose (besonders in der Lunge) Lokale Infektion, Durchquerung des Epithels Wundheilung antibakterielle Proteine und Peptide Phagozyten γ−δ T-Zellen Lokale Infektion des Gewebes Komplement (alternativer Weg), Phagozyten, Cytokine, NK-Zellen, Aktivierung von Makrophagen Ausbreitung im Lymphsystem Phagozyten, Einfangen von Antigenen, NK-Zellen Adaptive Immunantwort Spezifische Antikörper, T-Zell abhängige Aktivierung der Makrophagen, Cytotoxische T-Zellen Epitheliale Infektionsbarrieren Tight junctions mechanisch Luft- und Flüssigkeitsströme entlang der Epithelien Cilienbewegung Fettsäuren (Haut) chemisch Enzyme (Lysozym, Pepsin) Antibakterielle Peptide mikrobiologisch Normale Mikroflora (Konkurrenz um Nährstoffe, Antibakterielle Substanzen) 4 Immunologische Prozesse bei einer Infektion Adhäsion an das Epithel Lokale Infektion, Durchquerung des Epithels Normale Flora lokale chemische Faktoren Phagozytose (besonders in der Lunge) Wundheilung antibakterielle Proteine und Peptide Phagozyten γ−δ T-Zellen Lokale Infektion des Gewebes Komplement (alternativer Weg), Phagozyten, Cytokine, NK-Zellen, Aktivierung von Makrophagen Ausbreitung im Lymphsystem Phagozyten, Einfangen von Antigenen, NK-Zellen Adaptive Immunantwort Spezifische Antikörper, T-Zell abhängige Aktivierung der Makrophagen, Cytotoxische T-Zellen klassischer Weg Lektin Weg alternativer Weg Antigen-Antikörper Komplex Lektin bindet Mannose auf der Pathogenoberfläche Pathogenoberfläche C1, C4, C2 MBL-MASP, C4, C2 C3, B, D C3-Konvertase C4a, C3a, C5a C3b Entzündungsvermittelnde Peptide, Anlocken von Phagozyten Bindet an Komplementrezeptoren auf Phagozyten Opsonierung von Pathogenen Terminale Komplementfaktoren: C5b, C6, C7, C8, C9 Membranangreifender Komplex (MAK) Lyse bestimmter Phagozyten und Zellen Entfernung von Immunkomplexen 5 Phagozytose Ansäuerung pH = 3,5-4, bakteriostatisch und bakterizid Toxische O2-Derivate O2-(Superoxid), H2O2(Wasserstoffperoxid), 02(Singletsauerstoff), OH(Hydroxylradikal), OCl- (Hypohalit) Toxische Stickoxide Stickstoffoxid NO Antimikrobielle Peptide Enzyme Defensine, kationische Proteine Lysozym (löst Zellwand einiger grampositiver Bakterien auf Saure Hydrolasen – zerkleinern Bakterien weiter Kompetitoren Laktoferrin – bindet Fe, Vitamin-B12-bindendes Protein LPS IL-1 IL-8 TNF-α IL-6 IL-12 6 Virusinfektion Bochum 20.11.2007 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Virusinfektion Respiratorisches Syncytial –Virus (RSV) Epithelzellen 7 RSV-infizierte humane Bronchialepithelzelle budding Anhenn, Morgenroth. 2001; Pathologie, Bochum Infektion der DCs Epithelzellen 8 IL-1 IL-8 IFN-α IL-6 IL-10 ? Die zwei Wege der IFN-α Aktivierung/Induktion Aktivierung von IFN-α durch Infektion Epithelzellen PRINZIP: Intrazelluläre Detektion viraler Replikation Der Auslöser ist: Doppelsträngige RNA (dsRNA) 9 Aktivierung von IFN-α durch Infektion Epithelzellen Replikation dsRNA bindet an: -TLR 3 -PKR (aktivierbare Proteinkinase) -OAS (oligo-adenylat-cyclase) 1 kb dsRNA Dabei entsteht doppelsträngige RNA IFN-α inhibiert Virusreplikation ds-RNA PKR eIF-2a aktiviert aktiviert OAS A-Oligomere eIF-2a+P Initiationsfaktor für Proteinsynthese AMP+ATP aktiviert RNase L dsRNA Abbau der viralen RNA Inhibition der Proteinsynthese Virusreplikation 10 Aktivierung von IFN-α durch Virus-Komponenten Epithelzellen PRINZIP: ssRNA dsRNA Extra- und intrazelluläre Detektion viraler Komponenten Die Auslöser sind: dsRNA ssRNA Glykoproteine Aktivierung von IFN-α durch Virus-Komponenten Poly-IC - Homopolymer aus Cytidin und Inosin dsRNA - häufig Verwendung als dsRNA Analogon 5` .....I I I I I I..... 3` 3`.....CCCCCC....5` myeloide DC (mDCs) 5` ..... UGAACC.... 3` 3` ..... ACUUGG.... 5` plasmazytoide DC (pDCs) 11 IFN-α Induktion durch Poly(I:C) vs dsRNA dsRNA Poly(I:C) Kontrolle 500 4500 mDZ 450 3500 350 IFN-α 2 (pg/ml) (pg/ml) 2 IFN- pDZ 4000 400 300 250 200 3000 2500 2000 150 1500 100 1000 50 500 0 Spender 1 Spender 2 0 Spender 3 Spender 1 Spender 2 Spender 3 IFN-α bei der T-Zell-Programmierung Zytokine DZ1 IL-12 (DC1), IFN-α (pDC2) + Tnaiv IL-10 (DC1) Antigene, Micromilieu DZ1 T naiv Th2 Th2 Th2 IL-10 (DC1), IFN-α (pDC2) + Th1 Th1 Th2 DZ2 + Th1 Th1 Tnaiv Tr1 Tr1 Tr1 Modified from Jacob, Grage-Griebenow et.al, Allergo Journal, 2003. 12 Andere angeborene Immunantworten www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Bochum 20.11.2007 Natürliche Killerzelle (NK-Zelle) Funktion Freisetzung lytischer Granula, die virusinfizierte Zellen und Tumorzellen töten können Nicht infizierte Zellen, die MHC-1 exprimieren, werden nicht getötet, infizierte Zellen geben über NKR-P1 (NK-Zell-Rezeptor) ein zusätzliches Signal an die NK-Zellen, die dann die infizierte Zelle lysieren. 13 γ/δ T-Zellen TCR γ-Kette δ-Kette CD3 CD3 ε γ δ ε Zellmembran Diese Zellen gehören zur natürlichen Immunität, weil sie sich in Epithelien aufhalten und dort auch verbleiben. Ihr T-Zellrezeptor ist für jedes Epithel spezifisch. Wie sie die angeborene Immunität unterstützen ist noch unklar, vermutlich werden infizierte Zellen über den TCR selektiv erkannt. Immunologische Prozesse bei einer Infektion Adhäsion an das Epithel Normale Flora lokale chemische Faktoren Phagozytose (besonders in der Lunge) Lokale Infektion, Durchquerung des Epithels Wundheilung antibakterielle Proteine und Peptide Phagozyten γ−δ T-Zellen Lokale Infektion des Gewebes Komplement (alternativer Weg), Phagozyten, Cytokine, NK-Zellen, Aktivierung von Makrophagen Ausbreitung im Lymphsystem Phagozyten, Einfangen von Antigenen, NK-Zellen Adaptive Immunantwort Spezifische Antikörper, T-Zell abhängige Aktivierung der Makrophagen, Cytotoxische T-Zellen 14 B Zell Differenzierung Keimzentrum B B Memory B Zelle Langlebig Entdifferenzierte Plasma Zelle Hochaffine Plasma Zelle Knochenmark Langlebige PZ Adaptive Immunität bei einer Infektion T-Zellen und Antikörper Erste Immunreaktion Schützende Immunität Tag 1 bis 42 Erste Infektion Symptomlose Reinfektion Immunologisches Gedächnis Jahr 1 bis 4 Leicht verlaufende oder symptomlose Reinfektion 15 Antikörpertiter nach Thymus abhängigem Antigen Titer IgG IgM 0 1 1st 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2nd immunisation 11 12 13 14 15 16 17 18 immunisation Affinität Antikörperaffinität nach Thymus abhängigem Antigen 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1st immunisation 10 11 12 13 14 15 16 17 18 2nd immunisation Titer Antikörpertiter nach Thymus unabhängigem Antigen IgM IgG 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Weeks after immunisation Affinität Keine Affinitätserhöhung nach Thymus-unabhängigem Antigen 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Weeks after immunisation 16 Thymus-unabhängige Antigene TI-II TI-I Antigen-spezifisches Signal extreme B Zellrezeptor Vernetzung B Zellrezeptor Ligation Kostimulatorisches Signal – Toll-Like Receptors (TLR) Lipopolysaccharid (LPS) – TLR-4 Flagellin – TLR-5 CpG DNA – TLR-9 Thymus unabhängige B Zell Differenzierung Keimzentrum B B Memory B Zelle Langlebig T Aktivierte T Zelle Entdifferenzierte Plasma Zelle Hochaffine Plasma Zelle Knochenmark Langlebige PZ 17 Gedächtniszellen Bochum 20.11.2007 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Immunologisches Gedächtnis “... als die Pest durch Athen ging, wären die Kranken und Sterbenden ohne jede Hilfe gewesen, wenn nicht die, welche die Krankheit schon einmal gehabt hatten, sich nicht um jene gekümmert hätten. Denn es war bekannt, daß Keiner die Krankheit ein zweites Mal bekommen würde…” Thukydides, 460 - 400 B.C. 18 PZ Ig V-GenHypermutation and Selektion in Keimzentren FOLLIKEL MANTEL T T T ZZ Nicht Selektion – Apoptose Zentrozyten Helle Zone T Selektion – Differenzierung ZZ T ZZ FDC + ZZ ZZ Antigen ZB Zentroblasten mB Ig-V-GenHypermutation ZB ZB Dunkle Zone B Zell Gedächtnis Sekundäre Antworten nach T Zell Hilfe sind: • Schneller/effizienter • Zirkulierende Antikörper bilden sofort Immunkomplexe • Memory B Zellen: • höhere Frequenz Antigen-spezifischer B Zellen • hohe Affinität • Memory T Zellen: • höhere Frequenz Antigen-spezifischer T Zellen • kein Priming notwendig • Höhere Affinität • Keimzentrumsreaktion 19 Der Unterschied zwischen Aktivierung und Blockierung von naiven B-Zellen und der Naive BNaive BMemory B-Zelle B-Zelle B-Zelle Reaktivierung von Gedächtniszellen. Fcγ-RII Naive B-Zelle Naive B-Zelle Antikörperproduktion Keine Antikörperproduktion Gedächtniszelle Antikörperproduktion 20
