Physiologie des Magen-Darm-Traktes

Physiologie des
Magen-Darm-Traktes
Cem Ekmekcioglu
[email protected]
www.ekmekcioglu.at
Anatomie und „Basics“
2
Der MagenDarm-Trakt
(MDT)
•Mechanische
Aufarbeitung
•Transport
•Speicherung
•Verdauung
•Resorption und
Sekretion
3
4
Steuerung der
Funktionen des
MDT
Enterisches NS
Hormone
Neuropept.
Vegetatives NS
Ekmekcioglu®2003
5
Parasympathische
Innervation des MDT
6
Sympathische
Innervation
des MDT
7
Enterisches Nervensystem und
Neurotransmitter: Einige Fakten
• Besteht aus afferenten (sensorischen) -, efferenten (motorischen und
nicht motorischen) Nervenfasern- sowie Interneuronen
• Kommuniziert mit dem ZNS (Vagus, Sympathikus)
• Cholinerge, Adrenerge und NCNA-Neurone vorhanden
• Zahlreiche exzitatorische bzw. inhibitorische Neurotransmitter sind in
die Informationsübertragung involviert (AcH, Noradrenalin, NO,
Substanz P, VIP, ATP, endogene Opioide, 5-HT, u. andere)
• Intestinale und systemisch-wirksame Hormone beeinflussen die
enterischen Neurone
8
Neuronale Systeme, die
in gastrointestinale
Funktionen involviert
sind
Aus: Davison JS. The Enteric Nervous
System. In: Comprehensive Human
Physiology Vol. 2, Greger R; Windhorst U
(Ed.), pp. 1415-1423
9
Darmepithel: Oberflächenvergrößerung
Schmidt/Thews,
Physiologie des Menschen
10
Zotte,
Krypte
und
Epithel
11
Histologie bei Zöliakie
Owens SR, Greenson JK, Histopathology 2007
12
Epitheliale Barrieren
Aus: Johnson LR, Gastrointestinal Physiology
13
Darmepithelien: Physikalische Parameter
Schmidt/Thews, Lehrbuch der Physiologie
14
Aufbau
der tight
junctions
Clayburgh DR, Shen L, Turner JR, Lab Invest 2004
Immunofluoreszenz-Aufnahme. Zellkerne= blau, Aktin =
grün, ZO-1= rot
15
Erhöhung der epithelialen
(parazellulären) Durchlässigkeit durch:*
• Hypertone Lösungen
• Mastzellmediatoren, wie z.B. TNF-α (bei
Nahrungsmittelallergien, Stress, entzündl.
Darmerkrankungen)
• Alkohol
• Gew. Bakterien (z.B. E.coli)
• Stress (über CRH und Mastzellmediatoren)
• Vermehrter oxidativer Stress
• Nicht-steroidale Antiphlogistika (COX-Hemmer)
16
*Großteils basierend auf in vitro Untersuchungen bzw. Tierversuchen
Mechanismen?
Clayburgh DR, Shen L, Turner JR,
Lab Invest 2004
17
Darmepithel:
Definitionen der
Transportvorgänge
18
Sekretion
Lateinisch secretio = Absonderung
19
Sekretion im MDT: Wo?
• zusammengesetzte Drüsen (Speicheldrüsen
Pankreas, Leber, Brunner Drüsen des
Duodenums)
• Becherzellen
• sekretorische Krypten
• einfache tubuläre Drüsen des Magens
20
Sekretion im MDT: Was?
•
•
•
•
Schleim
Enzyme
Galle bzw. Gallensäuren
Antiinfektiöse Substanzen (sIgA, Lysozym,
u.a.)
• Wasser und Salze
21
Sekretion im MDT: Wozu?
•
•
•
•
•
•
Verdauung (enzymatischer Aufschluss)
pH-Neutralisation
Schutz-und Schmierfilm
Lösung der verdauten Nährstoffe
Diffusionsprozesse
Immunabwehr
22
Regulation der Sekretion
• Luminale Reize (Chemo- Mechanosensoren in der
Schleimhaut reagieren auf Nährstoffe, pH- Veränderungen,
Berührung und Dehnung)
• Psychische Faktoren
• Neuropeptide/Neurotransmitter und ihre Wirkung auf die
Sekretion
ƒ Acetylcholin (stimulierend)
ƒ VIP (stimulierend)
ƒ ATP (stimulierend)
ƒ Noradrenalin (hemmend)
• GI- Hormone (s. nächste Folien)
23
Gastrointestinale Hormone (1)
Hormon
Ort der
Bildung
Freisetzungsreiz(e) Wichtigste Funktionen
Gastrin
v.a.
Antrum
•HCL-Sekretion ↑,
Proteine,
•Trophische Wirkung auf
N. vagus (GRP),
gehemmt bei pH < 3 Magenmukosa,
•Magenmotilität↑
Sekretin
S-Zellen,
oberer
Dünndarm
Saurer Speisebrei
•HCO3- - Sekretion aus
Pankreas ↑
•Verlangsamung der
Magenentleerung
•Alkalisierung der Galle
24
Gastrointestinale Hormone (2)
Hormon
Ort der
Bildung
Freisetzungsreize Wichtigste Funktionen
Cholezysto- I-Zellen im
kinin (CCK) Dünndarm,
auch
Transmittersubstanz
Peptide,
Aminosäuren,
langkettige
Fettsäuren im oberen
Dünndarm
•Sekretion von
Verdauungsenzymen aus dem
Pankreas ↑
•Gallenblasenkontraktion ↑
•HCL-Sekretion im Magen ↓
•Sättigungshormon
Histamin
•Acetylcholin
•Gastrin
•Somatostatin
hemmt die
Freisetzung
•Nach Bindung an H2-RezeptorenStimulation der HCl Sekretion
Mastzellen,
Endokrine HZellen der
Magenschleim
- haut
25
Gastrointestinale Hormone (3)
Hormon
Ort der
Bildung
Freisetzungsreize
Wichtigste Funktionen
Gastric
Inhibitory
Peptide
(GIP)
Endokrine Zellen
im Dünndarm
Fett, Aminosäuren, Insulinausschüttung aus Pankreas ↑
Glucose
HCL-Sekretion, Magenmotorik ↓
Serotonin
(5-Hydroxytryptamin,
5-HT)
Gewebshormon
(EC-Zellen),
Neurotransmitter,
ubiquitär
vorkommend
Verschiedene
Reize
•Bindung an unterschiedliche
Rezeptorsubtypen (5-HT 1-4, 7)
•Einfluss auf Peristaltik und
Sekretion (abhängig vom Rezeptor)
•Reiz (Schmerz) aufnahme und –
weiterleitung (gestört bei Colon
irritabile)
26
Sekretion von Salz und Wasser
27
Tägliche Flüssigkeitssekretion im MDT
Lokalisation
Tägliches Volumen (ml) pH
Speichel
Magen
Pankreas
Galle
Dünndarm
Brunner-Drüsen
Dickdarm
1000
1500
1000-2000
1000
1800-2800
200
200
Gesamt
6700-8700
6.0-7.0
1.0-3.5
8.0-8.3
7.8
7.5-8.0
8.0-8.9
7.5-8.0
28
Modifiziert aus: Guyton & Hall, Textbook of
Medical Physiology, 9th Edition, p. 817.
Salz wird sezerniert, Wasser folgt
aus osmotischen Gründen nach
29
Elektrolytsekretion im Darm: Stark vereinfacht
B
A
C
HCO3-
K+
Cl-
ClNa+
Vereinfachte Darstellungen ohne Berücksichtigung der basolateralen Transportvorgänge,
HCO3- entsteht aus der Dissoziation der Kohlensäure in der Zelle oder wird über einen
basolateralen Na+/HCO3- Symporter aufgenommen
Na+
Cem Ekmekcioglu©2003
30
Sekretion über Cl- -Kanäle: CFTR
Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
*
* Auch stimuliert durch gewisse Prostaglandine oder bakterielle Enterotoxine
Aus: Field
31 A,
J Clin Invest 2003
Funktion des
CFTR im
Pankreasgang
*
*HCO3- wird zusätzlich basolateral
über einen Na+/HCO3- Symporter
in die Zelle aufgenommen
32
Speichelsekretion
•
•
•
•
•
•
Basalsekretion: ca. 0,5 L/Tag
Parasympathikus ↑ ↑ ↑, Sympathikus ↑
α-Amylase
Lysozym, sIgA, Laktoferrin
Wasser und Muzine
Elektrolyte (hypotoner Speichel bei
Normalsekretion, bei Hypersekretion höhere
Osmolarität)
• pH: unstimuliert ca. 6-6,8, max. stimuliert 7,5-7,8
33
Speichelsekretion
34
Silbernagel, Despopoulos. Taschenatlas Physiologie, S.239, 7. Aufl.,Thieme 2007
35
Silbernagel, Despopoulos. Taschenatlas Physiologie, S.239, 7. Aufl.,Thieme 2007
Sekretion im Magen
Klinke, Silbernagl,
Physiologie,
36Thieme
Verlag
Sekretion im Magen (1)
• HCL (Belegzelle); stimuliert durch AcH, Gastrin
und Histamin, wichtig für:
– Denaturierung von Eiweiß
– Aktivierung von Pepsinogen zu Pepsin
– Abtöten von alimentären Erregern und Verhinderung
einer bakteriellen Überwucherung des oberen MDT
– Verbesserung der Verdauung/Resorption von gewissen
Mikronährstoffen (v.a. pflanzliches Eisen)
– Schutz vor Nahrungsmittelallergien
– Resorption von gewissen Medikamenten (z.B.
Thyroxin)
37
Sekretion im Magen (2)
• Intrinsic Faktor (Belegzelle)
– wichtig für die Resorption von Vitamin B12
• Pepsinogen (Hauptzelle)
– Endopeptidase, Peptidaufschluss
• Schleim (Muzin)
– Schutz der Magenschleimhaut
• Gastric Lipase
– v.a. Hydrolyse des Milchfetts beim Säugling; ca. 10-30 % Anteil
an Triglyzeridverdauung beim Erwachsenen
• (HCO3- : sezerniert in die unstirred water layer)
– Schutz der Magenschleimhaut
38
HCL-Sekretion in der Belegzelle
39
Steuerung der HCL-Sekretion
40
Alkoholische Getränke und HCL - Sekretion
41
Siegmund SV, Singer MV, Z Gastroenterol 2005
Regulation der MagensaftsekretionHistorischer Rückblick
• William Beaumont (1785-1853) –
„Father of Gastric Physiology“
• Pawlow und sein Hund
Aus: Experiments and Observations on the Gastric
Juice and the Physiology of Digestion 1833
42
Pavlov und sein Hund
Aus: thews, mutschler, vaupel, anatomie,
physiologie, pathophysiologie des Menschen 1989
43
Bis zu 30 %
Regulation
der
Magensaftsekretion
ca. 50 %
ca. 20 %
44
Sekretion von Pankreassaft
45
Sekretion im Pankreas
• Elektrolyte
• Wichtigste Enzyme
– Endopeptidasen (Spaltprodukt: Poly-Oligopeptide)
• Trypsinogen
– Exopeptidasen (Spaltprodukt: Aminosäuren)
– Lipidspaltende Enzyme (Spaltprodukt: Fettsäuren)
• Lipase, (Pro)Colipase, Prophospholipase A2
– Kohlenhydratspaltende Enzyme (Spaltprodukt:
Oligosaccharide, Maltose, Glukose)
• alpha-Amylase, Maltase
– Ribonukleasen (Spaltprodukt : Nukleotide)
46
Pankreassaftsekretion:
Kontrolle und Regulation
ƒ Stimuliert durch Vagus und CCK (Enzymreiches
Sekret)
ƒ Sekretin fördert die Bildung eines HCO3- - reichen
Sekrets.
ƒ In Verdauungsruhe findet eine Basalsekretion statt.
ƒ Starker Fluss nach Verzehr einer Mahlzeit
ƒ Kephale Phase: AcH vermittelt (M3-Rezeptoren)
ƒ Gastrale Phase: Dehnung, Reflexe
ƒ Intestinale Phase: GI-Hormone + vagovagaler Reflex
ƒ Hohe Funktionsreserve des Pankreas (ca. 10x)
47
Mechanismen der Pankreassekretion
48
Aus: Johnson LR, Gastrointestinal Physiology
Verdauung von
Makronährstoffen
Proteinverdauung
HCL
50
Aus: Johnson LR, Gastrointestinal Physiology
Verdauung von Kohlenhydraten
51
Aus: Schmidt/Thews, Physiologie des Menschen
GL
Verdauung von Lipiden
*
*Hemmbar durch
Orlistat
52
Aus: Schmidt/Thews, Physiologie des Menschen
Intestinale Resorption von Lipiden und Cholesterin
Wichtige Abkürzungen: Cav-1, caveolin-1; CE, cholesteryl ester; CETP, cholesterol ester transfer protein;
FA, free fatty acid; FC, free cholesterol; FABPpm, fatty-acid-binding protein plasma membrane; FATP4,
fatty acid transport protein 4; HL, hepatic lipase; MTP, microsomal triglyceride transfer protein; NPC1L1,
Niemann–Pick type C1 like 1 protein; SR-BI, scavenger receptor class B type I;
Ezetimibe
modifiziert nach Lairon D et al. J Nutr Biochem 2007
53
Resorption-Allgemein
•
•
•
•
Treibende Kraft für viele Resorptionsprozesse
ist der transzelluläre Na+-Transport:
Wichtig für die Ausbildung von Potenzial- und
osmotischen Gradienten
Beteiligt bei der Aufnahme von anderen
Substanzen
Antreibende Pumpe ist die Na+/K+-ATPase
Wird kaum von second messengern beeinflusst
(berücksichtigt bei „oraler Rehydrationstherapie“)
54
Resorption: Bedeutung von Na+
• Na+- Symportcarrier (z.B. Glucose, Galactose, gew.
Aminosäuren, gew. Vitamine, Gallensäuren)
• Na+- Resorption durch luminale Na+- Kanäle
(v. a. im prox. Kolon)
• Na+/H+- Antiporter (NHE1-3)
55
Intestinale Glucose Resorption
*
2
*SGLT1 ist auch ein
Wassertransporter
56
Na+ (Cl-)-Resorption durch
luminale (epitheliale, ENaC) Na+-Kanäle*
*Werden durch
CFTR gehemmt
57
NaCl-Resorption
durch Kombination
zweier luminaler
Carrier
58
Wasserresorption im Darm
• Antrieb hauptsächlich aufgrund osmotischer
Gradienten
• Transzellulär > (?) Parazellulär
• Über Aquaporine (verschiedene Isotypen)
• Über Na+-Transporter (SGLT1 und andere ?)
59
Intestinaler
Calcium
Transport
CaBP= Calcium Binding Protein
60
Aus: Johnson LR, Gastrointestinal Physiology
Nahrungseisen
Fe3+
Hämeisen
Häm-Transporter (?),
Diffusion (?)
β3-IntegrinMobilferrin (?)
Fe
Ferroportin
Fe3+-Reduktase
Reduktion
Fe2+
Hephaestin
eDMT 1
Transferrin
Fe2+→ F3+
Ferritin
H+
Luminale Seite
Serosale Seite
Die intestinalen Transportmechanismen von Eisen
61
Ekmekcioglu©2002, revised 2004
Resorbierte Menge an pflanzlichem Eisen abhängig von:
Host-related factors
Gastrointestinal factors
•pH
•Gut transit time
•GI- microflora
•Efficiency of digestion
•Mucosal cell structure
and function
•Nutritional status
•Requirements
•pO2
•erythropoietic activity
•State of health
Intestinal Bioavailability
Dietary factors
•Chemical form of the nutrient
•Concentration of the nutrient
•Ratio enhancers/inhibitors in the diet
62
Motilität und Peristaltik
63
Motilität und Peristaltik:
Definitionen*
Motilität: Bewegungsvermögen; Bewegungen die
reflektorisch od. vegetativ reguliert werden; z.B.
Peristaltik
Peristaltik (gr. peristaltikos festhaltend und
zusammendrückend): fortschreitende Bewegungen
in Hohlorganen inf. meist ringförmiger
Einschnürungen durch Muskelkontraktionen
* Entnommen aus: Psychrembel 256. Auflage
64
Grundlagen
• Potenzialänderungen und Kontraktionen
werden reguliert durch Nerven und
chemische Substanzen (Hormone,
Neurotransmitter).
• Der peristaltische Reflex ist abhängig von
einem intakten enterischen Nervensystem
• Der intestino-intestinale Reflex ist abhängig
von der externen Innervation (z.B.
Hemmung von anderen Bezirken)
65
Arten der Peristaltik
66
Elektrische Aktivität der Darmmuskulatur
Ca2+-APs
67
„Schrittmacherzellen“Interstitielle Cajal Zellen
• Lokalisiert zwischen den glatten
Muskelzellen
• Über gap junctions mit der glatten
Muskulatur verbunden
• Sehr wahrscheinlich verantwortlich für die
Slow Waves
68
Entstehung der Motilität
ZNS
Reiz
•Mechanische
Reize
(Dehnung, u.a.)
•NahrungsKomponenten
Reiz-Aufnahme
•Sensorische Nerv.
•Chemosensoren
•Mechanosensoren
Geschmack,
Geruch,
Emotionen,
Stress etc.
Reizantwort
„kurze“ enterische
Reflexe
oder lange (tw.
spinale) Reflexe
Motilität
GI-Hormone
•Endokrine Zellen
•Verdauungsprodukte
Ekmekcioglu©2007
based on Olsson & Holmgren Comp Biochem Physiol 2001
69
5-HT spielt eine wichtige Rolle bei intestinalen, neuronalen Reflexen: Ein Hypothetisches Modell
*
*Transmitter-Erregend: Substanz P,AcH; Aboral Hemmend: VIP, NO
Aus: Cooke et al., News Physiol Sci 2003
70
Arten der Motilität
• Interdigestive Motorische Aktivität
(„Migrating Motor Complex“)
• Motilität nach Nahrungsaufnahme
71
Interdigestive Motorische Aktivität
•
•
•
•
•
Möglicherweise ist Motilin involviert
Enterisches Nervensystem
Externes NS nicht involviert
Durchläuft den Darm alle 80-110 min (3 Phasen)
Funktion:
– Entfernen von unverdauten Nahrungsbestandteilen
– Verhindern einer erhöhten bakteriellen Besiedlung
des Dünndarms
72
Funktionen der postprandialen
motorischen Aktivität
• Die Nahrung mit Verdauungssekreten
durchmischen
• Die Nahrung gut durchmischen, so dass der
mukosale Kontakt hoch ist
• Die Nahrung von oral nach aboral befördern
• Verdauungsreste entfernen
73
Ausgewählte Substanzen, die die
Motilität beeinflussen (Bsp.)
•
Hemmend
ƒ Adrenalin, Noradrenalin
ƒ Sekretin
ƒ VIP
ƒ NO
ƒ Opioide (auf propulsive Peristaltik, stimulierend auf Sphinktertonus)
•
Stimulierend
ƒ Acetylcholin
ƒ Substanz P
ƒ Gewisse Prostaglandine (PGE2, PGI2, PGF2α)
ƒ Gastrin, Motilin
ƒ Adenosin (über A1-Rezeptoren)
74
75
Silbernagel, Despopoulos. Taschenatlas Physiologie, S.241, 7. Aufl.,Thieme 2007
Der Schluckakt
Schmidt, Thews, Physiologie
des Menschen
76
Motilität des Magens: Wichtige Aspekte
•Proximale Anteile: Statische
Aktivität (Wandspannung), rezeptive
und adaptive Relaxation
(Akkomodation)
•Mittlere-distale Anteile: Peristaltische
Wellen (Schrittmacheraktivität)
•Retropulsion zur Durchmischung,
Zerkleinerung und Emulgierung
•Steuerung über N. Vagus und GIHormone
•Magenentleerung abhängig von:
Pyloruswiderstand, Teilchengröße,
Druckdifferenz zw. Magen und
Duodenum, Speisenzusammensetzung
Klinke, Silbernagl, Lehrbuch der Physiologie
77
78
Silbernagel, Despopoulos. Taschenatlas Physiologie, S.241, 7. Aufl.,Thieme 2007
Funktionen des Dickdarms
• Speicherung der Fäzes (Zäkum, Colon ascendens, Rektum)
• Motilität: vor allem segmentale Kontraktionen
(Haustrierungen), Massenbewegungen und weniger echte
peristaltische Wellen
• Resorption von Wasser (~ 0,5-1,5 L/d) und Salzen (v.a.
NaCl)
• Regulation des Kaliumaufnahme (v.a. Sekretion, aber auch
Resorption bei Kaliummangel)
• Indirekt (über Bakterienflora): Bildung von Vitamin K und
kurzkettigen Fs
79
Elektrolyttransport im Dickdarm
80Physiology
Aus: Johnson LR, Gastrointestinal
81
Silbernagl, Despopoulos, Taschenatlas der Physiologie, Thieme Verlag
DANKE