Max-Planck-Institut für Psychiatrie Marcus Ising

Max-Planck-Institut für Psychiatrie
Stress, Stresshormone und Depression
- Bedeutung für Krankheitsentstehung
und deren Behandlung -
Marcus Ising
Stress, Stresshormone und Depression
- Bedeutung für Krankheitsentstehung und deren Behandlung -
1) Stress und Stresshormone
2) Depression als Stresserkrankung
3) Behandlungsansätze bei gestörter Stresshormonregulation
4) Zukünftige Entwicklungen: Personalisierte Medizin
Stress, Stresshormone und Depression
- Bedeutung für Krankheitsentstehung und deren Behandlung -
Stress und
Stresshormone
Die Stressreaktion
•
Hans Selye (1936) beschrieb die Stressreaktion als ein universelles mehrphasiges Geschehen beobachtbar bei Mensch, Tier und sogar Pflanze:
Nolen-Hoeksema Abnormal Psychology Online Edition
Alarmreaktion
•
Die erste Phase der Stressreaktion ist durch die Aktivierung des sympathischen
Nervensystems gekennzeichnet.
Schmidt & Thews, 1995
Widerstandsphase
•
Schwerer oder lang andauernder
Stress leitet die Widerstandsphase ein
und aktiviert zusätzlich das
Stresshormonsystem, das in der
Fachsprache als HPA-Achse
bezeichnet wird.
Funktionen des Stresshormons
Cortisol (akut):
• Gluconeogenese
• Lipolyse
• Immunsuppression
• Antiinflammatorische Wirkung
Ising & Holsboer (2006)
Erschöpfungsphase
•
Chronischer oder intensiver Stress kann zu einer Störung der Stresshormonregulation verursachen. Dies ist das Hauptkennzeichen der Erschöpfungsphase
und führt zu Krankheit.
Ising & Holsboer (2006)
Stresskrankheiten
•
Stresskrankheiten sind definiert als Erkrankungen, bei denen
 Entwicklung
 Ausbruch
 Verlauf
in besonderem Maße durch Stress und dessen neurobiologische Folgen
verursacht sind.
•
Stresskrankheiten sind insbesondere:
 Psychophysiologische (Psychosomatische) Störungen
 Herz/Kreislauferkrankungen
 Erkrankungen des Immunsystems
 Psychische Störungen
 Angsterkrankungen
 Depression
Stress, Stresshormone und Depression
- Bedeutung für Krankheitsentstehung und deren Behandlung -
Depression als
Stresserkrankung
Gestörte Stresshormonregulation
Ising & Holsboer (2006)
Plasma Cortisolspiegel und
Circadiane Rhythmik
• Die Blutspiegel des Stresshormons Cortisol sind bei Depression erhöht und die
typischen Tageschwankungen sind abgeflacht (Sachar, 1976).
Dex/CRH Test zur Bestimmung einer gestörten
Stresshormonregulation
Cortisol (ng/ml)
60
40
100 µg hCRH
Recurrent depression (N = 209)
Single episode (N = 77)
Chronic depression (N = 37)
Controls (N = 81)
20
Ising & Holsboer (2006)
0
15.00
15.30
15.45
16.00
16.15
Stresshormonregulation bei gesunden
Familienangehörigen
Bei gesunden Erstgradangehörigen depressiver Patienten zeigen sich ebenfalls
Anzeichen einer gestörten Stresshormonregulation – vermutlich ein Hinweis auf
eine genetische oder erworbene “Vulnerabilität”.
200
Depression
Unaffected HRP
Unaffected HRP 4 years later
Healthy Controls
160
Cortisol (nmol/l)
•
120
100 µg hCRH
80
40
Holsboer et al. (1995), Modell et al. (1998)
0
14.30
14.45
15.00
15.15
15.30
15.45
16.00
16.15
16.30
Vulnerabilität für Depression – Einfluss von
Genetik und Umweltfaktoren
•
Es verdichten sich Hinweise, dass das sog. FKBP5 Gen eine besondere Rolle für
die Depressionsvulnerabilität spielt, jedoch nur in Kombination mit dem Auftreten
schwerer Traumen in Kindheit oder Jugend. Zimmermann et al. (subm.)
Welche Funktion hat FKBP5?
•
FKBP5 ist ein „Hilfs“-Protein für den sog. Glukokortikoidrezeptor (GR), dem
wichtigsten Regulator der Stresshormonachse. Für die korrekte Ausübung seiner
Funktion benötigt der GR eine Reihe von “Hilfs-” Proteinen, die in der richtigen
Balance zueinander stehen müssen.
After Binder et al. (2004)
FKBP5 beeinflusst die
Stresshormonregulation
•
Für eine optimale Steuerung der Stresshormonregulation benötigt der GR eine
niedrige FKBP5 Aktivität. Ist FKBP5 erhöht, vermindert sich die Sensitivität des
GR und es kommt zur Regulationsstörung des Stresshormonsystems.
FKBP5↓
FKBP5↑
Ising & Holsboer (2006)
Stress, Stresshormone und Depression
- Bedeutung für Krankheitsentstehung und deren Behandlung -
Behandlungsansätze bei gestörte
Stresshormonregulation
Wie wirken klassische Antidepressiva auf die
Stresshormoneregulation?
80
TCA (N = 22)
SSRI (N = 30)
MIRTA (N = 25)
70
Cortisol ng/ml
60
50
100 µg CRH
40
100 µg CRH
Time: p = .002
Med: p = .782
Time x Med: p = .391
30
20
10
Admission
Discharge
0
3.00
3.30
3.45
4.00
4.15
3.00
3.45
4.00
4.15
PAR (N = 17)
TIA (N = 21)
80
70
Cortisol ng/ml
3.30
hours
90
60
50
100 µg CRH
40
100 µg CRH
Time: p < .001
Med: p = .320
Time x Med: p = .560
30
20
10
Baseline
After 6 weeks
0
3.00
3.30
3.45
4.00
4.15
3.00
hours
3.30
3.45
4.00
4.15
Ising & Holsboer (2006)
Antidepressiva führen zu einer Normalisierung
der Stresshormonregulation
Gemeinsame Endstrecke der
Depressionsbehandlung
Holsboer, 2007
Neue Wirkmechanismen zur Behandlung der
Stresshormonregulationsstörung
Holsboer, 2007
Erste klinische CRH1 Antagonistenstudie
bei Depression: NBI-30775 / R121919
Zobel et al., 2000
Wirkungsprofil von NBI-30775 / R121919
Holsboer & Ising, 2008
Wirkung von NBI-30775 / R121919 auf
gestörten Nachtschlaf
Holsboer & Ising, 2008
Gestörter Schlaf und Wirksamkeit von
NBI-30775 / R121919
A
B
Holsboer & Ising (2010)
REM-Schlaf und Depression
•
Mäuse, die aufgrund einer
genetischen Veränderung
vermehrt CRH produzieren (het,
hom), zeigen eine vermehrt
REM-Schlaf im Vergleich zu
Mäusen mit normalem CRH (con)
(Kimura et al., 2009).
Kimura et al. (2009)
•
Erhöhte REM-Dichte bei Depression
könnte daher ebenfalls auf einer
erhöhte CRH-Aktivität hinweisen. Dies
erklärt die bessere Wirksamkeit des
CRH1 Antagonisten mit steigender
REM-Dichte bei Baseline.
Holsboer & Ising (2010)
Nebenwirkungen von NBI-30775 / R121919
Entwicklung gestoppt!
Künzel et al., 2003
Medikamente in der „Drug Pipeline“
•
CRH1 - Antagonisten
http://www.neurotransmitter.net
•
Glukokortikoidrezeptor (GR) Antagonisten
http://www.neurotransmitter.net
DeBattista & Belanoff, 2006
Stress, Stresshormone und Depression
- Bedeutung für Krankheitsentstehung und deren Behandlung -
Zukünftige Entwicklungen:
Personalisierte Medizin
Personalisierte Medizin
•
Unter “Personalisierter Medizin” versteht man
 die Abkehr von der bisherigen Strategie der “Breitbandmedikation”
 hin zu einer gezielten Behandlung der im Vordergrund stehenden Symptomatik
 unter Berücksichtigung der individuellen Genetik des Patienten.
Piquette-Miller & Grant (2007)
Für die Personalisierte Depressionsbehandlung
reicht Genetik allein nicht aus!
• Personalized diagnostics
Individual
Genotype
• Personalized treatment targets
Biomarkers
• Personalized treatments
Cortisol (ng/ml)
60
40
100 µg hCRH
Recurrent depression (N = 209)
Single episode (N = 77)
Chronic depression (N = 37)
Controls (N = 81)
20
0
15.00
15.30
15.45
16.00
16.15
Stress, Stresshormone und Depression
- Bedeutung für Krankheitsentstehung und deren Behandlung -
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Coordinators
Lab &
Genotyping
Statistical
Genetics
Group
Director