Borreliosevortrag 5-4

Eine Holzbock Familie (Ixodes ricinus)
Ixodes ricinus
1 mm
Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit
1
Borrelien
Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit
2
Borrelien
Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit
3
¾Die Epidemiologie
Grundvoraussetzung für die Anforderung und Bewertung
diagnostischer Massnahmen
Verbreitung von B. burgdorferi sl
n 40° - 60° nördlicher Breite
Kurtenbach et al. Nature Reviews Microbiology, 2006
Was ist bekannt zur Inzidenz der LymeBorreliose in Deutschland?
¾ Studie 12 Monate, prospektiv, populationsbasiert,
Raum Würzburg (Huppertz et al. 1999)
• 313 Fälle: Inzidenz 111/100 000 (88 800 / 8o Mio)
89% „nur“ Em (92% „mit“ Em)
2% Borrelien-Lymphozytom
3% Neuroborreliose Stadium II
<1% Karditis
Spät
• 5% Arthritis
• 1% ACA
• KEINE chronische Neuroborreliose (Stad. III)
Früh
•
•
•
•
Diagnostik
der Lyme-Borreliose
Endlich: Urlaub auf den Itchy-Islands
(nach Peter Herzer)
Achtung: Epidemie einer Zeckenkratzkrankheit verursacht durch die neue Spezies Borrelia pruritus
Jeder 1000. Tourist ist betroffen !
Heilungschancen bei Früherkennung deutlich besser &
Ak vor Ausbruch der Symptome nachweisbar!!
Nach dem Urlaub Bestimmung der ZKK-Antikörper
Notfall: stereotaktischer Eingriff zur lokalen
antibiotischen Therapie des Lobus pruritalis ???
Oder erst die Frage:
Was bedeutet dieses Ergebnis???
............................................................................
99 von 100 Infizierten sind (richtig) positiv
1 von 100 Infizierten ist (falsch) negativ
→ 99% Sensitivität
98 von 100 Nichtinfizierten sind (richtig) negativ
2 von 100 Nichtinfizierten sind (falsch) positiv
→ 98% Spezifität
Mit welcher Wahrscheinlichkeit werden Sie an
einer Zeckenkratzkrankheit erkranken ??????
95% - 80% - 50% - 20% - 5% - 1%
??????????????????????????????????????????
Jeder 1000. Tourist ist betroffen
99 von 100 Infizierten sind (richtig) positiv
1 von 100 Infizierten ist (falsch) negativ
→ 99% Sensitivität
98 von 100 Nichtinfizierten sind (richtig) negativ
2 von 100 Nichtinfizierten sind (falsch) positiv
→ 98% Spezifität
Erkrankungswahrscheinlichkeit
100
Gesund
100.000
Summe
100.100
ist
Krank
Test positiv Test negativ
Je
be der
t r o 10
f f e 00.
n
To
ur
ist
Personen
Erkrankungswahrscheinlichkeit
Personen
Krank
100
Gesund
100.000
Summe
100.100
* falsch negativ
Test positiv Test negativ
99
1*
%
9
9
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s
n
Se
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Erkrankungswahrscheinlichkeit
Personen
Test positiv Test negativ
Krank
100
99
1*
Gesund
100.000
2000#
98.000
Summe
100.100
* falsch negativ
#
falsch positiv
%
8
9
t
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t
i
f
i
z
e
p
S
Erkrankungswahrscheinlichkeit
richtig Positive / alle Positive
Personen
Test positiv Test negativ
Krank
100
99
1*
Gesund
100.000
2000#
98.000
Summe
100.100
2099
98.001
* falsch negativ
#
falsch positiv
Erkrankungswahrscheinlichkeit
99 / 2099 = 0,0472 = 4,7%
Personen
Test positiv Test negativ
Krank
100
99
1*
Gesund
100.000
2000#
98.000
Summe
100.100
2099
98.001
* falsch negativ
#
falsch positiv
Bei geringer Vor-Test-Wahrscheinlichkeit ist ein
positiver Laborbefund wenig aussagekräftig
n
(selbst bei hoher Spezifität der eMethode)
h
c
s
i
n
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Die Vor-Test-Wahrscheinlichkeit
wird durch
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klinischeOSelektion
und ndurch den Ausschluss
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möglicher Differentialdiagnosen
erhöht
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b
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L
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h
c
a
m
Aussagekraft von Testen
PPV
und NPV: Abhängigkeit
von derder
JeBeispiel
geringerzudie
Wahrscheinlichkeit
für das Vorliegen
untersuchten
Population
gesuchten Erkrankung:
¾ umso sicherer ein negatives Ergebnis!!!
hat Sensitivität
von 90%Ergebnis!!!!
und Spezifität von 90%
¾Testmethode
umso unsicherer
ein positives
Häufigkeit der Erkrankung:
NPV
PPV
In Population A: 50 von 100
90%
90,0%
In Population B: 25 von 100
96,4%
75,0%
In Population C: 1 von 100
99,9%
8,4%
In Population D: 1 von 800
99,99%
1,1%
„Chronische“ Lyme-Borreliose
Erkrankungen durch lebende
Borrelien verursacht:
Erkrankung mit vieldeutigen
Symptomen:
¾ ACA
¾ Lyme-Arthritis
¾ Chronische Neuroborreliose
¾ Arthralgien, Myalgien
Kontroverse!!!
¾ Konzentrations-,
Gedächtnisstrg.
Kopfschmerz,
Antriebslos
Nur Klinik entscheidend?
¾ Verdauungsbeschwerden
Typischerweise unspe¾ Fieber/Schüttelfrost,
Koinfektionen
zifische Symptomatik?
¾ rezidivierend,
uvm....
Mikrobiologische
- Typischerweise
keine Borrelien
Diagnostik
schlecht?
nachweisbar,
keine
typischen
Nachweisbar:
9 Borrelien und/oder
9 typische Veränderungen
9 IgG-AK
Antibiotische Therapie:
9 3-4 Wochen
9 zumindest kein weiteres Fortschreiten, meist Besserung bis
Heilung
Hier liegt die
Veränderungen
Andere
Diagnosemethoden?
- Keine
„positiven“ Therapiestudien
Langzeittherapie?
- Unspezifische
antibiotische Effekte?
uvm....
Antiphlogistisch,
synapsenstabilisierend, schmerzhemmend
Mikrobiologische Diagnostik
• Direkter Erregernachweis
– Dunkelfeldmikroskopie
– Färbetechniken
• Polymerase Kettenreaktion (PCR)
• Erregeranzüchtung
• Serologischer Nachweis
Heterogenität von B. burgdorferi s.l.
B. japonica
B. spielmanii
B. andersonii
B. turdi
B. tanukii
B. sinica
B. carolinensis
B. afzelii
B. burgdorferi
s. l. complex
B. garinii
B. americana
B. bissettii
B. valaisiana
B. lusitaniae
B. bavariensis
B. burgdorferi s.s.
Kultureller Erregernachweis
Zeitaufwändig, wenig sensitiv
Kulturpräparat
Beimpfen von Spezial-Medium (MKP)
mit der Probe (Haut, Liquor, ect.)
wöchentliche Wachstumskontrollen:
Farbumschlag (rosa/gelb)
Dunkelfeldmikroskopie
wöchentliche Subkulturen
bis 6 Wochen
Fuchsinfärbung
Die Polymerase Kettenreaktion
• Nachweis erregerspezifischer DNA
• Standardisierung fehlt weitgehend (DNA Extraktion,
Zielgen, Amplifikationsbedingungen, Evaluation?)
• Spezifizierung obligat! Nachweis eines Amplifikates
unzureichend! Speziesidentifizierung sollte gemacht werden.
• Sensitivität meist gering (Ausnahme Lyme-Arthritis)
• Nur indiziert bei unklaren Manifestationen (bzw. bei LA zur
Beschleunigung der DD)
Erkundigen Sie sich in Ihrem Labor nach
den Leistungsdaten und dem Vorgehen!
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!
1 kleine PCR Studie – erste Ergebnisse
Verdünnungsreihen aller relevanten B. burgdorferi Spezies 105 –
0,1 Genomäquivalente / Ansatz
Target
PKa2
(Bbss)
Pko (B.
afzelii)
PBr (B.
garinii
3)
TN (B.
garinii
6)
Pbi (B.
bavar)
Psig (B. Poti B2
spielm) (B.
lusit)
p41
1
10
1
1
10
10
10,000
p41/2
1
1
10
1
1
1
>>
OspA1
10
100
1
1
1
10
10
OspA2
10
1000
100
1
10
10
10
hbb
100
100
100
100
100
100
100
NRZ-Genomäquivalente / PCR-Ansatz
Sensitivität Kultur / PCR
Kultur in MKP-Medium (modifiziertes Kelly-Medium)
PCR: Zielsequenzen z.B. ospA, fla (Flagellin-Gen), p66-Gen, 16S rDNA,
Haut
(E. migrans, ACA)
40 - 70 % mit Kultur oder PCR
Liquor
(Neuroborreliose II)
10 - 20 % mit Kultur oder PCR
Gelenkpunktat
(Lymearthritis)*
50 - 70 % mit PCR
(Kultur extrem selten positiv)
* höhere Sensitivität des Erregernachweises aus Synovia-Biopsie
Kultur/PCR insbesondere indiziert bei atypischen Manifestationen, frühe AK negative,
Patienten mit Immunschwäche
Serologische Diagnostik
¾
Ausgaben für die serologische Diagnostik der
LB in 2004 (Deutschland KBV Angaben):
( 38.000.000 Euro pro Jahr allein in der BRD!!!!
¾ Notwendig (Schätzung KBV):
10 - 14.000.000 Euro
Stufendiagnostik
SCREENING
Erste Stufe:
•
ELISA oder IFT, Ig-Klassen spezifisch oder polyvalent
¾
Hohe Sensitivität bei akzeptabler Spezifität (!Leistungsdaten bekannt!!)
Liquor/Serum Paar bei Neuroborreliose
reaktiv
negativ
Befund:
„negatives serologisches Ergebnis“
¾ Keine weiteren Teste
¾ ggf. follow up bei V.a.
Frühmanifestation
Stufendiagnostik
reaktiv
2te Stufe:
BESTÄTIGUNGSTEST (!!Leistungsdaten bekannt!!)
¾
Immunoblot Ig-Klassen spezifisch
¾
Hohe Spezifiät >=95% obligat
positiv
Befund: „Positives
serologisches Ergebnis“ und
- relevante Banden
- follow up sinnvoll?
- Vereinbar mit der Diagnose?
negativ
Befund: „negatives
serologischesErgebnis“
- ggf. follow up
Serologische Befunde bei Lyme-Borreliose
Stadium
seropositiv
IgM versus IgG
Früh
I
lokalisiert
20 - >50 %
disseminiert
II
70 - >90 %
Spät
III
>95 - 100 %
Prävalenz von IgM bei kurzer Krankheitsdauer
und
Prävalenz von IgG bei längerer Krankheitsdauer
in der Regel nur IgG
isolierter IgM-Befund spricht gegen!! LB III
LineBlot (IgG) mit rekombinanten Antigenen
Frühe Neuroborreliose
Negativkontrollen
Entwicklungen in der Diagnostik der LymeBorreliose
¾ Verbesserung der serologischen Diagnostik durch weitere
rekombinante Antigene
Entwicklung des Immunoblots
Hauser et al.
1997
Göttner et al.
2005
Schulte-Spechtel
et al.2004
Bemerkungen zum Immunoblot
¾ Der Immunoblot erhöht die Wahrscheinlichkeit dass die
im Screeningtest nachgewiesenen Antikörper tatsächlich
durch Borrelia burgdorferi induziert wurden
¾ Im allg. KEINE Differenzierung aktive Infektion vs.
Durchseuchungstiter
¾ Auch der Immunoblot BEWEIST NICHT das Vorliegen
einer Lyme-Borreliose
¾ „Spezifisch“ bedeutet NICHT dass es keine
Kreuzreaktionen/unspezifische Reaktionen gibt
Umgang mit der serologischen Diagnostik
) NUR positiver serologischer Befund KEINE
Therapieindikation!!
) Selbst positives IgM ohne entsprechende Symptomatik
KEINE Therapieindikation
) Isoliert positives IgM bei V.a. Spätmanifestation
spricht gegen LB
Weitere diagnostische Möglichkeiten
) V.a. Neuroborreliose:
Liquorpunktion!!!
Schrankenstörung, lymphozytäre Pleozytose, Eiweiß
erhöht, oligoklonale Banden, intrathekale
borrelienspezifische Antikörperproduktion.
Neu: CXCL13
)V.a. Lyme Arthritis:
Gelenkpunktat!!!
Granulozytäre Pleozytose. PCR.
Nicht zu empfehlende Testmethoden
¾Untersuchung von Zecken
¾Lymphozyten Transformations Test (LTT)
¾Nachweis CD3- / CD57+ Lymphozytensubpopulationen
¾Visual Contrast Sensitivity Test (VCS)
¾ Weitere: Antigennachweis Körperflüssigeiten,
mikroskopischer Direktnachweis Blut / Gewebe,
u.a.
Diagnostisches Vorgehen
Verdachts
diagnose
Antikörpernachweis
(Serologie)
Em
Wenn typisch nicht obligat; 20ggf. sofort (Null-Wert) und >50%
Kontrolle
BorrelienObligat. Ggf. KontrollLymphozyto untersuchung
m
Frühe Neuroborreliose
Sensitivität
70>90%
Obligat. Liquor Serum Paar 70vom selben Tag. Nachweis >90%
im Liquor gebildeter
Antikörper (in Kombination
mit Entzündungszeichen
des Liquors).Ggf. Kontrolle
Punktat oder Biopsie
für PCR / Kultur
Sensitivität
Nur wenn atypisch: Biopsie
aus dem verdächtigen
Hautareal
50-70%
???
Ggf. Biopsie aus dem
verdächtigen Hautareal; auch
für Histologie
Liquor
CXCL13?
10-30%
Verdachts
-diagnose
AK Nachweis
(Serologie)
Sensi- Punktat oder Biopsie für
tivität PCR / Kultur
LymeArthritis
Obligatorisch Nachweis >90von IgG-AK und breitem 100%
Bandenspektrum im
IgG-Immunoblot
PCR aus Synovia oder
Synovialis, Kultur extrem
selten positiv;
Punktatdiagnostik mit
Zellzahl und –art
50-70%
(nur für
PCR)
ACA
Obligatorisch Nachweis
von IgG- AK und
breitem Bandenspektrum im IgGImmunoblot
Ggf. Biopsie aus dem
verdächtigen Hautareal;
auch für Histologie
50-70%
chronische
Neuroborreliose
>90Obligatorisch LiquorSerum-Paar vom selben 100%
Tag; Nachweis der
intrathekalen IgG- AKbildung (in Kombination
mit Entzündungszeichen des Liquors und
oligoklonalen Banden)
Diagnostisches Vorgehen
>90100%
PCR und Kultur aus Liquor
typischerweise negativ
Sensitivität
Therapie
der Lyme-Borreliose
Therapie der Lyme Borreliose
•
•
•
•
•
•
Quensyl
Gold
Zappen, Riffe-machine
Bismut i.v.
H2O2 i.v.
Nahrungsergänzungsmittel?
• ………………..
Häufige Problemkonstellationen
Patient kommt wegen eines Zeckenstiches
¾
Ggf. Zecke kunstgerecht entfernen, Desinfektion, Aufklärung wegen
möglicher Risiken (u.a. unspezifische Infektionszeichen,
Manifestationen der LB, FSME in Risikogebieten)
- keine Untersuchung der Zecke,
- keine Serologie,
- keine Therapie/Prophylaxe
(Ausn. ggf. ängstliche Patienten, viele ZS, Schwangere ->
pragmatisches Vorgehen)
Wenn Serologie dann sofort (Null-Wert) und > 6 Wochen später (früher
wenn Symptome); Für 1-Dosisprophylaxe ungenügende Daten; wenn
Therapie, dann Aufklärung über mögliche Nebenwirkungen vs. Benefit
Häufige Problemkonstellationen
Patient kommt wegen eines Zeckenstiches (2)
Beurteilung der serologischen Untersuchung nach ZS:
™
Wert 1: Ausgangswert des IS, hat meist keine Beziehung zum aktuellen
ZS (Ausn.: vollgesogene adulte Zecke: IgM ggf. schon erhöht bei naiven,
IgG bei vorbestehendem Durchseuchungstiter)
IgM pos: Persistierend oder unspezifisch (Grunderkrankung?)
IgG pos: Durchseuchungstiter
™
Wert 2: Wie Wert 1 => Infektion mit hoher Sicherheit auszuschließen
Signifikante Titeränderung/Serokonversion: Auseinandersetzung des IS mit
Borrelien = Infektion aber:
≠ klinische Erkrankung ≠ absolute Therapieindikation
Dann: Genaue Anamnese/Untersuchung; wenn Hinweise dann Therapie;
wenn Patient unauffällig Aufklärung über mögliche Nebenwirkungen vs.
Benefit falls Therapie gewünscht
Häufige Problemkonstellationen
Patient kommt wegen seit langem bestehenden Beschwerden wie
Gelenkschmerzen, rezid. Fieber, Muskelschmerzen, u.a.
¾
Wahrscheinlichkeit für eine LB gering!! DD steht im Vordergrund einschließlich
genauer Anamnese bzgl. spezifischerer Manifestationen einer LB (Zeckenstiche,
Em, (Knie)gelenksschwellung, u.a.)
¾
Nach Ausschluß anderer Ursachen ggf. LB-Serologie:
Wenn negativ: Chron. LB mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen
Nur IgM pos: Chron. LB mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen
IgG niedrig pos mit wenigen Banden im IB (z.B. OspC, p41i): Chron. LB
unwahrscheinlich, ggf. weiterführende Diagnostik
IgG hoch pos mit breitem erkannten Bandenspektrum: Chron. LB mit
atypischer Symptomatik möglich aber nicht gesichert, ggf. weiterführende
Diagnostik
Häufige Problemkonstellationen
Patient kommt wegen seit langem bestehenden, rezidivierenden (alle paar
Wochen) neurologischen Beschwerden wie Schwindel, Sehstörungen,
Merkfähigkeitsstörungen, Dys- oder Parästhesien, u.a.
¾ Wahrscheinlichkeit für eine Neuro-LB gering!! Neurologische DD steht im
Vordergrund einschließlich genauer Anamnese bzgl. spezifischerer
Manifestationen einer LB (Zeckenstiche, Em, (Knie)gelenksschwellung, u.a.),
LB-Serologie:
Wenn negativ: Chron. LB mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen
Nur IgM pos: Chron. LB mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen
IgG pos mit wenigen Banden im IB (z.B. OspC, p41i): Chron. NLB
unwahrscheinlich, ggf. weiterführende Diagnostik; Liquordiagnostik!!
IgG pos mit breitem erkannten Bandenspektrum: Chron. LB mit atypischer
Symptomatik möglich, weiterführende Diagnostik insb. Liquordiagnostik!!
Immer Liquordiagnostik: Nachweis der intrathekalen borrelienspezifischen IgGAntikörperbildung (Sensitivität nahe 100%); unspezifische Entzündungszeichen,
Oligoklonale Banden (3-Klassen Reaktion (IgA, IgG, IgM) mit Betonung IgG)
Häufige Problemkonstellationen
„Probatorische“ Therapien / Patient kommt mit Therapieempfehlung
¾ In Leitlinien empfohlene Antibiotika (z.B. nicht TMP, Vancomycin,
Imipenem, Fluconazol, Cholestyramin, u.a.)
¾ Vorliegen kontrollierter Studien
¾ Nicht höher und nicht länger als empfohlen dosieren
¾ Monate- und jahrelange (rezidivierende) Therapien entbehren Grundlage
Î Unspezifische antibiotische Effekte:
Doxycyclin hemmt „Schmerzenzyme“ & entzündungshemmend
Makrolide sind entzündungshemmend
Ceftriaxon stabilisiert synaptische Übertragungsvorgänge
u.a.
Patientenbeispiele
Patient
(49J,
Manager)U-Arm
: Randbetonte,
ovale,
ca. 8x5
cm Rötung
Patient 12(45J,
Hausfrau):
homogene,
ovale,
4X2cm
Rötung
U-Arm,
rezidivierend
seit 2 Jahren. Damals
Begleitend
seit 3 Wochen
nach „Insektenstich“.
Frage:Insektenstich?
Atypisches Em?
Arthralgien, Erschöpfung, Merkfähigkeitsstrg. (mehrfach erfolglose AB
Serologie:
ELISA:
IgM
1,9 OD (Gw
0,4)chronischer
IgG negativLB?
Therapie
bei pos
LTT) Frage:
Atypisches
Em bei
Line-Blot:
IgMOD
OspC
p41i
IgG VlsE +
Serologie: ELISA:
IgM 1,9
(Gw3+,
0,4)
IgG+;negativ
Line-Blot: IgM OspC 3+, p41i +; IgG VlsE +
Befund
spricht
gegen
das
Vorliegen
einer chronischen LB. Hier wären
Befund
vereinbar
mit
frühem
Infektionsstadium.
eindeutig
erhöhteReaktionen
IgG Werte /und
ein breites Ak
Bandenspektrum
im IgG
Unspezifische
persistierende
nicht
Blot zu erwarten.
auszuschließen. Ggf. Erregernachweis aus Haut empfohlen.
Mit
größter
Wahrscheinlichkeit
Ggf.
Kontrolle
in 1-2 Wochenunspezifische
empfohlen. Reaktionen /
persistierende Ak bei Z.n. erfolgreich überwundener Infektion.
NUR bei V.a. frische Infektion Kontrolle in 2 Wochen empfohlen.
Ggf. Erregernachweis aus Haut empfohlen.
Patientenbeispiele
Patient 1 (45J, Hausfrau): U-Arm homogene, ovale, 4X2cm Rötung
seit 3 Wochen nach „Insektenstich“. Frage: Atypisches Em?
Serologie: ELISA:
IgM 1,9 OD (Gw 0,4) IgG negativ
Line-Blot: IgM OspC 3+, p41i +; IgG VlsE +
Befund vereinbar mit frühem Infektionsstadium.
Unspezifische Reaktionen / persistierende Ak nicht
auszuschließen. Ggf. Erregernachweis aus Haut empfohlen.
Ggf. Kontrolle in 1-2 Wochen empfohlen.
Patientenbeispiele
Patient 6
(16j. Mädchen): Beginn vor ca. 4 Mon. schmerzhafte Schwellung li
Kniegelenk; eigentlich immer mehr oder weniger vorhanden. EM vor 3 Jahren, damals
2 Wo Doxycyclin; immer wieder Zeckenstiche bekannt.
Serum:
ELISA IgG 180, IgM neg.
Line-Blot : IgG p83/100++, p58+, p41+, VlsE+;
IgM neg
„Befund grundsätzlich vereinbar mit Lyme Arthritis; DD Durchseuchungstiter;
Punktatdiagnostik (PCR auf Bb, Zellen, u.a.) aus KGP empfohlen“
Therapie mit 4 Wo Doxy beim HA führte zu passagerer Besserung; jetzt Überweisung zur
Ceftriaxontherapie bei rezidivierender, Doxy-resistenter LA.
Patientenbeispiele
Patient
6 (16j. Mädchen): Beginn vor ca. 4 Mon. schmerzhafte Schwellung li
KGP: „zellarm“; PCR auf Borrelien neg.
Kniegelenk;
eigentlich
immer
mehr
oderIgG
weniger
vorhanden.
EM vor aus
3 Jahren,
Keine erneute
Serologie
bei
hohen
Vorwerten;
Serologie
KGP damals
nicht
2validiert
Wo Doxycyclin; immer wieder Zeckenstiche bekannt.
Serum:
Genauere Anamnese ergab: Sturz vom Pferd vor ca. 1,5 Jahren mit Hämarthros;
ELISA
IgG 180,Ausheilung;
IgM neg. aktuelle Kniegelenksschwellung begann ca. 1 Monat
problemlose
nach Wiederaufnahme sportlicher Betätigung.
Line-Blot : IgG p83/100++, p58+, p41+, VlsE+;
IgM neg
Orthopädisches
Konsil:
V.a. Knorpelläsion
li Knie
„Befund
grundsätzlich
vereinbar
mit Lyme Arthritis;
DD Durchseuchungstiter;
Punktatdiagnostik (PCR auf Bb, Zellen, u.a.) aus KGP empfohlen“
Wird zur
Diagnostik
Therapie
auf dieBesserung;
orthopädische
Abteilung zur
Therapie
mitweiteren
4 Wo Doxy
beim HAund
führte
zu passagerer
jetzt Überweisung
verlegt und schließlich
am Knie operiert.
Ceftriaxontherapie
bei rezidivierender,
Doxy-resistenter LA.