Dissertation_ML

Universitätsklinikum Ulm
Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde
Leiter: Prof. Dr. T. Hoffmann
Prognosefaktoren und Überlebensraten
von Parotiskarzinomen nach primär chirurgischer Tumortherapie
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin
der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm
Michaela Kristin Lempenauer
Memmingen
2016
Amtierender Dekan: Prof. Dr. Tobias M. Böckers
1. Berichterstatter: Prof. Dr. med. T. Hoffmann
2. Berichterstatter: Prof. Dr. Dr. Alexander Schramm
Tag der Promotion: 13.07.2017
Teile dieser Dissertation wurden bereits in folgendem Fachartikel veröffentlicht:
Lempenauer M, Thierauf J, Scheithauer M, Hoffmann T K, Veit J: Primäre
Parotiskarzinome: Einfluss einer zweizeitigen Operation auf das onkologische
Outcome. Laryngo-Rhino-Otologie (2015)
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis ...................................................................................... III
1 Einleitung ......................................................................................................... 1
1.1 ANATOMIE ........................................................................................................ 1
1.2 EPIDEMIOLOGIE ................................................................................................. 1
1.3 PROGNOSE ....................................................................................................... 2
1.4 TUMORENTITÄTEN ............................................................................................. 2
1.5 KLINISCHE BESCHWERDEN ................................................................................ 4
1.6 DIAGNOSTIK ..................................................................................................... 5
1.7 THERAPIE ......................................................................................................... 7
1.8 OPERATIONSTECHNIKEN .................................................................................... 9
1.9 ZIELSETZUNG .................................................................................................. 11
2 Material und Methoden ................................................................................. 12
2.1 DATENERHEBUNG ........................................................................................... 12
2.2 PARAMETER ................................................................................................... 12
2.3 STATISTISCHE AUSWERTUNG ........................................................................... 13
2.4 TUMORKLASSIFIKATION ................................................................................... 13
2.5 PATIENTENKOLLEKTIV ..................................................................................... 16
3 Ergebnisse ..................................................................................................... 17
3.1 ALTERS- UND GESCHLECHTSVERTEILUNG ......................................................... 17
3.2 SYMPTOME ..................................................................................................... 18
3.3 TUMORENTITÄTEN ........................................................................................... 19
3.4 TUMORSTADIUM .............................................................................................. 20
3.5 GRADING ........................................................................................................ 22
3.6 PERINEURALSCHEIDENINFILTRATION ................................................................. 23
3.7 OPERATION .................................................................................................... 24
3.8 POSTOPERATIVE BESCHWERDEN ..................................................................... 28
3.9 ADJUVANTE THERAPIE .................................................................................... 31
I
3.10 SENSITIVITÄTEN VON TUMORBIOPSIEN ............................................................ 34
3.11 REZIDIVE....................................................................................................... 37
3.12 ANALYSE DER REZIDIVFREIEN ÜBERLEBENSZEIT .............................................. 38
3.13 GESAMTÜBERLEBEN ...................................................................................... 52
4 Diskussion ..................................................................................................... 54
4.1 HÄUFIGKEITSVERTEILUNGEN UND ZUSAMMENHÄNGE VON VARIABLEN ................ 54
4.2 SENSITIVITÄTEN VON TUMORBIOPSIEN .............................................................. 61
4.3 REZIDIVFREIE ÜBERLEBENSZEIT ....................................................................... 63
4.4 GESAMTÜBERLEBEN ....................................................................................... 67
4.5 SCHLUSSFOLGERUNGEN .................................................................................. 68
5 Zusammenfassung ........................................................................................ 70
6 Literaturverzeichnis ...................................................................................... 72
Lebenslauf .......................................................................................................... 77
II
Abkürzungsverzeichnis
CCCU
Comprehensive Cancer Center Ulm
(Integratives Tumorzentrum des Universitätsklinikums und der
Medizinischen Fakultät)
ePA
elektronische Patientenakte
FNAC
Feinnadelaspirationszytologie
GNP
Grobnadelpunktion / Stanzbiopsie
HB
House-Brackmann
(Einteilung des Schweregrades der Facialisparese)
IBM
International Business Machines Corporation
(US-amerikanisches IT- und Beratungsunternehmen)
ICD
International Statistical Classification of Diseases and Related Health
Problems
(Internationale Klassifikation von Krankheiten)
M.
Musculus
N.
Nervus
NOS
not otherwise specified
OP
Operation
OS
Overall survival
(Gesamtüberleben)
RFS
Recurrence free survival
(Rezidivfreies Überleben)
SAP
Systeme, Anwendungen, Produkte in der Datenverarbeitung
(Patientendatenmanagementsystem)
SPSS
Statistical Package for the Social Sciences
(Marke der Softwarefirma IBM; Entwicklung und Vertrieb von Statistikund Analyse-Software)
UICC
Union internationale contre le cancer
(Internationale Vereinigung gegen Krebs)
V.
Vena
WHO
World Health Organisation
(Weltgesundheitsorganisation)
III
1
1.1
Einleitung
Anatomie
Die Glandula parotis zählt neben der Glandula submandibularis und der Glandula
sublingualis zu den drei, jeweils paarig angelegten, großen Speicheldrüsen des
Kopfes. Sie ist eine rein seröse Drüse und macht ca. ein Viertel der gesamten
Speichelproduktion aus. Die Drüse liegt präauriculär, ist von der Fascia parotidea
umgeben und liegt vorwiegend in der Fossa retromandibularis. Sie besteht aus
einem medialen Innenlappen und einem lateralen Außenlappen, zwischen denen
der N. facialis verläuft. Dieser teilt sich innerhalb der Drüse fächerförmig in 5 Äste
auf. Die Glandula parotis liegt anterior dem M. masseter auf, kaudal dem M.
sternocleidomastoideus und erstreckt sich nach kranial bis zum Os zygomaticum.
Ihr Hauptausführungsgang (Stenon-Gang) überquert den M. masseter, tritt durch
den M. buccinator hindurch und mündet schließlich in der Mundhöhle gegenüber
dem 2. oberen Molaren. [7, 25, 27, 39]
1.2
Epidemiologie
Mit einer jährlichen Inzidenz von 0,4 bis 1,2 Neuerkrankungen pro 100.000
Personen zählt das Parotiskarzinom zu den seltenen Formen des Kopf-HalsKarzinoms. Es stellt nur 3 % aller Karzinome in dieser Region dar. [57] Der
prozentuale Anteil der Speicheldrüsenkarzinome an allen Karzinomen des
Menschen liegt bei unter 1 % [40]. Hiervon entstehen 50 - 70 % in der Glandula
parotis [46]. Männer sind häufiger von Parotiskarzinomen betroffen als Frauen. Die
Inzidenz in Deutschland wird bei ihnen mit 0,7 pro 100.000 Personen angegeben,
wohingegen sie bei Frauen etwa 0,4 pro 100.000 beträgt. Das mediane
Erkrankungsalter liegt in Deutschland bei ca. 70 Jahren, dennoch kann die
Erkrankung auch im jungen oder mittleren Erwachsenenalter auftreten. [59]
Histologisch werden nach der WHO (World Health Organisation) bei den
Speicheldrüsenkarzinomen aktuell 24 Subtypen unterschieden [19]. Die häufigsten
Subtypen sind hierbei das Mukoepidermoidkarzinom (21 - 50 %) gefolgt vom
Adenokarzinom
NOS
(not
otherweise
specified)
(10
-
22
%),
dem
Azinuszellkarzinom (12 - 17 %) und dem adenoidzystischen Karzinom (11,9 - 16 %)
1
[36, 46, 54, 66]. Je nach Quellenangabe variiert jedoch die Inzidenz etwas, so dass
andere Quellen das zweit- bzw. drittgenannte Karzinom als häufigstes angeben [22,
57].
Aufgrund
der
geringen
Inzidenz
sind
definitive
Angaben
zur
Häufigkeitsverteilung kaum möglich.
1.3
Prognose
Die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit Parotiskarzinomen liegt bei 46 - 83
%, das rezidivfreie 5-Jahres-Überleben bei 47 - 79,7 % [12, 19, 33, 55]. Diese
Zahlen können stark variieren, da die Prognose von vielen Parametern beeinflusst
wird. Als negative Prognosefaktoren haben sich ein hohes Tumorstadium, das
Vorhandensein von Fernmetastasen und eine präoperative Facialisparese
herausgestellt. Ein weiterer sehr wichtiger Einflussfaktor ist die Tumorentität.
Plattenepithel- und undifferenzierte Karzinome haben hierbei die ungünstigste
Prognose hinsichtlich Gesamt- und rezidivfreier Überlebenszeit. Bezüglich der
lokoregionären Kontrolle ist die komplette Tumorentfernung mit Sicherheitsabstand,
in Form einer totalen oder wenn nötig radikalen Parotidektomie, entscheidend. Auch
eine adjuvante Radiotherapie wirkt sich positiv auf das lokoregionäre rezidivfreie
Überleben aus. [46, 57]
1.4
Tumorentitäten
1.4.1 Mukoepidermoidkarzinom
Das Mukoepidermoidkarzinom ist die am häufigsten vorkommende Form des
Parotiskarzinoms.
Es
besteht
aus
muzinösen,
plattenepithelialen
und
undifferenzierten Zellen. Je nach Zusammensetzung der Zellen kann eine Zellart
dominieren. Das Mukoepidermoidkarzinom mit vorwiegend plattenepithelialen
Anteilen
hat
darunter
die
schlechteste
Prognose.
Die
Einteilung
des
Mukoepidermoidkarzinoms erfolgt über die Differenzierung der Zellen, hierbei
unterscheidet man hochdifferenziert, mäßig differenziert und niedrigdifferenziert.
Hochdifferenzierte Karzinome bestehen überwiegend aus zystischen Anteilen und
metastasieren nur selten. Diese Patienten, mit sogenannten „low-grade“ Tumoren,
haben eine hohe Heilungschance von bis zu 100 % bzw. 88,4 % 5- bzw. 10Jahresüberlebensraten [16, 45]. Die niedrig oder gering differenzierten Karzinome,
2
sogenannte „high-grade“ Tumoren, haben weniger zystische Anteile und beinhalten
oft Nekrosen. Häufig infiltrieren sie die Perineuralscheide und die Lymphknoten.
Nach chirurgischer Tumorentfernung wird meist eine adjuvante Radiotherapie
empfohlen. Die Prognose ist mit bis zu 52 % bzw. 37 % 5- bzw. 10Jahresüberlebensraten [8, 13] ungünstiger. [4, 19]
1.4.2 Adenokarzinom NOS
Die Adenokarzinome NOS (not otherwise specified) lassen sich keiner spezifischen
Entität zuordnen. Sie sind unterschiedlich aufgebaut, besitzen aber alle eine
glandulär-duktale
Struktur.
Sie
machen
eine
große
Gruppe
der
Speicheldrüsenmalignome aus. Charakteristischer Weise sind diese Karzinome
aggressiv und gering differenziert, mit invasivem Wachstumsmuster. Die Prognose
ist ungünstig. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. [35, 59]
1.4.3 Azinuszellkarzinom
Die Azinuszellkarzinome sind meist gut differenzierte, langsam wachsende
Tumoren, mit einer guten Prognose. Aufgrund des langsamen Wachstums ist der
Tumor relativ wenig strahlensensibel und Rezidive können auch noch Jahrzehnte
nach der Primärbehandlung auftreten. Zudem erweist sich das Karzinom bei
einzelnen Patienten als lokal sehr aggressiv und hochmaligne. Die Therapie des
Azinuszellkarzinoms besteht aus der chirurgischen Tumorentfernung. Ob eine
zusätzliche adjuvante Strahlentherapie sinnvoll ist, ist umstritten. [6, 44]
1.4.4 Adenoidzystisches Karzinom
Das adenoidzystische Karzinom ist ein maligner, aggressiver Tumor, der häufig in
die Umgebung einwächst und die Perineuralscheide infiltriert. Die Unterteilung
erfolgt nach der Histologie in drei Subtypen, glandulär, tubulär und solide. Der solide
Typ hat die schlechteste Prognose. Durch die Infiltration umliegender Nerven ist das
adenoidzystische Karzinom oft mit Schmerzen und Paresen verbunden. Es besteht
eine frühzeitige Neigung zur hämatogenen Fernmetastasen-Bildung, vor allem
pulmonal, die auch erst nach einigen Jahren auftreten können und häufig
prognoselimitierend sind. Lymphknotenmetastasen treten relativ selten auf. Der
Tumor hat eine relativ gute 5- und 10-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit, danach
fällt die Überlebenswahrscheinlichkeit jedoch deutlich ab. [50, 51]
3
1.4.5 Plattenepithelkarzinom
Es wird davon ausgegangen, dass sich das Plattenepithelkarzinom auf der
Grundlage einer chronischen Entzündung aus dem Gangepithel der Speicheldrüsen
bildet. Es ist meist mäßig bis gut differenziert und zeichnet sich durch
Keratinisierung und fehlende Schleimbildung aus. Häufig ist es mit einer
Facialisparese und hoher Mortalität assoziiert. Bei der Diagnostik des primären
Plattenepithelkarzinoms der Glandula parotis ist darauf zu achten, eine
differentialdiagnostisch infrage kommende Metastase eines extraglandulären
Primärtumors, z.B. ein spinozelluläres Karzinom der Kopfhaut, auszuschließen,
bzw. mit zu behandeln. Die Differenzierung kann sich aufgrund der ähnlichen
Histologie jedoch als schwierig erweisen. Die Therapie des Plattenepithelkarzinoms
setzt sich aus einer chirurgischen Entfernung des Tumors und der betroffenen
Facialisanteile sowie einer Neck Dissection und einer postoperativen Radiotherapie
zusammen. [20, 52]
1.4.6 Karzinom im pleomorphen Adenom
Bildet sich in einem bereits vorhandenen pleomorphen Adenom ein Karzinom, so
wird dies als Karzinom im pleomorphen Adenom bezeichnet. Eine solche
Transformation findet in ca. 3 - 4 % der pleomorphen Adenome statt. Häufige
Karzinome sind hierbei undifferenzierte Karzinome oder gering differenzierte
mukoepidermoide Karzinome. Sie neigen zu Rezidiven und Metastasen. Je nach
Infiltration der Umgebung werden die Karzinome in intrakapsulär und extrakapsulär
eingeteilt. Die intrakapsulären Karzinome stellen nicht-invasive Tumoren mit
besserer Prognose dar. Bei den extrakapsulären Tumoren variiert die Prognose je
nach Infiltrationstiefe. Sowohl die Perineuralscheide als auch angrenzende Gefäße
und Knochen können betroffen sein. Das Ausmaß der Operation und die adjuvante
Therapie sind von Histologie und Infiltrationstiefe abhängig. [19, 50, 51]
1.5
Klinische Beschwerden
Häufig stellen sich betroffene Patienten aufgrund einer schmerzlosen, tastbaren
Raumforderung im Bereich der Glandula parotis vor. Neben diesen Symptomen, die
auch denen eines benignen Tumors entsprechen, deuten Schmerzen, ein schnelles
Wachstum, eine schlechte Verschieblichkeit gegenüber der Umgebung, eine derbe
4
Konsistenz und eine Facialisparese sowie eine eingeschränkte Mundöffnung auf ein
bösartiges Geschehen hin. Diese auf Malignität hinweisenden Symptome sind
allerdings nur bei 30 - 40 % der Patienten mit Parotiskarzinom vorhanden und nicht
spezifisch.
Bei
weit
fortgeschrittenen
Tumorstadien
mit
deutlicher
Parotisschwellung und ggf. Hautulzeration sowie Facialisparese ist ein Malignom
der Drüse sehr wahrscheinlich. Andererseits können Tumoren im Frühstadium zum
Teil klinisch kaum von einem Adenom unterschieden werden. [19, 70]
1.6
Diagnostik
1.6.1 Anamnese und klinische Untersuchung
Die Grundlage der Diagnostik eines Parotistumors bilden Anamnese, Inspektion
und Palpation. Sie können Hinweise zu Wachstumsgeschwindigkeit, Konsistenz,
Tumorverschieblichkeit, Lymphknotenbefall und einer Beteiligung des N. facialis
liefern.
1.6.2 Bildgebung
Bei der Bildgebung steht die Sonografie als einfache und kostengünstige Methode
an erster Stelle. Mit ihrer Hilfe können Aussagen über die Echogenität und die
Beschaffenheit der Tumorränder getroffen und befallene Lymphknoten erkannt
werden. Malignitätskriterien sind hier eine unscharfe Begrenzung, ein inhomogenes
Binnenecho, eine verstärkte Durchblutung, sowie vermehrte und vergrößerte oder
rundliche Halslymphknoten. Der Kontrastmittel-Ultraschall und die Elastographie
können weitere Hinweise auf die Dignität liefern, sind jedoch noch nicht in der
klinischen Routine etabliert. [2, 19, 58]
Bei Verdacht auf Malignität kann eine Computertomographie oder aufgrund der
besseren Weichteilauflösung eine Magnetresonanztomographie durchgeführt
werden. Hierdurch kann eine Infiltration des umliegenden Gewebes erkannt und
sowohl Tumorränder als auch Tumorausdehnung genauer beurteilt werden,
wodurch eine bessere Planung der Operation möglich ist. Als kritisch für die
Durchführung
einer
in
sano
Resektion
ist
hierbei
insbesondere
die
Schädelbasisinfiltration, eine Ummauerung der A. carotis interna, sowie
Infiltrationen der Pterigoidmuskulatur oder des Kiefergelenks zu werten. Das
5
diffusionsgewichtete MRT kann zudem beispielsweise zwischen pleomorphem
Adenom und Mukoepidermoidkarzinom unterscheiden, der Whartin-Tumor jedoch
ist anhand der Diffusionswerte nicht von verschiedenen Malignomen abgrenzbar.
Die Positronen-Emissions-Tomographie, das PET/CT, die Sialographie und
Szintigraphie sind weitere bildgebende Verfahren, die zur Diagnosefindung hilfreich
sein können, jedoch keine Standarddiagnostik darstellen. [19, 30, 43, 58]
1.6.3 Feinnadelaspirationszytologie
Neben den oben genannten technischen Untersuchungen wird auch die
Feinnadelaspirationszytologie (FNAC) häufig zur Diagnostik von Parotistumoren
eingesetzt. Dabei kann diese sowohl mit als auch ohne Ultraschall-Kontrolle
durchgeführt werden. Sie stellt eine komplikationsarme, wenig invasive Methode
dar, die einfach durchzuführen ist, allerdings in 5 - 15 % zu keinem verwertbaren
Ergebnis führt. Zu den möglichen Fehlerquellen hierbei zählen Nekrosen, zystische
Tumoranteile und das Verfehlen des Tumors. Zudem wird für die Auswertung der
Proben ein erfahrener Zytologe bzw. Zytopathologe benötigt, da die Zellen aus
ihrem Verband aspiriert werden und die Gewebearchitektur kaum vorhanden ist.
Was die Unterscheidung von malignem und benignem Gewebe betrifft, kann die
FNAC in der Hand eines erfahrenen Untersuchers und Zytologen eine Spezifität von
98 % erreichen, die falsch-negative Rate ist bei einer Sensitivität von ca. 80 %
jedoch relativ hoch. Die Einordnung in eine spezifische Tumorentität ist ebenfalls
aufgrund der Zell-Aspiration nur eingeschränkt möglich. [19, 49, 63, 71]
1.6.4 Grobnadelpunktion
Ebenfalls kann bei Verdacht auf Malignität eine präoperative Grobnadelpunktion
oder Stanzbiopsie (GNP), die meist Ultraschall-gesteuert durchgeführt wird,
vorangestellt werden. Im Vergleich zur FNAC besteht sowohl eine höhere Spezifität
(in Studien bis zu 100 %) als auch eine höhere Sensitivität (in Studien bis zu 92 %).
Die entnommene Probe ist größer und die histologische Struktur bleibt zum Teil
erhalten, wodurch die Fehlerquote bei der Entnahme und der Auswertung der
Proben reduziert werden kann. Des Weiteren können zusätzliche Parameter,
beispielsweise ein Befall der Kapsel oder die Invasionsfront des Tumors, beurteilt
werden und Erkrankungen wie zum Beispiel ein Lymphom besser erkannt bzw.
6
klassifiziert werden. Aufgrund der größeren Nadel ist die Probeentnahme für die
Patienten jedoch etwas belastender bzw. schmerzhafter. [18, 47, 49]
1.7
Therapie
1.7.1 Operation
Als Therapie der Wahl zählt bei den Parotiskarzinomen die chirurgische, komplette
Tumorentfernung mit ausreichendem Sicherheitsabstand zum gesunden Gewebe
(R0) und ggf. eine Lymphknotendissektion (Neck Dissection). Meist wird dabei die
totale Parotidektomie angewandt, Resektionen des Gesichtsnerven stellen
heutzutage eher die Ausnahme dar, sind jedoch in fortgeschrittenen Tumorstadien
kaum vermeidbar. Wird eine Ohrspeicheldrüsen-Operation jedoch unter dem
Aspekt einer gutartigen Erkrankung durchgeführt und die Glandula parotis daher
lediglich partiell reseziert, ist ein zweiter Eingriff in der Folge meist unumgänglich.
Hierbei werden in der Regel die restlichen Drüsenanteile, eventuell mit Teilen des
N. facialis, komplett entfernt, sowie eine zumindest ipsilaterale Neck Dissection
vorgenommen. [3, 19, 58]
Wird präoperativ, aufgrund einer Gesichtsnervenlähmung, eine Infiltration des N.
facialis vermutet, so besteht die Operation aus einer radikalen Parotidektomie. Der
Nerv kann hierbei einzeitig mithilfe eines mikrochirurgischen Nerveninterponats aus
dem N. auricularis magnus oder dem N. suralis rekonstruiert werden. Alternativ
kann eine sogenannte statische Gesichtsrehabilitation mit Gold- oder PlatinImplantat im Bereich des Oberlids, sowie eine Zügelplastik des Mundwinkels mit
Anteilen des M. temporalis, einem Faszien-Transplantat oder einem GoretexImplantat durchgeführt werden. [3, 58]
Bei einem sonographischen oder CT-graphischen Befall der angrenzenden
Lymphknoten wird zusätzlich zur Parotidektomie eine ipsilaterale Neck Dissection
durchgeführt. Nicht ganz eindeutig ist die Vorgehensweise hingegen, wenn
präoperativ in der Bildgebung keine Lymphknotenabsiedlungen vermutet werden,
sogenannter cN0-Hals, da die Gefahr von okkulten Lymphknotenmetastasen bei
Karzinomen der Speicheldrüsen mit 10 - 20 % angegeben wird. Ein besonders
hohes Risiko besteht bei Adenokarzinomen und schlecht differenzierten
Mukoepidermoidkarzinomen,
sowie
Plattenepithelkarzinomen.
Bei
7
adenoidzystischen
Karzinomen
ist
das
Risiko
für
zervikale
Lymphknotenmetastasen dagegen eher gering. Je nach Tumorentität und
Tumorgröße kann daher eine selektive Neck Dissection ergänzend zur
Parotidektomie sinnvoll sein und wird in der klinischen Praxis aufgrund ihrer
geringen Morbidität und des geringen Mehraufwandes auch beim cN0-Hals häufig
über die Tumorkonferenz zum „chirurgischen Staging“ empfohlen. [33]
1.7.2 Strahlentherapie
Um das lokale Rezidivrisiko zu senken, wird bei gering- und undifferenzierten
Karzinomen, einem hohen Tumorstadium, einer Infiltration der Perineuralscheide
und
befallenen
Resektionsrändern
eine
adjuvante
Bestrahlung
des
Operationsfeldes empfohlen. Es werden hierbei Dosen von ca. 60 Gray
Kumulativdosis eingesetzt, die auf mehrere Sitzungen verteilt werden. Bei einem
pathologisch-positiven Lymphknotenstatus werden zusätzlich die betroffenen Level
der Halslymphknoten adjuvant bestrahlt. Auch hier werden ca. 60 Gray
Kumulativdosis empfohlen. Eine elektive Bestrahlung der Halslymphknoten sollte
bei einem hohen Risiko für okkulte Metastasen in Betracht gezogen werden. In
diesem Fall werden niedrigere Dosen verwendet. [41, 61]
Ist der Tumor nicht operabel, kann eine primäre Radio- bzw. Radiochemotherapie
indiziert sein. Dies kann auch in Erwägung gezogen werden, wenn bereits bei
Diagnosestellung
Fernmetastasen
vorhanden
sind.
Bei
einer
primären
Strahlentherapie werden Dosen von 65 - 70 Gray empfohlen, bei geringeren Dosen
sowie hohen Tumorvolumina ist eine effektive Heilung nicht sonderlich
wahrscheinlich. [41, 61]
1.7.3 Systemische Therapie
Zu systemischen Therapien bei Parotiskarzinomen gibt es relativ wenig
Erfahrungen aus prospektiven Studien. Chemotherapien werden als palliativer
Ansatz bei nicht operablen Karzinomen eingesetzt, die symptomatisch in
Erscheinung treten oder schnell wachsen. Es werden vorwiegend Platine,
Anthrazykline
und
5-Fluorouracil
entweder
als
Mono-
oder
als
Kombinationstherapie verwendet. Ihr Einsatz sollte jedoch abhängig von der
8
Histologie des Tumors, den Komorbiditäten des jeweiligen Patienten und der
Toxizität des Wirkstoffes gut überdacht werden. [32]
In einzelnen Fällen kann bei einer Expression von Hormonrezeptoren eine
Hormontherapie angewandt werden. Aufgrund geringer Datenlage ist es jedoch
kaum möglich eine Aussage bezüglich der Erfolgschancen zu treffen, in Einzelfällen
kann jedoch beispielsweise eine Antiöstrogen-Therapie bei entsprechender
Proteinexpression durchaus erfolgsversprechend sein. [11, 32]
Zielgerichtete Therapien mit beispielsweise Antikörpern, Tyrosinkinasehemmern
oder Proteaseinhibitoren wurden zum Teil in Studien erprobt, zeigen im Moment
jedoch nur ein geringes Ansprechen. [10, 32]
Bei Hochrisikopatienten kann ergänzend zur adjuvanten Strahlentherapie eine
postoperative Chemotherapie durchgeführt werden. Ob das Überleben und die
lokoregionäre Kontrolle dadurch verbessert werden, ist allerdings umstritten und
bisher nicht mit Studien belegt. [17]
1.8
Operationstechniken
1.8.1 Parotidektomie
Die Operation findet unter Neuromonitoring statt, d.h. die einzelnen Hauptäste des
N. facialis werden über Elektroden in den Mm. orbicularis oris, oculis, Mm. buccalis,
zygomaticus bzw. M. frontalis abgeleitet. Intraoperativ können die einzelnen Äste
über eine Reizsonde stimuliert werden und somit das Risiko für eine
Nervenverletzung minimiert werden. Die Operation findet unter einer Lupenbrille
(ca. 2,5-fache Vergrößerung) oder einem Operationsmikroskop (Vergrößerung bis
20-fach) statt. Für die Parotidektomie wird meist ein s-förmiger Hautschnitt
durchgeführt, der präauriculär vom Os zygomaticum bis unter das Ohrläppchen
reicht, von hier in einem Bogen nach dorsokaudal weitergeführt wird und
anschließend nach ventral in eine submandibuläre Falte läuft. Zu den chirurgischen
Landmarken, die dargestellt werden müssen um die Glandula parotis sowie den
Hauptstamm
des
N.
facialis
freilegen
zu
können,
zählt
der
M.
sternocleidomastoideus, das Mastoid, der Venter posterior des M. digastricus und
die Spitze des knorpeligen Gehörgangs („Pointer“). Anschließend wird der seitliche
9
Wangenhautlappen nach ventral, kaudal und kranial abpräpariert, um die
peripheren Begrenzungen der Drüse einsehen zu können. Der FacialisHauptstamm wird wenige Millimeter kaudal des Pointers nach Austritt aus der
Schädelbasis aufgesucht, die einzelnen Äste werden von proximal nach distal
verfolgt. Bei der lateralen Parotidektomie wird lediglich der Außenlappen der Drüse
entfernt. Wird eine totale Parotidektomie durchgeführt, so wird im Anschluss an die
laterale Parotidektomie der N. facialis mit seinen Ästen vom Innenlappen
abpräpariert, sodass der mediale Drüsenanteil zusätzlich entfernt werden kann. Die
radikale Parotidektomie beinhaltet neben der totalen Parotidektomie eine
Entfernung der betroffenen Anteile des N. facialis und ist oft mit einer Neck
Dissection, einer Ausräumung der Halslymphknoten,
Nervenäste
geopfert
werden,
sollte
die
einzeitige
verbunden. Müssen
Interposition
von
Nerventransplantaten zur Rekonstruktion angestrebt werden. Alternativ kann die
statische Gesichtsrehabilitation, wie oben beschrieben, durchgeführt werden. [3, 5,
58]
1.8.2 Neck Dissection
Die Neck Dissection wird hinsichtlich ihrer Ausdehnung unterschieden. Eine
radikale Neck Dissection beinhaltet neben der Entfernung der Lymphknoten auch
die Entfernung einiger nicht-lymphatischer Strukturen. Darunter fallen M.
sternocleidomastoideus, V. jugularis interna, N. accessorius, N. vagus, A. carotis
externa und N. hypoglossus. Es werden hierbei die Level I bis V inklusive der
Glandula submandibularis ausgeräumt. Bei der modifiziert radikalen Neck
Dissection, die bei makroskopischen Lymphknotenmetastasen durchgeführt wird,
bleibt mindestens eine der nicht-lymphatischen Halsweichteilstrukturen erhalten.
Werden nicht alle 5 Level ausgeräumt, sondern nur die befallenen Level, unter
Schonung der nicht-lymphatischen Strukturen, wird dies als selektive Neck
Dissection bezeichnet. [21]
10
Abbildung 1: Einteilung der Level und Sublevel am Hals nach der Robbins-Klassifikation. [21]
(Springer, Der MKG-Chirurg, Volume 3, 2011, S. 19, Standardtherapie von Plattenepithelkarzinomen der
Mundhöhle gemäß Leitlinien, Frerich B, Abb. 1, mit freundlicher Genehmigung von Springer Science und
Business Media)
1.9
Zielsetzung
„Das frühzeitige Erkennen und die erfolgreiche Behandlung des primären
Parotiskarzinoms stellt nach wie vor eine Herausforderung dar.“ [34] Um die
Therapie von Patienten mit primären Parotiskarzinomen zu optimieren, sollen in der
vorliegenden Studie Prognosefaktoren hinsichtlich der rezidivfreien Überlebenszeit
überprüft, und mit den in der Literatur beschriebenen Faktoren verglichen werden.
Neben
Tumorstadium,
Lymphknotenstatus,
Differenzierungsgrad
und
Facialisparese, wird ein besonderes Augenmerk darauf gelegt, ob die Operation
ein- oder „ungeplant“ zweizeitig durchgeführt wurde, da sich Parotiskarzinome
präoperativ nicht immer zwingend von einem benignen Tumor unterscheiden
lassen. Fortgeschrittene Malignome werden meist als solche erkannt, wohingegen
frühe Tumorstadien aufgrund fehlender Begleitsymptomatik oft erst nach erfolgter
partieller Primäroperation diagnostiziert werden. In solchen Fällen ergibt sich in der
Regel die Notwendigkeit einer Nachresektion. In dieser Studie soll untersucht
werden, ob dieses ungeplante mehrzeitige Vorgehen einen negativen Einfluss auf
das rezidivfreie Überleben und das klinische Outcome ausübt. [34]
Einen weiteren Aspekt der Arbeit stellt die Untersuchung der Sensitivität der
präoperativen Feinnadelaspirationszytologie und Grobnadelpunktion dar. Es wird
überprüft, in wie vielen Fällen, in denen eine Biopsie durchgeführt wurde, das
Karzinom mithilfe der jeweiligen Punktion diagnostiziert werden konnte. Dabei wird
sowohl auf das Erkennen der Malignität,
als auch auf eine korrekte
Diagnosestellung hinsichtlich der Histologie geachtet.
11
2
Material und Methoden
2.1
Datenerhebung
In die Studie aufgenommen wurden Patienten, die zwischen 2004 und 2014 an der
Klinik
für
Hals-Nasen-Ohrenheilkunde,
Kopf-
und
Halschirurgie
des
Universitätsklinikums Ulm aufgrund eines primären malignen Tumors der Glandula
parotis operiert wurden oder zur Nachsorge nach besagter Operation kamen. Die
Suche nach Patienten, auf die diese Kriterien zutrafen, erfolgte über die ICD-10Diagnose C07 (bösartige Neubildung der Parotis) in der Elektronischen
Patientenakte (ePA®) der HNO-Klinik Ulm sowie dem Tumorregister des
Comprehensive Cancer Center Ulm (CCCU). Nachdem die Diagnosen digital auf
ihre Korrektheit überprüft wurden, wurden die klinischen und historischen
Patienteninformationen sowie die gesuchten Parameter der Datenbank der HNOKlinik Ulm (ePA®, SAP) entnommen. Bei einer Nachsorge außerhalb der HNOKlinik Ulm wurden die betroffenen Patienten, nach erfolgter schriftlicher Aufklärung
und Einwilligung, telefonisch kontaktiert und bezüglich des Follow-ups befragt. Nach
Prüfung
über
das
CCCU,
das
seine
Daten
regelmäßig
mit
den
Einwohnermeldeämtern abgleicht, wurden die Daten bereits verstorbener Patienten
lediglich retrospektiv erhoben. [34]
„Die Patientendaten wurden pseudonymisiert ausgewertet, sowie anonymisiert
ausgearbeitet.
Die
Studie
(Ethikantragsnummer
145/14)
wurde
von
der
Ethikkommission Ulm begutachtet und genehmigt.“ [34]
2.2
Parameter
Zu den Parametern, die erhoben wurden, zählen Alter bei Erstdiagnose, Geschlecht
der Patienten, präoperative und postoperative Beschwerden, das Tumorstadium
nach der TNM-Klassifikation sowie der Differenzierungsgrad des Tumors, der
Status der Resektionsränder nach der Operation, Perineuralscheideninfiltrationen,
adjuvante Therapien, durchgeführte Punktionen und die Operationstechniken. Bei
diesen wurde sowohl die Art der Parotidektomie und der Neck Dissection als auch
die Unterscheidung zwischen ein- und zweizeitiger Operation dokumentiert.
12
Die rezidivfreie Überlebenszeit wurde hinsichtlich Alter, Geschlecht, Tumorstadium,
Lymphknotenstatus, Differenzierungsgrad, Status der Resektionsränder und
Operationstechnik
sowie
Facialisparese
und
Perineuralscheideninfiltration
analysiert. Bei der Operationstechnik wurde das Augenmerk auf den Unterschied
zwischen einzeitiger und zweizeitiger Operation gelegt.
Die Untersuchung der FNAC und GNP fand ausschließlich bezogen auf die
Sensitivität und die falsch-negative-Rate statt, da bei allen Patienten aus der Studie
die Diagnose eines malignen Parotistumors vorlag und somit Spezifität oder
positiv/negativ prädiktiver Wert nicht errechnet werden konnten.
2.3
Statistische Auswertung
Es erfolgte eine statistische Beratung durch das Institut für Epidemiologie und
Medizinische Biometrie der Universität Ulm. Die statistische Auswertung erfolgte mit
Hilfe der Statistik-Software IBM SPSS Statistics 21 für Windows-Betriebssysteme.
„Um Zusammenhänge zwischen Parametern zu untersuchen wurde der exakte Test
nach Fisher angewandt. Die rezidivfreien Überlebenszeiten wurden mithilfe des
Kaplan-Meier-Verfahrens [dargestellt und] analysiert, dabei wurde der Einfluss der
Variablen auf das Überleben mit dem Log-Rank-Test [und der multivariaten CoxRegressions-Analyse] untersucht. Das Signifikanzniveau wurde auf 5 % festgelegt.“
[34]
2.4
Tumorklassifikation
2.4.1 TNM-Klassifikation
Die Klassifikation der Tumoren fand nach der UICC (Union Internationale Contre le
Cancer) TNM-Klassifikation, Version 7 von 2010, [42] statt. Wenn vorhanden wurde
die pathologische Bewertung übernommen, bei der Einteilung der Fernmetastasen
wurde teilweise auf die klinische Klassifikation zurückgegriffen. Die TNMKlassifikation wurde von der Union Internationale Contre le Cancer und dem
American Joint Committee on Cancer erstellt. Die aktuellste Auflage erschien 2010
mit der 7. Auflage. Im Abstand von 5 - 10 Jahren findet eine Überarbeitung des
Klassifikationssystems statt. [6]
13
Tabelle 1: Klassifikation des Primärtumors von Karzinomen der Glandula parotis nach der UICC TNMKlassifikation 7. Auflage. [42]
T - Ausdehnung des Primärtumors
TX
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0
Kein Anhalt für Primärtumor
T1
Tumor ≤ 2 cm, ohne extraparenchymale Ausbreitung
T2
Tumor > 2 cm, aber ≤ 4 cm, ohne extraparenchymale Ausbreitung
T3
Tumor > 4 cm und/oder extraparenchymale Ausbreitung
T4a
Tumor infiltriert Haut, Unterkiefer, äußeren Gehörgang oder N. facialis
T4b
Tumor infiltriert Schädelbasis, Processus Pterygoideus oder umschließt A. carotis interna
Extraparenchymatöse Ausbreitung: Klinische oder makroskopische Infiltration von Weichteilen
oder Nerven, ausgenommen die unter T4a und T4b aufgelisteten.
Tabelle 2: Klassifikation der regionären Lymphknotenmetastasierung primärer Parotiskarzinome nach der
UICC TNM-Klassifikation 7. Auflage. [42]
N - Regionäre Lymphknoten
NX
Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werde
N0
Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1
Metastase(n) in solitärem, ipsilateralen Lymphknoten, ≤ 3 cm
N2a
Metastase(n) in solitärem, ipsilateralen Lymphknoten, > 3 cm, aber ≤ 6 cm
N2b
Metastasen in multiplen ipsilateralen Lymphknoten, > 3 cm, aber ≤ 6 cm
N2c
Metastasen in bilateralen oder kontralateralen Lymphknoten, ≤ 6 cm
N3
Metastase(n) in Lymphknoten, > 6 cm
Tabelle 3: Klassifikation von Fernmetastasen primärer Parotiskarzinome nach der UICC TNM-Klassifikation 7.
Auflage. [42]
M - Fernmetastasen
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
14
Tabelle 4: Klinische Stadieneinteilung primärer Parotiskarzinome nach der UICC TNM-Klassifikation 7. Auflage.
[42]
Stadieneinteilung
Primärtumor
regionäre Lymphknoten
Fernmetastasen
I
T1
N0
M0
II
T2
N0
M0
III
T3
N0
M0
T1, T2, T3
N1
M0
T1, T2, T3
N2
M0
T4a
N0, N1, N2
M0
T4b
Jedes N
M0
Jedes T
N3
M0
Jedes T
Jedes N
M1
IVa
IVb
IVc
2.4.2 Grading
Eine weitere Tumoreinteilung wurde über den Differenzierungsgrad vorgenommen.
Es wurde hierbei zwischen gut bis mäßig differenzierten Karzinomen (G1/2),
sogenannten low-grade Tumoren, und schlecht- bzw. undifferenzierten Karzinomen
(G3/4), sogenannten high-grade Tumoren, unterschieden.
Tabelle 5: Einteilung der Karzinome der Glandula parotis nach ihrem Differenzierungsgrad. [53]
Histopathologisches Grading
GX
Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden
G1
Gut differenziert
G2
Mäßig differenziert
G3
Schlecht differenziert
G4
Undifferenziert
15
2.5
Patientenkollektiv
Zu den Einschlusskriterien für die Studie zählten eine Operation an der Glandula
parotis aufgrund eines primären Parotiskarzinoms und eine Behandlung an der
HNO-Klinik Ulm zwischen 2004 und 2014. Patienten, die an einem Parotiskarzinom
erkrankt waren, jedoch nicht operiert wurden, beispielsweise aufgrund eines
palliativen Behandlungsansatzes, wurden aus der Studie ausgeschlossen.
Ebenfalls ausgeschlossen wurden Patienten, bei denen von einer Metastasierung
in die Glandula parotis durch einen Primärtumor anderen Ursprungs ausgegangen
wurde.
„Es konnten 66 Patienten mit der Diagnose eines Parotiskarzinoms identifiziert
werden. 42 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, 24 Patienten wurden
von der Studie ausgeschlossen. In 14 Fällen erfolgte der Ausschluss, da kein
operativer Eingriff stattfand, in 10 Fällen lag die Metastasierung eines anderen
Primärtumors vor bzw. konnte nicht sicher ausgeschlossen werden. Die
Nachbeobachtungszeit [der Patienten, die in der Studie erfasst wurden,] lag
zwischen 6 Monaten und 18 Jahren, der Medianwert bei 38 Monaten.“ [34]
16
3
3.1
Ergebnisse
Alters- und Geschlechtsverteilung
Das Patientenkollektiv setzte sich aus 29 männlichen und 13 weiblichen Personen
zusammen. [34]
Das Alter bei Erstdiagnose reichte von 21 bis 86 Jahren mit einem mittleren
Erkrankungsalter von 60,7 Jahren. Der Medianwert lag sowohl bei den Männern als
auch bei den Frauen bei 64 Jahren [34].
Tabelle 6: Alters- und Geschlechtsverteilung bei Patienten mit primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik
Ulm von 2004 bis 2014 (n=42).
Geschlecht
männlich
weiblich
<30
3
1
Alter bei
30-59
8
5
Erstdiagnose
60-89
18
7
0
0
>89
Hinsichtlich
der
Tumorentität
zeigten
sich
im
Durchschnittsalter
große
Unterschiede. Das Mukoepidermoidkarzinom und das Azinuszellkarzinom waren
mit 40 bzw. 47 Jahren hierbei die Entitäten mit dem niedrigsten Durchschnittsalter,
während die Patienten mit Plattenepithelkarzinom und Basalzelladenokarzinom mit
75 und 74 Jahren das höchste mittlere Erkrankungsalter aufwiesen.
Abbildung 2: Durchschnittsalter bei Erstdiagnose bezogen auf die Tumorentität bei Patienten mit primärem
Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=42).
17
3.2
Symptome
Gab es zur präoperativen Anamnese keine Angaben, so wurden die Symptome bei
diesen Patienten als unbekannt gewertet. Diese 4 Patienten wurden bei den
folgenden Berechnungen zur Häufigkeit der Symptome aus der Wertung
herausgenommen.
Bei fast allen Patienten war eine palpable Raumforderung im Bereich der Glandula
parotis anzutreffen, lediglich in einem Fall war diese nur sonographisch
nachweisbar. 24/38 Patienten (63,2 %) wiesen daneben noch weitere Symptome
auf. Das Hauptsymptom waren hierbei Schmerzen (47,4 %) gefolgt von der
Facialisparese (26,3 %) [34]. 60,5 % (23/38) der Patienten klagten entweder über
Schmerzen oder litten an einer Facialisparese. Drei Patienten berichteten zudem
von Sensibilitätsstörungen im Bereich des Kieferwinkels, bei einer Person traten an
dieser Stelle Faszikulationen auf. In vier Fällen kam es zu rezidivierenden
Schwellungen, in einem davon wurde eine Entzündung der Glandula parotis
festgestellt.
Tabelle 7: Häufigkeiten der präoperativen Symptome bei Pateinten mit primärem Parotiskarzinom der
Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014. 4 Patienten, bei denen keine Angaben zu präoperativen Symptomen
vorlagen, wurden aus den Berechnungen ausgeschlossen. Ein gemeinsames Auftreten unterschiedlicher
Symptome war möglich (n=38).
Patienten mit Angaben zu präoperativen Symptomen n=38 (100 %)
Anzahl
Prozent
präoperative
Symptome
palpable Raumforderung
37
97,4
Schmerzen
18
47,4
Facialisparese
10
26,3
rezidivierende Schwellungen
4
10,5
Sensibilitätsstörungen
3
7,9
Faszikulationen
1
2,6
3.2.1 Facialisparese
Wie in Tabelle 7 dargestellt, litten 10 der 38 Patienten (26,3 %) an einer
präoperativen peripheren Facialisparese, wobei diese in einem Fall, aufgrund eines
Zoster oticus, schon vorbestehend war. In der untenstehenden Tabelle sind die
Ausprägungen nach der House-Brackmann-Einteilung aufgelistet.
18
Tabelle 8: Häufigkeiten der präoperativ aufgetretenen Ausprägungen der Facialisparese bei Patienten mit
primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 eingeteilt nach House-Brackmann [28]
(n=38, 4 Fälle wurden aufgrund fehlender Angaben ausgeschlossen).
Häufigkeit
I Normalbefund
28
II leichte Parese
3
III Lidschluss noch möglich
2
IV Lidschluss nicht mehr möglich
1
V hochgradige Parese
3
VI keinerlei Restbewegung
0
Parese bereits vorher vorhanden
1
3.2.2 Tumorbeschaffenheit
In 23/38 Fällen wurden Angaben zur Tumorbeschaffenheit in die Krankenakte
aufgenommen. Zu diesen Beschreibungen zählten eine Größenprogredienz, eine
schlechte Verschieblichkeit und eine derbe Tumorkonsistenz. Bei den einzelnen
Patienten waren dabei Mehrfachnennungen möglich. Am häufigsten war die
Größenprogredienz des Tumors, diese wurde in 14 Fällen dokumentiert. In 5 Fällen
war der Tumor schlecht oder gar nicht verschieblich, wiederum in 5 Fällen lag eine
derbe Tumorkonsistenz vor.
3.3
Tumorentitäten
Mit 12/42 Fällen (28,6 %) war das Adenokarzinom am häufigsten vertreten. Ihm
folgten das Mukoepidermoidkarzinom mit 6/42 Fällen (14,3 %) und das
Azinuszellkarzinom sowie das adenoidzystische Karzinom mit jeweils 5 Fällen (11,9
%). Das Karzinom in pleomorphem Adenom und das Basalzelladenokarzinom
wurden jeweils viermal diagnostiziert, das Plattenepithelkarzinom dreimal.
Unter die Rubrik „sonstige Karzinome“ fielen ein lymphoepitheliales Karzinom, ein
gemischtzelliges Karzinom und ein malignes fibröses Histiozytom.
19
Abbildung 3: Prozentuale Verteilung der Tumorentitäten bei Patienten mit primärem Parotiskarzinom der
Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=42). (Erstveröffentlichung in: Lempenauer M, Thierauf J,
Scheithauer M, Hoffmann T K, Veit J: Primäre Parotiskarzinome: Einfluss einer zweizeitigen Operation auf das
onkologisches Outcome. Laryngo-Rhino-Otologie (2015)) © Georg Thieme Verlag KG [34]
3.4
Tumorstadium
Im untersuchten Patientenkollektiv waren alle Ausprägungen zur Ausdehnung des
Primärtumors (T1-T4b) vertreten. In 28,6 % (12/42) der Fälle hatte der Tumor bei
Diagnosestellung bereits umliegende Strukturen infiltriert (pT4a/b).
Tabelle 9: Häufigkeiten und prozentuale Anteile der T-Stadien bei Patienten mit primärem Parotiskarzinom der
Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=42).
Anzahl
Prozent
pT1
7
16,7
pT2
12
28,6
pT3
11
26,2
pT4a
11
26,2
pT4b
1
2,4
42
100,0
T-Stadium
Gesamt
20
Zum histologischen Lymphknotenstatus wurde in einem Fall keine Angabe
gemacht. Unter den übrigen Patienten waren die regionären Lymphknoten
histologisch in 10/41 Fällen (24,4 %) befallen. In 3 Fällen betraf dies einen
ipsilateralen Lymphknoten mit Metastasengröße kleiner 3 cm (pN1). Bei 7 Patienten
waren mehrere ipsilaterale Lymphknoten betroffen, jedoch alle mit Metastasen
kleiner
6
cm
(pN2b).
Eine
kontralaterale
Metastasierung
(pN2c)
oder
Metastasenbildung von mehr als 6 cm Durchmesser (pN3) lag nicht vor.
Fernmetastasen bei Erstdiagnose wurden in einem Fall gefunden. In zwei Fällen
war der Status der Fernmetastasen unbekannt.
Aus diesen Angaben ergibt sich die Einteilung in die Tumorstadien. Aufgrund
fehlender Angaben konnte das Tumorstadium bei einem Patienten nicht angegeben
werden. Mit 31,7 % (13/41) war das Stadium IVa am häufigsten vertreten. 26,8 %
(11/41) der Parotiskarzinome wurden in das Tumorstadium II eingestuft, 19,0 %
(8/41) zeigten sich im Tumorstadium III und 16,7 % (7/41) im Stadium I. Die
Tumorstadien IVb und IVc traten jeweils einmal auf. [34]
Abbildung 4: Anzahl der Tumorstadien bei Patienten mit primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm
von 2004 bis 2014 (n=41, 1 Fall wurde aufgrund fehlender Angaben ausgeschlossen).
21
Neben einer palpablen Raumforderung, die fast immer vorlag, zeigten sich weitere
Symptome vorwiegend in den höheren Tumorstadien. Patienten mit den
Tumorstadien I/II klagten zu 43,8 % (7/16) über Beschwerden wie Schmerzen,
Facialisparese, rezidivierende präaurikuläre Schwellungen, Sensibilitätsstörungen
oder Faszikulationen. In der Gruppe der Stadien III/IV waren es 76,2 % (16/21).
Betrachtet man nur die Patienten mit Stadium IV, so zeigten sich in fast allen Fällen
(13/14) präoperative Symptome. Dieser Zusammenhang zwischen Tumorstadien
und auftretenden Symptomen war signifikant (p=0,015).
Abbildung 5: Häufigkeit von präoperativen Symptomen (Schmerzen, Facialisparese, rezidivierende
präaurikuläre Schwellungen, Sensibilitätsstörungen, Faszikulationen) bei Patienten mit primärem
Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 im Hinblick auf das Tumorstadium (n=37, 5 Fälle
wurden aufgrund fehlender Angaben ausgeschlossen).
3.5
Grading
Hinsichtlich der Differenzierung traten im untersuchten Kollektiv vorwiegend gut bis
mäßig differenzierte Karzinome auf. Sie machten 59,5 % (25/42) aus. 21,4 % (9/42)
der Tumoren waren gering- oder undifferenziert. [34] Bei 8 Patienten war der
Differenzierungsgrad unbekannt. Unter den Adenokarzinomen waren 6/12 (50,0 %)
der Karzinome gering- oder undifferenziert, bei den Karzinomen ex pleomorphes
Adenom kamen die schlecht differenzierten Karzinome mit 1/4 auf 25,0 %. In der
Gruppe der sonstigen Karzinome waren die gering- bzw. undifferenzierten
Karzinome
mit
2/3
vertreten.
Die
Mukoepidermoidkarzinome
und
Plattenepithelkarzinome zeigten sich alle mäßig- bis hochdifferenziert, also lowgrade.
22
Abbildung 6: Differenzierung der Karzinome bei Patienten mit primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik
Ulm von 2004 bis 2014 eingeteilt nach Tumorentitäten; G1/2 = gut-/ mäßig differenziert; G3/4 = gering-/
undifferenziert (n=42).
3.6
Perineuralscheideninfiltration
Die Perineuralscheide war in 15/40 Fällen (37,5 %) infiltriert [34]. Bei zwei Patienten
war der Status der Perineuralscheideninfiltration unbekannt. Die Fälle, bei denen
die Infiltration nicht erwähnt wurde, wurden als negativ gewertet.
Litten
die
Patienten
präoperativ
an
einer
Facialisparese,
so
war
die
Perineuralscheide zu 87,5 % (7/8) infiltriert. Zwischen den beiden Variablen bestand
ein signifikanter Zusammenhang (p=0,001). Dennoch lag auch bei 6/28 (21,4 %)
der Patienten ohne Facialisparese eine Perineuralscheideninfiltration vor.
23
3.7
Operation
Bei 18 von 42 Patienten (42,9 %) wurde eine zweizeitige Operation durchgeführt. In
11/18 Fällen fand dabei vorausgehend eine Biopsie statt, die jedoch negativ ausfiel.
24 von 42 Patienten (57,1%) wurden einer primären, einzeitigen onkologischen
Operation unterzogen. Unter den einzeitig operierten Patienten konnte die
Malignität in 14/24 Fällen präoperativ durch eine Biopsie gesichert werden, in
weiteren 10 Fällen wurde aufgrund des klinischen Verdachts auf ein malignes
Geschehen eine einzeitige Operation durchgeführt. [34]
„[Wie aus Tabelle 10 hervorgeht, lagen] in der einzeitigen Gruppe […] vermehrt
höhere Tumorstadien mit Facialisparese bzw. Hautinfiltration vor. Folglich ergab
sich in dieser Gruppe auch ein höherer Anteil mikroskopisch positiver
Absetzungsränder […]. Zusätzlich lagen in der einzeitig operierten Gruppe
schlechter differenzierte Tumoren, sowie ein [signifikant] höheres medianes
Lebensalter der Patienten vor. Des Weiteren wies die 2-zeitige Gruppe einen
höheren Anteil an low-grade Mukoepidermoidkarzinomen mit exzellenter Prognose
auf, im Gegensatz zu vermehrten gering-differenzierten Adenokarzinomen mit
onkologisch schlechtem Outcome in der einzeitig operierten Gruppe. Signifikante
Unterschiede zwischen den einzelnen Parametern ergaben sich für das mediane
Erkrankungsalter und den Anteil an Neck Dissections in dem Sinne, dass alle 2zeitig operierten Patienten im zweiten Operationsschritt eine Neck Dissection
erhielten, wohingegen 7/24 Patienten der einzeitigen Operationsgruppe aufgrund
des hohen Patientenalters und eines sonographisch unauffälligen Halsstatus keiner
Neck Dissection unterzogen wurden.“ [34]
24
Tabelle 10: Gegenüberstellung der Häufigkeiten von ein- und zweizeitigen Operationen bezogen auf
unterschiedliche Parameter bei Patienten mit primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis
2014 (n=42). In Klammern befinden sich die Prozentzahlen bezogen auf die jeweilige Gruppe. Aufgrund
fehlender Werte werden nicht immer 100 % erreicht. Signifikante Unterschiede sind mit einem Stern markiert.
(Erstveröffentlichung in: Lempenauer M, Thierauf J, Scheithauer M, Hoffmann T K, Veit J: Primäre
Parotiskarzinome: Einfluss einer zweizeitigen Operation auf das onkologisches Outcome. Laryngo-RhinoOtologie (2015)) © Georg Thieme Verlag KG [34]
Operation
medianes Alter (Jahre)
Geschlecht
Tumorstadium
Parotidektomie
adjuvante
Strahlentherapie
Facialisparese
6 Monate postoperativ
0,033*
1,000
weiblich
7 (29,2 %)
6 (33,3 %)
I/II
9 (37,5 %)
9 (50,0 %)
15 (62,5 %)
9 (50,0 %)
8 (33,3 %)
4 (22,2 %)
Mukoepidermoidkarzinom
1 (4,2 %)
5 (27,8 %)
Azinuszellkarzinom
2 (8,3 %)
3 (16,7 %)
Adenoidzystisches Karzinom
Karzinom ex pleomorphes
Adenom
2 (8,3 %)
3 (16,7 %)
4 (16,7 %)
-
Basalzelladenokarzinom
3 (12,5 %)
1 (5,6 %)
Plattenepithelkarzinom
2 (8,3 %)
1 (5,6 %)
Sonstige
2 (8,3 %)
1 (5,6 %)
partiell
2 (8,3 %)
1 (5,6 %)
9 (37,5 %)
10 (55,6 %)
12 (50,0 %)
7 (38,9 %)
7 (29,2 %)
-
12 (50,0 %)
15 (83,3 %)
5 (20,8 %)
3 (16,7 %)
R0
13 (54,2 %)
15 (83,3 %)
R+
6 (25,0 %)
3 (16,7 %)
negativ (pN0)
17 (70,8 %)
14 (77,8 %)
positiv (pN+)
6 (25,0 %)
4 (22,2 %)
G 1/2
14 (58,3 %)
11 (61,1 %)
G 3/4
6 (25,0 %)
3 (16,7 %)
nein
7 (29,2 %)
8 (44,4 %)
ja
17 (70,8 %)
10 (55,6 %)
House-Brackmann-Score I-III
14 (58,3 %)
13 (72,2 %)
7 (29,2 %)
4 (22,2 %)
8 (33,3 %)
3 (16,7 %)
0,299
6 (25,0 %)
2 (11,1 %)
0,431
Adenokarzinom
keine
modifiziert radikal
Differenzierungsgrad
57
12 (66,7 %)
selektiv
Lymphknotenstatus
18 (100 %)
17 (70,8 %)
radikal
Schnittränder
24 (100 %)
männlich
total
Neck Dissection
zweizeitig
67
III/IV
Tumorentität
p
einzeitig
House-Brackmann-Score IV-VI
Rezidiv
Lokal-/ lokoregionäres Rezidiv
0,533
0,236
0,708
0,026*
0,447
1,000
0,704
0,347
0,721
25
Eine vollständige Resektion mit mikroskopisch freien Resektionsrändern (R0)
konnte in 75,7 % (28/37) der Fälle erreicht werden. 18,9 % (7/37) wiesen an den
Resektionsrändern noch einen mikroskopischen Residualtumor auf (R1), in 2/37
Fällen (5,4 %) war der Residualtumor makroskopisch sichtbar (R2). Bei einer
Person war der Status der Resektionsränder unklar, bei 4 Personen unbekannt. Insano Resektionen zeigten sich vermehrt bei geringer Ausdehnung des
Primärtumors. Bei 17 von 18 Tumoren (94,4 %) der T-Stadien pT1 und pT2 gelang
eine R0-Resektion, dagegen war die Resektion bei 33,3 % (8/24) der Karzinome in
den T-Stadien pT3 und pT4 unvollständig (R1 oder R2). Dieser Zusammenhang
verfehlte jedoch das Signifikanzniveau (p=0,063).
3.7.1 Parotidektomie
Abbildung 7: Prozentualer Anteil der jeweiligen Art und Radikalität der Parotidektomie bei Patienten mit
primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=41, 1 Fall wurde aufgrund fehlender
Angaben ausgeschlossen).
26
Unterschieden wurden die totale Parotidektomie, die radikale Parotidektomie mit
und ohne Rekonstruktion des N. facialis mithilfe eines Nerveninterponats, sowie die
partielle Parotidektomie, zu der sowohl die laterale als auch die subtotale
Entfernung der Glandula parotis gezählt wurde. Ein Fall wurde aufgrund der
unbekannten Ausdehnung der Operation von den Berechnungen ausgeschlossen.
Eine totale Parotidektomie fand in 19/41 Fällen statt. Weitere 19/41 Patienten
erhielten eine radikale Parotidektomie, darunter 11 ohne Nerveninterponat und 8
modifiziert radikal mit Nerveninterponat. Die Rekonstruktion des N. facialis wurde
hierbei jeweils in 4 Fällen mit Hilfe des N. suralis und des N. auricularis durchgeführt.
Bei 3/41 Patienten wurde lediglich eine laterale bzw. partielle Parotidektomie
durchgeführt. Alle diese Patienten waren in fortgeschrittenem Lebensalter und
wurden anschließend einer adjuvanten Strahlentherapie unterzogen.
Die radikale Parotidektomie wurde vorwiegend in höheren Tumorstadien
angewandt. Die totale Parotidektomie dagegen fand auch bei niedrigeren Stadien
statt. Es konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Ausdehnung der
Parotidektomie und den Tumorstadien I-IV festgestellt werden (p=0,007).
3.7.2 Neck Dissection
Bei 83,3 % der Patienten (35/42) wurde eine Neck Dissection durchgeführt.
Darunter waren 27 selektive Neck Dissections und 8 modifiziert radikale Neck
Dissections. [34] Die modifiziert radikale Neck Dissection wurde überwiegend bei
Karzinomen in höheren Tumorstadien angewandt, bei der selektiven Neck
Dissection konnte keine Tendenz erkannt werden, sie kam bei allen Tumorstadien
vor. Ein signifikanter Zusammenhang zwischen den Tumorstadien und der Neck
Dissection bestand nicht (p=0,334). Dennoch konnte ein starker Trend zum
radikalen Vorgehen bei höheren Stadien festgestellt werden, d.h. in Stadium I/II
wurde lediglich bei einem Patienten eine modifiziert radikale Neck Dissection
durchgeführt, wohingegen diese bei 7/24 Patienten mit Stadium III/IV eingesetzt
wurde.
27
Tabelle 11: Anzahl der durchgeführten Neck Dissections in Abhängigkeit vom Tumorstadium bei Patienten mit
primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=42).
Tumorstadium
I
keine
Neck Dissection selektiv
modifiziert radikal
Gesamt
II
Gesamt
III
IV
2
1
2
2
7
5
9
5
8
27
0
1
1
6
8
7
11
8
16
42
Betrachtet man den Zusammenhang zwischen Neck Dissection und histologischem
Lymphknotenstatus, so erweist sich dieser als signifikant (p=0,010). In höheren NStadien (pN2) wurde vorwiegend die modifiziert radikale Neck Dissection
angewandt, sie fand in 5/7 Fällen statt. Bei niedrigeren N-Stadien (pN0, pN1) wurde
sie nur bei 3/34 Patienten durchgeführt, dort kam vorwiegend die selektive Neck
Dissection mit Schonung aller nicht-lymphatischen Strukturen zum Einsatz (25/34).
3.8
Postoperative Beschwerden
83,3 % (35/42) der Patienten klagten über postoperative Beschwerden. 6 Patienten
litten an Schmerzen im Bereich des Operationsfeldes. In 3 Fällen entwickelte sich
eine Speichelfistel, bei 7 Patienten trat ein symptomatisches Frey-Syndrom, also
Kauschwitzen, auf. Den betroffenen Patienten wurde eine intrakutane BotulinumToxin A Therapie angeboten. Diese wurde von 2 Patienten wahrgenommen, die
übrigen 5 Patienten lehnten die Therapie bei geringem Leidensdruck ab. Eine
temporäre Facialisparese war in 82,1 % (32/39) der Fälle zu beobachten, in 23/32
Fällen bildete sie sich zurück. Somit lag 6 Monaten postoperativ bei 27/38 (71,1 %)
Patienten eine Normalfunktion oder eine leicht- bis mittelgradige Parese des N.
facialis vor (HB I-III). [34] In 25,0 % (9/36) der Fälle blieb auch 12 Monate nach der
Operation eine höhergradige Parese (HB IV-VI) bestehen. Es war ein Anstieg des
Anteils an Normalbefunden des N. facialis von 17,9 % direkt nach der Operation auf
44,7 % nach 6 Monaten und 55,6 % nach 12 Monaten zu beobachten.
28
Abbildung 8: Prozentualer Anteil an Facialisparesen im Anschluss an die Operation und 6 Monate postoperativ
bei Patienten mit primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=38, 4 Fälle wurden
aufgrund fehlender Angaben ausgeschlossen). (In Anlehnung an den House-Brackmann-Score
1=Normalbefund, 2=leichte Parese, 3=Lidschluss noch möglich, 4=Lidschluss nicht mehr möglich,
5=hochgradige Parese, 6= keinerlei Restbewegung [28]).
Es
bestand
ein
signifikanter
Zusammenhang
zwischen
postoperativen
Beschwerden und der durchgeführten Parotidektomie (p=0,007). Alle Patienten, bei
denen eine radikale Parotidektomie angewandt worden war, klagten anschließend
über Beschwerden (19/19). Bei der totalen Parotidektomie lag die Zahl bei 15/19
(78,9 %).
Abbildung 9: Häufigkeit von postoperativen Beschwerden (Facialisparese, Schmerzen, Frey-Syndrom,
Speichelfistel) in Abhängigkeit von der Ausdehnung der Parotidektomie bei Patienten mit primärem
Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=41, 1 Fall wurde aufgrund fehlender Angaben
ausgeschlossen).
29
Abbildung 10: Befund des N. facialis 6 Monate nach der Operation in Abhängigkeit von der Ausdehnung der
Parotidektomie bei Patienten mit primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=38,
4 Fälle wurden aufgrund fehlender Angaben ausgeschlossen).
Eine bleibende höhergradiger Facialisparese (HB IV-VI) bestand ausschließlich bei
Patienten, die zuvor eine radikale Parotidektomie erhalten hatten. Nach 6 Monaten
lag der Anteil an höhergradigen Facialisparesen in dieser Gruppe bei 68,8 %. 4/7
der Patienten mit Nerveninterponat wiesen nach 12 Monaten eine Parese Grad III
oder weniger auf. Bei 81,8 % der Patienten mit nervenerhaltender Operation
(partielle oder totale Parotidektomie) lag 12 Monate postoperativ ein Normalbefund
des N. facialis vor.
Tabelle 12: Prozentualer Anteil an Patienten mit postoperativer Facialisparese nach nervenerhaltender
Operation (partielle oder totale Parotidektomie), radikaler Parotidektomie oder radikaler Operation mit
Nerveninterponat, unmittelbar nach der Operation, nach 6 Monaten und nach 12 Monaten bei Patienten mit
primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=38, 4 Fälle wurden aufgrund
fehlender Angaben ausgeschlossen). House-Brackmann-Score: I: Normalbefund, II: leichte Parese, III:
Lidschluss noch möglich, IV: Lidschluss nicht mehr möglich, V: hochgradige Parese, VI: keinerlei Restbewegung
[29].
postoperativer Befund des N. facialis (House-Brackmann-Score)
direkt nach OP
nach 6 Monaten
nervennervenerhaltend radikal Interponat erhaltend
radikal
nach 12 Monaten
nervenInterponat erhaltend
radikal
Interponat
I
28,6%
0,0%
0,0%
76,2%
0,0%
0,0%
81,8%
0,0%
16,7%
II
38,1%
0,0%
28,6%
14,3%
0,0%
42,9%
9,1%
0,0%
16,7%
III
14,3%
10,0%
14,3%
9,5%
11,1%
14,3%
9,1%
0,0%
33,3%
IV
14,3%
0,0%
14,3%
0,0%
11,1%
14,3%
0,0%
42,9%
16,7%
V
4,8%
40,0%
28,6%
0,0%
33,3%
14,3%
0,0%
14,3%
0,0%
VI
0,0%
50,0%
14,3%
0,0%
44,4%
14,3%
0,0%
42,9%
16,7%
30
Beim Vergleich der einzeitig- und zweizeitig-operierten Patienten hinsichtlich der
postoperativen Facialisfunktion zeigt sich, gemäß den niedrigeren Tumorstadien
und einer daraus resultierenden höheren
Anzahl an
nervenschonenden
Parotidektomien auf Seiten der zweizeitigen Gruppe im Gegensatz zu vermehrt
radikalerem Vorgehen in der einzeitigen Gruppe (Tabelle 10), ein besseres
Outcome der Gruppe der zweizeitig operierten Patienten. Nach 6 Monaten lagen in
der einzeitigen Gruppe 33,3 % (7/21) höhergradige Paresen vor, während der Wert
bei den zweizeitig Operierten bei 23,5 % (4/17) lag. Nach 12 Monaten wurden
Anteile von 33,3 % und 13,3 % festgestellt. [34]
Tabelle 13: Prozentualer Anteil an Patienten mit postoperativer Facialisparese nach ein- oder zweizeitiger
Operation, unmittelbar nach der Operation, nach 6 Monaten und nach 12 Monaten bei Patienten mit primärem
Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=38, 4 Fälle wurden aufgrund fehlender
Angaben ausgeschlossen). House-Brackmann-Score: I: Normalbefund, II: leichte Parese, III: Lidschluss noch
möglich, IV: Lidschluss nicht mehr möglich, V: hochgradige Parese, VI: keinerlei Restbewegung.
(Erstveröffentlichung in: Lempenauer M, Thierauf J, Scheithauer M, Hoffmann T K, Veit J: Primäre
Parotiskarzinome: Einfluss einer zweizeitigen Operation auf das onkologisches Outcome. Laryngo-RhinoOtologie (2015)) © Georg Thieme Verlag KG [34]
postoperativer Befund des N. facialis (House-Brackmann-Score)
direkt nach OP
einzeitig
zweizeitig
nach 6 Monaten
einzeitig
zweizeitig
nach 12 Monaten
einzeitig
zweizeitig
I
13,6%
23,5%
38,1%
52,9%
52,4%
60,0%
II
27,3%
23,5%
14,3%
17,6%
4,8%
13,3%
III
13,6%
11,8%
14,3%
5,9%
9,5%
13,3%
IV
4,5%
17,6%
4,8%
5,9%
19,0%
0,0%
V
22,7%
11,8%
14,3%
5,9%
4,8%
0,0%
VI
18,2%
11,8%
14,3%
11,8%
9,5%
13,3%
3.9
Adjuvante Therapie
27/42 Patienten (64,3 %) erhielten im Anschluss an ihre Operation eine adjuvante
Strahlentherapie. Bei zwei Patienten wurde ergänzend dazu eine systemische
Chemotherapie oder Antikörpertherapie durchgeführt.
Vergleicht man die Tumorstadien I und II mit den Stadien III und IV so wurde die
adjuvante Therapie in den höheren Stadien mit einem Prozentsatz von 83,3 %
signifikant (p=0,006) häufiger eingesetzt als in den niedrigeren Stadien mit 38,9 %.
Die zusätzliche Chemo-/Antikörpertherapie kam nur bei Karzinomen im Stadium IV
zum Einsatz.
31
Tabelle 14: Anzahl der durchgeführten adjuvanten Therapien bezogen auf das Tumorstadium bei Patienten mit
primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=42).
Tumorstadium
I
adjuvante
Strahlentherapie
Gesamt
II
Gesamt
III
IV
nein
6
5
2
2
15
ja
1
6
6
12
25
+ Chemo-/Antikörpertherapie
0
0
0
2
2
7
11
8
16
42
Im Hinblick auf den Differenzierungsgrad der Karzinome wurde bei 8/9 gering- bzw.
undifferenzierten Karzinomen (88,9 %) eine Strahlentherapie durchgeführt. Bei den
gut bis mäßig differenzierten Karzinomen fand diese in 60,0 % (15/25) der Fälle
statt. Eine ergänzende Chemo- oder Antikörpertherapie wurde ausschließlich bei
schlecht- oder undifferenzierten Karzinomen angewandt. Ein signifikanter
Zusammenhang konnte nicht festgestellt werden.
Abbildung 11: Durchgeführte adjuvante Therapien in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad der Karzinome
bei Patienten mit primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=42); G1/2 = gut-/
mäßig differenziert; G3/4 = gering-/ undifferenziert. (AK = Antikörper)
32
Des Weiteren zeigte sich, dass bei positiven Resektionsrändern immer eine
adjuvante Strahlentherapie durchgeführt wurde. Bei negativem Status der
Resektionsränder wurde dagegen lediglich in 42,9 % (12/28) der Fälle
nachbestrahlt. Es bestand ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Status
der Resektionsränder und der Durchführung einer adjuvanten Strahlentherapie
(p=0,018).
Tabelle 15: Anzahl der durchgeführten adjuvanten Strahlentherapien im Zusammenhang mit dem Status der
Resektionsränder bei Patienten mit primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014
(n=37, 5 Fälle wurden aufgrund fehlender Angaben ausgeschlossen).
Resektionsränder
negativ
adjuvante
Strahlentherapie
Gesamt
positiv
nein
12
0
12
ja
15
8
23
1
1
2
28
9
37
+ Chemo-/Antikörpertherapie
Gesamt
Auch der Zusammenhang zwischen Perineuralscheideninfiltration und adjuvanter
Strahlentherapie erwies sich als signifikant (p=0,005). Nur eine Person mit
infiltrierter Perineuralscheide wurde postoperativ nicht bestrahlt, die übrigen 93,3 %
(14/15) erhielten eine adjuvante Strahlentherapie. Von den Patienten ohne
Infiltration der Perineuralscheide unterzog sich knapp die Hälfte (12/25) einer
postoperativen Bestrahlung.
Abbildung 12: Durchgeführte adjuvante Therapien eingeteilt nach dem Status der Perineuralscheide bei
Patienten mit primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=40, 2 Fälle wurden
aufgrund fehlender Angaben ausgeschlossen). (AK = Antikörper)
33
3.10 Sensitivitäten von Tumorbiopsien
In 30 von 42 Fällen (71,4 %) wurde zur Diagnoseabklärung präoperativ eine Biopsie
durchgeführt.
In
15
Fällen
entsprach
diese
einer
Stanzbiopsie
oder
Grobnadelpunktion (GNP), in 14 Fällen einer Feinnadelaspirationszytologie (FNAC)
[34]. In einem Fall fand eine offene Probeentnahme statt.
Die FNAC war bezogen auf die Malignität in 3 von 14 Fällen positiv. Bei zwei der 14
Patienten war eine Festlegung zwischen benigne und maligne nicht möglich. Eine
exakte Diagnose bezüglich der Histologie konnte in keinem der Fälle gestellt
werden.
Die GNP zeigte mit 8 von 15 als maligne erkannten Entnahmen eine bessere aber
immer noch geringe Erfolgsquote. Bei 6/8 dieser positiven Biopsien wurde zudem
die Tumorentität richtig diagnostiziert, in den übrigen 2 Fällen wurde keine Aussage
zur Tumorentität getroffen. Bei 1/15 Grobnadelpunktionen enthielt die Stanze nur
negatives Hautgewebe. 2 negative Fälle wurden durch eine offene Probeentnahme
ergänzt, bei der die Malignität festgestellt werden konnte.
Tabelle 16: Anzahl der durchgeführten Biopsien und deren Ergebnissen bezüglich der Malignität bei Patienten
mit primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=30, es wurden nur Fälle mit
durchgeführter Biopsie beachtet).
(FNAC = Feinnadelaspirationszytologie; GNP = Grobnadelpunktion)
Biopsie-Ergebnis
nicht-maligne
Biopsie
Gesamt
maligne
Gesamt
keine Aussage
FNAC
9
3
2
14
GNP
6
8
1
15
offene Probeentnahme
0
1
0
1
15
12
3
30
34
Die Analyse der Biopsie-Ergebnisse hinsichtlich der Tumorentität ergab, dass die
FNAC ein Azinuszellkarzinom, ein Basalzelladenokarzinom und ein Karzinom der
Gruppe der sonstigen Karzinome als maligne identifizieren konnte. Die übrigen
Tumoren wurden entweder als nicht-maligne eingestuft oder es konnte keine
Aussage zur Dignität getroffen werden.
Abbildung 13: Biopsie-Ergebnisse der Feinnadelaspirationszytologie (FNAC) eingeteilt nach den
Tumorentitäten bei Patienten mit primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=14,
es wurden nur Fälle mit durchgeführter FNAC beachtet).
Die GNP hatte bei den Adenokarzinomen in Bezug auf die Dignität eine
Erfolgsquote von 83,3 % (5/6). Plattenepithel- und Azinuszellkarzinome hingegen
konnten nicht als maligne erkannt werden. Beim Karzinom im pleomorphen Adenom
konnte durch die GNP die Malignität in beiden Fällen richtig erkannt werden, eine
korrekte Diagnosestellung fand jedoch nur in einem Fall statt. Auch bei einem
Adenokarzinom konnte die Malignität zwar erkannt, eine spezifische Diagnose
jedoch nicht gestellt werden.
35
Abbildung 14: Biopsie-Ergebnisse der Grobnadelpunktionen (GNP) eingeteilt nach Tumorentitäten bei
Patienten mit primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=15, es wurden nur
Fälle mit durchgeführter GNP beachtet).
Unter Ausschluss der beiden Punktionen, zu denen keine Aussage getroffen
werden konnte, ergab sich aus den erhobenen Werten für die FNAC in diesem
Patientenkollektiv eine Sensitivität bezogen auf die Erkennung der Malignität von
25,0 % (3/12), bei der GNP entsprach die Sensitivität 57,1 % (8/14). Hinsichtlich der
richtigen Diagnosestellung konnte die FNAC bei diesen Fällen keine richtige
Aussage treffen. Die GNP hatte eine Erfolgsquote von 42,9 % (6/14). Die falschnegative Rate lag für die FNAC bei 75,0 % (9/12), für die GNP betrug sie 42,9 %
(6/14).
36
3.11 Rezidive
„Im untersuchten Patientenkollektiv trat in 11/42 Fällen [(26,2 %)] während des
Follow-ups ein Rezidiv der Erkrankung auf. Bei 4 Patienten bestand dieses aus
einem Lokalrezidiv, in 3 Fällen bildeten sich Fernmetastasen, bei 2 Patienten
entwickelten sich sowohl ein Lokalrezidiv als auch Fernmetastasen. 2 weitere
Patienten litten an Fern- und Halslymphknotenmetastasen.“ [34] In einem Fall hatte
das
Karzinom
schon
bei
Diagnosestellung
fernmetastasiert.
Die
Fernmetastasierung der Karzinome erfolgte vorwiegend ossär und pulmonal, des
Weiteren traten adrenale und cerebrale Metastasen auf.
Abbildung 15: Prozentualer Anteil der Rezidive am Patientenkollektiv bei Abschluss der Datenerhebung bei
Patienten mit primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=42).
37
3.12 Analyse der rezidivfreien Überlebenszeit
Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurve der rezidivfreien Überlebenszeit innerhalb von 10 Jahren nach
Tumoroperation bei Patienten mit primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014
(n=42). Bei Zensierung wurden die Patienten der weiteren statistischen Berechnung entzogen, wenn kein
weiteres Follow-up vorlag und bis zum Auswertungszeitpunkt kein Rezidiv auftrat.
Der früheste Zeitpunkt eines Rezidivs betrug im untersuchten Kollektiv 2 Monate,
der späteste Zeitpunkt 10 ½ Jahre. Der Medianwert lag bei 19,5 Monaten. 72,7 %
(8/11) der Rezidive traten innerhalb der ersten 3 Jahre auf, innerhalb von 5 Jahren
waren es 81,8 % (9/11). Die rezidivfreie 1-Jahres-Überlebensrate liegt nach dem
Kaplan-Meier-Schätzer bei 89,3 %. Betrachtet man die rezidivfreie 3-JahresÜberlebensrate so ergibt sich ein Wert von 73,5 %, die rezidivfreie 5-JahresÜberlebensrate beträgt 68,6 % [34].
38
3.12.1 Alter
In der Gruppe der Patienten unter 65 Jahren litten 27,3 % (6/22) der Patienten an
einem Rezidiv des Parotiskarzinoms. Unter den Patienten ab 65 Jahren lag der Wert
bei 25,0 % (5/20). Es war zu beobachten, dass die Rezidive in der Gruppe der
Patienten ab 65 Jahren früher eintraten, ein signifikanter Unterschied konnte jedoch
nicht festgestellt werden. Die rezidivfreien 1- und 3-Jahres-Überlebensraten
betragen nach dem Kaplan-Meier-Schätzer bei den Patienten unter 65 Jahren 95,2
% und 76,9 %, ab 65 Jahren liegen sie bei 83,5 % und 73,0 %.
p=0,719
Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurve der rezidivfreien Überlebenszeit bezogen auf das Alter bei
Diagnosestellung innerhalb der ersten 5 Jahre nach Tumoroperation bei Patienten mit primärem
Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=42). Bei Zensierung wurden die Patienten der
weiteren statistischen Berechnung entzogen, wenn kein weiteres Follow-up vorlag und bis zum
Auswertungszeitpunkt kein Rezidiv auftrat. Der Unterschied im Log-Rank-Test war nicht signifikant (p=0,719).
39
3.12.2 Geschlecht
p=0,112
Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurve der rezidivfreien Überlebenszeit bezogen auf das Geschlecht innerhalb der
ersten 5 Jahre nach Tumoroperation bei Patienten mit primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von
2004 bis 2014 (n=42). Bei Zensierung wurden die Patienten der weiteren statistischen Berechnung entzogen,
wenn kein weiteres Follow-up vorlag und bis zum Auswertungszeitpunkt kein Rezidiv auftrat. Der Unterschied
im Log-Rank-Test war nicht signifikant (p=0,112).
Bei 10/29 (34,5 %) Männern und 1/13 (7,7 %) Frauen trat ein Rezidiv des Karzinoms
auf. Dennoch ergab sich hinsichtlich der rezidivfreien Überlebenszeit kein
signifikanter Unterschied (p=0,112). Die rezidivfreien 1-Jahres-Überlebensraten
sind mit 88,4 % bei den Männern und 91,7 % bei den Frauen fast identisch. Danach
zeigen die Männer jedoch eine schlechtere rezidivfreie Überlebensrate. Die
rezidivfreie 3-Jahres-Überlebensrate ist mit 56,6 % deutlich niedriger als die der
Frauen, die bei 91,7 % bleibt.
40
3.12.3 Präoperative Facialisparese
Patienten mit einer präoperativen Facialisparese entwickelten zu 33,3 % (3/9) ein
Rezidiv, bei den Patienten ohne Parese lag die Rezidivrate bei 21,4 % (6/28). Es
konnte keine signifikante Verkürzung der rezidivfreien Überlebenszeit durch eine
präoperative Facialisparese festgestellt werden. Dennoch zeigte sich ein Trend: Im
untersuchten Kollektiv lag die rezidivfreie 3-Jahres-Überlebensrate der Patienten
mit präoperativer Facialisparese mit 65,6 % unterhalb derer ohne Parese (80,8 %).
p=0,639
Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurve der rezidivfreien Überlebenszeit bezogen auf den präoperativen Befund
des N. facialis innerhalb der ersten 5 Jahre nach Tumoroperation bei Patienten mit primärem Parotiskarzinom
der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=37, 5 Fälle wurden aufgrund fehlender Angaben
ausgeschlossen). Bei Zensierung wurden die Patienten der weiteren statistischen Berechnung entzogen, wenn
kein weiteres Follow-up vorlag und bis zum Auswertungszeitpunkt kein Rezidiv auftrat. Der Unterschied im LogRank-Test war nicht signifikant (p=0,639).
41
3.12.4 Tumorentitäten
Abbildung 20: Aufgetretene Rezidive eingeteilt nach Tumorentitäten bei Patienten mit primärem
Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=42).
Sowohl unter den Mukoepidermoidkarzinomen, mit einer medianen Follow-up-Zeit
von 68,5 Monaten, als auch unter den Plattenepithelkarzinomen (mediane Followup-Zeit von 12 Monaten) trat kein Rezidiv auf. Die Rezidivquote der
Azinuszellkarzinome lag bei 20,0 % (1/5). Neben den Mukoepidermoidkarzinomen
wiesen auch diese eine rezidivfreie 3-Jahres-Überlebensrate von 100 % auf. Die
adenoidzystischen Karzinome entwickelten in 3/5 Fällen (60,0 %) ein Rezidiv,
darunter ein Lokalrezidiv, in einem Fall Fernmetastasen und in einem Fall
Lymphknotenmetastasen und Fernmetastasen. Mit 126 Monaten lag bei dieser
Entität das am spätesten beobachtete Rezidiv des untersuchten Kollektivs vor. Die
Patienten mit Adenokarzinom erlitten zu 25,0 % (3/12) ein Rezidiv. Dabei zeigte sich
das Früheste nach 11 Monaten, das Späteste nach 35 Monaten. Das früheste
Rezidiv gehörte zu den Karzinomen in pleomorphem Adenom, die eine Rezidivrate
von 25,0 % (1/4) aufwiesen. Es wurde 2 Monate nach chirurgischer Entfernung des
Primärtumors diagnostiziert, in diesem Fall muss von einer Tumorpersistenz
gesprochen werden. Die höchste Rezidivquote hatte die Gruppe der sonstigen
Karzinome, diese betrug 66,7 % (2/3).
42
Abbildung 21: Zeitpunkt der aufgetretenen Rezidive (+) nach chirurgischer Entfernung des Primärtumors bei
Patienten mit primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 eingeteilt nach
Tumorentität (n=42).
Das mediane rezidivfreie Überleben der einzelnen Tumorentitäten wird in Tabelle
17 angegeben. Aufgrund der z.T. geringen Fallzahlen wird auf die graphische
Abbildung von Kaplan-Meier-Kurven verzichtet. Die höchste mediane rezidivfreie
Überlebenszeit wiesen die adenoidzystischen Karzinome auf. Die Geringste fand
sich bei der Gruppe der sonstigen Karzinome. Bei einigen Tumorentitäten konnte
die mediane rezidivfreie Überlebenszeit angesichts zu weniger Ereignisse nicht
bestimmt werden.
Tabelle 17: Mediane rezidivfreie Überlebenszeiten der einzelnen Tumorentitäten nach dem Kaplan-MeierSchätzer und Rezidivzeitpunkt bei Patienten mit primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004
bis 2014 (n=42). Werte, die aufgrund zu weniger Ereignisse nicht bestimmt werden konnten, wurden mit einem
Stern markiert.
Tumorentität
mediane rezidivfreie
Überlebenszeit (Monate)
Rezidivzeitpunkt
(Monate)
Adenokarzinom
*
11 - 35
Plattenepithelkarzinom
*
-
Mukoepidermoidkarzinom
*
-
41
41
*
19
78
12 - 126
*
2
20
7 - 20
Azinuszellkarzinom
Basalzelladenokarzinom
Adenoidzystisches Karzinom
Karzinom in pleomorphem Adenom
Sonstige
43
3.12.5 Tumorstadium
Zur Analyse der rezidivfreien Überlebenszeit wurden die Tumorstadien in zwei
Gruppen, Stadium I/II und Stadium III/IV, eingeteilt. In den niedrigeren Stadien (I/II)
war in 16,7 % (3/18) der Fälle ein Rezidiv zu beobachten. Die Rezidivrate der
höheren Stadien (III/IV) betrug 33,3 % (8/24). Beschränkt man die Betrachtung der
Ereignisse auf 5 Jahre, so erhält man einen deutlichen Vorteil der niedrigeren
Stadien, der jedoch keine Signifikanz aufweist (p=0,104). Die rezidivfreien 1- und 3Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten der Stadien I/II betragen 100 % und 83,3
%, die der Stadien III/IV 80,7 % und 65,2 %.
p=0,104
Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurve der rezidivfreien Überlebenszeit aufgeteilt nach Tumorstadien innerhalb
der ersten 5 Jahre nach Tumoroperation bei Patienten mit primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm
von 2004 bis 2014 (n=42). Bei Zensierung wurden die Patienten der weiteren statistischen Berechnung
entzogen, wenn kein weiteres Follow-up vorlag und bis zum Auswertungszeitpunkt kein Rezidiv auftrat. Der
Unterschied im Log-Rank-Test erwies sich nicht als signifikant (p=0,104).
44
3.12.6 Lymphknotenstatus
Einen
signifikanten
Einfluss
auf
das
rezidivfreie
Überleben
hatte
der
Lymphknotenstatus der Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose (p=0,001) [34].
Patienten mit histologisch befallenen Lymphknoten entwickelten zu 33,3 % (3/9) ein
Rezidiv. Bei negativem Lymphknotenstatus trat in 10,7 % (3/28) der Fälle ein
Rezidiv auf. Betrachtet man die rezidivfreien 1- und 3-Jahres-Überlebensraten, so
betragen
diese
nach
dem
Kaplan-Meier-Schätzer
bei
einem
negativen
Lymphknotenstatus 96,0 % und 90,0 %. Bei positivem Status verändern sich die
Werte zu 76,2 % bei 1 Jahr und 38,1 % bei 3 Jahren.
p=0,001
Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurve der rezidivfreien Überlebenszeit eingeteilt nach Lymphknotenstatus bei
Diagnosestellung innerhalb der ersten 5 Jahre nach Tumoroperation bei Patienten mit primärem
Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=37, 5 Fälle wurden aufgrund fehlender
Angaben ausgeschlossen). Bei Zensierung wurden die Patienten der weiteren statistischen Berechnung
entzogen, wenn kein weiteres Follow-up vorlag und bis zum Auswertungszeitpunkt kein Rezidiv auftrat. Der
Unterschied im Log-Rank-Test erwies sich als signifikant (p=0,001).
45
3.12.7 Grading
Der Differenzierungsgrad der Karzinome stellt einen weiteren Parameter dar, der
einen Einfluss auf das rezidivfreie Überleben aufweist. Der Unterschied zwischen
gut bis mäßig differenzierten Karzinomen, und gering- oder undifferenzierten
Karzinomen erwies sich im Log-Rank-Test als signifikant (p<0,001) [34]. 5/9 (55,6
%) Patienten mit einem schlecht- oder undifferenzierten Karzinom litten an einem
Rezidiv. Bei den gut bis mittelgradig differenzierten Karzinomen waren es 12,0 %
(3/25). Unter den Patienten mit unbekanntem Differenzierungsgrad lag die
Rezidivquote bei 37,5 % (3/8). Die rezidivfreien Überlebensraten liegen bei den gut
bis mäßig differenzierten Karzinomen bei 100 % und 87,4 % (1 und 3 Jahre), bei
den gering- / undifferenzierten Karzinomen entsprechen sie 66,7 % und 22,2 %.
P<0,001
Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurve der rezidivfreien Überlebenszeit hinsichtlich der Differenzierungsgrade
innerhalb der ersten 5 Jahre nach Tumoroperation bei Patienten mit primärem Parotiskarzinom der
Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=34, 8 Fälle wurden aufgrund fehlender Angaben ausgeschlossen);
G1/2 = gut-/ mäßig differenziert; G3/4 = gering-/ undifferenziert. Bei Zensierung wurden die Patienten der
weiteren statistischen Berechnung entzogen, wenn kein weiteres Follow-up vorlag und bis zum
Auswertungszeitpunkt kein Rezidiv auftrat. Der Unterschied im Log-Rank-Test erwies sich als signifikant
(p<0,001).
46
3.12.8 Perineuralscheideninfiltration
Zwischen den Patienten mit Infiltration der Perineuralscheide durch das Karzinom
und denen ohne Infiltration konnte hinsichtlich der rezidivfreien Überlebenszeit kein
signifikanter
Unterschied
festgestellt
werden.
Patienten
mit
infiltrierter
Perineuralscheide entwickelten in 4/15 Fällen (26,7 %) ein Rezidiv des Karzinoms,
unter den Patienten ohne Perineuralscheideninfiltration betrug die Rezidivrate 20,0
% (5/25). Die rezidivfreie 1-Jahres-Überlebensrate ist in beiden Gruppen, 95,8 %
ohne Infiltration und 90,0 % mit Infiltration, etwa gleich. Mit 84,9 % im Gegensatz zu
56,3 % ist die rezidivfreie 3-Jahres-Überlebensrate bei den Patienten ohne
Perineuralscheideninfiltration jedoch höher.
p=0,339
Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurve der rezidivfreien Überlebenszeit abhängig vom Status der
Perineuralscheideninfiltration innerhalb der ersten 5 Jahre nach Tumoroperation bei Patienten mit primärem
Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=40, 2 Fälle wurden aufgrund fehlender
Angaben ausgeschlossen). Bei Zensierung wurden die Patienten der weiteren statistischen Berechnung
entzogen, wenn kein weiteres Follow-up vorlag und bis zum Auswertungszeitpunkt kein Rezidiv auftrat. Der
Unterschied im Log-Rank-Test war nicht signifikant (p=0,339).
47
3.12.9 Ein-/zweizeitige Operation
Bei der Unterscheidung zwischen ein- und zweizeitiger Operation zeigte die zweite
Operation - bei initial klinisch inapparenten primären Parotiskarzinomen - keinen
negativen Einfluss auf die rezidivfreie Überlebenszeit. Die Patienten mit
zweizeitigem Vorgehen wiesen, entsprechend der günstigeren Verteilung der
Tumorstadien und Entitäten, sogar eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit auf.
8/24 Patienten (33,3 %) mit einer einzeitigen Operation litten an einem Rezidiv. Bei
den Patienten mit einer zweizeitigen Operation waren es lediglich 3/18 (16,7 %).
Das rezidivfreie 1-Jahres-Überleben der Patienten mit einer zweiten Operation liegt
nach dem Kaplan-Meier-Schätzer bei 92,9 %, die rezidivfreie 3- und 5- JahresÜberlebenswahrscheinlichkeit bei 84,4 %, wohingegen die Werte der einzeitigen
Operationen 86,5 % (1 Jahr), 64,5 % (3 Jahre) und 56,5 % (5 Jahre) betragen. Der
Unterschied zwischen den rezidivfreien Überlebenszeiten war nicht signifikant
(p=0,163). [34]
p=0,163
Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurve der rezidivfreien Überlebenszeit mit der Unterscheidung zwischen
einzeitiger und zweizeitiger Operation innerhalb der ersten 5 Jahre nach Tumoroperation bei Patienten mit
primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=42). Bei Zensierung wurden die
Patienten der weiteren statistischen Berechnung entzogen, wenn kein weiteres Follow-up vorlag und bis zum
Auswertungszeitpunkt kein Rezidiv auftrat. Der Unterschied im Log-Rank-Test war nicht signifikant (p=0,163).
(Erstveröffentlichung in: Lempenauer M, Thierauf J, Scheithauer M, Hoffmann T K, Veit J: Primäre
Parotiskarzinome: Einfluss einer zweizeitigen Operation auf das onkologisches Outcome. Laryngo-RhinoOtologie (2015)) © Georg Thieme Verlag KG [34]
48
Abbildung 27 stellt das rezidivfreie Überleben bezogen auf die lokale und
lokoregionäre Kontrolle dar, ohne Berücksichtigung der Fernmetastasen. Die
Gruppe der zweizeitig Operierten, in der 2/18 (11,1 %) Lokalrezidive auftraten, wies
dabei weiterhin eine bessere Prognose auf. In der Gruppe der Patienten mit einer
einzeitigen Operation betrug die Rate an lokalen und lokoregionären Rezidiven 25,0
% (6/24). Der Unterschied war nicht signifikant (p=0,220).
p=0,220
Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurve der rezidivfreien Überlebenszeit mit der Unterscheidung zwischen
einzeitiger und zweizeitiger Operation innerhalb der ersten 5 Jahre nach Tumoroperation bei Patienten mit
primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=42). Berücksichtigt wurden nur
lokale und lokoregionäre Rezidive. Bei Zensierung wurden die Patienten der weiteren statistischen Berechnung
entzogen, wenn kein weiteres Follow-up vorlag und bis zum Auswertungszeitpunkt kein Rezidiv auftrat. Der
Unterschied im Log-Rank-Test war nicht signifikant (p=0,220).
Betrachtet man nur die Patienten, bei denen lokale und lokoregionäre Rezidive
auftraten, so fällt auf, dass sich 83,3 % (5/6) der einzeitig Operierten bei
Erstdiagnose bereits in einem hohen Tumorstadium (III/IV) befanden.
49
3.12.10 Resektionsränder
p=0,029
Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurve der rezidivfreien Überlebenszeit bezogen auf den Status der
Resektionsränder innerhalb der ersten 5 Jahre nach Tumoroperation bei Patienten mit primärem
Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=37, 5 Fälle wurden aufgrund fehlender
Angaben ausgeschlossen); R0 = freie Resektionsränder, R+ = befallene Resektionsränder. Bei Zensierung
wurden die Patienten der weiteren statistischen Berechnung entzogen, wenn kein weiteres Follow-up vorlag
und bis zum Auswertungszeitpunkt kein Rezidiv auftrat. Der Unterschied im Log-Rank-Test erwies sich als
signifikant (p=0,029).
Die Analyse der rezidivfreien Überlebenszeit hinsichtlich des Status der
Resektionsränder nach der Operation ergab in der Gruppe der Patienten mit freien
Resektionsrändern höhere rezidivfreie Überlebensraten. Lag eine komplette
Resektion mit freien Resektionsrändern vor (R0), so entwickelten die Patienten in
10,7 % (3/28) der Fälle ein Rezidiv. Bei befallenen Resektionsrändern (R+,
bestehend aus R1 und R2) trat bei 3/9 (33,3 %) Patienten ein Rezidiv auf. Im
Vergleich dieser beiden Gruppen zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der
rezidivfreien Überlebenszeit (p=0,029). Unter den Patienten mit R0-Status betragen
die rezidivfreien 1- und 3-Jahres-Überlebensraten 96,0 % und 90,0 %. Bei positiven
Resektionsrändern belaufen sich beide Werte auf 76,2 %.
50
3.12.11 Rezidivfreie Überlebensraten
Die untenstehende Tabelle 18 liefert einen Überblick über die rezidivfreien 1-, 3und 5-Jahres-Überlebensraten im Hinblick auf die untersuchten Parameter.
Tabelle 18: Rezidivfreie 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensraten im Hinblick auf die untersuchten Parameter bei
Patienten mit primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=42). Signifikante Werte
sind mit einem Stern markiert.
Rezidivfreie Überlebenszeit
1 Jahr
3 Jahre
5 Jahre
Gesamtes Patientenkollektiv
89,3 %
73,5 %
68,6 %
Geschlecht
weiblich
91,7 %
91,7 %
91,7 %
männlich
88,4 %
63,6 %
56,6 %
unter 65
95,2 %
76,9 %
69,2 %
ab 65
83,5 %
73,0 %
73,0 %
nein
92,0 %
80,8 %
73,4 %
ja
87,5 %
65,6 %
65,6 %
I/II
100,0 %
91,7 %
91,7 %
III/IV
80,7 %
65,2 %
57,0 %
negativ
100,0 %
85,9 %
80,2 %
positiv
67,5 %
0,0 %
0,0 %
G1/2
100,0 %
87,4 %
87,4 %
G3/4
66,7 %
22,2 %
22,2 %
nicht infiltriert
95,8 %
84,9 %
77,8 %
infiltriert
90,0 %
56,3 %
56,3 %
einzeitig
86,5 %
64,5 %
56,5 %
zweizeitig
92,9 %
84,4 %
84,4 %
R0
96,0 %
90,0 %
90,0 %
R+
76,2 %
76,2 %
38,1 %
Alter (Jahre)
präoperative
Facialisparese
Tumorstadium
Lymphknotenstatus
Differenzierungsgrad
Perineuralscheide
Operation
Status der
Resektionsränder
p-Wert
0,112
0,719
0,639
0,104
0,001*
< 0,001*
0,339
0,163
0,029*
3.12.12 Multivariate Analyse
In die multivariate Analyse wurden der Status der Resektionsränder, der
Lymphknotenstatus und der Differenzierungsgrad der Karzinome aufgenommen, da
diese Faktoren im Log-Rank-Test einen signifikanten Einfluss auf die rezidivfreie
Überlebenszeit aufwiesen. In der multivariaten Cox-Regressions-Analyse blieb
dabei der Einfluss keiner Variablen durchgängig signifikant.
51
3.13 Gesamtüberleben
Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens innerhalb von 10 Jahren nach Tumoroperation und
Adjuvanz bei Patienten mit primärem Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=42). Bei
Zensierung wurden die Patienten der weiteren statistischen Berechnung entzogen, wenn kein weiteres Followup vorlag und bis zum Auswertungszeitpunkt kein Rezidiv auftrat.
Innerhalb der beobachteten 10 Jahre, von 2004 bis 2014, verstarben 6 der 42
Patienten
(14,3
%).
Alle
6
verstarben
innerhalb
von
5
Jahren
nach
Diagnosestellung, dabei trat der früheste Todesfall nach einem Jahr auf, der
späteste nach knapp 4 Jahren. Betroffen waren 1/13 (7,7 %) der Frauen und 5/29
(17,2 %) der Männer. Nach dem Kaplan-Meier-Verfahren erhält man für die 1Jahres-Gesamtüberlebensrate im untersuchten Kollektiv einen Wert von 94,7 %, die
3-Jahres-Gesamtüberlebensrate
beträgt
88,5
%
und
die
5-Jahres-
Gesamtüberlebensrate 80,1 % [34]. 3 der Verstorbenen hatten Fernmetastasen, in
einem weiteren Fall lagen schon bei Diagnosestellung Fernmetastasen vor.
In 3 der Todesfälle litten die Patienten an einem Adenokarzinom, die weiteren
Verstorbenen litten an einem Karzinom in pleomorphem Adenom, einem
Plattenepithelkarzinom und einem gemischtzelligen Karzinom.
52
Abbildung 30: Todesfälle im untersuchten Kollektiv eingeteilt nach Tumorentitäten bei Patienten mit primärem
Parotiskarzinom der Universitätsklinik Ulm von 2004 bis 2014 (n=42).
53
4
Diskussion
Das Parotiskarzinom gehört zu den seltenen Formen des Kopf-Hals-Malignoms. In
den
letzten
zehn
Jahren
(2004-2014)
wurden
lediglich
59
Fälle
von
Parotiskarzinomen an der HNO-Klinik der Universität Ulm diagnostiziert und
therapiert. Für das hier untersuchte Patientenkollektiv kamen zusätzlich noch 7
Patienten in Frage, bei denen das Karzinom schon früher diagnostiziert wurde, die
aber in den besagten Jahren zur Nachsorge kamen. Nach dem Ausschluss von
Patienten ohne Operation und Patienten mit einem Primärtumor anderer Genese
verblieben 42 Patienten, die in die Studie eingeschlossen werden konnten. [34]
Trotz der Spanne von 10 Jahren bezieht sich diese Studie mit 42 Patienten auf ein
relativ
kleines
Patientenkollektiv.
Neben
der
Überprüfung
bekannter
Prognosefaktoren wie Tumorstadium und Resektionsränder soll vor allem die
Frage, ob ein „ungeplantes“ zweizeitiges operatives Vorgehen einen negativen
Einfluss auf den klinischen und onkologischen Verlauf aufweist, erörtert werden.
Diese Frage ist von nicht unwesentlicher Bedeutung, da ein nicht unerheblicher
Anteil der Parotiskarzinome primär nicht als maligne eingestuft wird. Dies betrifft
insbesondere frühe Tumorstadien und junge Patienten. Neben weiteren
Parametern, die einen möglichen Einfluss auf die rezidivfreie Überlebenszeit
aufweisen, wurden zusätzlich prä- und postoperative Beschwerden dokumentiert
und die Sensitivität der präoperativen Biopsien untersucht.
4.1
Häufigkeitsverteilungen und Zusammenhänge von Variablen
4.1.1 Alters- und Geschlechtsverteilung
Im untersuchten Patientenkollektiv waren mit 72,3 % deutlich mehr Männer vom
Parotiskarzinom betroffen als Frauen (27,7 %). Dieser Trend, auch wenn nicht in so
deutlicher Weise, wird auch in der Literatur beschrieben. Männer weisen dort mit
0,7 Neuerkrankungen pro 100000 Personen eine höhere jährliche Inzidenz auf als
Frauen mit 0,4 pro 100000 [59]. Auf die Karzinome der großen Speicheldrüsen
ausgeweitet findet sich in der Literatur, dass Männer ca. 1,5 Mal so häufig betroffen
sind wie Frauen [9].
54
Sowohl das mittlere Erkrankungsalter von 63,7 Jahren als auch der Medianwert von
67 Jahren liegen im oberen Bereich der in der Literatur angegebenen Werte. Dort
findet man ein Durchschnittsalter von 53 - 64 Jahren [12, 57, 66, 69] und ein
medianes Erkrankungsalter von 53 - 70 Jahren [38, 54, 59, 64]. Ähnlich unserem
Kollektiv entspricht auch dort das Erkrankungsalter der Männer in etwa dem der
Frauen [9].
Das Mukoepidermoidkarzinom wies mit 40 Jahren, gefolgt vom Azinuszellkarzinom
(47 Jahre), das niedrigste mittlere Erkrankungsalter auf. Ebenso lag das
adenoidzystische Karzinom mit einem Durchschnittswert von 59 Jahren unter dem
Durchschnittsalter im untersuchten Kollektiv. Zu den Erkrankungen mit dem
höchsten mittleren Erkrankungsalter gehörten hier das Plattenepithelkarzinom (75
Jahre) und das Basalzelladenokarzinom (74 Jahre). Auch in der Literatur wird
beschrieben, dass das Alter bei Erstdiagnose bei Mukoepidermoid-, Azinuszell- und
adenoidzystischen
Karzinomen
niedriger
ist
als
das
der
Adeno-
und
Plattenepithelkarzinome, sowie der Karzinome in pleomorphem Adenom [9].
4.1.2 Symptome
Bei lediglich 63,2 % der Patienten waren neben dem Tasten einer Raumforderung
noch weitere Symptome vorhanden. Unter den Symptomen waren Schmerzen mit
47,4 % am häufigsten vertreten. Etwas niedrigere Angaben werden in der Literatur
mit 21 - 34 % [46, 67] gemacht. Eine Facialisparese trat in 26,3 % der Fälle auf.
Dies entspricht in etwa der Häufigkeit, die auch in anderen Studien mit 18 - 20 %
[46, 67] festgestellt wurde. Unter dem Aspekt, dass 60,5 % der Patienten entweder
über Schmerzen klagten oder an einer Facialisparese litten, scheinen diese beiden
Parameter somit relativ sensitiv und wichtig in der klinischen Beurteilung von
Patienten zu sein.
Die
Tumorbeschaffenheit
im
untersuchten
Kollektiv
war
relativ
schlecht
dokumentiert. Nur in 60,5 % der Fälle wurden Angaben dazu gemacht. Die
Größenprogredienz des Tumors wurde hierbei am häufigsten beschrieben.
Daneben wurde von schlecht verschieblichen Tumoren und einer derben
Tumorkonsistenz berichtet. Diese Tumorbeschaffenheiten sind auch in der Literatur
zu finden. Dort taucht jedoch die derbe Tumorkonsistenz häufiger auf als die
Größenprogredienz und die schlechte Verschieblichkeit des Tumors [37, 67].
55
4.1.3 Tumorentitäten
Das Adenokarzinom war mit 28,6 % das Karzinom, das am häufigsten diagnostiziert
wurde. Mit 14,3 % entsprach das Mukoepidermoidkarzinom dem zweithäufigsten
Karzinom gefolgt vom Azinuszellkarzinom und dem adenoidzystischen Karzinom
mit jeweils 11,9 % sowie dem Karzinom in pleomorphem Adenom und
Basalzelladenokarzinom (jeweils 9,5 %).
Betrachtet man andere Studien, so führt meist das Mukoepidermoidkarzinom, mit
Werten zwischen 21 % und 50 %, die Häufigkeitslisten an [9, 36, 54, 66]. Jedoch
gibt es auch Studien, in denen das Adenokarzinom gemäß unserer Studie am
häufigsten vorkam [46, 57]. Es erreicht in der Literatur prozentuale Anteile von 10 22 % [46, 54].
Das Plattenepithelkarzinom, das hier mit 7,1 % vertreten war, variiert von der
Häufigkeit her in den verschiedenen Studien sehr stark. Teilweise erreicht es nur
Werte zwischen 0,8 % und 7 % [36, 54, 57], in anderen Studien wiederum taucht es
mit 16 - 18,7 % [9, 46] recht häufig auf. Eine Erklärung könnte darin liegen, dass es
sich
bei
den
Plattenepithelkarzinomen
häufig
um
Metastasen
anderer
Primärtumoren v.a. der Gesichts- und Kopfhaut handelt, die jedoch nicht als solche
erkannt werden. Demnach sollte in diesen Fällen besonders darauf geachtet
werden, ob ein anderer Primärtumor vorliegt. Aus diesem Grund wurden mehrere
Plattenepithelkarzinome aus unserer Studie ausgeschlossen.
4.1.4 Tumorstadium
Im untersuchten Kollektiv dominierten die höheren Tumorstadien (III/IV) mit einem
Anteil von 57,1 %, ähnlich der Häufigkeitsverteilung von Stenner et al. [57] mit 62,7
%. Die Mehrheit der Karzinome erwies sich bereits als fortgeschritten, wenn sich
neben der tastbaren Raumforderung weitere Symptome zeigten. Hierbei befand
sich das Karzinom in 69,6 % der Fälle bereits in den UICC-Stadien III/IV. Allerdings
hingen die Symptome und das Tumorstadium schon allein dahingehend
zusammen, dass die Primärausdehnung der Karzinome in einigen Fällen trotz
relativ kleiner Tumorgröße von wenigen Zentimetern vom Pathologen aufgrund
einer vorhandenen Facialisparese nach oben gestuft wurde (T4a) und somit auch
das Tumorstadium anstieg (IVa).
56
4.1.5 Grading
59,5 % der Patienten unseres Kollektivs präsentierten sich mit gut und mittelgradig
differenzierten Karzinomen. Dabei waren vor allem die Mukoepidermoid- und
Azinuszellkarzinome sowie die Plattenepithelkarzinome gut bis mäßig differenziert.
Bezüglich des Azinuszellkarzinoms findet sich die meist gut bis mittelgradige
Differenzierung der Karzinome mit niedriger Malignität auch in der Literatur wieder.
[6, 19, 59].
Beim Mukoepidermoidkarzinom wird in der Literatur zwischen low-grade (gut
differenziert), intermediate-grade (mäßig differenziert) und high-grade (gering- oder
undifferenziert) unterschieden. Nimmt man diese Einteilung im hier untersuchten
Patientenkollektiv vor, so erhält man 66,7 % Low-grade- und 33,3 % Intermediategrade-Mukoepidermoidkarzinome. High-grade-Karzinome waren nicht vertreten. In
anderen Studien machen unter den Mukoepidermoidkarzinomen die Intermediategrade-Karzinome mit 43,5 - 47,4 % den größten Anteil aus, gefolgt von den Highgrade-Karzinomen mit 30,9 - 32,3 % [14, 40]. Der Unterschied in der
Häufigkeitsverteilung könnte in der in unserer Studie geringeren Fallzahl an
Mukoepidermoidkarzinomen begründet sein.
Die höchste Rate an gering- oder undifferenzierten Karzinomen zeigte nach der
Gruppe der sonstigen Karzinome das Adenokarzinom. Dies deckt sich mit der
Studie von Li et al. [35], in der das Adenokarzinom als aggressiv und oft schlecht
differenziert beschrieben wird.
Unter den Plattenepithelkarzinomen befanden sich ausschließlich gut bis mäßig
differenzierte Karzinome. Dies entspricht den Angaben der Literatur, dass fast alle
Plattenepithelkarzinome gut oder mäßig differenziert seien [20].
Bei den adenoidzystischen Karzinomen war das Grading in vier Fällen unbekannt,
in einem Fall lag ein mittelgradig differenziertes Karzinom vor. Aufgrund der
geringen Fallzahl fällt ein Vergleich mit der Literatur schwer, dort wird von einem
höheren Anteil an gut bis mäßig differenzierten Karzinomen berichtet [56].
Die Karzinome in pleomorphem Adenom zeigten hier ein variables Bild, was
angesichts der Tatsache, dass sich im Adenom unterschiedliche Karzinome bilden
können, nicht verwundert.
57
4.1.6 Perineuralscheideninfiltration
Bei 37,5 % der Patienten ergab die histo-pathologische Untersuchung eine
Perineuralscheideninfiltration. Zeigten sich bei den Patienten initial Symptome einer
Facialisparese, so lag sogar in 87,5 % eine Perineuralscheideninfiltration vor. Es
bestand ein signifikanter Zusammenhang. Die Facialisparese erscheint demnach
als valider Indikator für eine Infiltration der Perineuralscheide, sowie ein höheres
Tumorstadium. Dennoch zeigte nicht jede Perineuralscheideninfiltration diese
Symptome. In 21,4 % der Fälle war die Perineuralscheide trotz eines
Normalbefundes des N. facialis befallen.
4.1.7 Operation
36,2 % (18/42) der Patienten wurden – ungeplant - zweizeitig operiert, da
ursprünglich von einem gutartigen Geschehen ausgegangen wurde. Die
Entscheidung zu einer ersten, kleineren Operation basierte in 11/18 Fällen auf der
Grundlage einer negativen Biopsie, während bei 7/18 Patienten eine unauffällige
klinische Erscheinung ohne Malignitätsverdacht vorlag. Unter den einzeitig
operierten Patienten wurde die Malignität in 14/24 Fällen präoperativ bioptisch
gesichert oder ein hochgradiger Verdacht auf Malignität festgestellt. In weiteren 10
Fällen ging man aufgrund der klinischen Erscheinung von einem malignen
Geschehen aus. Ein wesentlicher Unterschied der beiden Gruppen scheint das
vermehrte Auftreten höherer Tumorstadien unter den Patienten mit einzeitiger
Operation zu sein, was nachvollziehbar ist, da diese Tumoren vermehrt bereits
präoperativ
durch
eine
Facialisparese,
Hautinfiltration
oder
vergrößerte
Lymphknoten malignitätsverdächtig erscheinen. Weitere Unterschiede lagen in
einem häufigeren Auftreten niedrig- bis undifferenzierter Karzinome in der
einzeitigen Gruppe und, vermutlich aufgrund der niedrigeren Tumorstadien, einem
höheren Anteil mikroskopisch-negativer Resektionsränder in der zweizeitigen
Gruppe verglichen mit den einzeitig operierten Patienten. Zudem zeigte sich in der
einzeitigen Gruppe eine höhere Anzahl Adenokarzinome, während die prognostisch
günstigeren Mukoepidermoid- und Azinuszellkarzinome vermehrt bei Patienten mit
zweizeitigen Operationen zu finden waren. [34]
58
Bei 75,7 % der Patienten war das Ergebnis der Operation eine in-sano Resektion
(R0). Die Rate an non-in-sano Resektionen (R+) lag mit 24,3 % sogar unterhalb der
Werte anderer Studien, bei denen diese Rate mit 25,5 - 41 % [57, 60] angegeben
wurde.
Sowohl die totale als auch die radikale Parotidektomie wurde bei 46,3 % der
Patienten durchgeführt. Dabei fand eine Rekonstruktion des N. facialis mithilfe eines
Nerveninterponats in 42,1 % der radikalen Operationen statt. Eine laterale oder
subtotale Parotidektomie wurde in 7,3 % der Fälle eingesetzt. Mit prozentualen
Anteilen von 32 - 67,7 % ist die totale Parotidektomie auch in der Literatur unter den
Operationen bei malignen Parotistumoren sehr häufig vertreten. Die radikalen
Parotidektomien machen dort dagegen nur 9,7 - 29 % aus. [26, 41, 57]. Da im
untersuchten Patientenkollektiv ein signifikanter Zusammenhang zwischen der
Ausdehnung der Operation und dem Tumorstadium bestand, ist der große Anteil an
radikalen Parotidektomien vermutlich mit dem hier vermehrten Auftreten von
höheren Tumorstadien zu begründen. Des Weiteren wurde die radikale
Parotidektomie fast immer angewandt, wenn eine präoperative Facialisparese
vorlag, was bei 26,3 % der Patienten der Fall war.
83,3 % der Patienten erhielten eine Neck Dissection, in anderen Studien belief sich
der Anteil auf 26,2 - 84,3 % [31, 36, 57]. Obwohl der Zusammenhang zwischen
Tumorstadien und Neck Dissection nicht signifikant war, ist das häufigere
Vorkommen der Tumorstadien III und IV im vorliegenden Kollektiv ein möglicher
Erklärungsansatz für den hohen Prozentsatz an durchgeführten Neck Dissections.
77,1 % der durchgeführten Neck Dissections waren selektiv, die übrigen 22,9 %
modifiziert radikal. Diese Aufteilung liegt innerhalb der Werte in der Literatur, wo der
Anteil an selektiven Neck Dissections mit 53,2 - 87,2 % [36, 38, 57] angegeben wird.
Zwischen histologischem Lymphknotenstatus und Neck Dissection konnte ein
signifikanter Zusammenhang festgestellt werden. Je nach Patientenkollektiv kann
die Verteilung demnach sehr variieren. In unserem Kollektiv lag vorwiegend das
pN0-Stadium vor, weswegen die selektive Neck Dissection, die in diesen Fällen als
elektive (prophylaktische) Therapie durchgeführt werden kann, dominierte.
59
4.1.8 Postoperative Beschwerden
Postoperativen Beschwerden, zu denen die Facialisparese, Schmerzen (14,3 %),
das symptomatische Frey-Syndrom (16,7 %) und Speichelfisteln (7,1%) zählten,
traten in 83,3 % der Fälle auf. Dabei erwies sich der Zusammenhang zwischen
postoperativen Beschwerden und der Ausdehnung der Operation als signifikant.
Nach einer radikalen Parotidektomie traten sie, wie zu erwarten, zu 100 % auf, nach
der totalen Parotidektomie zu 78,9 %. Eine postoperative Facialisparese bestand
bei 82,1 % der Patienten, 6 Monate nach der Operation waren es noch 55,3 %, die
übrigen Paresen hatten sich wieder zurückgebildet. Neben der vollständigen
Rückbildung der Parese waren auch Verbesserungen der Gesichtsnervenfunktion
zu beobachten. Der Anteil an höhergradigen Facialisparesen (HB IV-VI) sank dabei
von 43,6 % auf 25,0 %.
Eine Studie von Guntinas-Lichius et al. [23] ergab mit 27 % nach 6 Monaten und
Werten unter 10 % nach 12 Monaten noch weit niedrigere Raten an partiellen
Facialisparesen nach onkologischer Operation der Glandula parotis.
Bei der Unterscheidung zwischen Patienten mit ein- und zweizeitiger Operation
zeigte sich in der Gruppe der einzeitig Operierten mit 33,3 % (7/21) höhergradigen
Paresen nach 6 und 12 Monaten, im Gegensatz zu 23,5 % (4/17) bzw. 13,3 % in
der zweizeitigen Gruppe, eine höhere Rate an postoperativen Facialisparesen. [34]
Das hier bessere Outcome der Patienten mit zweizeitigem Vorgehen ist im
niedrigeren Anteil an radikalen Parotidektomien von 38,9 % (7/18) verglichen mit 50
% (12/24) bei den einzeitig operierten Patienten begründet.
Nach nervenerhaltender Operation zeigten sich 12 Monate postoperativ keine
höhergradigen Paresen mehr, weder in der Gruppe der ein- noch der zweizeitig
Operierten. Demnach scheint im untersuchten Patientenkollektiv weniger die
Anzahl der Operationen, als vielmehr die Radikalität der Operation einen Einfluss
auf die postoperative Funktion des N. facialis zu haben. [34]
60
4.1.9 Adjuvante Therapie
Eine adjuvante Strahlentherapie wurde im untersuchten Patientenkollektiv bei 64,3
% der Patienten durchgeführt. In zwei Fällen wurde diese durch eine Chemo- oder
Antikörpertherapie ergänzt.
Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die Entscheidung zur adjuvanten Therapie
vom Tumorstadium, dem Status der Perineuralscheide und dem Status der
Resektionsränder abhängig war. Zudem wurden fast alle Patienten mit gering- oder
undifferenzierten Karzinomen nachbestrahlt. Ebenso verhielt es sich bei den
Patienten
mit
infiltrierter
Resektionsrändern.
Auch
Perineuralscheide
Karzinome
in
und
denen
höheren
mit
befallenen
Tumorstadien
wurden
verhältnismäßig häufiger nachbestrahlt. Die Entscheidung hierzu wurde gemeinsam
durch
Strahlentherapeuten
und
Kopf-Hals-Chirurgen
sowie
medizinische
Onkologen in einer Tumorkonferenz gefällt.
Diese Zusammenhänge entsprechen den Empfehlungen in der Literatur, wann eine
adjuvante Strahlentherapie erfolgen sollte. Auch dort wird v.a. das Tumorstadium
sowie die R-Situation als wichtig erachtet [61].
4.2
Sensitivitäten von Tumorbiopsien
Da sich in diesem Patientenkollektiv ausschließlich Patienten mit der Diagnose
eines malignen Parotistumors befanden, konnten die Feinnadelaspirationszytologie
und die Grobnadelpunktion nur auf ihre Sensitivität und die falsch-negative Rate hin
analysiert werden. Die Ermittlung der Spezifität und der falsch-positiven Rate war
nicht möglich.
Eine FNAC wurde in 14 Fällen durchgeführt. Die Sensitivität der FNAC lag mit 25,0
% deutlich unter den in der Literatur angegebenen Werten von meist 80 % [18, 48,
49]. Es wird jedoch auch von starken Unterschieden zwischen den Ergebnissen
verschiedener Studien berichtet. Dabei werden Sensitivitäten von 27 % bis 100 %
beschrieben [1, 48]. Bezüglich der genauen Tumorentität konnte die FNAC keine
richtige Diagnose stellen. Ein ausschlaggebender Punkt für die Erfolgsquote der
FNAC ist die Erfahrung des Untersuchers, der die Proben entnimmt, und des ZytoPathologen, der die Proben untersucht. Drei der hier durchgeführten negativen
FNACs wurden in auswärtigen Praxen durchgeführt, weshalb hier keine Aussage
61
zur Erfahrung der Untersucher getroffen werden kann. Trotzdem verwundert die
niedrige Sensitivität, da die übrigen FNACs von Zytologen mit langjähriger
Berufserfahrung durchgeführt wurden. Die Diagnostik der Parotiskarzinome mithilfe
der FNAC scheint demnach, auch aufgrund der Vielzahl an Differenzialdiagnosen,
besonders schwierig zu sein. Ein Erklärungsansatz könnte die fehlende
Gewebsarchitektur der Parotistumoren und die hohe Anzahl an unterschiedlichen
Histologien sein.
Auch bei der Grobnadelpunktion reichte die Sensitivität mit 57,1 % nicht an die in
der Literatur beschriebenen Werte von bis zu 93 % [18, 24, 49] heran. Ein möglicher
Grund für eine geringe Sensitivität liegt im Verfehlen des Tumors. Die GNP wird von
der ärztlichen Person durchgeführt, die sie anordnet. Dementsprechend kann diese
Aufgabe in Lehrkrankenhäusern auch auf junge Assistenzärzte zurückfallen, die
noch keine ausreichende Erfahrung diesbezüglich besitzen. Die Erfolgsquote für
eine richtige Diagnosestellung lag im Gegensatz zur FNAC bei 42,9 %. Dies lässt
vermuten, dass die Diagnostik durch die größere Probe mit erhaltener
Gewebsarchitektur vereinfacht wird.
Im hier untersuchten Patientenkollektiv weist die Grobnadelpunktion im Vergleich
zur Feinnadelaspirationszytologie sowohl in Bezug auf die Dignität als auch
hinsichtlich der korrekten Diagnosestellung bessere Erfolgsquoten auf.
Bezogen auf das Studienkollektiv muss postuliert werden, dass weder GNP noch
FNAC in ausreichendem Maße verlässliche Verfahren zur Diagnosesicherung bei
Verdacht auf ein Parotiskarzinom darstellen. Das Hauptproblem liegt vermutlich in
der Fehlpunktion, die vor allem bei tiefer Lage oder kleiner Größe des Tumors
auftreten kann, und in einer falsch negativen Gewebeprobe mündet („sample
error“). Sowohl für die Interpretation der Bildgebung, als auch für die präoperativen
Biopsien, stellt ein weiteres Problem die Vielzahl möglicher benigner und
insbesondere
maligner Differenzialdiagnosen
dar.
Um Fehlpunktionen
zu
reduzieren empfiehlt es sich Ultraschall-gesteuerte Methoden zu verwenden und
erfahrenes Personal einzusetzen. [34]
62
4.3
Rezidivfreie Überlebenszeit
Bei 26,2 % der Patienten trat ein Rezidiv des Karzinoms auf. Dieser Wert entspricht
den Ergebnissen anderer Studien mit Rezidivraten von 22,1 - 40,9 % [36, 41, 55,
57]. Fernmetastasen traten in 16,7 % der Fälle auf, ebenso Lokalrezidive. Darunter
befanden sich zwei Patienten, die sowohl Fernmetastasen als auch ein Lokalrezidiv
aufwiesen. Der Anteil der Fernmetastasen in dieser Studie liegt im oberen Bereich
der Ergebnisse anderer Studien (6,9 - 17,0 %) [36, 41, 55, 57]. Die Metastasierung
fand, entsprechend den Angaben in der Literatur [36, 41], hauptsächlich ossär und
pulmonal statt.
Der früheste Krankheitsrückfall wurde nach 2 Monaten festgestellt – hier muss man
von Tumorpersistenz sprechen, während der späteste nach 126 Monaten
beobachtet wurde, typischerweise bei einem adenoidzystischen Karzinom. Die
mediane rezidivfreie Überlebenszeit lag bei 19,5 Monaten. Der Großteil der
Rezidive trat innerhalb von 3 Jahren auf, dennoch gab es auch späte Rezidive. Die
rezidivfreie 5-Jahres-Überlebensrate liegt mit 68,6 % im Bereich der Angaben
anderer Studien, die diese mit 47 - 79,7 % angeben [12, 33, 49, 52]. Auch eine
Studie von Guntinas-Lichius et al. [23], die 108 Patienten mit einem Karzinom der
Glandula parotis einschloss, ergab mit einer rezidivfreien 5-Jahres-Überlebensrate
von 65 % einen fast identischen Wert zum vorliegenden Kollektiv. Um eine
genauere Prognose für die lokale rezidivfreie 5-Jahres-Überlebenszeit zu erheben,
haben Vander Poorten et al. [65] einen Prognose-Index erstellt, der präoperative
Symptome wie Facialisparese und Schmerz, den Status der Perineuralscheide, das
Tumorstadium sowie den Status der Resektionsränder beinhaltet. Die Werte des
lokalen 5-Jahres-RFS liegen dabei zwischen 42 % und 92 %. Interessanterweise
werden weder ein- oder zweizeitiges operatives Vorgehen berücksichtigt, noch die
genaue Tumorentität. [34]
Die Kaplan-Meier-Kurven der rezidivfreien Überlebenszeiten wurden zur Analyse
der Einflüsse der unterschiedlichen Parameter auf 5 Jahre beschränkt, da die
Aussagekraft für spätere Zeitpunkte aufgrund der geringen Anzahl an Ereignissen
(2 Rezidive) nicht mehr gegeben war.
Hinsichtlich des Alters zeigte sich eine leichte Tendenz dahingehend, dass die
Rezidive bei älteren Patienten etwas früher auftraten. Ein signifikanter Einfluss, den
63
andere Studien feststellten [46, 64], ergab sich hier jedoch nicht. Auch das
Geschlecht stellte keinen signifikanten Einflussfaktor dar.
Ein Unterschied bezüglich der rezidivfreien Überlebenszeit bei vorhandener und
nicht vorhandener präoperativer Facialisparese konnte nicht festgestellt werden.
Dagegen zeigten Patienten mit Perineuralscheideninfiltration eine Tendenz zu
kürzeren rezidivfreien Überlebensraten, es bestand jedoch kein signifikanter
Unterschied. In anderen Studien zeigten sich diese Einflüsse teilweise als signifikant
[26, 57, 64].
Die Analyse der rezidivfreien Überlebenszeit hinsichtlich der Tumorentitäten wurde
durch die geringe Fallzahl der einzelnen Entitäten erschwert, weshalb auf die
Darstellung mithilfe der Kaplan-Meier-Kurven verzichtet wurde. Die bessere
Prognose der Mukoepidermoidkarzinome, die keine Rezidive aufwiesen, im
Gegensatz zu den anderen Karzinomen findet sich jedoch auch in anderen Studien
wieder [41, 45, 46]. Infolge zu weniger Ereignisse konnte die mediane rezidivfreie
Überlebenszeit nicht bei allen Tumorentitäten bestimmt werden. Der höchste Wert
ergab sich mit 78 Monaten für das adenoidzystische Karzinom. In einer Studie von
Carillo et al. [12] wird der Wert mit 51,6 Monaten etwas niedriger angegeben. Das
späte Auftreten von Metastasen bei den adenoidzystischen Karzinomen, hier bis zu
126 Monate nach chirurgischer Entfernung des Primärtumors, ist auch in der
Literatur beschrieben [50, 51]. Die niedrigste mediane rezidivfreie Überlebensrate
wies die Gruppe der sonstigen Karzinome auf (20 Monate). Die mediane rezidivfreie
Überlebenszeit der Azinuszellkarzinome lag bei 41 Monaten. Der Einfluss der
Tumorentitäten auf die rezidivfreie Überlebenszeit wird unter anderem auch in der
Studie von Spiro et al. [54] an 288 Patienten deutlich. Dort zeigte sich ein großer
Unterschied zwischen der rezidivfreien 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit der
mäßig- bis gering differenzierten Adenokarzinome von nur 19 %, und den low-grade
Mukoepidermoidkarzinomen mit 75,2 %. Eine Untersuchung von Carillo et al. [12],
die 127 Patienten umfasste, ergab ein RFS von 63 %. Dabei zeigten die low-grade
Mukoepidermoidkarzinome mit einer medianen rezidivfreien Überlebenszeit von
104,1 Monaten wiederum eine deutlich bessere Prognose auf, als die
Adenokarzinome mit 33,7 Monaten. Stenner et al. [57] erfassten in ihrer Arbeit, in
der 231 Karzinome untersucht wurden, eine rezidivfreie Überlebenszeit von 70 %
64
unter den Adenokarzinomen, während die Mukoepidermoidkarzinome 87,1 %
erreichten. [34]
In der Studie von Stenner et al. [57] stellt das Tumorstadium sowohl einen
signifikanten prognostischen Faktor des Gesamtüberlebens als auch des
rezidivfreien Überlebens dar. Dieser signifikante Einfluss auf die rezidivfreie
Überlebenszeit spiegelt sich in den Ergebnissen anderer Studien wieder [22, 46,
64]. Auch im hier untersuchten Patientenkollektiv zeigte sich ein deutlicher
Unterschied in der rezidivfreien Überlebenszeit zwischen Patienten mit Karzinomen
der Stadien I/II und denen der Stadien III/IV, dieser war jedoch nicht signifikant
(p=0,104). Die rezidivfreien 1- und 3- Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten der
Patienten mit höheren Tumorstadien betrugen 80,7 % und 65,2 %. Im Gegensatz
dazu wiesen die niedrigeren Stadien rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeiten
von 100 % (1 Jahr) und 83,3 % (3 Jahre) auf.
Ein Parameter, zu dem in der Literatur hinsichtlich der rezidivfreien Überlebenszeit
keine Untersuchungen zu finden waren, ist die ungeplante Mehrzeitigkeit der
Operation. Diese Fragestellung stellt die Kernhypothese dieser Arbeit dar. In der
Annahme, dass sich eine zweite Operation aufgrund von Tumorzellstreuung oder
allein wegen des zweiten Eingriffes negativ auf die rezidivfreie Überlebenszeit
auswirken könnte, überraschen die Ergebnisse, die diese Studie liefert, zunächst.
Mit 16,7 % zeigten sich hier in der zweizeitigen Gruppe, im Gegensatz zu 33,3 %
bei den einzeitigen Operationen, weniger Rezidive und bessere rezidivfreie
Überlebenswahrscheinlichkeiten (p=0,163). Diese lagen bei den zweizeitigen
Operationen bei 92,9 % (1 Jahr) und 84,4 % (3 Jahre) wohingegen die Werte der
einzeitig operierten Patienten 86,5 % und 64,5 % betrugen. Eine Erklärung für diese
Ergebnisse liefert unter anderem die unterschiedliche Verteilung der Tumorstadien.
Während in der zweizeitigen Gruppe höhere und niedrigere Stadien zu gleichen
Teilen vorlagen, waren in der einzeitigen Gruppe zu 62,5 % höhere Tumorstadien
vertreten. Bei Betrachtung der Patienten mit lokalen und lokoregionären Rezidiven
zeigte sich, dass 83,3 % der Gruppe der einzeitig Operierten ein hohes
Tumorstadium aufwiesen. Wie oben bereits beschrieben, stellt das Tumorstadium
einen wichtigen Einflussfaktor auf das rezidivfreie Überleben dar. Auch beim
Differenzierungsgrad und R-Status, beides Parameter mit einem signifikanten
Einfluss auf die rezidivfreie Überlebenszeit, wiesen die Patienten der zweizeitigen
65
Gruppe bessere Ausgangssituationen auf. Zudem lag eine höhere Anzahl geringdifferenzierter Adenokarzinome mit onkologisch schlechtem Outcome in der
einzeitigen
Gruppe
und
eine
höhere
Anzahl
Mukoepidermoid-
und
Azinuszellkarzinome in der zweizeitigen Gruppe, welche kaum Rezidive aufwiesen,
vor. Die beiden Operationsgruppen sind demnach aufgrund der genannten
Heterogenität der Patienten hinsichtlich Tumortyp und Tumorstadium nur begrenzt
direkt miteinander vergleichbar. Dennoch ist bemerkenswert, dass in der
zweizeitigen Gruppe keine Tumorzellverschleppung in den Narbenbereich auftrat
und, dass „nur“ 3/18 Patienten unter Tumorrezidiven litten, darunter 2 Lokalrezidive.
Zudem wiesen die zweizeitig-operierten Patienten mit einem rezidivfreien 5-JahresÜberleben von 84,4 % ein exzellentes Outcome auf, das am oberen Ende der in der
Literatur angegeben Werte von 47 - 79,7 % [15, 23, 38] liegt. Informationen, ob ein
ein- oder zweizeitiges operatives Vorgehen gewählt wurde, finden sich hierbei nicht.
Die Hypothese eines negativen Einflusses einer zweiten Operation bei klinisch
inapparenten primären Karzinomen der Glandula parotis wurde nicht bestätigt. Um
aussagekräftigere Ergebnisse zu erhalten, müssten jedoch weitere Studien mit
einem
größeren
Patientenkollektiv
und
längeren
Beobachtungszeiträumen
durchgeführt werden.
Der Lymphknotenstatus der Patienten stellte im untersuchten Kollektiv einen
signifikanten Einflussfaktor auf die rezidivfreie Überlebenszeit dar, der auch in
anderen Studien festgestellt wurde [26, 29, 46, 57]. Bei befallenen Lymphknoten
entwickelten 33,3 % der Patienten ein Rezidiv, während der Wert bei negativem
Lymphknotenstatus 10,7 % betrug.
Ein weiterer Faktor, der einen Einfluss auf die Prognose ausübt [12, 57, 64], ist der
Status der Resektionsränder. War dieser positiv, so traten gehäuft Rezidive auf.
Auch im hier untersuchten Patientenkollektiv erwies sich dieser Einfluss auf die
rezidivfreie Überlebenszeit als signifikant. Der Unterschied in der rezidivfreien 5Jahres-Überlebensrate fällt mit 90,0 % (R0) zu 38,1 % (R+) noch deutlicher aus als
in der Literatur (72 % zu 52 %) [29].
Ebenso zeigte sich der Differenzierungsgrad der Karzinome als prognostischer
Indikator für die rezidivfreie Überlebenszeit. Bei Patienten mit gut bis mittelgradig
differenzierten
Karzinomen
liegen
die
rezidivfreien
1-
und
3-Jahres-
Überlebensraten bei 100 % und 87,4 % wohingegen sie bei gering- oder
66
undifferenzierten Karzinomen mit 66,7 % und 22,2 % wesentlich niedriger sind. Der
Einfluss war, wie auch in der Literatur beschrieben [22, 29, 64], signifikant.
Aufgrund der geringen Anzahl an Rezidiven wurden in der multivariaten CoxRegressions-Analyse jeweils nur zwei Faktoren zusammen untersucht. Dabei
zeigte sich keiner der Einflussfaktoren durchgängig als signifikanter prognostischer
Faktor. Die multivariaten Analysen anderer Studien ergaben signifikante Einflüsse
durch den Differenzierungsgrad [12, 29], den Lymphknotenstatus [26, 29, 57] und
die Resektionsränder [12].
4.4
Gesamtüberleben
Die Information bezüglich der Todesfälle wurde aus dem Tumorregister des
Comprehensive Cancer Center Ulm entnommen, die ihre Daten regelmäßig mit den
Einwohnermeldeämtern abgleichen. In allen Fällen wurde die Todesursache dort
als unbekannt dokumentiert. Da nicht sicher davon auszugehen war, dass die in
diesem
untersuchten
Parotiskarzinoms
Kollektiv
gestorben
sind,
verstorbenen
wurde
auf
Patienten
eine
weitere
aufgrund
Analyse
des
der
Gesamtüberlebenszeit hinsichtlich der erhobenen Parameter verzichtet.
Mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 80,1 % liegt das Patientenkollektiv am
oberen Ende der in der Literatur angegebenen Überlebensraten von 46 - 83 % [23,
46, 57, 64]. Auch die 3-Jahres-Überlebensrate von 88,5 % weicht nicht weit von der
in der Literatur beschriebenen Rate von 79,6 % [68] ab. Die Mukoepidermoid-,
Azinuszell- und adenoidzystischen Karzinome wiesen bessere Überlebensraten auf
als die Adeno- und Plattenepithelkarzinome sowie die Karzinome in pleomorphem
Adenom. Die Plattenepithelkarzinome hatten darunter zusammen mit der Gruppe
der sonstigen Karzinome die höchste Sterberate. Diese Ergebnisse entsprechen
denen anderer Studien, die ähnliche Unterschiede bezüglich der Überlebensraten
der jeweiligen Tumorentitäten zeigen. [57, 66]
67
4.5
Schlussfolgerungen
Insgesamt stehen die präsentierten Ergebnisse im Einklang mit denen
internationaler Studien.
Der Unterschied in der rezidivfreien Überlebenszeit zwischen niedrigeren und
höheren Tumorstadien macht die Wichtigkeit einer frühen Diagnostik deutlich,
selbst wenn ausschließlich eine tastbare Raumforderung besteht und noch keine
weiteren Symptome vorliegen. Trotz der in der vorliegenden Studie geringen
Sensitivitäten der Punktionen in diesem Patientenkollektiv, können die FNAC und
die GNP zu dieser Früherkennung der Karzinome beisteuern. Der klinische
Eindruck und die Beachtung der Hauptsymptome, Schmerzen, Facialisparese,
schnelles Tumorwachstum und schlechte Verschieblichkeit, sind jedoch von
entscheidender Bedeutung. Die GNP scheint der FNAC bei der Diagnostik des
Parotiskarzinoms überlegen zu sein, eine Steigerung der Sensitivität in der
klinischen Routine ist jedoch dringend erforderlich.
Die Bedeutung der kompletten in-sano Tumorresektion wird durch den negativen
Einfluss befallener Resektionsränder auf die Prognose aufgezeigt. Es erscheint
daher notwendig im Einzelfall auch eine radikalere Operation mit entsprechender
Morbidität in Kauf zu nehmen. Da dadurch jedoch das Risiko postoperativer
Beschwerden ansteigt, muss diese Entscheidung bei jedem Patienten individuell
getroffen werden, ebenso die Möglichkeiten der statischen und dynamischen
Rekonstruktion des Gesichtsnerven und dessen Rehabilitation.
Bisher noch wenig untersucht ist die Auswirkung einer zweiten Operation auf die
rezidivfreie und die gesamte Überlebenszeit. In unserem Kollektiv konnte kein
wesentlicher negativer Einfluss auf das rezidivfreie Überleben oder die
Facialisfunktion durch ungeplante zweizeitige Operationsverfahren bei klinisch
inapparenten malignen primären Parotistumoren detektiert werden. [34] „In
Übereinstimmung mit der Literatur lässt sich postulieren, dass das Tumorstadium,
aber auch die Tumorentität, einen wesentlich höheren Einfluss auf das Outcome zu
haben scheinen, als die ein- oder 2-zeitige Operation.“ [34] Diese Beobachtungen
sollten in multizentrischen Untersuchungen auf ihre externe Validität geprüft
werden. „Dennoch gilt es, die präoperative Analytik weiter zu verbessern und ggf.
zu vereinfachen, um Malignome der Glandula parotis bei Patienten mit niedrigeren
68
Tumorstadien und fehlenden klinischen Malignitätszeichen besser zu erkennen,
alleine um mehrzeitige Operationen und Vollnarkosen zu vermeiden.“ [34] Hier stellt
das
diffusionsgewichtete
MRT
und
natürlich
die
Sonographie-gesteuerte
Grobnadel-, oder Stanzbiopsie durch einen erfahrenen Untersucher sensitive
Verfahren dar.
Obwohl der Großteil der Krankheitsrückfälle innerhalb von 3 Jahren auftrat, zeigt
die Studie auf, dass sich ein Rezidiv auch noch nach 10 Jahren entwickeln kann.
Daher sollte beim Parotiskarzinom eine langjährige Nachsorge empfohlen werden.
69
5
Zusammenfassung
Parotiskarzinome stellen eine seltene Form der Kopf-Hals-Malignome dar, für die in
der Diagnostik und Therapie international noch keine klar festgelegten Standards,
sondern lediglich Empfehlungen existieren. Es sind daher Anstrengungen
notwendig, um eine bessere Charakterisierung dieser Untergruppe von Kopf-HalsKarzinomen vorzunehmen.
In der vorliegenden retrospektiven Studie wurden verschiedene klinische und
histologische Parameter hinsichtlich einer möglichen prognostischen Relevanz für
die rezidivfreie Überlebenszeit untersucht. Da sich das Parotiskarzinom in einigen
Fällen präoperativ nicht zwingend von einem benignen Tumor unterscheiden lässt,
ergibt sich in solchen Fällen die Notwendigkeit einer mehrzeitigen Operation. Es
stellt sich die Frage, ob ein zweiter Eingriff negative Auswirkungen auf den
klinischen Verlauf und insbesondere das (rezidivfreie) Überleben hat.
Zudem wurden die Sensitivitäten der präoperativen Gewebebiopsien untersucht,
die zu einer Verbesserung der Diagnostik beitragen sollen.
Die Studie umfasst die Daten der Patienten, die in der Zeit von 2004 bis 2014 an
der Hals-Nasen-Ohren-Klinik der Universität Ulm aufgrund eines primären
Parotiskarzinoms operiert wurden oder sich dort innerhalb dieses Zeitraums zur
Nachsorge nach besagter Operation einfanden. Die Zusammenhänge zwischen
den verschiedenen klinischen Parametern wie auch die Überlebenszeitanalysen
wurden mit verschiedenen statistischen Verfahren analysiert. Das untersuchte
Kollektiv umfasste 42 Patienten mit einer medianen Beobachtungszeit von 38
Monaten.
Die häufigsten und klinisch sensitivsten Symptome von betroffenen Patienten waren
Schmerzen im Parotisbereich, eine präoperative Facialisparese und ein schnelles
Wachstum des Tumors. Die Feinnadelaspirationszytologie schnitt hinsichtlich der
Sensitivität relativ schlecht ab. Die Schwierigkeit einer erfolgreichen Punktion und
anschließender richtigen Interpretation der Biopsien wird deutlich. Daher ist es
wichtig erfahrene Untersucher und Zytopathologen mit einzubeziehen. Auch die
Erfolgsquote der Grobnadelpunktion war geringer als in anderen Studien, sie
scheint jedoch für die Diagnostik des Parotiskarzinoms besser geeignet zu sein als
die Feinnadelaspirationszytologie.
70
Die Gesamt-Rezidivrate im untersuchten Kollektiv belief sich auf 26,2 %. Der
Zeitpunkt des Auftretens lag zwischen 2 und 126 Monaten mit einem Medianwert
von 19,5 Monaten. Der Kaplan-Meier-Schätzer ergab eine rezidivfreie 5-JahresÜberlebenswahrscheinlichkeit
von
68,6
%
und
eine
5-Jahres-
Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit von 80,1 %, Werte, die denen der Literatur
entsprechen. Aufgrund der auch in dieser Studie aufgetretenen späten Rezidive,
sollte beim Parotiskarzinom, insbesondere bei adenoidzystischen Karzinomen oder
einer geringen Differenzierung, eine langjährige Nachsorge erfolgen.
Als signifikante prognostische Faktoren der rezidivfreien Überlebenszeit stellten
sich der Status der Resektionsränder, der Lymphknotenstatus bei Diagnosestellung
und der Differenzierungsgrad der Karzinome heraus.
Wichtig für die Prognose des Parotiskarzinoms scheinen somit eine frühzeitige
Erkennung
des
Karzinoms
und
eine
komplette
Entfernung
mit
freien
Resektionsrändern zu sein.
Ein ungeplantes 2-zeitiges operatives Vorgehen scheint bei klinisch inapparenten
malignen Parotistumoren nach der vorliegenden Datenlage und im Vergleich zur
verfügbaren Literatur nicht zwingend einen wesentlichen negativen Einfluss auf die
rezidivfreie Überlebenszeit und die postoperative Facialisfunktion zu haben. Die 2zeitig-operierten Patienten wiesen mit 5-Jahres RFS von 84,4 % ein, der Literatur
entsprechendes, exzellentes Outcome auf. Aufgrund des retrospektiven Charakters
dieser Studie und der relativ geringen Fallzahl muss die Validität dieser Studie in
größeren Kollektiven geprüft werden.
Um Patienten vor mehrzeitigen Operationen zu schützen, scheint eine wichtige
Herausforderung darin zu liegen, weiter an der präoperativen Diagnostik zu
arbeiten.
71
6
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