Wobe-Mugos-Dragees
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Wobe-Mugos-Dragees 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung 1 Dragee enthält: Papain 5 – 8 FIP-E/mg entsprechend 270 FIP-Einheiten Chymotrypsin 6 – 9 µkat/mg entsprechend 200 µkat Trypsin 0,5 bis 0,725 µkat/mg entsprechend 29 µkat Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 194,5 mg Lactose-Monohydrat Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. Darreichungsform Magensaftresistente überzogene grau-weiße, runde, bikonvex gewölbte Tabletten. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Unterstützende, begleitende Therapie für Erwachsene während und nach Strahlen-, Chemo- und Hormontherapie bei folgenden onkologischen Erkrankungen, die durch eine TGF-β-Überproduktion gekennzeichnet sind: • Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich • Lokal fortgeschrittenes Zervix-Karzinom • Primäres nicht-metastasierendes Mamma-Karzinom • Kolorektales Karzinom • Lokal fortgeschrittener NSCLC (non-small cell lung cancer) • Multiples Myelom Diese additive orale Enzymtherapie wird angewendet zur unterstützenden, begleitenden Therapie sowie zur Abschwächung der Nebenwirkungen bei herkömmlicher Strahlen-, Chemo- und Hormontherapie. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung Kinder und Jugendliche Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren in den genannten Indikationen. Erwachsene Die maximale Tagedosis beträgt 12 Dragees, sofern vom Therapeuten nicht anders verordnet wurde. Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich 3 mal 3 Dragees pro Tag beginnend 3 Tage vor Beginn bis 5 Tage nach Ende der Strahlentherapie Lokal fortgeschrittenes Zervixkarzinom 4 mal 3 Dragees pro Tag beginnend 7 Tage vor Beginn bis 4 Wochen nach Ende der Strahlentherapie Primäres nicht-metastasierendes Mamma-Karzinom 3 mal 2 Dragees pro Tag während der Strahlen- und Chemotherapie. Die Dauer der adjuvanten Therapie mit Wobe-Mugos richtet sich nach der Dauer der Strahlen- und Chemotherapie. Kolorektales Karzinom 3 mal 2 Dragees pro Tag während der Strahlen – und Chemotherapie. Die Dauer der adjuvanten Therapie mit Wobe-Mugos richtet sich nach der Dauer der Strahlen- und Chemotherapie. Lokal fortgeschrittener NSCLC (non-small cell lung cancer) 3 mal 2 Dragees pro Tag beginnend am 1. Tag bis zum Ende des 3. Zyklus der Chemotherapie Multiples Myelom 3 mal 2 Dragees pro Tag im 1. Jahr, 3 mal 1 Dragee pro Tag im 2. Jahr Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion Es liegen keine Untersuchungen zur Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion vor. Daher ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht erforderlich. Art der Anwendung: Es wird empfohlen, die Dragees verteilt über den ganzen Tag unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit mindestens ½ bis 1 Stunde vor oder nach einer Mahlzeit einzunehmen. 4.3 Gegenanzeigen Wobe Mugos darf nicht angewendet werden • bei Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, • bei Patienten mit angeborenen oder erworbenen Blutgerinnungsstörungen, z.B. Hämophilie, • bei Patienten mit akut blutenden Tumoren im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt, • bei Patienten mit schweren Leber- und/oder Nierenschäden, • bei Patienten unmittelbar vor einem chirurgischen Eingriff (s. Abschnitt 4.4), • bei Patienten mit unmittelbar zuvor operierten Tumoren des ZNS, • bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und/ oder Thrombozytenaggregationshemmern (s. Abschnitt 4.5), • bei Patienten mit allergischer Diathese. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Kinder und Jugendliche Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren in den genannten Indikationen. Erwachsene Vor einem chirurgischen Eingriff sollte die fibrinolytische Aktivität des Präparates berücksichtigt und der Patient entsprechend überwacht werden. Das Präparat sollte in jedem Fall 4 Tage vor der Operation abgesetzt werden. Bei Auftreten allergischer Reaktionen ist die Therapie mit Wobe Mugos abzubrechen. In Einzelfällen kann es bei Allergikern zu schweren allergischen Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock kommen (s. Abschnitt 4.8). Es existieren nur ungenügende Erfahrungen für die Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit (s. Abschnitt 4.6.) Das Arzneimittel enthält 194,5 mg Lactose-Monohydrat; der Laktosegehalt variiert aufgrund der Standardisierung des Enzymgehaltes. Patienten mit hereditärer Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase- Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Wobe-Mugos nicht anwenden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Die gleichzeitige Anwendung von Wobe Mugos und Antikoagulanzien und/oder Thrombozytenaggregationshemmern ist kontraindiziert (s. Abschnitt 4.3). Aufgrund der proteolytischen Aktivität von Papain, Trypsin und Chymotrypsin und/oder der hydrolytischen Aktivität von Chymotrypsin kann von Aktivitätsveränderungen von oral verabreichtem Protein und/oder EsterArzneimitteln wie Acetylsalicylsäure ausgegangen werden. Weiters ist anzunehmen, dass die Aktivität des Protease-Inhibitors Aprotinin durch gleichzeitige Verabreichung von Wobe Mugos reduziert sein kann. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Papain, Chymotrypsin und Trypsin bei Schwangeren vor. Wobe-Mugos darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Papain, Chymotrypsin und Trypsin und/oder deren Metabolite in die Muttermilch übergehen. Wobe-Mugos darf während der Stillzeit nicht angewendet werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Wobe-Mugos hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. 4.8 Nebenwirkungen Es können Völlegefühl, Flatulenz, Veränderung des Stuhls in Beschaffenheit, Farbe und Geruch auftreten. Gelegentlich wurde über Asthma berichtet, selten über allergische Reaktionen. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitskategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig: (≥1/10) Häufig: (≥1/100 bis <1/10) Gelegentlich: (≥1/1000 bis <1/100) Selten: (≥1/10000 bis<1/1000) Sehr selten: (<1/10000) Unbekannt: (aus den vorliegenden Daten nicht zu ermitteln). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Sehr selten: Störungen des Gerinnungssystems, im Sinne der Reduktion der Gerinnungsfähigkeit. Erkrankungen des Immunsystems: Selten: allergische Reaktionen*. Sehr selten: Bei Allergikern kann es zu schweren allergischen Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock kommen. * In diesen Fällen ist die Therapie abzubrechen. Die allergischen Reaktionen klingen meist nach Absetzen der Medikation ab. Erkrankungen des Nervensystems: Sehr selten: Kopfschmerzen, Schwitzen. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums: Gelegentlich: asthmaähnliche Beschwerden. Erkankungen des Gastrointestinaltrakts: Häufig: Völlegefühl, Flatulenz, Veränderung des Stuhls in Beschaffenheit, Farbe und Geruch**. Gelegentlich: Übelkeit, Durchfall, Meteorismus, epigastrischer Schmerz. Sehr selten: Erbrechen, Hungergefühl. ** Die Veränderung des Stuhles kann durch die spezifische Wirkung nicht resorbierter Enzyme erklärt werden. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Gelegentlich: Hautausschläge. Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Gelegentlich: Oligomenorrhoe. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen: Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5 1200 Wien Österreich Fax: + 43 (0) 50 555 36207 Website: http://www.basg.gv.at/ 4.9 Überdosierung Es konnten bisher keine toxischen Effekte am Menschen festgestellt werden mit Ausnahme von leichter Diarrhöe, die keiner zusätzlichen Behandlung bedarf und nach Absetzen des Präparates verschwindet. Bei Überdosierung könnten die beschriebenen Nebenwirkungen verstärkt auftreten. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Proteolytische Enzyme ATC-Code: D03BA Humorale Immunabwehr: Immunkomplexe als Produkte der Antigen-Antikörper-Reaktion zwischen Tumorzell-Antigen und Antikörper aktivieren lokal Thrombozyten, wodurch via Plättchenaggregation eine exzessive Fibrinbildung ausgelöst wird. Durch gleichzeitige Aktivierung der Komplement-Kaskade verursachen Immunkomplexe über die Induktion einer Entzündung eine Fibrinfällung. Es ist bekannt, dass in den Exsudaten der malignen Höhlenergüsse hohe Konzentrationen von Immunkomplexen gefunden werden.In-vitro und in-vivo Tests mit Proteasen zeigten eine Hemmung der Bildung von Immunkomplexen sowie folglich der Aktivierung der Komplement-Kaskade. Die Bindung von Proteasen an α2-Makroglobuline führt zur Bildung von α2-Makroglobulin-ProteasenKomplexen mit einer hohen Bindungskapazität für Zytokine wie IL-1ß, IL-6, IFN-γ und TGF-ß. Die Überproduktion von TGF-ß konnte als wichtiges Kriterium für Tumorwachstum und Metastasierung nachgewiesen werden. Via Modulation von Zytokinen sowie Reduktion der TGF-ß-Überproduktion auf mRNA- und Proteinlevel können Proteasen sowohl in Tumorwachstum als auch Metastasierung modulierend eingreifen. Zelluläre Immunabwehr: Nach systemischer Behandlung mit Proteasen konnte eine massive lymphozytäre Infiltration um den Tumor und zwischen den Tumorzellen beobachtet werden. Diese Infiltration kann als eine örtlich hochaktive zelluläre Immunabwehr bewertet werden. Auch die lokale TNFα-Induktion sowie die Stimulation der Aktivität der natürlichen Killerzellen und die Steigerung der zytotoxischen Aktivität der Granulozyten sind nach systemischer Enzymgabe in-vivo beobachtet worden. Adhäsionsmoleküle wie VCAM-1, B7-1, CD4, CD29, CD44, CD49, CD51, CD54 und CD58 spielen eine bedeutende Rolle in Tumorwachstum und Metastasierung. Bei systemischer Verabreichung von Proteasen konnte die Expression dieser Adhäsionsmoleküle als vermindert bzw. moduliert nachgewiesen werden. Steigerung der fibrinolytischen Aktivität: Wobe Mugos steigert korrelativ zur verabfolgten Dosis die fibrinolytische Aktivität des Serums. Bei bestimmten malignen Tumoren sind die Gerinnungsneigung und die Aktivität der Antiplasmine deutlich erhöht und damit die Fibrinolyse gehemmt, wodurch die Risiken von Thrombose, Embolie und Phlebitis deutlich erhöht sind. Die Fibrinbildung stellt eine wichtige Voraussetzung v.a. für die Metastasierung dieser malignen Tumore dar. Die Steigerung der fibrinolytischen Aktivität kann folglich das Metastasierungsrisiko dieser Tumoren verringern. Reduktion der Nebenwirkungen von Strahlen- und Chemotherapie: Als Adjuvans zur Strahlentherapie dämpft Wobe Mugos Strahlennebenwirkungen und reduziert radiogene Spätschäden, insbesonders die Strahlenfibrose. Als Wirkmechanismus kann oben angeführter angenommen werden. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dassbei systemischer Verabreichung von Wobe Mugos während und nach Chemotherapie die Nebenwirkungen, vor allem gastrointestinalen Ursprungs, reduziert werden. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption und Verteilung: Großmolekulare Stoffe, wie die in Wobe Mugos enthaltenen Enzyme werden durch verschiedene zellvermittelte Mechanismen vom Gastrointestinaltrakt resorbiert und an Transportproteine gebunden (z.B. α1Antitrypsin, α2-Makroglobulin). Bei Trypsin liegt eine Plasmaproteinbindung von 60-70% vor; für Chymotrypsin und Papain werden ähnliche Werte angegeben. Biotransformation und Elimination: Die resorbierten Enzyme werden u. a. durch Zellen des mononukleär-phagozytären Systems eliminiert. Als Eliminationshalbwertszeiten wurden für Trypsin 12,5 – 20 h und für Papain 36 – 48 h ermittelt. Die nichtresorbierten Enzyme werden via Faeces ausgeschieden. Bioverfügbarkeit und Linearität/Nicht-Linearität: Die Plasmakonzentrationen korrelieren gut mit den verabreichten Dosen. Dennoch ist es nicht möglich, die Plasmakonzentration mit der biologischen Wirksamkeit zu vergleichen, weil zwischen körpereigenen Substanzen wie zum Beispiel Proteinasen und den Wirkstoffen Kreuzreaktionen bestehen. Nach oraler Aufnahme wurde in Abhängigkeit vom bestimmten Enzym eine 10 – 50%ige Bioverfügbarkeit gemessen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Konventionelle Studien zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktionstoxizität wurden mit Wobe Mugos nicht durchgeführt. Studien zu Toxizität bei wiederholter Gabe beim Hund ergaben bei einer Dosierung von 200 – 5000 mg/ kg (maximale humane Dosierung: 40 mg/kg) folgende Nebenwirkungen: Durchfall, Erbrechen, Blutungen, Beeinflussung verschiedener Stoffwechselparameter, erhöhte Transaminasenwerte sowie Veränderungen der Erythrozytenzahl und der Thromboplastinzeit. Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Macrogol 6000 Copovidon Magnesiumstearat Hochdisperses Siliciumdioxid Povidon Crospovidon Methacrylsäure-Methylmethacrylat Copolymer 1:1 Talcum Triethylcitrat Vanillin 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre Beschädigte Dragees mit Rissen in der Oberfläche oder Bruchstücken in der Verpackung dürfen nicht eingenommen werden, weil die Wirksamkeit dieser Dragees beeinträchtigt sein kann. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25º C lagern. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Blisterpackungen aus Aluminium/PVC zu 20, 40 und 100 Stück. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. 7. Inhaber der Zulassung Mucos Pharma GmbH & Co. KG Miraustraße 17 13509 Berlin Deutschland 8. Zulassungsnummer 15.831 9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung 13. Februar 1976 / 25. November 2013. 10. Stand der Information September 2014. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht Rezept- und apothekenpflichtig.
