- Universitätsklinikum Freiburg

TORCH adé – gezielte
Diagnostik
schwangerschaftsrelevanter
Virus-Infektionen
Dr. med. Daniela Huzly
Institut für Virologie
Universitätsklinikum Freiburg
[email protected]
Zeitlicher Aufbau
Teil 1: Überblick, einige Infektionen im
Detail, passende Fragen integriert
Teil 2: Fragestellungen aus der Klinik und
Praxis
TORCH
 ToRCH Begriff 1971 eingeführt um auf
einige symptomatische Ähnlichkeiten
(beim Neugeborenen) bekannter
kongenitaler Infektionen hinzuweisen
 Toxoplasmose, Rubella, CMV, HSV
 Low birthweight, Frühgeburtlichkeit,
Mikrozephalie/Hydrozephalus, zerebr.
Verkalkungen, Chorioretinitis, Katarakt,
Mikrophtalmie, Purpura, Ikterus, Anämie
 In der Folge verwendet als
Acronym für kongenitale
Infektionen
 Führte zum unreflektierten
serologischen Screening ohne
Blick auf spezifische Symptome
 „Wir müssen TORCH ausschließen“
 Bei Schwangeren und Neugeborenen
verwendet
Missverständnis: TORCH war nie als
serologisches Screening gedacht
Zahlreiche Publikationen über Kosten
und fehlenden Nutzen von TORCHScreening und ungezieltem InfektionsScreening
Screening...
 Aus Wikipedia: Die Herausforderung von
Screeningtests besteht darin, „die Nadel
im Heuhaufen zu finden“.
 Hohe Sensitivität (hoher negativer
prädiktiver Wert)
Das Problem
 „Torch-Panel“ (von Testherstellern so
angeboten) wird unreflektiert angefordert
 Weitere Diagnostik für diese (und andere)
Erreger wird unterlassen (wird ja abgeklärt…)
Diagnostik kongenitaler Infektionen
Problematik
 Intrauterine Infektionen
 Mutter: Infektion liegt oft länger zurück – IgM kann
negativ sein, Aktivitätsparameter fehlen
 Kind: Schwache IgM/IgA-Bildung, IgG wird von der
Mutter übertragen
 Perinatal oder spät präpartal übertragene
Infektionen
 Noch keine entsprechenden Antikörper nachweisbar
Fallbericht – Neonatale Sepsis
 32-jährige Erstgravida entwickelt in der 36.





SSW fieberhaften Infekt mit erosiver Mucositis
und Ösophagitis, wird per sectio entbunden
TORCH Serologie bei der Mutter „unauffällig“
Säugling entwickelt am 3. Tag p.p. Fieber,
ansteigende Leberwerte, Verlegung in Uniklinik
TORCH – Serologie „unauffällig“
V.a. bakterielle Sepsis, Antibiose
Zustand des Kindes rapide schlechter,
Leberausfall, Eintrübung, Tod am 6. Tag p.p.
Fallbericht - Auflösung
 Obduktion: hämorrhagische Pneumonie,
Leber nekrotisch, in den Leberzellen
zahlreiche Einschlüsse
 Leberbiopsie wird in Virologie geschickt:
 HSV-1-PCR deutlich positiv
 Retrospektiv: Im Serum, das für TORCH
Serologie eingesandt wurde, positive
HSV-1-PCR
Fallbericht - Hintergrund
 Primärinfektion HSV-1 der Mutter
 Bei Primärinfektion mit HSV IgG lange
negativ, keine IgG-Übertragung an Kind
möglich – Serodiagnose nicht möglich
 Übertragung der Infektion peripartal
 Frühzeitige Therapie von Mutter und Kind
hätte wahrscheinlich Erkrankung und Tod
des Kindes verhindert
Gezielte Diagnostik
 Wer ist zu welchem Zeitpunkt erkrankt
 Mutter
 Kind
 intrauterin
 nach der Geburt
 Welcher Erreger kommt für die Symptomatik
in Frage?
 Mit welchen Mitteln ist die Diagnostik am
sichersten?
Intrauterine Übertragung
Perinatale Übertragung
 Rubella
 VZV (Embryopathie)
 Chlamydia trachomatis
 Mycoplasma,
Ureaplasma
 Gruppe B
Streptokokken
 E. coli.et al
 Listerien
 Enteroviren/
Parechoviren
 HSV
 HBV, HIV
I
I+II+
III
 CMV
 Toxoplasmose
 Lues
II+III
 Parvovirus B19
 Listerien
III
?
 VZV (neonatale
Varizellen)
 HCV
Häufigkeit meldepflichtiger
konnataler Infektionen
Röteln
0,5
HBV
1,2
Lues
2,5
HIV
4,6
Toxo
13,8
Listerien
21,3
0
5
10
15
Anzahl pro Jahr seit 2007
20
25
Konnatale Röteln
 In Deutschland 0-1 Fall pro Jahr,
Hauptrisiko bei Immigrantinnen
 Diagnostik nur in definierten
Fällen notwendig
 Symptome, Exposition,
1. Trimenon
Diagnose der Röteln
 IgG + IgM
 Wenn beides positiv: Abklärung durch
IgG-Avidität, IgG-Westernblot UND PCR
aus Rachenabstrich (NRZ Berlin)
 Wenn nur IgM positiv: Rachenabstrich
 Wenn beides negativ: Rachenabstrich
 IgM erst ab Tag 4-5 nachweisbar (für ca. 4
Wochen)
Warum nicht immer IgG und
IgM messen?
Ein kurzer Ausflug in die
Mathematik
Positiver Prädiktiver
Wert (PPW)
 Der PPW berechnet sich aus der
derzeitigen Prävalenz der Erkrankung und
der Spezifität des Tests
 Rubella-IgM Teste angegebene Spezifität
98,5-99% (nicht eingerechnet IgMPersistenz und polyklonales IgM)
Wir rechnen mal…
 Derzeitige Inzidenz von Röteln in der
BRD: max. 50 Fälle pro Jahr
 Daraus berechnete IgM-Prävalenz bei
geschätzten 25 Tagen IgM Positivität:
50x25=1250 Tage:365 = 3,4
 an jedem Tag sind irgendwo in D ca. 3
Personen wirklich IgM positiv (krank)
 Bevölkerung ca. 80 Mio, davon 42%<40J
= 33,6 Mio: Prävalenz = 3:33 Mio oder
1:11 Mio
 Berechneter PPW = 0,001%
 Die Wahrscheinlichkeit, dass der RötelnIgM-Test richtig positiv ist ist extrem
niedrig
 Die Wahrscheinlichkeit, dass eine
Schwangere in Deutschland an Röteln
erkrankt ist verschwindend gering
(Inzidenz < 1:1Mio)
 Da IgM erst ab 4. Tag nachweisbar, würden
Sie die Infektion vermutlich nicht einmal finden
Frage aus der Klinik
 Schwangere hatte zu Beginn der SS in
einem Labor Rubella IgG 10 IU/ml, „keine
Rötelnimmunität“
 Wiederholung von Rubella IgG + IgM 4
Wochen später in anderem Labor (ohne
Grund): IgG 6IU aber IgM positiv, zwei
Wochen später identischer Befund. Was
tun?
 Aktuell nichts, Impfung im Wochenbett
Nachweis der Rötelnimmunität
 Nur erforderlich wenn
 Impfstatus unklar
 Nur eine Impfung erfolgt ist UND eine
Schwangerschaft vorliegt
 Ohne Vorliegen einer Schwangerschaft und
anderer Kontraindikationen wird eine
zweite Impfung verabreicht, ohne einen
Test durchzuführen
 Ziel: Impfung im Wochenbett
Nachweis der Immunität – WIE?
 Testsystem seit Änderung der MuRL nicht
mehr vorgegeben
 Alle zertifizierten/validierten Testsysteme
für IgG-Nachweis möglich
 Ein einheitlicher Grenzwert wird nicht mehr
angegeben, es werden die Bewertungen
des Testherstellers als richtig
angenommen
Warum die neuen Vorgaben?
 Testsysteme haben eher Sensitivitätsmangel als Spezifitätsprobleme (viele
falsch negative, kaum falsch positive)
 Hohe Durchimpfungsraten, Impfung
hochgradig immunogen
 Höhe der Antikörper liefert keine Aussage
über „Qualität“ der Immunität
 Bei positivem IgG ist Immunität
anzunehmen
Europäische Studie
 325 „negative“ Seren aus verschiedenen
Rubella Assays in 9 Assays getestet
 Nur 129 in allen Testen negativ;
Unterschiede der Messwerte bis Faktor 10
 192 Seren (59%) positiv im IgG
Westernblot
 Die meisten davon auch NT positiv
Diagnose der kongenitalen
Infektion beim Kind
 Bei typischen Symptomen
(Neugeborenes) und anamnestischen
Hinweisen auf Röteln während der
Frühschwangerschaft Serologie und PCR
(Speichel, Blut, Urin) beim Neugeborenen
 Ein positives IgM muss in jedem Fall durch
PCR abgesichert werden
Geschätzte Häufigkeit der
konnatalen CMV-Infektionen
Röteln
0,5
HBV
1,2
Lues
2,5
Toxo
13,8
HIV
4,6
Listerien
21,3
CMV
3500
0
500
1000
1500
2000
2500
Anzahl pro Jahr seit 2006
3000
3500
4000
Konnatale CMV-Infektion
 Häufigste intrauterin übertragene Infektion (0,5-2% aller
Lebendgeburten infiziert), häufigste Ursache von
angeborenen Langzeitschäden
http://www.cdc.gov/cmv/trends-stats.html
Folgen der intrauterinen
CMV-Infektion
 Frühgeburtlichkeit (Häufigkeit?)
 Asymptomatische Infektion beim
Neugeborenen (ca. 90% = 3150)
 Ca. 15% (=472) entwickeln Spätschäden
(SNHL)
 Symptomatische Infektion (ca. 10%=350)
CMV- Gründe für Diagnostik in
der Schwangerschaft
 Symptome während der Schwangerschaft
 Fieber, Lymphozytose, Hepatitis, „grippaler
Infekt“
 Ultraschallauffälligkeiten
 IUGR, echogener Darm, Mikrocephalie,
periventrikuläre Kalzifikationen, Hydramnion,
Hydrops, Plazentaverdickung
Diagnose der CMV-Infektion bei
Schwangeren
 CMV-IgG + IgM
 Bei positivem IgM CMV-IgG-Avidität und
weitere Untersuchungen
Timing der CMV-Infektion
 EDTA-Vollblut-PCR positiv
 1. Monat: 100%
 2. Monat: 70%
 3. Monat: 30% (Revello et Al)
 gB2-Bande: kommt nach 3 Monaten, kann
aber selten fehlen, Verlauf nach 1 Monat
kann helfen
 Avidität: grenzwertig oder hoch
(testabhängig) frühestens nach 3 Monaten
 Realität: in den meisten Fällen kann der
Zeitpunkt der Infektion nicht sicher
festgelegt werden
Lösung des Problems?
 IgG-Messung in der Frühschwangerschaft
(bei Hochrisiko auch IgM)
 Von uns empfohlen, aber vom GBA nicht
unterstützt, keine Vergütung
 Aufbewahren des 1. Serums aus der
Schwangerschaft
 Durch den Nachweis der Serokonversion
kann die Infektion innerhalb der
Schwangerschaft bewiesen werden
Ultraschall-Auffälligkeiten
 Cave: IgM kann schon negativ sein, wenn
Diagnostik wg. US-Auffälligkeiten
(Befundsatz!)
 Zusatzuntersuchungen oft nicht
wegweisend
 Wenn Punktion und konkreter Verdacht:
PCR aus FW
Bei welchen Neugeborenen sollte eine
CMV-Diagnostik durchgeführt werden?
 Nach CMV-Primärinfektion (auch bei
unklarem Timing) in der Schwangerschaft
 Bei Frühgeborenen
 Bei auffälligen Neugeborenen großzügige
Indikationsstellung: zu klein,
Mikrocephalie, Neurologische
Auffälligkeiten, Hepatomegalie,
Thrombopenie etc.
Diagnose der kongenitalen CMVInfektion
 CMV-Nachweis in Urin oder Speichel
(PCR oder Kurzzeitkultur)
 Serologie ungeeignet zur
Diagnosestellung
 Nur ca. 20% IgM positiv
 Bei negativem CMV-IgG (und Geburt nach
der 32.SSW) kann eine CMV-Infektion
weitestgehend ausgeschlossen werden
Die IgG-negative Schwangere
 Hauptinfektionsrisiko Kinder < 3Jahre
 Hygienemaßnahmen empfehlen
Prophylaxe der Primärinfektion:
Hygienemaßnahmen
 Händewaschen nach Windelwechsel etc.
 Fließendes Wasser
 Feuchte Babytücher ungünstig
 Verzicht auf Mundküsse, keine Gegenstände
oder Nahrungsmittel gemeinsam in den Mund
nehmen
 Überlebensfähigkeit auf Gegenständen und
Nahrungsmitteln mehrere Stunden
 Do not share food with children!
Parvovirus B19
 Ca. 30% der Schwangeren
suszeptibel
 Infektionsweg: Tröpfcheninfektion
(Speichel) während der
Inkubationsphase
 Symptome: Girlandenförmiges
Exanthem, Arthritis
 Häufig asymptomatisch
Parvovirusinfektion des Feten
 Transmissionsrate ca. 33%
 Infektion der Pronormoblasten in der fetalen
Leber  schwere Anämie, Ödeme,
Gewebswassereinlagerungen
Non immune Hydrops fetalis
 Im 2. Trimenon höchstes Risiko: verkürzte
Lebensdauer der Erythrozyten und deutlich
höhere Erythrozytenzahl (3-4fache Zunahme)
 Keine Fälle von schwerem Hydrops fetalis bei
Serokonversion nach der 21.SSW
Parvovirus B19 – Diagnostik
 Serologie: IgG+IgM
 Problem 1: verspätetes Auftreten fetaler
Komplikationen (Median 6 Wo.nach
mütterlicher Infektion), IgM kann schon
negativ sein (ca. 20-30%)
 Problem 2: Komplexierte Antikörper zu
Beginn der Infektion können in Testen nicht
erkannt werden  falsch negatives
Testergebnis IgM und/oder IgG (Modrow et
Al.)
Parvovirus B19 Diagnostik
 Serum-PCR
 Zu Beginn hoch positiv, bis 1010
Kopien/ml
 DNA für gewöhnlich lange
nachweisbar
 In Zweifelsfällen PCR durchführen
 Bei Infektion des Feten DNA im
Fruchtwasser (und NS-Blut)
nachweisbar
Diagnose: Kontakt zu
Ringelröteln
 Messung von IgG und IgM
 Wenn seronegativ: Kontrolle nach 2-3
Wochen
 IgG+ IgM- : Immunität
 Menschenverstand einschalten
 IgG quantitativ auswerten. Hoch positiv? OK. Sehr
niedrig positiv? Im Zweifelsfall PCR
 Viele Infektionen im Zeitraum? Infektion könnte
schon etwas länger zurückliegen, im Zweifelsfall
PCR
Herpes-simplex-Virus 1+2
 Herpes genitalis in der Schwangerschaft
 Herpes neonatorum (nach peri- oder
postnataler Übertragung)
 Schwere akute Erkrankung, Bläschen nicht
immer vorhanden
 Keine intrauterine Infektion, keine
Missbildungen
Diagnose der HSV-Infektion
 Späte Serokonversion, in der akuten
Phase keine AK nachweisbar
 IgM hat keinen Zusatznutzen
 Serologie nur für den Nachweis der IgGSerokonversion geeignet
 Typenspezifische IgG- Serologie bei V.a.
Primärinfektion mit HSV-2
 Dafür muss ein HSV-2-Nachweis aus
Abstrichmaterial vorliegen
Detection of HSV (PCR/cell culture)
in women with genital/perianal
lesions (n)
Freiburg University
2009-2012
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
negative
positive
Frequencies of HSV-1 and HSV-2
in genital/perianal lesions (%)
74
26
HSV 1
HSV 2
Beim Neugeborenen
THERAPIE VOR
DIAGNOSTIK !
 HSV-PCR aus EDTA-Vollblut, -Plasma oder
Serum
 Ggf. HSV-PCR aus Hautläsionen,
Rachenabstrich, Liquor
 Serologie vollkommen ungeeignet, sehr
späte Serokonversion (auch IgM! )
Spezielle Fragestellungen
Windpocken in der
Schwangerschaftz
 Verdachtsdiagnose muss bei typischem
Exanthem und ggf. Anamnese nicht
labordiagnostisch gesichert werden
 Diagnose in Zweifelsfällen durch PCR aus
Abstrich, nicht durch Serologie
(meldepflichtig, abrechenbar)
 IgG + IgM erst ab 4.-5. Tag nachweisbar, in
SS oft sogar später
VZV - Kontakt
 Windpocken erinnerlich? Wenn ja, keine
Maßnahmen erforderlich
 Wenn nein: IgG messen, bei negativem
IgG in der Frühschwangerschaft, VZIG
innerhalb von 96h
Zoster in der Schwangerschaft
 Zoster: nicht selten in der
Schwangerschaft, keine Übertragung
 Aber ist der Zoster ein Zoster?
 Lokalisation einseitig?
 Typische Lokalisation?
 Noch nie vorher aufgetreten?
 Herpes genitalis gluteal
 Im Zweifelsfall PCR (VZV meldepflichtig),
nicht Serologie!
EBV in der Schwangerschaft
 EBV wird nicht intrauterin übertragen
(aktuelle Daten aus Afrika)
 Kind ist in den ersten Monaten vor
Primärinfektion geschützt, findet erst ab 8.
Lm statt
 Reaktivierungen sind häufig, spielen keine
klinische Rolle und können serologisch
nicht nachgewiesen werden
Abrechnung „erweiterter
Serodiagnostik“
 Keine Empfehlung für zusätzliche IgMTestungen und sonstiges „erweitertes
Screening“
 IgG Toxo CMV und Parvo derzeit als IGeL
 Immunitätsnachweise wenn möglich durch
Impfpasskontrolle
IgG-/IgM-Bestimmungen erst in
der 10.-12. Woche
 Bei negativem IgM und fehlendem
Verdacht auf Infektion/Kontakt keine
Maßnahmen
 Bei konkretem Verdacht ggf.
Zusatzuntersuchungen
Diagnose TORCH
 Einsender kontaktieren
 Wer hat was? Ggf. zusätzliches Material
für gezielte Diagnostik anfordern
(Un-)Sinn des TORCH-Screenings
 Ungezielte Serologien verursachen Probleme
und haben keinen nachgewiesenen Nutzen
 Herpes simplex nicht serologisch möglich, keine
intrauterinen Infektionen
 Schlechter positiver Vorhersagewert bei
ungezielter IgM-Diagnostik
 Keine Ausschlussdiagnose möglich
 Gezielte spezifische Diagnostik, asserviertes
Anfangsserum im Vergleich
Wie diagnostiziert man eine
Röteln-Reinfektion
 Die Wahrscheinlichkeit für eine
Reinfektion bzw. eine Infektion bei
Impfschutz ist verschwindend gering, ein
CRS wird im Normalfall nicht entstehen
 Bei hoher IgG-Avidität ist daher keine
weitere Maßnahme nötig
 Eine sichere Diagnose der Reinfektion
wäre PCR-Nachweis + hohe Avidität
Bei US-Auffälligkeiten
 IUGR
 CMV
 Hydrops, Anämie: CMV, Parvo B19
 Erweiterte Liquorräume, Verkalkungen,
andere zerebrale Auffälligkeiten: CMV,
Toxo
 Diagnostik im Fruchtwasser, Serologie kann
schon unauffällig sein
Symptome beim Neugeborenen
 Zu klein: CMV
 Zerebrale Verkalkungen, Neurologische
Auffälligkeiten: CMV, Toxo, evtl. Lues
 Hepatomegalie, Hepatitis: CMV, Toxo, bei
zusätzlichem Fieber oder anderen Zeichen
der systemischen Infektion: HSV (PCR),
Sepsisdiagnostik, Entero- /Parechoviren
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit