G wie Glukose-Abbauprodukte - Spektrum der Dialyse und Apherese

lukose-Abbauprodukte und ihre Eigenschaften
Aminosäuren, Eiweiße und Zucker gehen leicht eine chemische Verbindung ein, die man mit einer Reihe von Nebenwirkungen bei Patienten in Verbindung bringen kann. Sie spielen besonders bei Diabetikern
und nierenkranken Patienten eine Rolle. Beim Zusammengehen von
Eiweißen und Zuckern entsteht eine Substanzklasse, die wir meist mit
den englischen Begriffen „Advanced glycation end products“ (AGEs)
oder im Spezialfall der Peritonealdialyse auch mit „Glucose degradation products“ (GDPs) bezeichnen. Diese Gruppe von Molekülen ist sehr
vielfältig, denn alle Aminosäuren und Proteine mit ihren unterschiedlichen Molekulargewichten sind in der Lage solche Verbindungen mit
einer großen Zahl von Zuckern einzugehen.
Molekulargewicht
in g/mol
GDP
Acetaldehyd
44,05
Formaldehyd
30,03
Furaldehyd
96,08
5-Hydroxymethylfuraldehyd
126,11
Methylglyoxal
72,06
Glyoxal
58,04
3-DeoxygluKoson
162,14
3,4-Dideoxyglukoson-3-en
Spektrum der Dialyse
& Apherese I 12/2014
Wir bezeichnen sie, je nachdem ob sie durch enzymatische Prozesse
oder spontan entstanden sind, entweder als „glykolisiert“ oder „glykiert“. Die braune Farbe von gebratenem Fleisch oder die Färbung
der Innenoberfläche von Blutgefäßen (Abb. 2) beruht auf einer solchen
Karamellisierung. Der Chemiker bezeichnet die nicht-enzymatische
Bräunung von Lebensmitteln oder von proteinhaltigen Geweben als
Maillard-Reaktion. Sie ist nach seinem Entdecker, dem französischen
Chemiker Louis Camille Maillard (1878-1936), benannt.
Im Verlauf der Bindung von Zuckermolekülen, wie Glukose mit Aminosäuren oder Proteinen, können Glukose-Abbau-Produkte (GDPs) entstehen. Dazu gehören z. B. Glyoxal oder 3-Deoxyglukoson. Sie treten
auch in Lösungen für die Peritonealdialyse auf, wenn diese mit Hitze
sterilisiert worden sind. Untersuchungen haben gezeigt, dass eine kontinuierliche Exposition des Peritoneums mit GDPs zu Veränderungen in
der Ultrastruktur der Peritonealmembran führen kann. Eine vorzeitige
Alterung der PD-Membran verbunden mit Änderungen in ihren Transporteigenschaften wird mit GDPs in Verbindung gebracht. Eine der
Konsequenzen dieser Änderungen ist dann eine inadäquate Dialysedosis verbunden mit einer reduzierten Dialysequalität.1 Auch eine erhöhte pro-inflammatorische Aktivität kann in Gegenwart von GDPs beobachtet werden.2
Hintergrund
144,12
Abb. 1: Beispiele für typische GDPs.
Auffallend sind die reaktiven Sauerstoffatome
24
Strukturformel
Die Hitze bei der Sterilisation von Lösungen für die Peritonealdialyse,
z. B. bei Autoklavierung, ist für den Abbau von Glukose-Addukten verantwortlich. Auch Glukose selbst verändert sich langsam, aber spontan
selbst bei Zimmertemperatur. Der Lagerung von Lösungen für die Peritonealdialyse kommt daher eine große Bedeutung zu, denn auch bei
Lagerung können GDPs entstehen.3 Die verschiedenen Abbauproduk-
140
Langzeit Exposition von PD-Lösungen
balance
120
Niedriger pH, GDPs, osmotische Agentien
Veränderungen in der
Struktur des Peritoneums
Vorzeitiges Altern
des Peritoneums?
Inadäquate
Ultrafiltration
3-DG (µmol/L)
100
80
60
40
20
Erhöhter peritonealer Transport
Ungenutzter osmotischer Gradient
Abb. 2: Reduzierte Biokompatibilität
von konventionellen PD-Lösungen
te, die man nach Hitzesterilisation finden kann, sind in Abbildung 1 gezeigt. Sie können photometrisch unter UV-Licht bei einer Wellenlänge
von 284 nm sichtbar gemacht werden.4 Alle Moleküle enthalten entweder hochreaktiven Sauerstoff oder reaktive Aldehyde, die einen Beitrag
zum oxidativen Stress und damit zur Minderung von Zellfunktionen leisten. Dazu gehört zum Beispiel eine erhöhte Neigung zur Apoptose (programmierter Zelltod)5, ein gestörter Glutathion Stoffwechsel6 oder eine
reduzierte Lebensfähigkeit von humanen peritonealen Mesothelzellen7.
Wie kann man das Auftreten von GDPs vermeiden?
Die oben genannten unvorteilhaften Eigenschaften von GDPs kann
man drastisch reduzieren, indem man den pH-Wert von PD-Lösungen
reduziert, denn der Abbau von Glukose hängt vom vorliegenden pHWert ab (Abb. 3). Zu diesem Zweck werden PD-Lösungen in Doppelkammerbeuteln sterilisiert, bei denen in einer Kammer die glukosehaltige Lösung über Puffer bei einem niedrigen pH-Wert (pH 2.8 – 3.0)
gehalten wird und in der zweiten Kammer die alkalische Elektrolytlösung sterilisiert wird.8 Mischt man den Inhalt der beiden Beutel nach
der Sterilisation, erhält man eine fast neutrale PD-Lösung mit extrem
geringem GDP-Gehalt.
0
2
3
4
pH
5
6
Abb. 3: Ein niedriger pH-Wert in der glukosehaltigen Lösung
reduziert das Auftreten von GDPs, z.B. von 3-deoxyglukoson (3-DG)
Fazit
Glukose-Abbau-Produkte entstehen besonders
nach der Glyzierung von Aminosäuren und Proteinen, entweder wenn deren wässrige Lösungen
durch Hitze sterilisiert werden oder in geringerem
Ausmaß nach langen Lagerungszeiten dieser Lösungen. Mit in vitro und in vivo Studien konnte
gezeigt werden, dass in Gegenwart von GDPs
Zellfunktionen beeinträchtigt und Regelkreise
von Signalfunktionen gestört werden. Durch den
Einsatz von Doppelkammerbeuteln bei der Sterilisation von PD-Lösungen kann das Auftreten von
GDPs verhindert werden, wenn die zuckerhaltige
Teillösung bei niedrigem pH sterilisiert wird. Da
durch das Vermischen der beiden Teillösungen
vor der Dialyseanwendung eine pH-neutrale Lösung entsteht, erhält man so eine optimale fertige PD-Lösung. In einer Reihe von klinischen
Studien konnte so die Verbesserung der Nierenfunktion und eine höhere Lebenserwartung von
Patienten gezeigt werden.9, 10
Empfohlene Literatur:
1 Witkowski J et al.,: Glucose degradation products in peritoneal fluids. Do they harm? Kidney Int, 63 (Suppl 84):S148-151 (2003)
2 Opatrna S et al.,: Low glucose degradation product peritoneal dialysis regimen is associated with lower plasma EN-RAGE and HMGB-1 proinflammatory ligands of
receptor for advanced glycation end products. Ther Apher Dial, 18: 309-316 (2014).
3 Thomally P et al.,: Formation of glyoxal, methylglyoxal and 3-deoxyglucoson in the glycation of proteins by glucose. Biochem J, 344:109-116 (1999).
4 Linden T et al.,: 3.4-Dideoxyglucoson degradation products in fluids for peritoneal dialysis. Kidney Int, 62:697-703 (2002).
5 Amore et al.,: Glucose degradation products increase apoptosis of human mesothelial cells. Nephrol Dial Transplant, 18:677-688 (2003).
6 Korybalska et al.,: The role of glyoxalase pathway in reducing mesothelial toxicity of GDPs. Perit Dial Int, 26:259-265 (2006)
7 Witkowski J et al.,: Prolonged exposure to GDPs impairs viability and function of human peritoneal mesothelial cells. J Am Soc Nephrol, 12:2434-2441 (2001).
8 Wisslander A & Linden T: Glucose degradation and cytotoxicity in PD-fluids. Perit Dial Int, 16 (Suppl 1) S114 – S118 (1996).
9 Kim et al.,: Benefits of biocompatible PD fluid for preservation of residual renal function. Nephrol Dial Transplant, 24:2899-2908 (2009).
10 Lee HY et al: Superior patient survival for continuous ambulatory peritoneal dialysis patients treated with a peritoneal dialysis fluid with neutral pH and low glucose
degradation product concentration (Balance). Perit Dial Int, 25:248-255 (2005).
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