Document
Werbung
Refresherkurs Bronchialkarzinom – DEGRO 2009 Bremen Radiotherapie des nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) Ch. Rübe Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Universität des Saarlandes, Homburg/Saar Bronchialkarzinom – Mortalität "Das Rauchen tötet mehr Menschen als Verkehrsunfälle, Aids, Alkohol, illegale Drogen, Mord und Selbstmord zusammen." Aus dem Urteil des 2. Senats des Bundesverfassungsgerichts zu einer Verfassungsbeschwerde der Tabakindustrie (Februar 1997, Az.: 2 BvR 1915/91) Lungenkarzinom - Risikofaktoren * Andere Faktoren 2 % Luftverschmutzung Pulmotrope Karzinogene Narben, Röntgenstrahlen Ernährungsfaktoren, (Vitamin-A-Mangel) ? Genetische Faktoren ? Unbekannte Faktoren ? 5 % 8 % Asbest, Chromate, Arsen, Nickel Haloäther, Kohleverbrennungsprodukte Radon usw. Tabakrauch 85 % *nach: Häußinger et al. 2003 Histologische Klassifikation maligner epithelialer Tumoren der Lunge * 1. Plattenepithelkarzinom 2. Kleinzelliges Karzinom Kombiniertes kleinzelliges Karzinom 30 - 40 % 15 - 20 % 3. Adenokarzinom 25 - 30 % a. Azinäres Adenokarzinom b. Papilläres Adenokarzinom c. Bronchiolo-alveoläres Karzinom d. Solides Karzinom mit Schleimbildung e. Andere 4. Adeno-squamöses Karzinom 5. Großzelliges Karzinom a. Großzelliges neuroendokrines Karzinom b. Klarzelliges Karzinom c. Basaloides Karzinom d. Lymphoepitheliales Karzinom 1-2% 10 - 15 % Nicht-kleinzellige Karzinome (NSCLC) Kleinzelliges Karzinom (SCLC) 6. Pleomorphes sarkomatoides Karzinom 7. Karzinoidtumoren a. Typisch b. Atypisch 8. Bronchialdrüsenkarzinom a. Adenoid-zystische Karzinom b. Mukoepidermoides Karzinom 9. Andere Karzinome *nach: Müller-Höcker et al. 2003 Lungenkarzinom - Lymphabstrom Lymphabflusswege beim NSCLC - Intrapulmonale LK (Sekundär-Bronchien) - bronchopulmonale LK (hilär) - mediastinale LK - supraclaviculäre LK Systematik des Lymphabflusses unregelmäßig! From Nagaishi, 1972 Lungenkarzinom - Lymphknotenstationen Lymph node level (AJCC) N2 (level 1-9) N1 (level 10-14) Naruke et al. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1978 Bronchialkarzinom – Anatomische Stadieneinteilung Bronchialkarzinom – neue Stadieneinteilung (TNM 2009) T3 (neue Klassifikation): • Tumor >7 cm • Invasion von Thoraxwand, Zwerchfell, mediast. Pleura, parietales Pericard • <2 cm distal Carina • Atelektase/obstr. Pneumonie T4 (neue Klassifikation): • Jede Tumorgröße mit Invasion Mediastinum, Herz, große Gefäße, WK, Ösophagus, Carina • Sep. Tumorlokalisation in weiteren ipsilateralen Lungenlappen Stadienverteilung NSCLC • Frühe Stadien • Lokal fortgeschrittenes Stadium – technisch operabel – nicht operabel Stadium IV 32% (N = 9560) Stadium III B 17% (N = 5170) I-II III IIIA IIIB Stadium I und II 34% (N = 9760) Stadium III A 17% (N = 5170) Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom NSCLC: Überleben nach R0 Resektion Thoraxklinik Heidelberg 100 cum. survival (%) 80 n=1499 [1995-2002] 60 Stadium 5-J-ÜR 40 I 67% 20 II 47% IIIA 27% IIIB 22% 0 0 12 24 36 survival (months) 48 60 Prognosefaktoren NSCLC Selektions- und Prognosekriterien • Tumorstadium (TNM / UICC) • Prädiagn. Gewichtsverlust • Karnofsky-Index • Tumorvolumen • Geschlecht • Tumorlokalisation (Operabilität, „Bestrahlbarkeit“) • Lungenfunktion • Komorbiditäten • Expertise des behandelnden Zentrums Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom Strahlentherapie Frühe Stadien (cT1/T2 cN0) Stadium I (II) – kleinvolumige Bestrahlung Körperstereotaxie periphere Tumoren - Dosis 26-70 Gy (BED > 100 Gy) - Hypofraktionierung (6 – 26 Gy/Fraktion) - lokale Tumorkontrollraten 70 – 95% - PET bzw. PET-CT – Planung - 4D-Planungs-CT Zielvolumina - IGRT CTV = GTV + 0,5-0,8 cm - Atemtriggerung PTV = CTV + 0,3-0,5 cm Dosierung/Fraktionierung stereotaktische Bestrahlung NSCLC Autor Gesamtdosis Fraktionierung Dosierung Onishi et al. 2004 60 Gy 10x6 Gy -- Nagata et al. 2005 48 Gy 4x12 Gy Isozentrum Xia et al. 2006 70 Gy 10x7 Gy -- Zimmermann et al. 2006 35 Gy 5x7 Gy 60% Isodose Pennathur et al. 2009 20-60 Gy 1-3x20 Gy 80% Isodose Guckenberger et al. 2009 26-48 Gy 1-8x6-26 Gy 65%-80% Isodose Cave: Toxizitäten bei BED > 100 Gy! (Trachea, Hauptbronchien, große Gefäße, Ösophagus, RM, Herz, Haut) Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom Adjuvante Chemotherapie (postop.): Nutzen bei soliden Tumoren 5-JÜZ p-Wert Poly-CT keine CT 44,5% 40,1% <0.03 Mamma 70,8% 67,4% <0,00001 Magen 50% 41% <0,001 Colon n=1526 83% 78% 0,029 Ovar n=925 82% 74% 0,008 NSCLC (IALT) n=1867 Strahlentherapie Postoperative Strahlentherapie NSCLC Universitätskliniken Homburg Indikationen • Keine sichere Evidenz in den Stadien I u. II • Verbesserung der lokalen Kontrolle bei N2-Status • Verbesserung des Gesamtüberlebens nicht nachgewiesen Aktuelle Empfehlung: - Postop. Bestrahlung bei pN2 sowie marginaler bzw. R1 – Resektion - Dosis 50,4 Gy, 5x 1,8Gy/Woche, boost optional - PTV umschließt positive, hiläre u. subcarinale LK Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom Strahlentherapie Lokal fortgeschrittene Stadien (cT3/T4 cN1-3) 3D Lung – Target Volume Classical field size (2D-planning) RTOG-Studie 73-01, Perez 1982 - Grosse Volumina ohne 3DPlanungstools - Gesamtdosen 45 – 50 Gy, (boost optional) Seither: - Kombination mit Chemotherapie - 3D – Planung - PET - Planungs-/Bestrahlungstechniken NSCLC - Neue Bestrahlungs-Techniken Verbesserung von Konformalität und Zielgenauigkeit durch - Hochkonformale 3D-Planung - IMRT - IGRT - PET/CT-basierte Planung - 4D-CT Aquisition - Atemgetriggerte Bestrahlung Zielvolumen – Festlegung / Dosierung Stadium III NSCLC Zielvolumina: - CTV = GTV + 0,5 cm - PTV = CTV + 0,5-1 cm (craniocaudal > lateral) Dosierung: - Nicht befallene LK-Regionen: 45 – 50 Gy - Primärtumor + befallene LK: 60-74 Gy Caldwell 2001 - GTV-Definition durch den Arzt: Schwaches Glied in der Planungs-Kette - Deutliche interindividuelle Unterschiede in der GTV-Definition NSCLC – Zielvolumendefinition - Tumorwachstum „szirröses“ Wachstum möglich Verzicht auf elektive nodale Bestrahlung FDG-PET-basierte Planung De Ruysscher et al. 2005 - 44 Pat. NSCLC I-III - 10 Pat. mediastinales Downstaging im PET - GTV: nur Tumor + FDG-PET positive LK-Stat. - Dosiseskalation bis 64,8 Gy - 18 Lokalrezidive (41 %) (median follow up 16 Mo) 3 LK-Rezidive nach 16 Mo (6,5 %) (prätherapeutisch CT und PET N0) Gründe für gute Tumorkontrollraten: - Inzidentelle Dosen (hilär, paratracheal, infracarinal) 40 – 50 Gy - Komorbiditäten („Competing mortalities“) NSCLC: prophylaktische Bestrahlung des Mediastinums? Variable lymphogene Streuung Diagnostische Unsicherheit im LK-Staging ? Perez/Brady 1997 „Elective nodal irradiation“ ENI nach PET-gestützter Planung verzichtbar? Dosis eskalieren? Normalgewebs-Toxizität senken? PET-Planung I: Reduktion der Normalgewebs-Toxizität PET-Planung I: Reduktion der Normalgewebs-Toxizität Ösophagus - Dosiseskalation Tumor - bessere Normalgewebsschonung (Lunge, Ösophagus) Lunge rechts Lunge gesamt Lunge links Herz Herz Ösophagus PET-Planung II: Reduktion der Normalgewebs-Toxizität Excludieren von Atelektasen aus dem PTV PET-Planung II: Reduktion der Normalgewebs-Toxizität - Dosiseskalation Tumor - gleiche Lungenbelastung Lunge links Lunge gesamt Lunge rechts RM Ösophagus Herz Lungenkarzinom - IMRT Dosisreduktion in Normalgeweben Integraldosis höher? Hohe Konformalität Steiler Dosisgradient Höchste Präzision u. Reproduzierbarkeit IGRT? Atemtriggerung? Komplexe, sehr variable ZV an unterschiedlichsten Lokalisationen Radiotherapie oder Radiochemotherapie? Randomisierte Studien : Vergleich RT vs. RCT Mediane ÜLZ ( Mon ) RT RCT 2-J-ÜLR ( % ) RT RCT Dillmann et al. 1996 p = 0,01 9,6 13,7 13 26 Sause et al. 2000 p = 0,05 12,2 13,7 21 33 Jeremic et al. 1996 p = 0,02 14 22 9* 22* Schaake-K. et al. 1992 p = 0,04 12,0 12,0 9 26 *4 Jahres - Daten Pancoast - Tumoren T3-T4, N0, N1, operabel: - praeop. RTCT 45-50 Gy - (restaging) - 2 Jahres-ÜL 40-65% Primär inoperabel: - RTCT, 60 – 66 Gy - evtl. Hyperfraktionierung - 2 Jahres-ÜL 25-52% - Hochkonformale RT bzw. IMRT Neoadjuvantes Vorgehen- präoperative RCT 100 Survival Survival [%] 80 p = 0.97 log-rank 60 40 CT - hfRT/CT – S CT - S - RT 20 0 Pts. at risk CT - hfRT/CT – S CT - S - RT 1 2 3 4 5 6 144 148 63 77 46 40 35 25 22 12 13 5 No. of patients No. of events 258 254 185 186 Median [mo] 15.5 16.8 7 Years 8 2 3 year rate [%] 26.2 24.6 M.Thomas, Ch.Rübe et al. Lancet Oncol., 2008 Neoadjuvantes Vorgehen- präoperative RCT Survival according to treatment arm Stage IIIA Arm A Arm B (n=258) (n=254) median 3 y rate [months] 19.2 19.7 [%] 32.4 25.5 [months] 14.7 16.3 (n = 342) median 3 y rate [%] 23.4 24.1 Complete resection median 3 y rate [months] 36.5 35.7 [%] 50.8 49.5 (n = 170) Stage IIIB p = 0.46 log-rank p = 0.69 log-rank p = 0.82 log-rank (n = 229) Rübe et al. IJROBP 60 suppl., 2004 Radio-/Chemotherapie NSCLC Definitive Radiochemotherapie Möglichkeiten der Kombination: - sequentiell - simultan - mit Induktions – Chemotherapie - mit Konsolidierungs - Chemotherapie Definitive Radio-/Chemotherapie NSCLC Randomisierte Studien : Vergleich sim. vs. seq. RCT Mediane ÜLZ (Mon.) sim. RCT seq. RCT RCT Furuse et al. 1999 2-J-ÜLR (%) sim. RCT seq. 16,5 13,3 22,3 14,7 17,0 14,6 21* 12* 15,0 13,8 35 22 20,6 13,2 42 15 p < 0,05 Curran et al. 2003 p = 0,04 Pierre et al. 2001 p = 0,41 Zemanova et al. 2002 p = 0,02 Definitive Radio-/Chemotherapie NSCLC Inoperables NSCLC IIIA / IIIB Medianes Überleben 18 15-24,6 Monate 15 12 13-14,6 Monate ? 9-11 Monate 9 6 3 0 Monate RT alleine seq RCT sim RCT Hochkonformale, hochdosierte simultane RCT Pat. C.T., 61 Jahre PEC Stadium IIIB cT4 cN2, M0 ED 7/2006 72 Gy (5x1,8/W) Shrinking field nach 54 Gy 2 Zyklen Platin/Vin simultan Wochen 1 und 4 Radio-/Chemotherapie NSCLC Random. Phase III – Studie* (BROCAT), (n = 303) Induktions – CT (2x Pac / Carbo) – RT (60-66 Gy) vs. Induktions – CT (2x Pac / Carbo) – RCT (60-66 Gy + Pac weekly) Progressionsfreies ÜL: Gesamtüberleben: 3 J – ÜL: 6,3 Mo vs. 11,5 Mo 14,1 Mo vs. 18,7 Mo 16 % vs. 29,7 % (p<0,001) (n.s.) - nach Induktions – CT RCT tendentiell besser als RT - 84 / 303 Pat. „not eligible“ - nur Pat. mit CT-response profitieren von RCT (?) *Huber et al. JCO 24, 2006 Induktions – CT + Radio-/Chemotherapie NSCLC Random. Phase III-Studie* CALGB 39801 (n=366) - Induktions – Chemotherapie ohne Vorteil - Toxizität durch Induktion erhöht (Ösophagitis, Dyspnoe) *Vokes et al. JCO 25, 2007 Induktions – CT + Radio-/Chemotherapie NSCLC „Accelerated regrowth of NSCLC after induction chemotherapy“* - unbehandelte Tumoren mittlere Tumorverdopplungszeit 93 – 452 Tage - Tumorverdopplungszeit nach CT deutlich verkürzt (mittlere Td: 46 Tage) - Akzelerierte Repopulierung? - Intervall CT – RT zu lang (80 Tage, range 29-141 Tage nach CT) *Sharouni et al., Br J Cancer 89, 2003 Radio-/Chemotherapie + Konsolidierungs - CT Phase II – Studie* (feasibility) RCT (60 Gy + CP/Vin 3x – 3x Docetaxel 3weekly) Gesamt 3J-ÜL: 42,6 % (median 30,4 Mo, PFS 12,8 Mo) - nur 63% der Pat. Konsolidierungs-CT - nur 37% der Pat. 3 Zyklen Chemotherapie - Hauptgrund: 24% Pneumonitis (4/59 letal) *Sekine et al. J Thorac Oncol, 2006 Strahlentherapie des NSCLC: Zusammenfassung und Ausblick - Simultane RCT besser als sequentielle RCT - Induktions-Chemotherapie ohne Vorteil - Konsolidierungs-CT nach (Induktion + ) RCT toxisch - Selektionskriterien prätherapeutisch (Karnofsky-Index, Stadium, Gewicht, Stagingmethoden...) - Response – Kriterien (PET, mediastinales downstaging) - optimale Sequenz individualisiert? - neue Techniken auch im Stadium III von Vorteil? - Rolle der molekularen Targets? Refresherkurs Bronchialkarzinom – DEGRO 2009 Bremen Radiotherapie des nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Ch. Rübe Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Universität des Saarlandes, Homburg/Saar
