Abstract

DTsSETH
ox.3
Diss. ETH No 10981
Antigen repetitiveness
self/non-self discriminator
as a
A dissertation submitted to the
SWISS FEDERAL INSTITUTE OF TECHNOLOGY ZURICH
for the
degree of
Doctor of Natural Sciences
presented by:
Dipl.
Natw.
Martin Bachmann,
ETH, bora December 15,1967
citizen of Winterthur and
accepted
on
Prof. Dr. H.
Prof. Dr. R.M.
Prof. Dr. A.
Matzingen
the recommendation of
Hengartner,
examiner
Zinkernagel, coexaminer
Lanzavecchia, coexaminer
1995
Reprints:
-J. Immunol.
-Science
(1994),
(1993),
Abstracts: -J. Virol
(1994),
(1994),
(1993),
67:3917
-Med. Micro. Immunol. 183:95
262:1448
-Eur. J. Immunol.
-J. Immunol.
152:1235
24:2966
153:3368
-Eur. J. Immunol. 24:2228
-Eur. J. Immunol. 24:2567
-Med. Micro. Immunol., 24:2966
-PNAS, in press
-5-
Summaiy
The
specific
while
immune system
selectively responds against foreign antigens (pathogens)
distinguish
foreign
between
lymphocytes,
self-antigens.
towards
remaining unresponsive
specific
of
of the immune system
ontogenetic development
i)
random
selection
generation
of
lymphocyte receptors
(i.e. elimination)
pathogens
iv)
and
memory.
present,
questions
repertoire of
100 times
as a
specificities
per
happens by negative
either
model
discrimination is also
repetitiveness)
foreign
of the
antigen:
a
a
to current
is
mouse
much
or, if
later, in
a
more
ensuing
development
more
form
organized
the
(due
the
degree
antigen,
B cell response.
the
chapter
1
vesicular
10^_6 B
self-antigen
to the lack
of
(an)
cells, self/non-self
of
the
organization (i.e.
more
Finally, chapter
likely
4 is
immunological
it is
dealing
memory.
different sorts of memory B cells, the
highly activated, strictly antigen dependent antibody forming
dependent, freely recirculating
analysed using
i.e.
dogmas, self/non-self discrimination
tolerizing
are two
In
restricted number of
of the immune system:
results suggest that there
the
known at
are
a mouse.
2 and 3 will indicate'that for B
The
process:
10*0 specificities,
self-specific lymphocytes, encountering
and the less controlled the
presented
multistep
theoretical calculations, the
to
possible differently, namely by
with the last step of the
The
According
signal(s)). Chapters
cell level. The
lymphocytes, constituting
may be in the range of
antigen, revealing
early during development
additional
a mouse
or
lymphocytes recognizing
than the actual number of B cells in
selection of
as a
a
possible specificities, ii) negative
activation of
According
remain open.
mouse.
single
the
be described
with all
section, the B cell repertoire of
stomatitis virus
on
many details about these processes
Although
Since
possible by elimination (deletion
of these useful
expansion
specificities,
more
can
self-specific cells, iii)
B cell receptors of
of the result
cell
of
stable
immunological
some
is
cells and does therefore act
self-specific
able to
immune response, express receptors of
single specificity only, self/non-self discrimination
silencing)
be
must
(self/non-self discrimination).
and self-structures
the mediators of the
this, it
To
classical memory B cells.
cells and the less
antigen
-6-
Zusammenfassung
Das
spezifische Immunsystem reagiert
wahrend
es
nicht
Selbstantige
gegen
spezifischen
AntigenspezifMt exprimieren,
Elimination
(Deletion
Einzelzell Niveau
oder
geschehen.
Prozess beschrieben werden:
mit
reagiert.
Deshalb
muss es
Immunantwort sind,
Anergisierung)
Die
iv)
dauerhafte
Ontogenese
immunologischen
bleiben noch
Repertoire
uberhaupt
einige Fragen
ca.
Zellen hat. In
Die
dieser
brauchbaren
offen. Nach theoretischen
10^ Spezifitaten,
Kapitel
ist, namlich
geschieht,
ca.
(d.h. Elimination)
die ein
Pathogen
Lymphozyten
von
erkennen
was
zum
dass
auch noch anders
des
Antigens:
ein
die
tolerogenen
2 und 3 werden
aktivierten,
die
weniger antigenabhangigen,
strikte
untersucht. Diese
B Zell
moglich ist,
Je
Repertoire
einer
es
das
Antigen,
antigenabhangigen
(wegen
in
fehlender
Organisationsgrad
desto eher ist
es
hervor. Das abschliessende
immunologische
von
der
dass fur B Zellen diese
namlich durch den
organisierter
B
Form
aufzeigen,
zwei verschiedene Formen
die
einer
selbst/nicht-selbst Unterscheidung
behandelt den letzten Schritt der Immunantort, das
es
als sie
Repertoire
Selbstantigen entweder friih
in einer
und desto effizientere B Zell Antworten ruft
Resultate deuten an, dass
das B Zell
Spezifitaten
Modell-Antigen
praktisch verfugbare
Lymphocyten
Signale). Kapitel
(d.h. Repetitivitat)
Berechnungen umfasst
10^-10^ Spezifitaten.
Ontogenese treffen oder, falls spater,
Unterscheidung
durch
Zellen auf dem
1 des Resultate-Teils wird das B Zell
lassen vermuten, dass das
costimulierender
einer
nur
kann als Mehrschritt
dh. etwa 100 mal mehr
gangige heutige Vorstellung besagt, dass
dadurch
mit
Lymphozyten-Rezeptoren
von
Selektion
Maus mit dem Vesikularen Stomatitis Virus als
Maus viel kleiner
Lymphocyten,
Gedachtnis fiihrt. Obwohl viele Details dieser Prozesse bekannt sind
einer Maus
Experimente
Rezeptoren
Immunsystems
des
i) Zufallige Generierung
Expansion
Da
selbstspezifischen
von
selbstspezifischen Zellen, iii) Aktivierung von Lymphozyten
und
zwischen selbst und
selbst/nicht-selbst Unterscheidung
kann diese
moglichen Spezifitaten, ii) Negative
alien
Antigene (Pathogene)
(selbst/nicht-selbst Unterscheidung).
fremd unterscheiden konnen
welches die Effektoren der
selektiv gegen fremde
fremd
Kapitel
Gedachtnis. Die
Gedachtnis B Zellen
gibt,
Zellen, welche Antikorper produzieren und
frei rezirkulierenden klassischen Gedachtniszellen.