Verlaufsbeobachtung nach operativer Behandlung funktioneller

RuhrUniversität Bochum PD Dr. med. L. Barbera Dienstort: Klinikum BremenMitte Klinik für Allgemein,Visceral und Gefäßchirurgie Verlaufsbeobachtung nach operativer Behandlung funktioneller Autonomien der Schilddrüse INAUGURALDISSERTATION zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der RuhrUniversitätBochum vorgelegt von Birgit Holl aus Osnabrück 2005
Dekan: Referent: Korreferent: Prof. Dr. med. G. Muhr Priv. Doz. Dr. med. L. Barbera Priv. Doz. Dr. med. Marc Wick Tag der mündlichen Prüfung: 06.06.2006
Meinen Eltern Ursula und HansPeter Pfeffer
Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung 1.1. Einführung in das Thema und Problemstellung S. 1 1.2. Medizingeschichte S. 3 1.3. Embryologie, Anatomie, Histologie S. 5 1.4. Physiologie und Pathophysiologie der Schilddrüse S. 7 1.5. Diagnostik von Schilddrüsenerkrankungen S. 11 1.6. Therapie der Schilddrüsenautonomie S. 17 2. Patienten und Methode 2.1. Patientenkollektiv und Untersuchungszeitraum S. 24 2.2. Klinische Daten des untersuchten Kollektivs S. 24 2.3. Nachuntersuchung S. 26 2.4. Statistik S. 28 3. Ergebnisse 3.1. Retrospektive Daten des untersuchten Patientenkollektivs S. 31 3.2. Mittelfristige Untersuchungsergebnisse S. 40 3.3. Langfristige Untersuchungsergebnisse S. 51
4. Diskussion S. 55 5. Zusammenfassung S. 76 6. Literaturverzeichnis S. 77 7. Anhang S. 90 7.1. Erfassungsbogen S. 90 7.2. Anschreiben und Fragebogen zur Langzeituntersuchung S. 95 8. Danksagung S. 98 9. Lebenslauf S. 99
Verwendete Abkürzungen AK=Antikörper ATP=Adenosintriphosphat cm=Zentimeter DIT=Dijodtyrosin EGF=Epidermal growth factor FGF=Fibroblast growth factor fT3=freies T3 fT4=freies T4 GY=Gray H 2O2 Wasserstoffperoxid IGF=Insulin like growth factor I J 125 =Jod 125 MIT=Monojodthyrosin ml=Milliliter mm=Millimeter mU=MilliUnit
mg=Mikrogramm ng=Nanogramm O2=Sauerstoff T3=Trijodthyronin T4=Tetrajodthyronin TBG=Thyroxin bindendes Globulin TcU=Thyreoidaler Technetium Uptake TGFa=Transforming growth factor a TGFb=Transforming growth factor b TPOAK=Antikörper gegen thyreoidale Peroxidase TRAK=Antikörper gegen den TSH Rezeptor TRH=Thyreotropin releasing Hormon TSH=Thyreoidea stimulierendes Hormon WHO=World Health Organisation
1. Einleitung 1.1. Einführ ung in das Thema und Pr oblemstellung Die Bundesrepublik Deutschland ist ein Jodmangelgebiet zweiten Grades (55). Das Ausmaß dieser Mangelerscheinung wurde 1973 von der WHO in drei Schweregrade eingeteilt, wobei die Quantifizierung durch die mittlere Jodidausscheidung im 24h Urin erfolgte (65). Grad 1 bedeutet eine Ausscheidung von 50150 mg Jod / g Kreatinin, Grad 2 eine Ausscheidung von 25 50 mg Jod / g Kreatinin und der dritte Schweregrad weniger als 25 mg Jod / g Kreatinin. Die Jodversorgung weist zwar noch regionale Unterschiede auf, ein NordSüdGefälle läßt sich jedoch heutzutage nicht mehr belegen (132). Infolge der Auswaschung des Bodens in der Eiszeit ist der Jodgehalt des Bodens sehr gering, woraus eine Jodverarmung der pflanzlichen und tierischen Nährstoffe resultiert. Mit der Nahrung wird nur etwa ein Drittel des Bedarfs gedeckt, dabei könnte dieses Defizit durch eine obligatorische Jodprophylaxe ausgeglichen werden (45,46, 47,78). Noch immer fehlen in der Bundesrepublik Deutschland gesetzliche Voraussetzungen, um eine ausreichende alimentäre Jodversorgung der Bevölkerung sicherzustellen. Aus der Unterversorgung entstehen Schilddrüsenkrankheiten, die wegen ihrer Häufigkeit zu den Volkskrankheiten gezählt werden. Etwa 20 Millionen Deutsche weisen eine vergrößerte Schilddrüse auf. Bei 2030% dieser Patienten entwickelt sich im langjährigen Verlauf eine behandlungsbedürftige Hyperthyreose (83,85). Die Kosten, die dem Gesundheitssystem durch Schilddrüsenkrankheiten entstehen, belaufen sich auf etwa 1 Milliarde Euro jährlich (68). Chronischer Jodmangel führt bei prädisponierten Personen zu morphologischen und funktionellen Veränderungen des Schilddrüsengewebes. Der Jodmangel als Ursache der Strumaentstehung wurde lange Zeit unterschätzt, TSH als alleiniger wachstumsstimulierender Faktor angesehen. Erst in den letzten Jahren wurde das pathogenetische Konzept der Strumaentwicklung revidiert, wobei man zeigen konnte, daß das TSH und der intrathyreoidale Jodmangel Mechanismen in Gang
1 setzen, die dann zur Schilddrüsenhypertrophie und Hyperplasie führen. In länger bestehenden Strumen entwickeln sich häufig Schilddrüsenautonomien, also Gewebsbezirke, die TSHunabhängig Schilddrüsenhormone produzieren und sezernieren. Insbesondere ältere Menschen sind hiervon betroffen. Durch Jodkontamination kann bei diesen Menschen eine lebensbedrohliche Hyperthyreose ausgelöst werden (1,38,43,58,66,91,113). Während eine thyreostatische Behandlung kurzfristig dem Erreichen einer euthyreoten Stoffwechsellage Schilddrüsenautonomien dient, aber, ist eine das Ziel möglichst der Therapie dauerhafte bei euthyreote Stoffwechsellage zu gewährleisten. Dies kann durch konservative Maßnahmen, wie die Radiojodtherapie oder durch differenzierte Resektion autonomer Areale unter Belassung von gesundem Parenchym erreicht werden. Anschließend ist eine lebenslange medikamentöse Rezidivprophylaxe erforderlich, um der Entstehung von Rezidiven vorzubeugen (114). Anhand zahlreicher Untersuchungen konnte, nach chirurgischer Behandlung von Jodmangelstrumen, eine Rezidivrate in bis zu 70% der Fälle beschrieben werden. Insbesondere bei Vorliegen einer Hyperthyreose stellt ein Rezidiv eine therapeutische Herausforderung dar. Faktoren wie Vorliegen einer Autonomie, Ausmaß der primären Resektion, Art der erfolgten Rezidivprophylaxe und Untersuchungsintervall wurden mit dem Auftreten eines Rezidivs in Zusammenhang gebracht. Diese Verlaufsbeobachtung von Patienten nach operativer Therapie von Schilddrüsenautonomien sonographischer soll anhand Untersuchungen einen klinischer, Beitrag laborchemischer dazu leisten, und Ursachen herauszuarbeiten, die zur Entstehung von Rezidiven führen können. Besondere Beachtung finden in diesem Zusammenhang Gesichtspunkte wie das Resektionsausmaß, die Art der medikamentösen Rezidivprophylaxe sowie das Zeitintervall zwischen Operation und Nachuntersuchung.
2 1.2. Medizingeschichte Die vier hippokratischen Grundstoffe – die gelbe Galle, das Blut, der Schleim und die schwarze Galle – beschäftigten die Wissenschaftler des Mittelalters. Paracelsus (14931541) hatte als erster eine Vorstellung von Stoffwechselkrankheiten. Er schrieb: „Der Mensch ist ein chemisches Gemisch. Die Krankheiten haben ihre Ursache in irgendeiner Verfälschung dieses Gemisches.“ In Bezug auf Erkrankungen der Schilddrüse berichtete er über einen Zusammenhang zwischen Kropf und Kretinismus. In dieser Zeit entstanden auch erste anatomische Erkenntnisse, aber erst ein Jahrhundert später gelang Malpighi die Beschreibung der feingeweblichen Struktur der Schilddrüse. Im 18. Jahrhundert beschrieben Wharton, Lalouette, Henle und Kölliker erstmalig die Existenz von „geschlossenen Drüsen“ und kamen zu dem Schluß, daß das Blut bei Durchströmen dieser Drüsen einen Wandel erfährt. Im Jahre 1811 wurde erstmals Jod aus Seetang gewonnen und von Courtois, Coindet und Dumas zur Behandlung des Kropfes verwendet. Nur wenige Jahre später behauptete Boussingault, daß bei Einführen der Jodsalzprophylaxe der Kropf in gefährdeten Regionen verschwinden würde. Zu diesem Zeitpunkt hörte jedoch noch niemand auf seine Empfehlungen. Erst im Jahre 1860 etablierte sich durch Chatin das Wissen über die Prävention des Kropfes durch Jod. Ein großer Fortschritt im 19. Jahrhundert waren neben der Aufhebung der mittelalterlichen Trennung von Medizin und Chirurgie die Erkenntnisse auf den Gebieten der Asepsis und der Anästhesie. Ende der achtziger Jahre trauten sich die Chirurgen in Bereiche des menschlichen Körpers vor, die sie bis dahin nicht angerührt hatten die Gelenke, die Bauchhöhle, den Kopf und die Wirbelsäule. Die Geschichte der Chirurgie der Schilddrüse ist eng mit dem Namen Theodor Kocher (18411917) verknüpft, der in Bern die erste totale Schilddrüsenresektion durchführte. Bedingt durch die Unkenntnis über die Schilddrüsenfunktion endeten die ersten Schilddrüseneingriffe mit einem Myxödem (Cachexia strumipriva). Auch Reverdin (18421908) war Pionier in der Schilddrüsenchirurgie. Ihm und Kocher sind die Beobachtungen einer postoperativen Komplikation, die Nebenschilddrüsenunterfunktion mit Tetanie, zu verdanken. Karl von Basedow (17991854) beschrieb eine Schilddrüsenerkrankung, die mit einer Struma,
3 Tachykardie und Exophtalmus einhergeht, auch „Merseburger Trias“ genannt. Henry Plummer unterschied 1913 zwei verschiedene Formen der Schilddrüsenüberfunktion. Einerseits beschrieb er eine Hyperthyreose mit einer diffus vergrößerten, aber nicht tastbaren Schilddrüse mit Augensymptomatik, bei der nach operativer Behandlung oftmals Hyperthyreoserezidive auftraten. Dieser Erkrankung stellte er die Hyperthyreose ohne Augenveränderungen und ohne Hyperthyreoserezidiv bei Struma nodosa gegenüber. Hieraus entstand die Differenzierung des Morbus Basedow und des Morbus Plummer. Im 20. Jahrhundert wurden die Hormone chemisch analysiert der und ihre Wirkung im Detail erforscht. Hardy bezeichnete bereits im Jahre 1905 eine Substanz, die von einzelnen Zellen ans Blut abgegeben wird und an einem anderen Ort eine Wirkung auslöst, als Hormon, aber erst sieben Jahre später wurde durch Nicola Pende der Begriff Endokrinologie geboren. Kendell gelang 1914 die Gewinnung von Thyroxin. Aus drei Tonnen Schilddrüsen, die er von einem Schlachthof bezog, konnte er 33 Gramm Thyroxin isolieren. Damit war die Opotherapie, die Gewebssafttherapie, geboren. Nach dem zweiten Weltkrieg erlebte das Wissen über Schilddrüsenveränderungen einen starken Aufschwung. Die Einführung der Szintigraphie führte zu einer Verbesserung der Schilddrüsendiagnostik. Taylor war in der Lage, typische nuklearmedizinische Charakteristika den Schilddrüsenautonomien zuzuordnen. Taylor zeigte 1953 in autoradiographischen Studien eine funktionelle Heterogenität von Strumen. Miller et al. wiesen dann 1964 intrathyreoidale regionale Autonomien autoradiographisch nach (3). Ursachenforschung zum Jodmangel war das Thema vieler Untersuchungen. Die WHO empfahl bereits 1960 die Prophylaxe gegen diesen Mangel, der, wie man inzwischen wußte, die Hauptursache für endemische Strumen darstellt. In den letzten Jahren ist es gelungen, den NatriumJodid Symporter, das Gen des zentralen Moleküls für die Jodidaufnahme, zu klonieren. Dadurch kann das biochemische und klinische Wissen über die Anreicherung des Spurenelements Jod auf molekularer Ebene nachvollzogen und somit therapeutisch genutzt werden (68,90).
4 1.3. Embr yologie, Anatomie, Histologie 1.3.1.Embryologie Bereits in der dritten Embryonalwoche beginnt die Entwicklung der Schilddrüse aus einer Aussackung des Rachenepithels und den seitlichen Schlundtaschen, die mit dem Truncus arteriosus nach kaudal verlagert werden. Über den Ductus thyreoglossus bleibt die Drüsenanlage zunächst mit der Ausgangsstelle, dem Mundboden, verbunden. Diese Verbindung wird jedoch während der weiteren Organentwicklung unterbrochen. Der Lobus pyramidalis entspricht dem kaudalen Anteil dieses Verbindungsstranges. In der siebten Schwangerschaftswoche erreicht das Organ seine endgültige Position vor der Trachea. Nach drei Schwangerschaftsmonaten kann man Follikel und Jod nachweisen. Zu diesem Zeitpunkt kann die Drüse schon Jod aufnehmen, Schilddrüsenhormone synthetisieren und sezernieren. Etwa zeitgleich sind Calcitoninproduzierende C Zellen erkennbar. Bei der Geburt wiegt eine menschliche Schilddrüse 2 g und erreicht im Erwachsenenalter bei Frauen ein Gewicht von ca.18 g und bei Männern bis zu 25 g. Formvarianten der Schilddrüse sowie das Fehlen eines Schilddrüsenlappens sind nicht ungewöhnlich. Funktionell haben sie meist keine Bedeutung. Eine Athyreose, d. h. völliges Fehlen der Schilddrüse, ist dagegen sehr selten. Fehllagen kommen durch ungenügenden Descensus, (Zungengrundstrumen) oder zu tiefen Verlagerungen (intrathorakale bzw. retrosternale Lagen) vor. Erst bei Organvergrößerungen erlangen sie eine klinische Relevanz (7). 1.3.2. Anatomie Die Schilddrüse ist eine schmetterlingsförmige, innersekretorische Drüse, die vor und beidseits der Trachea und kaudal vom Kehlkopf liegt. Sie besteht aus zwei ovalen Lappen, dem Lobus dexter und sinister, welche durch ein Mittelstück, den Isthmus, miteinander verbunden sind. In etwa 50 Prozent der Fälle zieht ein kleiner Fortsatz, der Lobus pyramidalis vom Isthmus zum Zungenbein. Die Drüse ist von
5 einer feinen Organkapsel eingehüllt, die in die Tiefe reicht und das Organ in einzelne Läppchen einteilt. Eine zweite äußere, derbe Organkapsel – Capsula fibrosa – heftet die Schilddrüse an den Kehlkopf und die Trachea. Zwischen diesen beiden Kapseln verlaufen die Schilddrüsengefäße, außerdem liegen dort die Epithelkörperchen. Die Blutversorgung wird von zwei Arteriae thyroideae superiores und der Arteria thyroidea inferior aus dem Truncus thyrocervicalis übernommen. Diese Gefäße sind durch zahlreiche Anastomosen miteinander verbunden. Bei ca. 10 Prozent der Patienten zieht eine einzelne Arteria thyroidea ima aus dem Truncus brachiocephalicus oder dem Aortenbogen zum Isthmus. Die oberen Schilddrüsenvenen ziehen neben den Arterien her und münden in die Venae jugulares internae. Die unteren Schilddrüsenvenen beginnen am Isthmus und ziehen zu den Venae brachiocephalicae oder in seltenen Fällen zu den Venae jugulares internae. Außerhalb der Capsula fibrosa verläuft in der Rinne zwischen Ösophagus und Trachea der Nervus laryngeus recurrens. Dieser Sulcus dient den Nerven als Schutz vor Verletzungen. Der paarig angelegte Nerv ist ein Ast des Nervus vagus. Der rechte Nervus laryngeus recurrens zweigt kranialer vom Vagus ab, als der linke. Er umschlingt die rechte Arteria subclavia nach dorsal und zieht dann nach kranial. Der linke Nervus vagus gibt in Höhe des Aortenbogens den Nervus laryngeus recurrens nach dorsokranial ab. Kranialwärts in der Rinne zwischen Ösophagus und Trachea verlaufend, strahlt der Rekurrensnerv in den Kehlkopf ein. Vor Eintritt in den Kehlkopf liegt er in unmittelbarer Nähe zur Arteria thyroidea inferior und zwar in 65 Prozent dorsal, in 26 Prozent ventral davon und in 9 Prozent befindet er sich zwischen den Ästen der Arterie (48,112,120). 1.3.3. Histologie Die einzelnen Thyreozyten sind zu funktionellen Einheiten, den Follikeln, zusammengeschlossen. Jeder Follikel hat eine Größe von 3550 µm und ist von einschichtig angeordneten Thyreozyten begrenzt. Seine Form und Größe variiert je nach Funktionszustand der Schilddrüse. Funktionsgesteigerte Bezirke weisen große Follikelzellen mit großen Kernen auf, umliegendes Gewebe ist ruhiggestellt. Im
6 Inneren der Follikel befindet sich das Kolloid. Zwischen den Follikeln liegen Calcitonin produzierende CZellen. Zwischen den einzelnen Schilldrüsenfollikeln befindet sich ein dichtes Netz von Nervenfasern, Blut und Lymphgefäßen (76). 1.4. Physiologie und Pathophysiologie der Schilddr üse 1.4.1. Hormonsynthese Bereits am Ende des dritten Schwangerschaftsmonats nimmt die Schilddrüse des Fötus ihre Funktion, d. h. Jodaufnahme, Speicherung, Synthese und Sezernierung der Schilddrüsenhormone, auf. Der Hauptbaustein der Schilddrüsenhormone ist Jod. Im Dünndarm wird das in der Nahrung bzw. im Trinkwasser enthaltene Jod als Jodid resorbiert. Anschließend werden etwa 40 Prozent dieses Jodids von der Schilddrüse aufgenommen, gespeichert und in die Hormone T3 und T4 eingebaut. Da die Jodkonzentration im Plasma zehn bis hundertfach geringer als in der Schilddrüse ist, geschieht die Aufnahme aktiv mit Hilfe der Jodpumpe. Der größte Teil des Jods, der nicht von der Schilddrüse aufgenommen wurde, sowie das beim Abbau von T3 und T4 freiwerdende Jodid werden über die Nieren ausgeschieden. Nur ein geringer Teil wird mit dem Stuhl eliminiert. In der Schilddrüse oxidiert das aufgenommene Jod in Anwesenheit von H2O2 und wird danach in Thyreoglobulin eingebaut. Diese beiden Schritte geschehen unter dem Einfluß der Schilddrüsenperoxidase. So entstehen die Hormonvorläufer 3Monojodthyrosin (MIT) und 3,5Dijodthyrosin (DIT). Die Schilddrüsenperoxidase katalysiert die Kopplungsreaktion von MIT und DIT zu T3 und von DIT und DIT zu T4. T3 wird jedoch zum größeren Teil durch Dejodierung von T4 gebildet. Die Schilddrüse kann die Hormone für ca. zwei Monate speichern. Die Sekretion beginnt mit der Aufnahme von Kolloidanteilen in die Zelle. Dies geschieht durch Endozytose. Intrazellulär verbindet sich das Kolloid mit Lysosomen. Durch enzymatische Spaltung der Thyreoglobulinmoleküle werden T3 und T4 frei und über die Basalmembran an das Blut abgegeben. T4 wird zu 85% und T3 nur zu 15% sezerniert. Thyroxin hat eine Halbwertzeit von 190 Stunden. Im Blut ist es zu 99%
7 an die Transportproteine Thyreoglobulin (TBG), Transthyretin und Albumin gebunden. T3 ist ebenfalls zu 99% an die Transportproteine gebunden. Da seine Affinität aber wesentlich niedriger ist, wird es schneller ausgeschieden. Seine Halbwertzeit beträgt nur 19 Stunden (90). 1.4.2. Funktion der Schilddrüsenhormone Die Schilddrüsenhormone sind für den Erhalt der Homöostase im ganzen Organismus von entscheidender Bedeutung. Sie werden zu über 99% an Trägerproteine gebunden, im Blut transportiert und durchdringen dann passiv durch Diffusion die Membran ihrer Zielzellen. Nur 0,03% der Hormone liegen in freier Form vor. Im Cytosol werden T3 und T4 an ein spezifisches Protein gebunden. So wird ein Reservoir an Schilddrüsenhormonen in diesen Zellen aufrechterhalten. Im Zellkern liegt der eigentliche Hormonrezeptor. Auch an der inneren Mitochondrienmembran findet man Hormonbindungsstellen, was zu der Vermutung führt, daß hierdurch der O2 Verbrauch und die ATP Produktion beeinflußt werden. Insgesamt läßt sich sagen, daß der Grundumsatz und der Gesamtstoffwechsel gesteigert werden. In der Entwicklungsphase wird die normale Gehirnreifung und normales Knochenwachstum von den Schilddrüsenhormonen beeinflußt. Auch die Gonadenfunktion wird durch die Schilddrüsenfunktion reguliert. Weiterhin beeinflußen die Hormone den Kohlenhydratstoffwechsel durch Steigerung der Gluconeogenese als auch der Glykogenolyse. Sie verstärken die Insulinwirkung und bauen gleichzeitig Insulin in hohem Maße ab, wodurch dessen Bedarf ansteigt. Im Fettstoffwechsel kommt es zu einer Steigerung der Lipidsynthese und in geringerem Maße zur Lipolyse. Physiologische Hormonspiegel wirken im Eiweißstoffwechsel anabol. Unter dem Einfluß von T3 und T4 wird die Herzleistung gesteigert. Es kommt zu einer Steigerung der Myokardkontraktilität, zu einem erhöhten Schlagvolumen und zu einer gesteigerten Schlagfrequenz. Die Erregbarkeit des Herzens nimmt zu (38,90).
8 1.4.3. Physiologische Steuerung des Schilddrüsenstoffwechsels Ein übergeordnetes Zentrum steuert die Synthese und Freisetzung von Hormonen. Der Hypothalamus regt über die Produktion des Thyreotropin ReleasingHormon (TRH) die Hypophyse zur Sekretion des Thyroid stimulierenden Hormon (TSH) an. Der TSHSpiegel unterliegt einer Tagesrhythmik, wobei der höchste Wert um Mitternacht gemessen wird. Es bindet sich an einen spezifischen TSHRezeptor an der Oberfläche der Thyreozyten und führt zur Aktivierung von Adenylatcyklase. Dadurch werden die aktive Jodaufnahme, die Thyreoglobulinsynthese sowie die Synthese und Freisetzung der Schilddrüsenhormone stimuliert. Ohne TSH Stimulation würde die Schilddrüse nur 1020% des Hormonbedarfs synthetisieren können. Zudem greift TSH mit in die Wachstumsregulation der Schilddrüse ein. 1.4.4. Funktionelle Autonomie der Schilddrüse Der Begriff funktionelle Autonomie beschreibt Schilddrüsenfollikel, die unabhängig vom thyreotropen Regelkreis Hormone bilden und freisetzen. Funktionell autonome Zellen kommen auch in gesunden Schilddrüsen vor, aber in Abhängigkeit der Anzahl und metabolischen Aktivität der funktionell autonomen Follikel kann es zu einer pathologischen Stoffwechselsituation kommen. Eine Schilddrüsenautonomie kann also mit einer Euthyreose, latenten oder manifesten Hyperthyreose einhergehen. Die autonomen Bezirke können sowohl herdförmig, als auch diffus verteilt auftreten. Nach szintigraphischen Kriterien werden die Autonomien entsprechend in unifokale (Auftreten eines solitären Knotens ), multifokale (mehrere Knoten in dem Organ) oder disseminierte Autonomien (mikronoduläre Veränderungen diffus über die Schilddrüse verteilt) eingeteilt (56). Chronischer Jodmangel führt zunächst über eine Störung der Hormonsynthese zur TSHErhöhung mit kompensatorischer Hypertrophie der Schilddrüse. Ein direkter Zusammenhang zwischen Schilddrüsengröße und TSHSpiegel ließ sich jedoch nicht herstellen (46). Erst ein lange bestehendes Joddefizit mit niedrigem intrathyreoidalen Jodgehalt führt über die Aktivierung von lokalen Wachstumsfaktoren zu einer Organhyperplasie (38,39,40,54). Lokale Wachstumsfaktoren spielen bei der
9 Proliferation der Schilddrüsenzellen und auch der autonomen Zellen eine entscheidende Rolle, so daß die Thyreozyten nicht mehr dem Regelkreis unterliegen und eine Wachstumsund Funktionsautonomie entwickeln. Besonders in lange bestehenden Jodmangelstrumen sind klinisch relevante Autonomien zu finden. In den letzten Jahren wurden lokale Wachstumsfaktoren wie EGF (epidermal growth factor), IGF ( insulinlike growth factor 1) und TGF a (transforminggrowth factor a) in der Schilddrüse nachgewiesen. Diese Wachstumsfaktoren werden bei intrathyreoidalem Jodmangel freigesetzt und stimulieren die Proliferation und damit das Wachstum des Organs. Gleichzeitig isolierte man den hemmenden Wachstumsfaktor TGF b (transforming growth factor b) aus den Schilddrüsenzellen. Er hemmt die Wirkung von EGF und IGF auf das Organwachstum. Bei ausreichendem Jodgehalt wird er vermehrt, bei Jodmangel vermindert synthetisiert (70,88,111). Goretzki und seine Mitarbeiter entdeckten 1988 als weiteren Wachstumsfaktor das FGF (fibroblast growth factor), der die Angiogenese und das Wachstum von Fibroblasten stimuliert (43). Studer und Derwahl beschäftigten sich mit der Knotenbildung in länger bestehenden Strumen. Sie fanden heraus, daß die Schilddrüse nicht aus einer homogenen Zellpopulation besteht. Histochemisch konnten sie nachweisen, daß Schilddrüsenzellen unterschiedlich auf Jodmangel reagieren. Die einzelnen Zellen zeigen eine unterschiedliche intrinsische Wachstumstendenz und andere variable Funktionen, die sie auf ihre Tochterzellen übertragen. Das Wachstum wird durch hemmende und stimulierende Faktoren reguliert. Erst wenn es zu einem Ungleichgewicht zugunsten der Wachstumsstimulierung kommt, bildet sich aus einer veränderten Zelle ein Schilddrüsenknoten (111). Molekularbiologische Analysen zeigen, daß fast alle Tumoren klonalen Ursprungs sind (21,22). Durch Mutationen oder andere genetische Defekte kann eine Zelle so verändert werden, daß sie einen Wachstumsvorteil hat. Jede Zelle hat individuelle Funktionen und Wachstumspotentiale. In der Schilddrüse sind alle Knoten Adenome und regressiv veränderte Knoten klonaler Herkunft, d. h. sie entsprechen echten benignen Tumoren. Schilddrüsenknoten können mit einer Unter und einer Überfunktion einhergehen. Als Ursache für die Funktionssteigerung identifizierte man in den letzten Jahren
10 aktivierende Mutationen im TSHRezeptorGen und am Protein alpha S, die durch TSH unabhängige Stimulierung des Adenylatzyklasestoffwechselweges eine Überfunktion hervorrufen können. Die Adenylatzyklase kontrolliert die Funktion der Schilddrüsenzelle, ihre ständige Aktivierung führt zu einer Funktionssteigerung (20,82,87). Die Stoffwechsellage ist zudem aber noch von der individuellen Jodversorgung abhängig. In Mangelgebieten ist der Baustein Jod für die Hormonproduktion unzureichend vorhanden, so daß hier auch große multifokale Strumen mit Autonomien euthyreot sein können. 1.5. Diagnostik von Schilddr üsener kr ankungen 1.5.1 Anamnese und körperliche Untersuchung Beginnen sollte jede Untersuchung mit einer sorgfältig erhobenen Anamnese. Das Wissen um den oft symptomarmen Beginn der Schilddrüsenautonomie ermöglicht schon im Frühstadium die entscheidende Verdachtsdiagnose. Anamnestisch ist nach familiärer Vorbelastung, Einnahme jodhaltiger Medikamente, sowie den Symptomen einer Schilddrüsenüberfunktion zu fragen. Das häufig angegebene Fremdkörpergefühl (Globusgefühl) ist ein unspezifisches Symptom und läßt sich oftmals nicht durch eine Schilddrüsenvergrößerung erklären. Bei deutlicher Organvergrößerung mit eventuell nach retrosternal reichenden Strumaanteilen kann eine obere Einflußstauung oder Trachealeinengung mit inspratorischem Stridor auftreten. Da sich Schilddrüsenvergrößerungen langsam, in der Regel über Jahre bis Jahrzehnte entwickeln, werden die mechanischen Beschwerden von den Betroffenen oft erstaunlich lange toleriert. Der Lokalbefund umfaßt Form und Größe sowie Konsistenz, Verschiebbarkeit und eventuelle Knotenbildungen in der Schilddrüse. Die Palpation wird bimanuell durchgeführt, wobei der Untersucher hinter dem sitzenden Patienten steht. Der Befund wird außerdem von dem Ernährungszustand des Patienten und der Stärke der Halsmuskulatur beeinflußt. Aus diesem Grund ist die einmalige Messung des Halsumfanges wenig ergiebig, eine Verlaufskontrolle hingegen hilfreich.
11 Durch Anamnese und klinische Untersuchung lassen sich wichtige Hinweise gewinnen, die dann zum Einsatz gezielter weiterführender Untersuchungsmethoden führen (5,17,49,51,56,90,105). Bestehen Symptome, die auf eine Funktionsstörung der Schilddrüse hinweisen, ist zunächst die Überprüfung des TSHSpiegels sinnvoll, der dann je nach Fragestellung weitere laborchemische Untersuchungen folgen können. Wenn sich aufgrund von Anamnese, körperlichem Untersuchungsbefund und der in vitro Diagnostik der Verdacht auf eine Schilddrüsenerkrankung erhärtet, folgen die morphologische und funktionstopographische Untersuchung des Organs. Bei Vorliegen einer Schluckstörung ist zusätzlich eine Endoskopie des oberen Gastrointestinaltraktes indiziert. 1.5.2. Laborchemische Untersuchungen Zur Erfassung von Funktionsstörungen der Schilddrüse stehen heutzutage viele Laborverfahren zur Verfügung. Um die verschiedenen Untersuchungen möglichst gezielt zum Ausschluß oder Nachweis einer Schilddrüsenerkrankung einsetzen zu können, werden diese Untersuchungen erst nach Anamnese und klinischer Befunderhebung veranlaßt. Bei Verdacht auf eine Schilddrüsenüberoderunterfunktion sollte vorrangig der TSHWert bestimmt werden. Insbesondere seit Einführung hochsensitiver Testverfahren kommt dem basalen TSHWert eine zentrale Rolle in der Diagnostik von Funktionsstörungen zu. Zudem wird TSH von extrathyreoidalen Einflüssen wie z.B. Höhe des Gesamteiweißes und Medikamenteneinnahme wenig beeinflußt. Die sensitive Messung des TSH geschieht meist durch immunometrische Verfahren. (Normbereich:0,44,0 mU/l) Sie bieten eine Sensitivität von 0,0050,05 mU/l (126). Hierdurch hat die TSHBestimmung einen neuen Stellenwert erhalten und damit die früher häufig angewandten TRHTests überflüssig gemacht. Bei einer Hyperthyreose ist der TSHWert kleiner als 0,05 mU/l. Von einer beginnenden Funktionsstörung spricht man, wenn der Wert zwischen 0,05 mU/l und 0,4 mU/l liegt, wobei ein TSH Spiegel unter 0,3 mU/l mit 72,5% Wahrscheinlichkeit eine funktionelle Autonomie der Schilddrüse vermuten läßt (9, 53, 89). Bei Nachweis einer TSHSuppression ist die Bestimmung der Schilddrüsenhormone gerechtfertigt. Da die Hormone zu über
12 99% an Trägerproteine gebunden vorliegen, wird deren Serumspiegel durch viele Faktoren beeinflußt. Störgrößen, die die Trägerproteine beeinflußen, sind z. B. Gravidität, angeborene Verminderung oder Vermehrung von TGB, Östrogene, Hungerzustände, Hypoproteinämien bei Malabsorption, nephrotisches Syndrom, terminale Niereninsuffizienz und dekompensierte Lebercirrhose. Somit wird der direkten Bestimmung der freien Hormone fT4 und fT3 der Vorzug gegeben. Da fT3 größtenteils extrathyreoidal aus T4 entsteht, stellt die Bestimmung des fT4 die sinnvollere Untersuchung dar, um die periphere Stoffwechsellage zu erfassen. Der Referenzbereich für das fT4 beträgt dabei 0,82,0 ng/ml. Durch die Bestimmung der TSH und fT4Werte lassen sich folgende Stoffwechsellagen unterscheiden:
¨ Euthyreose: TSH im Normbereich, FT4 im Normbereich
¨ Hypothyreose: TSH -, FT4 ¯
¨ lat. Hypothyreose: TSH -, FT4 im Normbereich
¨ Hyperthyreose: TSH ¯, FT4 -
¨ lat. Hyperthyreose: TSH ¯, FT4 im Normbereich Liegt der klinische Verdacht auf das Vorliegen einer Immunthyreopathie vor, so ist die Bestimmung Bestimmung des TSHRezeptor Antikörpers (TRAK) sinnvoll. Bei ca. 90% der Patienten mit immunogen bedingter Hyperthyreose findet man eine Erhöhung der TSHRezeptor Antikörper. Antikörper gegen Schilddrüsenperoxidase TPOAK findet man bei der chronisch lymphozytären Thyreoiditis oder in seltenen Fällen auch beim Morbus Basedow. Die Bestimmung des Antikörpers gegen Thyreoglobin TAK wird gelegentlich bei Verdacht auf Immunthyreoiditis eingesetzt, besonders wenn TPOAK nicht nachweisbar sind. (Referenzbereiche. TPOAK: negativ < 100 IU/ml, positiv > 200 IU/ml, TAK: negativ < 100 U/ml, positiv > 200 U/ml) (18,89,90).
13 1.5.3. Sonographie Die Sonographie hat die konventionelle Schilddrüsendiagnostik wesentlich erweitert und bereichert. Bedingt durch die oberflächliche Lage eignet sich das Organ hervorragend für den Einsatz der Ultraschalldiagnostik. Wegen fehlender Strahlenbelastung steht sie nach der klinischen Untersuchung an erster Stelle der bildgebenden Verfahren. Sie eignet sich zur Volumenberechnung, Beschreibung der Parenchymstruktur und gibt Auskunft über die Lage der Schilddrüse auch in Bezug auf die Nachbarorgane. Retrosternales oder am Zungengrund liegendes Schilddrüsengewebe läßt sich verständlicherweise nicht darstellen. Ebenso ist die Beurteilung kleiner Organreste nach ablativer Therapie nicht möglich (8,14,15,19). Die Volumenberechnung eines Organlappens erfolgt entsprechend dem Modell des Rotationsellipsoids nach folgender Formel : (34) Tiefe (cm) x Breite (cm) x Länge (cm) x O,479 = Volumen (ml) Jeder Schilddrüsenlappen wird getrennt ausgemessen, wobei der meist sehr schmale Isthmusteil vernachlässigt werden kann. Da die Schnittflächen zur Messung von Tiefe, Breite und Länge vom jeweiligen Untersucher festgelegt werden, bedingt diese Untersuchungsmethode eine gewisse Streuung der erhobenen Volumina. Diese können in Abhängigkeit von der Organgröße bis zu 30% voneinander abweichen. Die Schilddrüse weist in verschiedenen Lebensabschnitten und in Abhängigkeit des Geschlechts unterschiedliche Volumina auf, wie in der Tabelle 3 dargelegt (84,90,129). Tab. 3 Normwerte von Schilddrüsenvolumina in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht (90) 6jährige bis 4 ml 13jährige bis 8 ml 15 bis18jährige bis 15ml Erwachsene Frauen bis 18ml Erwachsene Männer bis 25ml
14 Ein wesentlicher Vorteil der Sonographie liegt in der Beurteilbarkeit der Organstruktur. Knoten können bezüglich ihrer Zahl, Lage, Größe und Echogenität gut erfaßt werden. Das Echomuster wird durch die Größe der Follikel und deren Kolloidgehalt bestimmt. Bei der Beschreibung der Echogenität des Schilddrüsengewebes werden gewöhnlich die Begriffe echonormal und echoarm verwendet. Man orientiert sich entweder am echonormalen Schallmuster der gesunden Schilddrüse oder am echoarmen Schallmuster der Halsmuskulatur. Echonormal ist die Struktur der gesunden Schilddrüse. Bedingt durch die normal großen Follikel liegen mittelstarke Echos dicht und gleichmäßig nebeneinander. Mikrofollikuäre Strukturen stellen sich hingegen sonographisch echoarm dar. Zur Diagnostik eignen sich generell alle modernen Ultraschallgeräte mit Sektor oder Linearscanner. Der Schallkopf muß mit einer Frequenz von 5 bis 7,5 MHz ausgestattet sein. Eine Wasservorlaufstrecke oder ein Gelkissen sind nicht unbedingt erforderlich, aber von Vorteil. Hierdurch können die Unebenheiten des Halses ausgeglichen und optimale Fokustiefen erreicht werden. Die Untersuchung wird am liegenden Patienten mit leicht nach hinten rekliniertem Kopf durchgeführt. Der Schallkopf wird dabei in horizontaler Ebene ohne Druck unterhalb des Krikoids aufgesetzt und langsam nach kranial und kaudal verschoben, ohne den Neigungswinkel zu verändern. Um die Organgrenzen zu bestimmen, orientiert man sich an Nachbarstrukturen wie der Trachea, dem Musculus sternocleidomastoideus und den großen Halsgefäßen. Anschließend wird der Schallkopf waagerecht zur Körperlängsachse aufgesetzt und die Untersuchung erfolgt in vertikaler Ebene. Nach Bestimmung der Organgröße und Dokumentation des Schallmusters, werden eventuell vorliegende fokale Läsionen nach Lage, Größe und Echogenität beschrieben. Als sehr hilfreich für eine standardisierte Befunderhebung haben sich vorgefertigte Dokumentationsbögen erwiesen. Hinsichtlich der klinischen Relevanz der Sonographie, ist festzuhalten, daß sie in der Schilddrüsendiagnostik eine zentrale Rolle einnimmt. Da es sich jedoch um ein rein bildgebendes Verfahren handelt, kann sie erst unter Berücksichtigung des klinischen Bildes und funktioneller Untersuchungen zu einer Diagnose führen (63,85,122).
15 1.5.4. Szintigraphie Die Szintigraphie liefert Informationen über den globalen und regionalen Funktionszustand der Schilddrüse. Durch die quantitative Schilddrüsenszintigraphie kann die Aktivität der thyreoidalen Jodaufnahme als Bereich mit erhöhter oder verminderter Stoffwechselaktivität beurteilt werden. Bei der Diagnose der fokalen oder disseminierten Schilddrüsenautonomie wird ergänzend zur quantitativen Untersuchung eine Szintigraphie unter Suppression der endogenen TSH Freisetzung durchgeführt. Indiziert ist die Schilddrüsenszintigraphie bei Verdacht auf eine Autonomie und zur Therapiekontrolle nach Radiojodtherapie bei Autonomie. Als Radionuklid verwendet man meist Technetium99mPertechnetat. Technetium wird, wie Jod, von der Schilddrüse aufgenommen. Die Strahlenbelastung durch dieses Nuklids ist praktisch zu vernachlässigen. Als zweite Substanz steht Jod123 zur Verfügung, dessen physikalische Eigenschaften ähnlich günstig wie Technetium sind. Sein Nachteil liegt darin, daß es in einem Zyklotron hergestellt werden muß und nur eine kurze Halbwertzeit besitzt. Nach intravenöser Injektion eines Radionuklids wird die Stoffwechselaktivität des Schilddrüsenparenchyms durch eine Gammakamera mit nachgeschaltetem Rechnersystem gemessen. Als Maß für die Stoffwechselaktivität des Organs dient dabei die prozentuale Aufnahmerate des Technetiums, die durch folgende Formel errechnet wird: SchilddrüsenimpulseUntergrundimpulse x 100 TcTu% =  Impulsrate der injizierten Aktivität Der Normwert beträgt 18%. Höhere Werte belegen eine erhöhte Jodaktivität und deuten auf eine hyperthyreote Stoffwechsellage hin.
16 1.5.5. Röntgendiagnostik Seit der Einführung der Sonographie ist die konventionelle Röntgendiagnostik bei der Evaluation einer Schilddrüsenerkrankung bei spezieller Fragestellung erforderlich. So ist eine Röntgenaufnahme des Thorax nur bei Verdacht auf eine retrosternale oder intrathorakale Struma sinnvoll. Der früher übliche Ösophagusbreischluck im seitlichen Strahlengang findet kaum noch Anwendung, bei Verdacht auf raumfordende Prozesse sollte der Computertomographie der Vorzug gegeben werden. Diese ist insbesondere zum präoperativen Staging beim Malignomverdacht sowie zur Operationsplanung bei großen retrosternalen oder intrathorakalen Strumen indiziert (126). 1.6. Ther apie der Schilddr üsenautonomie Indikation zur Behandlung einer Schilddrüsenautonomie Autonomes Schilddrüsengewebe ist nicht zwingend mit klinischen Symptomen verbunden. Dies ist in der Regel erst bei Dekompensation der Stoffwechsellage, also mit dem Auftreten einer Hyperthyreose, zu erwarten. Insgesamt entwickeln nur 15 bis 20% der Patienten mit Autonomie eine solche Komplikation (6). Besonders kleine, unifokale Autonomien neigen selten zur Hyperthyreose. Somit sind nicht alle Patienten einer Therapie, die die Entfernung oder Zerstörung des Gewebes vorsieht, zuzuführen. Das Risiko, eine hyperthyreote Stoffwechsellage zu entwickeln, hängt insbesondere von der Größe und Aktivität des autonomen Bezirks ab; wobei erst ab einer Größe von 2,53 ml mit einer Überproduktion von Schilddrüsenhormonen zu rechnen ist. Beim Nachweis von kleineren Autonomieherden ist eine abwartende Haltung gerechtfertigt. TSHBestimmungen in regelmäßigen Abständen sind in solchen Fällen ausreichend. Eine Jodkontamination muß vermieden werden, denn sie kann zu einer akuten Dekompensation der Erkrankung führen. Eine Behandlungsindikation besteht bei manifester Hyperthyreose. Bei begleitenden
17 mechanischen Beschwerden sowie bei Malignomverdacht kann eine Therapie notwendig werden. Es gibt verschiedene Möglichkeiten eine Autonomie zu behandeln. Definitive Therapien sind die Operation und die Radiojodtherapie. Die thyreostatische Therapie sollte nur als überbrückende Maßnahme zum Erreichen einer euthyreoten Stoffwechsellage eingesetzt werden. Die Therapieentscheidung wird individuell, nach Abwägen des für und wider jeder Behandlungsform, getroffen. Therapieziel ist die möglichst dauerhafte Vermeidung hyperthyreoter Stoffwechsellagen (16,28,127). 1.6.1. Thyreostatische Therapie Wegen hoher Rezidivraten und schweren Nebenwirkungen nach langfristiger Gabe sollten Thyreostatika nicht als definitive Therapie Verwendung finden, sondern nur in der Vorbereitung zur Operation oder Radiojodtherapie angewandt werden. Thiamazol, Carbimazol und Propylthiouracil stehen zur Verfügung. Erst bei Vorliegen einer manifesten Hyperthyreose kommen Thyreostatika zum Einsatz. Entsprechend dem Abfall der Hormonwerte wird die Dosierung angepaßt. Die Nebenwirkungsrate von 1520% umfaßt kutane Erscheinungen, Arthralgien und gastrointestinale Beschwerden. Selten treten Leukound Thrombozytopenien sowie Neuralgien und Leberschäden auf. Betablocker können zusätzlich, besonders bei Tachyarrhythmien, sinnvoll sein. Hierbei muß jedoch die negativ inotrope Wirkung auf das Myokard bedacht werden. Betablocker führen zur Dämpfung der Sympathikusaktivität und vermindern die Konversion von T4 zu T3 in der Peripherie (12,49,95). 1.6.2. Radiojodtherapie Die Radiojodtherapie ist eine nicht invasive Behandlungsmethode der Hyperthyreose. Klassische Indikationen für die Durchführung einer solchen Therapie sind kleine Strumen mit multifokaler oder disseminierter Autonomie und Rezidive. Patienten mit erhöhtem Operationsrisiko und die eine Operation ablehnen sind
18 ebenfalls Kandidaten für eine Radiojodtherapie. Als Kontraindikationen gelten eine bestehende Schwangerschaft, große Strumen und Malignitätsverdacht. Zur Therapie wird das Radionuklid J 123 eingesetzt. Es wird wie Nahrungsjod resorbiert und in funktionstüchtigen Follikeln angereichert. Die Halbwertszeit beträgt acht Tage. Die biologische Wirkung beruht auf der Emission von Betastrahlen, die eine relativ kurze Reichweite von 0,8 mm besitzen. Bei Patienten mit manifester Hyperthyreose sollte durch eine thyreostatische Vorbehandlung die Hyperthyreose beseitigt werden. Bei kompensierten autonomen Adenomen nimmt das paranoduläre Gewebe noch Jod auf. In diesen Fällen wird, vor Beginn der Radiojodtherapie, eine Suppressionstherapie mit Levothyroxin durchgeführt. Der TSHSpiegel sollte niedriger als 0,1 mU/l sein. Zur genauen Berechnung der individuellen Dosis wird ein Radiojodtest durchgeführt. Er erfaßt das Zielvolumen, die retinierte Aktivität und die biologische Halbwertszeit. Multifokale und disseminierte Autonomien werden mit 150 Gy, auf das gesamte Schilddrüsenvolumen bezogen, behandelt. Bei unifokalen Autonomien appliziert man 250400 Gy auf dem Herdbefund. Die Verabreichung von Na131J erfolgt in Kapselform. Während der Therapie, die in Deutschland nur unter stationären Bedingungen erlaubt ist, erfolgen regelmäßige Messungen der Aufnahmerate des Jods, um die tatsächliche Herddosis zu bestimmen. Entlassen werden die Patienten erst, wenn die Strahlenexposition im Abstand von 1m den Wert von 1,5 mSv/Jahr nicht überschreitet. Ziel der Therapie ist die Beseitigung der Hyperthyreose, die bei unifokaler Autonomie zu 95% und bei multifokaler Autonomie zu 90 % erreicht wird. Bedingt durch größere dosimetrische Unsicherheiten bei der Behandlung der disseminierten Autonomie sind die Erfolgsquoten hier geringer. Die Erfolgsrate wird durch die Messung der peripheren Schilddrüsenhormonwerte und des TSH basal bestimmt. Als günstiger Begleiteffekt wird eine gelegentliche Volumenreduktion bis maximal 30% angegeben. Vier Wochen nach der Radiojodtherapie wird die Stoffwechsellage überprüft. Nach insgesamt drei Monaten erfolgt eine ausführliche Untersuchung mit Sonographie, quantitativer Szintigraphie und Labordiagnostik. Bei Normalisierung der Stoffwechselfunktion kann die thyreostatische Therapie beendet werden. Als Komplikationen bilden sich in bis zu 80% der Fälle Hypothyreosen aus, die dann
19 eine Substitution notwendig machen. Persistierende oder Rezidivhyperthyreosen kommen in Abhängigkeit der angewandten Strahlendosis bei 2050 % der mit Radiojod behandelten Patienten vor. Bei latenter Hyperthyreose wird eine erneute Radiojodbehandlung angeschlossen und bei manifester Hyperthyreose erfolgt zunächst eine thyreostatische Vorbehandlung und danach eine weitere Radiojodtherapie. Nach erfolgreicher Behandlung sollte eine Prophylaxe mit 200 mg Jod/Tag durchgeführt werden. Alle behandelten Patienten sollten lebenslang nachbeobachtet werden, da auch noch viele Jahre nach einer Therapie mit Radiojod eine Hypothyreose oder eine erneute Hyperthyreose entstehen kann (6,59,61,74,94). 1.6.3. Operative Behandlungsmethoden Ziel einer Operation ist die Beseitigung des gesamten autonomen Gewebes unter Belassung von möglichst viel gesundem Schilddrüsenparenchym. Diese „funktionskritische Resektion“ muß individuell erfolgen. Voraussetzung sind detaillierte, zuverlässige präoperative Informationen bezüglich Lokalisation, Zahl und Größe der Autonomiebezirke durch die Sonographie und Szintigraphie. Zur Vermeidung kardialer Komplikationen und einer thyreotoxischen Krise sollte der Eingriff nur bei euthyreoter Stoffwechsellage erfolgen. Er ist durch eine medikamentöse Vorbereitung mittels niedrigdosierter Thyreostatia wie z.B. Thiamazol 10 mg/Tag oder Carbimazol 14 mg/Tag zu erreichen. Nach Jodkontamination sind höhere Dosen erforderlich. Nach wenigen Wochen wird in der Regel eine Euthyreose erreicht, so daß die Operation vorgenommen werden kann. Intraoperativ wird die ganze Drüse, die grundsätzlich komplett freigelegt werden soll, sorgfältig exploriert, um keine nodösen Veränderungen zu übersehen und zu belassen. Diese könnten sonst zum Ausgangspunkt von Rezidiven werden. Bei unifokaler Autonomie ist eine Knotenextirpation unter Mitnahme eines ausreichend breiten und makroskopisch gesunden Parenchymrandes angezeigt. Bei multifokaler sowie bei disseminierter Autonomie empfiehlt sich eine radikale subtotale Resektion unter Belassung (44,48,98,99,114,117).
20 sehr kleiner Schilddrüsenreste Die Operation wird in Allgemeinanästhesie durchgeführt. Dabei wird der Oberkörper des Patienten um etwa 40° hochgelagert und der Hals leicht hyperextendiert, wodurch sich der Bereich zwischen Jugulum und Kehlkopf entfaltet. Die Hautincision soll möglichst in eine Hautfalte gelegt werden, die durch leichtes Kopfnicken des Patienten präoperativ markiert wird. Die Länge der queren Hautincision richtet sich nach lokalen Verhältnissen wie Halsbreite,länge und Organgröße. Subcutis und Platysma werden scharf durchtrennt, die in der vorderen Halsfaszie verlaufenden Venen dargestellt und unter Ligaturen durchtrennt. Die Ligatur der Venen erfordert besondere Sorgfalt, da hierdurch Nachblutungen vermieden werden können. Anschließend präpariert man die gerade Halsmuskulatur von der Halsfaszie zwischen Jugulum, Schildknorpel und den Musculi sternocleidomastoidei ab. Eine bessere Übersicht wird durch Anheben des cranialen Faszienrandes mit zwei BackhausKlemmen und lateralwärtigem Abschieben der vorderen geraden Halsmuskulatur erreicht. Zuvor ist die zarte Muskelfaszie in der Mittellinie der geraden Halsmuskulatur zu durchtrennen. So gelangt man in die Schicht zwischen Organkapsel und Muskulatur. Die Kapsel wird vollständig freipräpariert, wodurch die intraoperative Befunderhebung erfolgen kann. Das gesamte Organ wird in seiner Ausdehnung, Konsistenz und eventuellen Knotenbildung beurteilt. Erst nach sorgfältiger Exploration beginnt der eigentliche Eingriff. Die Knotenextirpation beginnt mit der Mobilisierung des entsprechenden Schilddrüsenlappens. Durch Anspannung und Ligieren der oberen bzw. unteren Polgefäße erreicht man gleichzeitig Mobilisierung und Blutstillung. Anschließend exstipiert man den gesamten Fokus mit einem ausreichend breiten gesunden Parenchymsaum. Während das Gewebe mit der Schere durchtrennt wird, faßt man sämtliche kleine zum Herd ziehenden Gefäße und ligiert diese. So bleibt der Situs übersichtlich und eine befundorientierte Resektion möglich. Die Darstellung des Nervus laryngeus recurrens ist nicht grundsätzlich erforderlich. Resektionen an der lateralen Seite der Schilddrüsenlappen erfordern jedoch seine Darstellung und Schonung. Normalerweise findet man ihn längs neben der Trachea laufend, die Arteria thyreoidea inferior unterkreuzend und nach ventral, kranial zum Kehlkopf ziehend. Auch auf die Darstellung und Schonung der Epithelkörperchen
21 am kranialen und kaudalen Schilddrüsenpol muß geachtet werden. Macht der Befund eine subtotale Resektion erforderlich, beginnt, nach dem üblichen Zugang zum Organ, die Präparation am oberen Pol. Der Lappen wird kaudalwärts angespannt, die oberen Polgefäße dargestellt, kapselnah ligiert und durchtrennt. Durch die kapselnahe Ligatur minimiert sich die Gefahr der Verletzung der Epithelkörperchen. Der Schilddrüsenlappen wird digital mobilisiert, ohne dabei Gefäße zu zerreißen. Alle hinderlichen Bindegewebsstränge werden kapselnah durchtrennt und ligiert. Nach ausreichender Mobilisierung inzidiert man die Resektionsgrenze mit dem Skalpell und die Lappenresektion erfolgt mit der Gewebeschere bzw. dem Skalpell. Nur makroskopisch unauffälliges Parenchym darf erhalten bleiben. Die Blutstillung erfolgt umgehend mit Klemmchen und Ligaturen. Die anschließende Kapselnaht dient zur Blutstillung und zur Wiederherstellung der richtigen Schicht. Sie wird fortlaufend mit Uförmigen Stichen zur Vermeidung von Einrissen durchgeführt. Danach wird der Situs schichtgerecht verschlossen. Nach operativer Therapie von Schilddrüsenautonomien treten, in Abhängikeit von Resektionsausmaß, in 0,51% der Fälle Nervenläsionen auf. Ein passagerer Hypoparathyreoidismus kommt bei 15 % der operierten Patienten vor, ein permanenter Hypoparathyreoidismus bei 0,51 %. Die Letalitätsrate liegt heutzutage bei 0%. Nachblutungen kommen in 12 % der Fälle vor (50,60,90). Bei Rezidiveingriffen steigt die Komplikationsrate erheblich an. Aus diesem Grund ist die Operationsindikation auf drittgradige Strumen, Malignomverdacht und konservativ nicht beherrschbare Hyperthyreosen beschränkt. Bedingt durch Verwachsungen ist bei den ReEingriffen das Auffinden der Schicht, zwischen gerader Halsmuskulatur und Organkapsel, erschwert. Oft resuliert eine starke Blutungsneigung mit unübersichtlichem Situs und daraus entsteht eine größere Verletzungsgefahr des Nervus laryngeus recurrens und der Epithelkörperchen, so daß in solchen Fällen ein intrakapsuläres Vorgehen gewählt werden sollte. Den Vorteilen einer histologischen Abklärung und sofortigen Beseitigung einer Autonomie stehen spezifische Risiken gegenüber. Diese sind die Verletzung des Nervus laryngeus recurrens und die Beschädigung, beziehungsweise die Entfernung der Epithelkörperchen (24). Bei Rezidiveingriffen können Nervenverletzungen in Größenordnungen von 510 % erreicht werden. Ein Teil der Recurrensparesen ist
22 innerhalb der ersten Monate nach der Operation spontan reversibel. Mit Hilfe logopädischer Therapie kann ein einseitiger Stimmbandstillstand von der Gegenseite kompensiert werden. Aus beidseitiger Parese resultieren hochgradige Atemnot und Stridor, die die Durchführung einer sofortigen Tracheotomie notwendig machen. Wenn sich die Lähmung innerhalb eines Jahres nicht vollständig zurückbildet, wird eine Lateralfixation des Stimmbandes durchgeführt. Eine Nervennaht ist nicht erfolgreich. Bei einem Hypoparathyreoidismus ist eine Subsitutionsbehandlung mit Kalzium und Vit. D erforderlich. Bei kleinem Restorgan kann sich häufig eine Hypothyreose entwickeln, die eine entsprechende Substitutionsbehandlung erfordert. Die Häufigkeit einer Hypothyreose liegt nach beidseitiger subtotaler Resektion zwischen 20 und 60% (90). Das Rezidivrisiko liegt zwischen 210% und ist besonders hoch bei Patienten mit disseminierter Autonomie sowie bei sehr weit nach dorsal reichenden Knoten, die nicht vollständig entfernt wurden (116). Die Problematik der Rezidiveingriffe rechtfertigt jedoch ein radikaleres operatives Vorgehen bei diffusen Autonomien. Postoperativ sollte eine Nachsorge erfolgen. Dabei wird vier bis sechs Wochen postoperativ die Funktionslage überprüft. Bei Vorliegen einer Hypothyreose wird eine Substitutionstherapie eingeleitet. Hierunter muß der TSHWert im Normbereich liegen. Zugleich sollte der Jodmangel ausgeglichen werden. Hierzu werden 150200
mg/Tag benötigt. In der Regel sind anschließend jährliche Kontrolluntersuchungen ausreichend (10,57,86,124).
23 2. Patienten und Methode 2.1. Patientenkollektiv und Untersuchungszeitraum In einer retrospektiven Studie wurden Daten von Patienten, die wegen einer funktionellen Autonomie der Schilddrüse in der Chirurgischen Klinik der Ruhr Universität im St. JosefHospital in Bochum im Zeitraum von Januar 1979 bis Dezember 1985 operiert wurden, erfaßt. Voraussetzungen zur Teilnahme an dieser Untersuchung waren vollständige Krankenakten und die Einwilligung der Patienten in eine ambulante Nachuntersuchung. Zudem sollten zwei Fragebögen über den weiteren Krankheitsverlauf in den Jahren 1988 bis 1996 beantwortet werden. Wir listeten anhand der Operationsbücher alle Patienten auf, bei denen in den Jahren 19791985 eine Schilddrüsenoperation durchgeführt worden war. Nach Durchsicht der Krankenakten nahmen wir die Patienten mit szintigraphisch gesicherter Autonomie der Schilddrüse in unsere Studie auf. Ausgeschlossen wurden alle Patienten, bei denen eine Struma ohne Autonomie, eine Immunthyreopathie oder ein Schilddrüsenmalignom vorlag. Patienten, die an der Nachuntersuchung nicht teilnehmen wollten oder konnten, wurden ebenso ausgeschlossen. 2.2. Klinische Daten des untersuchten Kollektivs Anhand der entsprechenden Operationsbücher identifizierten wir alle Patienten, die wegen einer gutartigen Schilddrüsenerkrankung in unserer Klinik behandelt worden waren. Durch Auswertung der jeweiligen Krankenakten gelang es dann, das Kollektiv zu erfassen, das eine nichtimmunthyreopathische Autonomie aufwies. Die vorliegenden Akten wurden anhand eines Erfassungsbogens (s. Anlage) retrospektiv ausgewertet. Die Erfassungsbögen wurden laufend durchnumeriert. Neben der Auflistung demographischer Daten wie Name, Adresse, Alter und Geschlecht dokumentierten wir die im Rahmen des Aufnahmegespräches erhobenen präoperativen Symptome. Als Schluckstörungen definierten wir Beschwerden beim
24 Schlucken von festen oder flüssigen Speisen. Unter Luftnot verstanden wir dyspnoische Zustände, die in Ruhe oder unter Belastung auftraten, ohne daß eine cardiale oder pulmonale Vorerkrankung bekannt war. Das Vorliegen von Heiserkeit und/oder Halsschmerzen wurde ebenso registriert. Als Kloßgefühl bezeichneten wir ein Druck oder Fremdkörpergefühl im Halsbereich. Zusätzlich wurden Beschwerden über eine Hyperhidrosis, eine innere Unruhe und Diarrhoen berücksichtigt. Unerwünschte Gewichtszu oderabnahmen wurden gleichfalls registriert. Aus den Krankenunterlagen wurde weiterhin der klinische Untersuchungsbefund der Halsweichteile erhoben. Wir unterschieden zwischen einer normal großen, nicht knotig veränderten Schilddrüse, einer Schilddrüse, in der ein isolierter Knoten tastbar war, einem multinodös veränderten Organ und einer diffus vergrößerten Schilddrüse. Zur Differenzierung der morphologischen Erscheinungsform der Autonomien fand die Szintigraphie Beachtung. Entsprechend wurde zwischen einer unifokalen, einer multifokalen und einer disseminierten Autonomie unterschieden. Zur Beschreibung der Stoffwechsellage wurden die präoperativ bestimmten Werte für T3, FT4,und TSHbasal aufgenommen. Der Operationsbericht wurde hinsichtlich des angewandten Resektionsverfahrens ausgewertet, wobei folgende Einteilung vorgenommen wurde :
® ein bzw. mehrfache Knotenextirpation
® einseitige subtotale Resektion unter Belassung eines kleinen Schilddrüsenrestes
® beidseitige subtotale Resektion beidseits unter Belassung von kleinen Resten Intra und frühpostoperative Komplikationen wurden ebenso der Krankenakte entnommen. Eine Rekurrenslähmung wurde durch postoperative Laryngoskopie diagnostiziert. Ein Hypoparathyreoidismus wurde angenommen, wenn das Calcium im Serum unter 4,0 mval/l lag oder wenn karpopedale Spasmen auftraten. Das Serumkalzium wurde routinemäßig am zweiten postoperativen Tag bestimmt. Eine klinisch relevante Nachblutung wurde angenommen wenn eine Revision
25 durchgeführt worden war. Art und Dosierung der im Entlassungsbrief empfohlenen Rezidivprophylaxe, bzw. Substitutionstherapie wurden registriert 2.3. Nachuntersuchung Alle Patienten, die im entsprechenden Zeitraum in unserer Klinik wegen einer thyreoidalen Autonomie operiert wurden, erhielten ein Informationsblatt über die vorgesehene Nachuntersuchung. Dem Anschreiben legten wir einen Fragebogen bei, in dem wir die Patienten baten, Angaben zu aktuellen Beschwerden, zwischenzeitlich erfolgter Medikation, Diagnostik und weiterer Therapie zu machen. Gleichzeitig luden wir sie zu einer Nachuntersuchung, bestehend aus aktueller Anamnese, körperlicher Befunderhebung, Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse sowie Blutuntersuchung zur Überprüfung der Schilddrüsenfunktionslagen ein. Ein Termin für die Nachuntersuchung vereinbarten wir telefonisch mit jedem Einzelnen. Die Untersuchungen fanden in den Monaten Juni bis September 1988 in der Ambulanz der Chirurgischen Universitätsklinik der RuhrUniversität Bochum am St. JosefHospital statt. Anamnese Im Rahmen der Nachuntersuchung hielten wir aktuelle Beschwerden sowie Art und Dosierung der aktuellen Schilddrüsenmedikation fest, so daß bezüglich der erfolgten Rezidivprophylaxe eine Einteilung in drei Gruppen vorgenommen werden konnte: Gruppe 1: unregelmäßige oder keine Einnahme von LThyroxin Gruppe 2: regelmäßige Einnahme von 50 oder 75 mg Thyroxin/Tag Gruppe 3: regelmäßige Einnahme von ³ 100 mg Thyroxin/Tag
26 Körperliche Untersuchung Zunächst inspizierten wir die Narbe, wobei wir besonders auf Keloidbildungen achteten. Anschließend palpierten wir die Schilddrüse bimanuell und beurteilten das Organ bezüglich seiner Größe, Konsistenz, Schluckverschieblichkeit und Knotenbildung. Wir dokumentierten folgende Befunde:
® normal große Schilddrüse mit oder ohne noduläre Veränderungen
® unilaterale Vergrößerung mit oder ohne Knotenbildungen
® bilaterale Vergrößerung mit oder ohne Knoten Laborchemische Untersuchung Die Abnahme von Nüchternseren zur FT4 und TSH basal Bestimmung erfolgte in 10 ml Monovetten. Die quantitativen Messungen wurden mit den Radioimmunoassaybestecken „Magic“ der Fa. Corning, Darmstadt, durchgeführt. Die für das Krankenhauslabor gültigen Referenzbereiche betrugen: FT4: 1,22,5 ng/ml TSH bas.: 0,34,4µU/ml Sonographie Die Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse führten wir mit einem Gerät Sonolayer LSAL77A der Firma Toshiba durch und verwendeten einen Linear 7,5 MHz Schallkopf. Dabei wurden wir von einem sonographisch erfahrenen Arzt unterstützt. Die Patienten wurden mit rekliniertem Kopf auf einer Untersuchungsliege gelagert, der nach hinten überstreckte Kopf durch ein Schulterkissen gepolstert. Anschließend wurde der Hals mit Kontaktgel bestrichen und die Schilddrüsenlappen in ihrem jeweiligen Längs und Querdurchmesser dargestellt. Die volumetrische Bestimmung erfolgte nach der Formel Länge x Höhe x Tiefe x 0,479. Als Strumarezidiv
27 definierten wir eine Schilddrüse mit einer Organgröße über 18 ml bei Frauen und über 25 ml bei Männern. Anschließend untersuchten wir das Organ nach Herdbefunden, die dann anhand ihrer Größe, Lokalisation und Anzahl beschrieben wurden. Wir unterschieden weiterhin zwischen einem Pseudorezidiv und einem echten Rezidiv, je nach dem ob ein neuer Fokus in dem primär unauffälligem Schilddrüsenlappen gefunden wurde oder ob die Veränderung an der operierten Seite nachgewiesen wurde. Langzeitbeobachtung Um die erhobenen Daten zu aktualisieren, führten wir im Herbst des Jahres 1996 eine zusätzliche Befragung durch. Alle Patienten, die an der Nachuntersuchung teilgenommen hatten, schrieben wir erneut an und baten um Beantwortung eines beiliegenden Fragebogens, der dann in einem Freiumschlag zurückgeschickt werden sollte. In dieser Erhebung erhielten wir Informationen zu aktuellen Beschwerden, zwischenzeitlich erfolgten Untersuchungen und deren Ergebnissen, sowie zur eingenommenen Schilddrüsenmedikation. Abschließend erfaßten wir, ob in der Zwischenzeit erneute operative oder nuklearmedizinische Therapien notwendig geworden waren. 2.4. Statistik Die deskriptive Auswertung der Daten erfolgte durch Auszählen der Häufigkeiten qualitativer Merkmale (z.B. Rezidiv / kein Rezidiv) für verschiedene Patientengruppen (z.B. Frauen / Männer). Mittels Tabellen konnten die jeweiligen Anteile der unterschiedlichen Merkmalsausprägungen dargestellt werden. Für quantitative Merkmale, die auf einer Intervallskala dargestellt werden können (z.B. Patientenalter), wurden das arithmetische Mittel und der Median, die Standardabweichung, das Minimum und das Maximum sowie die 25% und 75% Perzentile berechnet. Verglichen wurden Patienten mit unterschiedlichem sonographischen Nachuntersuchungsbefund (Rezidiv / kein Rezidiv) hinsichtlich des
28 Alters, des Zeitintervalls Operation – Nachuntersuchung, des präoperativen Befundes, der Autonomie, des Operations–Verfahrens, der Differenzierung der Rezidive, der Symptomatik bei der Nachuntersuchung, der tatsächlich durchgeführten Prophylaxe sowie des Stoffwechsels zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung. Alle Parameter lagen in kategorisierter Form vor (zum Beispiel Intervall bis zur Nachuntersuchung bis 4 Jahre / 57 Jahre / über 7 Jahre). Für verschiedene Patientengruppen wurde die Häufigkeit der einzelnen Kategorien durch Auszählen ermittelt. Unterschiede unter den Gruppen hinsichtlich der so gebildeten Häufigkeitsverteilungen wurden mit dem ChiOuadratTest auf statistische Signifikanz geprüft. Dabei wird getestet, ob die Verteilung des Parameters unabhängig von der Einteilung in die beiden Patientengruppen ist, bzw. ob eine zu den Randsummen der Tafel weitgehend proportionale Häufigkeitsverteilung vorlag. Der Test darf angewandt werden, wenn Erwartungshäufigkeiten möglichst alle größer als 0 sind. Die Prüfgröße Chi² wird nach SACHS wie folgt berechnet: é
r Chi ² = n êå
ë i =1 c å j =1 ù
nij 2 - 1 ú
n i × n j û
mit r Anzahl der Reihen der Mehrfeldertafel (Row), c Anzahl der Spalten der Mehrfeldertafel (Column), n Umfang der Stichprobe, nij Besetzungszahl der Tafel in der iten Zeile und jten Spalte, ni Summe der Besetzungszahlen in der iten Zeile, nj Summe der Besetzungszahlen in der jten Spalte. Aus entsprechenden Tabellenwerken kann dann der Wert für die Irrtumswahrscheinlichkeit p abgelesen werden, wobei aufgrund der klinischen Fragestellung und der Größe der Stichprobe eine Irrtumswahrscheinlichkeit von 5%, d.h. p<0,05 gewählt wurde.
29 Mit Hilfe der LogLinearAnalyse wurden die in der univarianten Auswertung als statistisch signifikant gefundenen Einflussgrößen für das Auftreten eines Rezidivs auf ihre statistische Unabhängigkeit untersucht (77,102). Bei der LogLinearAnalyse werden diskrete Parameter daraufhin überprüft, ob sie statistisch signifikant zur Erklärung der Zellen–Besetzung einer mehrdimensionalen Häufigkeitstabelle beitragen. Dabei werden Wechselwirkungen zwischen den Einflußgrößen berücksichtigt.
30 3. Er gebnisse 3.1. Retrospektive Daten des untersuchten Patientenkollektivs 3.1.1. Beteiligung an der Untersuchung In dem Zeitraum von 19791985 wurden insgesamt 92 Patienten wegen einer funktionellen Autonomie der Schilddrüse in der chirurgischen Klinik der Ruhr Universität Bochum am St. JosefHospital in Bochum operativ behandelt. Von diesem Kollektiv konnten 50 Patienten nach durchschnittlich 6,1 Jahren ambulant nachuntersucht werden. Dies entspricht einer Rücklaufquote von 54% (Tab.1). 12 Personen konnten unter der angegebenen Adresse nicht erreicht werden, vier Patienten waren in der Zwischenzeit verstorben und 26 Patienten wollten, ohne Angabe von Gründen, nicht an der Nachuntersuchung teilnehmen. Die 50 nachuntersuchten Patienten wurden 1996 erneut von uns angeschrieben, mit der Bitte, einen beiliegenden Fragebogen zu beantworten. Wir erhielten 46 Antwortbriefe. Zwei Anschreiben blieben unbeantwortet und zwei Personen waren, laut Angabe der Angehörigen, in der Zwischenzeit verstorben. Eine Patientin erlag einem Mammakarzinom und die zweite Patientin war an einem metastasierten Colonkarzinom verstorben. Unsere Langzeitbeobachtungen konnten wir somit an 46 Patienten, entsprechend 92% der in die Studie aufgenommenen Patienten, durchführen. Tab.1: Patientenkollektiv und Beteiligung an der Untersuchung Gesamtzahl Patienten 92 Klinische Nachuntersuchung 50 (54%) Langzeitbeobachtung 46 (50%) Verstorben 4 (5%) Unbekannt verzogen 12 (13%) Teilnahme abgelehnt 26 (28%)
31 3.1.2. Alters und Geschlechtsverteilung des Untersuchungskollektivs Zum Zeitpunkt der Operation waren die nachuntersuchten Patienten im Mittel 52 ± 11,7 Jahre alt ( ± Standardabweichung). Die Alterspanne lag zwischen 25 und 78 Jahren, wobei zwei Patienten (4%) jünger als 30 Jahre, drei Patienten (6%) zwischen 31 und 40 Jahre und 15 Patienten (30%) 41 bis 50 Jahre alt waren. Im 6. Dezennium befanden sich 17 Patienten (34%), in der Altersstufe der 61 bis 70jährigen waren noch 11 Menschen (22%) vertreten und zwei Patienten (4%) waren älter als 70 Jahre (Abb.1). Es wurden 48 Frauen und zwei Männer nachuntersucht, woraus sich ein Verhältnis von 24:1 ergibt.
n 20 15 15 17 11 10 5 2 3 2 0 < 30 3140 4150 5160 6170 > 70 J ah r e J ah re J ah r e J ah r e J ah r e J ah r e Abb. 1 Altersverteilung der nachuntersuchten Patienten
32 3.1.3. Präoperatives Beschwerdebild Die anamnestischen Daten bezüglich der präoperativen Symptomatik zeigten, daß 13 Patienten (26%) beschwerdefrei waren. Von den restlichen klagten 13 (26%) über Schluckbeschwerden, 4 (8%) gaben Luftnot an, Heiserkeit wurde in 7 Fällen (14%) und Schmerzen im vorderen Halsbereich von 3 Patienten (6%) beklagt. Ein Kloßgefühl lag bei 16 Patienten (32%) vor. Hyperhidrosis wurde von 22 Patienten (44%) und Unruhe von 20 Patienten (40%) angegeben. Regelmäßig auftretende Diarrhoen ohne gastroenterologische Ursache wurden von 2 Patienten (4%) und Gewichtsabnahme in einem Fall (2%) geschildert (Tab. 2). Tab. 2: Präoperative Beschwerden von Patienten mit einer Schilddrüsenautonomie Präoperative Beschwerden Hyperhidrosis Unruhe Schluckbeschwerden Kloßgefühl Heiserkeit Luftnot Schmerzen in der vorderen Halsregion Diarrhoe Gewichtsabnahme Anzahl 22 20 13 16 7 4 3 Anteil (%) 44 40 26 22 14 8 6 2 1 4 2
33 3.1.4. Klinische und apparative Untersuchungsbefunde vor dem Eingriff Bei 11 Patienten (22%) konnte kein pathologischer Palpationsbefund erhoben werden. Ein isolierter Knoten wurde bei 6 Patienten (12%) gefunden. In 10 Fällen (20%) fiel ein multinodös verändertes Organ auf und insgesamt 23 Patienten (46%) hatten eine diffus vergrößerte Schilddrüse mit oder ohne knotige Veränderungen. Anhand der Szintigraphie wurde zwischen einer unifokalen Autonomie, die in 26 Fällen (52%) vorlag, einer multifokalen Autonomie bei 15 Patienten (30%) und einer disseminierten Autonomie, bei 9 Patienten (18%), unterschieden (Tab. 3). Tab. 3: Szintigraphischer Befund von Patienten vor Operation einer funktionellen Autonomie der Schilddrüse Form der Autonomie Anzahl (n) Anteil (%) Unifokal 26 52 Multifokal 15 30 Disseminiert 9 18 Die präoperativ bestimmten Hormonwerte ergaben bei allen Patienten das Vorliegen einer euthyreoten Stoffwechsellage. Diese wurde bei 22 Patienten (44%) durch eine Vorbehandlung erreicht, so daß es sich hierbei um eine thyreostatisch kompensierte Hyperthyreose handelte. Dabei bestand erwartungsgemäß ein signifikanter Zusammenhang zwischen der präoperativen Stoffwechsellage und dem Ausprägungsgrad der Autonomie (p = 0,00045). Während 81% der Patienten mit unifokaler Autonomie (21 von 26) euthyreote Laborwerte aufwiesen, war dies bei lediglich 40% der Patienten mit
34 multifokaler Autonomie (6 von 15) und 11% der Patienten mit disseminierter Autonomie (1 von 9) der Fall, so daß eine thyreostatische Behandlung erfolgen mußte (Abb.2). 100 81 präoperativer Stoffwechsel Euthyreose durch Thyreostatika kompensierte Hyperthyreose 89 Anteil (%) 80 60 60 40 40 20 19 11 0 unifokale Autonomie (n=26) multifokale Autonomie (n=15) disseminierte Autonomie (n=9) Abb. 2 Zusammenhang zwischen Autonomie und präoperativer Stoffwechsellage Analysiert man den Zusammenhang zwischen präoperativer Stoffwechsellage und vegetativen Beschwerden, so findet man bei 10 (36%) euthyreoten Patienten und 12 (55%) Patienten mit durch Thyreostatika kompensierte Hyperthyreosen eine Hyperhidrosis (p = 0,18). Eine Unruhe gaben 12 (42%) euthyreote und 8 (36%) kompensierte hyperthyreote Patienten an (p = 0,64). Über Diarrhoe klagte nur 1 Patient (9%), bei dem eine kompensierte Hyperthyreose vorlag (p = 0,1). Unter Herzrasen litten 6 (21%) der Patienten mit Euthyreose und 8 (36%) Patienten mit medikamentös behandelter Hyperthyreose, (p = 0,24). Lediglich ein thyreostatisch behandelter Patient (5%) hatte Gewicht verloren. Aus diesen Daten ließ sich somit
35 kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen präoperativer Stoffwechsellage und vegetativer Symptomatik nachweisen. 3.1.5. Chirurgische Therapie Als Resektionsverfahren wurde in 14 Fällen (28%) eine Knotenextirpation gewählt Die subtotale Resektion einseitig wurde insgesamt 9 mal (18%) durchgeführt. Hierbei wurde von dem resezierten Schilddrüsenlappen ein daumenendgliedgroßer Rest von etwa 2 ml belassen. In den meisten Fällen, bei 27 Patienten (54%), wurde subtotal beidseits reseziert (Tab. 4). Auch bei diesem Resektionsverfahren wurde eine etwa daumenendgliedgroße Restgröße von 2 ml je Seite belassen. Bei drei Patienten mit subtotaler Resektion beidseits handelte es sich um einen Rezidiveingriff. In einem Fall war 6 Jahre zuvor bereits eine Knotenextirpation durchgeführt worden. Bei den anderen zwei Rezidiveingriffen lagen keine Angaben zur vorausgegangenen Operation vor. Eine Thyreoidektomie wurde nicht durchgeführt. Tab. 4: Operationsverfahren von Patienten mit Schilddrüsenautonomie Operationsverfahren Anzahl Anteil (%) Subtotale Resektion 27 54 Knotenextirpation 14 28 Subtotale Resektion 9 18
beidseitig einseitig 36 Abhängig vom Ausmaß der Autonomie wurde unterschiedlich reseziert. Nach unifokaler Autonomie wurden 14 Knotenextirpationen (28%), 4 subtotale einseitige Resektionen (8%) und 8 subtotale Resektionen beidseitig (16%) durchgeführt. Lag eine multifokale Autonomie vor, wurde in 5 Fällen (10%) einseitig und bei den übrigen 10 Patienten (20%) beidseitig subtotal reseziert. Alle Patienten, bei denen eine disseminierte Schilddrüsenautonomie diagnostiziert worden war, wurden beidseitig subtotal reseziert (Tab. 5). Tab. 5: Operationsverfahren in Abhängigkeit des Ausmaßes der Autonomie Ausmaß der Knotenextirpation Subtotale Resektion Subtotale Resektion Autonomie einseitig beidseitig 4 (15%) 8 (31%) 5 (33%) 10 (67%) Unifokal 14 (54%) Multifokal Disseminiert 9 (100%)
37 3.1.6. Postoperative Komplikationen Nach subtotaler Resektion beidseits kam es bei 2 Patienten zu einer einseitigen Rekurrensläsion ( 4%), wobei einmal der rechte und einmal der linke Nerv betroffen war. Diese Befunde waren laryngoskopisch durch einen HNO Arzt gesichert worden. Bei beiden Patienten war eine radikale Resektion mit Restgrößen von 1,9 bzw. 0,6 ml erfolgt. Es handelte sich in beiden Fällen um eine Primäroperation, die wegen multifokaler Autonomie durchgeführt worden war. Bei einer Patientin mußte ein weit nach dorsal reichender Knoten im linken Schilddrüsenlappen entfernt werden, wobei es zu der beschriebenen Nervenläsion auf der linken Seite gekommen war. Der Nerv war intraoperativ nicht dargestellt worden und die Läsion wurde erst postoperativ laryngoskopisch gesichert. Im zweiten Fall mußte wegen einer Organvergrößerung von 26 ml und sehr ausgeprägten nodösen Veränderungen in der gesamten Drüse sehr ausgedehnt reseziert werden. Das Gewebe war sehr brüchig, und durch multiple kleine Blutungen herrschten unübersichtliche Sichtverhältnisse. Hierbei war der rechte Nerv verletzt worden. Einmal trat eine klinisch bedeutsame Nachblutung auf (2%). Die Patientin fiel postoperativ durch zunehmende Dyspnoe und Zunahme des Halsumfanges auf. Das Operationsgebiet wurde nach 4 Stunden revidiert, wobei als Ursache eine abgerutschte Ligatur von einem unteren Polgefäß verantwortlich gemacht werden konnte. Die Gabe von Fremdblut war nicht erforderlich, der weitere postoperative Verlauf gestaltete sich regelrecht und die Entlassung erfolgte am 6. postoperativen Tag. Eine postoperative Hypokalzämie trat nicht auf.
38 3.1.7. Rezidivprophylaxe Im Entlassungsbericht wurde bei 41 Patienten (82%) eine medikamentöse Therapie im Anschluß an die operative Behandlung empfohlen. 18 Patienten (36%) sollten L Thyroxin in einer Dosierung von ³ 100 mg/ Tag erhalten. In diesem Kollektiv wurden 17 subtotale Resektionen beidseits und einmal eine subtotale Resektionen einseitig durchgeführt. Nach einer Knotenextirpation war LThyroxin in dieser Dosierung nicht empfohlen worden. Die Einnahmen von 50 bis 75 mg LThyroxin wurden insgesamt 23 Patienten (46%) angeraten. In dieser Gruppe waren 7 Knotenextirpationen, 6 einseitige subtotale Resektionen und 10 beidseitige subtotale Resektionen durchgeführt worden. In 9 Fällen (18 %), 7 mal nach Knotenextirpation und 2 mal nach subtotaler Resektion einseitig war im Entlassungsbericht keine Einnahme von Thyroxin empfohlen worden ( Tab. 6). Eine Jodsubstitution wurde in keinem Fall empfohlen. Tab. 6: Empfohlene Rezidivprophylaxe nach operativer Therapie von funktionellen Autonomien Empfohlene Prophylaxe Keine Therapie ³50≤ 75μg Thyroxin Knotenextirpation Subtotale Resektion Subtotale Resektion einseitig beidseitig 7 2
7 ³ 100mg Thyroxin 39 6 10
1 17
3.2. Nachunter suchung 3.2.1. Zeitpunkt der Nachuntersuchung Im Durchschnitt wurden die Nachuntersuchungen 6,1 Jahre (± 2,2 Jahre) postoperativ durchgeführt. Die kürzeste Zeitspanne betrug 3 und die längste 10 Jahre. Der Median lag bei 6,0 Jahren. In den ersten 4 Jahren nach der Operation wurden 10 Patienten (20%) nachuntersucht, nach 5 bis 7 Jahren lag der Anteil bei 24 Patienten (48%), und insgesamt 16 Patienten (32%) wurden 7 bis 10 Jahre postoperativ nachuntersucht (Abb.3). Patientenzahl (n)
30 24 25 20 15 16 10 10 5 0 0 bis 4 Jahre 5 bis 7 Jahre Über 7 Jahre Intervall Operation zur Nachuntersuchung Abb.3 Patientenzahl und Zeitspanne zwischen Operation und Nachuntersuchung 40 3.2.2. Symptomatik zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung 24 Patienten (48%) waren zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung beschwerdefrei. Zehn Patienten (20%) beschrieben innerliche Unruhezustände. Hierunter fanden wir 7 euthyreote und 3 hyperthyreote Patienten, wobei nur ein Patient eine manifeste Rezidivhyerthyreose hatte und zwei Patienten laborchemisch eine TSH Suppression unter einer Therapie mit jeweils 100mg LThyroxin aufwiesen. 9 Patienten (18%) äußerten eine vermehrte Schwitzneigung, von denen 6 euthyreot und 1 Patient manifest hyperthyreot waren. Bei den anderen zwei Patienten lag unter LThyroxin Substitution eine TSHSuppression vor. Heiserkeit wurde von insgesamt 7 Patienten (14%) angegeben. Nur in zwei Fällen konnte die Heiserkeit durch eine Rekurrensläsion erklärt werden. Luftnot gaben 4 Patienten (8%) an, ein Rezidiv wurde bei ihnen nicht gefunden. Vier Personen (8%) klagten über Herzrasen. In zwei Fällen lagen euthyreote und in zwei weiteren, hyperthyreote Stoffwechsellagen vor, davon eine manifeste Rezidivhyperthyreose und eine TSHSupression unter Thyroxintherapie. Schluckbeschwerden beklagten 3 Patienten (6%), wobei bei einem Patienten ein Strumarezidiv mit einem Volumen von 26 ml nachgewiesen wurde. Unter einem Kloßgefühl litten ebenfalls 3 Patienten (6%), wobei eine Patientin ein Strumarezidiv mit einer Größe von 22 ml aufwies. Schmerzen, Diarrhoen und Gewichtsabnahmen wurden nicht mehr beschrieben (Tab.7). Tab. 7: Symptomatik zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung Symptomatik Anzahl Untersuchungsbefund Beschwerdefrei 24 (48%) o.B. Unruhe 10 20(%) 3 Hyperthyreosen Hyperhidrosis 9 (18%) 1 Hyperthyreose Heiserkeit 7 (14%) 2 Rekurrensläsionen Luftnot 4 (8%) o. B. Herzrasen 4 8(%) 2 Hyperthyreosen Schluckbeschwerden 3 (6%) 1 Struma Kloßgefühl 3 6(%) 1 Struma 3.2.3. Körperlicher Untersuchungsbefund Alle nachuntersuchten Patienten wiesen schmale, abgeblasste Narben auf, die im Hautniveau lagen. Eine Fixierung der Narbe an die vordere Halsmuskulatur konnte beim Schlucken ausgeschlossen werden. Bei 43 Personen (86%) war das Organ palpatorisch normal groß und ohne knotige Veränderungen. Eine einseitige
41 Vergrößerung konnten wir bei 3 Patienten (6%) und eine beidseitige Vergrößerung des Organs bei 4 Patienten (8%) erfassen. Palpatorisch konnten somit 7 Rezidive (14%) vermutet werden.
42 3.2.4. Schilddrüsenstoffwechsellage Die Analyse der Nüchternseren ergab bei 44 Patienten (88%) normale TSH und FT4 Werte. Eine manifeste Hypothyreose mit TSHErhöhung und FT4Erniedrigung lag bei einer Patientin (2%) vor. Sie klagte über Gewichtszunahme und verstärkte Müdigkeit. Eine Patientin (2%) wies eine latente Hypothyreose auf. In beiden Fällen waren ausgedehnte subtotale Resektionen beidseits durchgeführt und keine Substitutionstherapie eingeleitet worden. Eine manifeste Hyperthyreose wurde bei einer Patientin (2%) gefunden. Diese Patientin litt unter Herzrasen, Unruhe und vermehrter Schweißneigung. Nach einer Knotenextirpation wurde bei ihr ein Knotenrezidiv nachgewiesen. Sie hatte keine Rezidivprophylaxe erhalten. Bei insgesamt 3 Patienten (6%) konnte eine TSHErniedrigung bei normalen peripheren Schilddrüsenparametern nachgewiesen werden. Diese Patienten erhielten LThyroxin in niedriger Dosierung und wiesen kein Wachstumsrezidiv auf. (Tab.8) Tab. 8: Stoffwechsellage nach operativer Therapie der funktionellen Schilddrüsenautonomie Stoffwechsellage Anzahl Anteil% Euthyreot 44 88 Hypothyreot 1 2 Latent hypothyreot 1 2 Hyperthyreot 1 2 3 6
ohne ThyroxinTherapie TSHSuppression unter 100 mgThyroxin 43 3.2.5. Sonographische Befunde 3.2.5.1. Rezidivhäufigkeit Die Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse erbrachte folgende Befunde: 36 Patienten (72%) hatten eine normalgroße, homogene, echonormale Schilddrüse ohne fokale Veränderungen. In 3 Fällen (6%) wurde jeweils ein echoarmer, isolierter Knoten in einem normal großen Organ gefunden. Es handelte sich hierbei um Pseudorezidive, also Knoten, die interessanterweise im kontralateralen, nicht voroperierten Schilddrüsenlappen entstanden waren. Bei 7 Patienten (14%) wurden hingegen echte Rezidive, Knoten im bereits operierten Schilddrüsenlappen, diagnostiziert. Diese Rezidive traten 6 mal nach Knotenextirpationen und 1 mal nach einseitiger subtotaler Resektion auf. Die Knoten waren homogen und echoarm. Sie traten in 6 Fällen singulär auf, und in einem Fall wurden zwei echoarme Areale beschrieben. Das restliche Schilddrüsenparenchym war bei diesen Patienten normal groß, homogenen und echonormal. Palpatorisch waren diese Befunde nicht aufgefallen, sie wurden erst durch die sonographische Untersuchung der Schilddrüse entdeckt. Strumarezidive mit Volumina von 21 ml, 24 ml, 24 ml und 26 ml konnten 4 mal (8%) diagnostiziert werden und entwickelten sich in einem Fall nach Knotenextirpation, einmal nach subtotaler Resektion einseitig und bei zwei Patienten nach subtotaler Resektion beidseits. Das Echomuster der vergrößerten Schilddrüsen war inhomogen mit kleinen echoarmen, echofreien und echodichten Strukturen durchsetzt (Abb.4). Rezidivhäufigkeit (%)
Abb. 4 Rezidivhäufigkeit nach Operation wegen funktioneller Schilddrüsenautonomie 80 70 60 50 40 30 20 10 0 72 8 14 6 Strumarezidiv Pseudorezidiv Echtes Knotenrezidiv 44 Kein Rezidiv 3.2.5.2. Zusammenhänge der Rezidiventstehung mit dem Alter, Intervall der Nachuntersuchung, szintigraphischem Befund, Resektionsverfahren und Rezidivprophylaxe Die Rezidiventwicklung in Abhängigkeit des Alters Unsere Daten ergaben einen tendenziellen Einfluss des Alters auf die Rezidivhäufigkeit. Während der Anteil der Patienten mit Rezidiv bei den unter 50 jährigen bei 49% lag (9 von 20), reduzierte sich dieser Anteil bei den ab 50jährigen auf 17% (5 von 30) Der Unterschied zwischen den beiden Altersgruppen war mit p = 0,063 (x 2 Test) nur knapp statistisch nicht signifikant (Tab.9). Tab.9: Zusammenhang zwischen Alter bei Operation und Auftreten eines Rezidivs Alter Kein Rezidiv Rezidiv < 50 Jahre 11 (55%) 9 (45%) ≥ 50 Jahre 25 (83%) 5 (17%)
45 Das Auftreten von Rezidiven in Abhängigkeit des Intervalls zwischen Operation und Nachuntersuchung Von den 10 Patienten, die innerhalb der ersten 4 Jahre nach der Operation von uns nachuntersucht wurden, wies ein Patient (10%) ein Rezidiv auf. 24 Patienten wurden innerhalb von 5 bis 7 Jahren postoperativ nachuntersucht. In dieser Gruppe wurden vier Rezidive (16%) festgestellt. Bei den 16 Patienten mit den Nachuntersuchungsintervallen über 7 Jahren hatten 9 Patienten (56%) Rezidive entwickelt (Tab. 10). Tab. 10: Zusammenhang zwischen Intervall OPNachuntersuchung und Auftreten eines Rezidivs Zeitpunkt der Kein Rezidiv Rezidiv 04 Jahre 9 (90%) 1 (10%) 57 Jahre 20 (83%) 4 (17%) über 7 Jahre 7 (44%) 9 (56%)
Nachuntersuchung 46 Es besteht ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der Entstehung eines Rezidivs und der Dauer zwischen Operation und Nachuntersuchung (p = 0,0092). Während Patienten mit Nachuntersuchungsdauern bis 4 Jahre zu 90% rezidivfrei waren (9 von 10), sank dieser Anteil bei den Nachuntersuchungsdauern von 57 Jahren auf 83% (20 von 24) und 44% (7 von 16) bei den Nachuntersuchungsdauern über 7 Jahre. Die Rezidivhäufigkeit nahm mit zunehmender Nachuntersuchungsdauer also deutlich zu. Der Unterschied zwischen den drei Gruppen Rezidivhäufigkeit (%)
unterschiedlicher Nachuntersuchungsdauer war mit p= 0,0087 (x 2 –Test) statistisch signifikant. 56 60 50 40 30 20 17 10 10 0 Bis 4 Jahre 57 Jahre Über 7 Jahre Intervall zwischen Operation und Nachuntersuchung Abb. 5 Zusammenhang zwischen Intervall OpNachuntersuchung und Auftreten eines Rezidivs 47 Zusammenhang zwischen dem szintigraphischen Befund und der Rezidiventstehung Von den 26 Patienten, die wegen einer unifokalen Autonomie operiert worden waren entwickelten zehn Patienten (39%) ein Rezidiv. Unauffällige Befunde fanden wir in 16 Fällen (61%). Bei den 15 Patienten mit multifokaler Autonomie wurden drei Rezidive (20%) diagnostiziert. 12 Patienten (80%) waren zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung rezidivfrei. Von den 9 Personen mit disseminierter Autonomie hatte ein Patient (11%) ein Rezidiv. Die übrigen 8 Patienten (89%) hatten unauffällige Befunde (Tab.11). Der Anteil der Rezidivpatienten lag in den verschiedenen AutonomieKategorien bei 38% (10 von 26 unifokale Autonomie) bzw. 20% (3 von 15 multifokale Autonomie) und 11% (1 von 9 Patienten mit disseminierter Autonomie). Hieraus ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (p = 0,21). Tab. 11: Rezidiventwicklung in Abhängigkeit des szintigraphischen Befundes der Schilddrüsenautonomie Rezidivfrei Rezidiv Unifokale Autonomie 16 (61%) Multifokale Autonomie 12 (80%) Disseminierte Autonomie 8 (89%) 10 (39%) 3 (20%) 1 (11%)
48 Zusammenhang zwischen der Rezidivhäufigkeit in Abhängigkeit des Resektionsverfahrens Nach 14 Knotenextirpationen wurden im Rahmen unserer Nachuntersuchung fünf unauffällige Befunde (36%) und neun Rezidive (64%) diagnostiziert. In neun Fällen war eine einseitige subtotale Resektion durchgeführt worden. Hiervon waren sechs Patienten (67%) rezidivfrei, und insgesamt drei Patienten (33%) hatten ein Rezidiv entwickelt. Insgesamt 27 mal war eine subtotale Resektion beidseits als Operationsverfahren gewählt worden. In diesem Kollektiv waren 25 Personen (93%) ohne Rezidiv. Bei zwei Patienten (7%) wurden Rezidive gefunden (Tab.12). Betrachtet man die unterschiedlichen Resektionsverfahren, so sieht man mit zunehmendem Resektionsausmaß eine Abnahme der Rezidiventwicklung. Das gewählte Operationsverfahren hatte einen statistisch signifikanten Einfluß auf die Rezidiventwicklung (p=0,00267). Tab .12: Zusammenhang zwischen Operationsverfahren und Auftreten eines Rezidivs Knotenextirpation Subtotale Resektion Subtotale Resektion einseitig beidseitig Rezidivfrei 5 (36%) 6 (67%) 25 (93%) Rezidiv 9 (64%) 3 (33%) 2 (7%)
49 Das Auftreten von Rezidiven in Abhängigkeit von der medikamentösen Rezidivprophylaxe Bei insgesamt 17 Patienten (34%) wurde keine Rezidivprophylaxe durchgeführt. In dieser Gruppe wurden sieben Rezidive gefunden (41%). 50 oder 75 mg LThyroxin hatten 19 Patienten (38%) regelmäßig bis zum Zeitpunkt unserer Untersuchung eingenommen. Von ihnen hatten fünf Personen (28%) Rezidive entwickelt. Die übrigen 14 Patienten hatten regelmäßig ³ 100 mg Levothyroxin erhalten. Hier kam es in zwei Fällen (14%) zu einem Rezidiv ( Tab. 13). Die Daten zeigen einen höheren Anteil an Rezidiven bei denjenigen Patienten, die keine Rezidivprophylaxe erhalten hatten. Umgekehrt steigt der Anteil der rezidivfreien Patienten mit der Höhe der Hormondosis. Eine statistische Signifikanz läßt sich zwar nicht belegen p=0,29, die Tendenz der Wirksamkeit einer medikamentösen Rezidivprophylaxe ist jedoch erkennbar. Tab. 13: Rezidivhäufigkeit in Abhängigkeit einer durchgeführten medikamentösen Prophylaxe bei Patienten nach Operation einer funktionellen Autonomie der Schilddrüse Keine Prophylaxe <100 mg ³ 100 mg LThyroxin
LThyroxin Kein Rezidiv 10 (59%) 14 (74%) 12 (86%) Rezidiv 7 (41%) 5 (26%) 2 (14%) In der univarianten Analyse wurde ein Zusammenhang zwischen Patientenalter, Zeitintervall, dem Resektionsverfahren einerseits und der Rezidiventwicklung andererseits ermittelt.
50 3.3. Langzeitver lauf 46 Patienten beantworteten den Fragebogens zum postoperativen Langzeitverlauf wegen einer funktionellen Autonomie der Schilddrüse nach duchschnittlich 14 Jahren. Das kürzeste Intervall lag bei 11 Jahren, das längste Intervall betrug 17 Jahre. Der Median des Langzeitbeobachtungszeitpunktes lag bei 15 Jahren. 46 der 50 Patienten beteiligten sich an der Langzeitbeobachtung. Dies entspricht einer Rücklaufquote von 92%. Zwei Anschreiben blieben unbeantwortet, und zwei Patienten waren in der Zwischenzeit an Karzinomerkrankungen verstorben. Die Befragung nach subjektiven Beschweren ergab folgende Ergebnisse: 40 Patienten (87%) hatten keine Symptome. 3 (6%) Patienten gaben vermehrte Schweißneigung an. Ein Patient hatte bereits eine Rezidivoperation wegen eines echten Knotenrezidivs hinter sich. Bei ihm wurde eine subtotale Resektion beidseitig durchgeführt, und postoperativ hatte er je 100 mg Thyroxin und Jodid erhalten. Der zweite Patient hatte ein echtes Knotenrezidiv und nahm täglich 50 mg Thyroxin ein. Der dritte Patient hatte ein Pseudorezidiv und wurde mit 75 mg Thyroxin behandelt. Ebenfalls 3 Patienten (6%) klagten über Herzrasen, von ihnen litt ein Patient an einem Strumarezidiv. Er nahm 100 mg Thyroxin pro Tag ein, der zweite wurde, wie bereits oben erwähnt, nach Rezidivoperation eines echten Knotenrezidivs mit jeweils 100 mg Thyroxin und Jodid behandelt. Der dritte Patient mit Herzrasen hatte ein Pseudorezidiv und wurde mit 100 mg Thyroxin therapiert. 2 Patienten (4%) klagten über Unruhe, von ihnen hatte eine Patientin ein echtes Knotenrezidiv und nahm 50 mg Thyroxin ein. Die andere Patientin hatte ein Preudorezidiv und wurde mit 100 mg Thyroxin behandelt. In ärztlicher Behandlung wegen ihrer Schilddrüsenerkrankung befanden sich zu diesem Zeitpunkt noch 29 Patienten (58%). Bei 16 Patienten (32%) wurden noch regelmäßig Laboruntersuchungen zur Überprüfung der Stoffwechselfunktion durchgeführt. Sonographien der Schilddrüse waren in 8 Fällen (16%) erfolgt, und eine Szintigraphie der Schilddrüse war bei 3 Patienten (6%) durchgeführt worden.
51 17 Patienten (34%) waren nach eigenen Angaben in der Zwischenzeit von ihrem Hausarzt nicht mehr wegen ihrer Schilddrüsenerkrankung untersucht worden, allerdings nahmen von diesen Patienten noch 4 Personen regelmäßig 50 mg Thyroxin ein. Die Befragung bezüglich der Rezidivprophylaxe erbrachte folgende Angaben: 13 Personen (26%) nahmen keine Schilddrüsenmedikamente ein. 18 Patienten (36%) erhielten regelmäßig 50 oder 75 mg Thyroxin und 10 Patienten (20%) nahmen regelmäßig mindestens 100 mg Levothyroxin ein (Tab. 14). Fünf Patienten, die bereits 100 mg LThyroxin einnahmen, erhielten zusätzlich 100 mg Jodid. Eine Monotherapie mit Jodid wurde nicht durchgeführt. Tab. 14: Rezidivprophylaxe von Patienten nach Schilddrüsenoperation wegen einer Autonomie nach einem postoperativen Zeitraum von 1117 Jahren Rezidivprophylaxe n (%) nach 6 Jahren n (%) nach 14 Jahren Keine Prophylaxe 9 (18%) 13 (28%) 50oder 75 mg Thyroxin 23 (46%) 18 (39%)
³ 100mg Thyroxin 18 (36%) 10 (21%) Æ 5 (11%) 100 mg Jodid +100 mg Thyroxin
Von den vier Patienten mit Strumarezidiven hatten, zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung nach durchschnittlich 6,1 Jahren, zwei keine medikamentöse Rezidivprophylaxe durchgeführt. Sie erhielten nach dem Rezidivbefund von ihrem Hausarzt 100 mg L Thyroxin. Zwei Patienten, die ebenfalls Strumarezidive entwickelt hatten, bekamen bereits Levothyroxin. Nach der Rezidivdiagnose wurde die Dosis bei der ersten Patientin von 50 auf 100 mg Thyroxin und bei der anderen von 75 auf 125 mg Thyroxin erhöht. Diese Patientin berichtete, daß sie sich aufgrund des Strumarezidivs erneut einer Operation unterziehen mußte. Das Rezidiv war im Rahmen unserer
52 Nachuntersuchung bereits als Strumarezidiv mit einem Volumen von 24 ml aufgefallen. Der Hausarzt hatte die vorbestehende Schilddrüsenmedikation von 75 auf 125 mg Thyroxin erhöht, und da die Patientin zu diesem Zeitpunkt symptomfrei war, wurde zunächst auf eine operative Intervention verzichtet. In den darauffolgenden Jahren war es jedoch zu einer weiteren Größenzunahme des Organs gekommen, so daß eine Rezidivoperation durchgeführt werden mußte. Nach primär durchgeführter Knotenextirpation war 1996 bei dem Sekundäreingriff eine subtotale Resektion beidseits erfolgt und anschließend war eine Therapie mit jeweils 100 mg Thyroxin und Jodid eingeleitet worden. Ein Knotenrezidiv wurde bei zehn Patienten diagnostiziert. Eine Patientin mit Knotenrezidiv hatte keine Beschwerden und wurde, wie bereits zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung, mit 50 mg LThyroxin behandelt. Der zweite Rezidivpatient hatte den Fragebogen nicht beantwortet. Zwei Patienten mit einem Pseudorezidiv waren in der Zwischenzeit mit Radiojod behandelt worden. Sie waren subjektiv beschwerdefrei, die Stoffwechsellage war euthyreot. Eine dieser Patientinnen war im Rahmen unserer Nachuntersuchung bereits mit einer manifesten Hyperthyreose aufgefallen. Da sie eine erneute Operation abgelehnt hatte, war sie mit Radiojod erfolgreich behandelt worden. Drei Patienten wußten nichts von ihrem Rezidiv. Sie wurden, wie bereits zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung, mit 75 oder 100 mg L Thyroxin behandelt. Eine Patientin berichtete, sie könne wegen der Pflegebedürftigkeit ihres Mannes, keinen Arzt konsultieren, bei ihr wurde keine Rezidivprophylaxe durchgeführt. Zwei Patienten mit Knotenrezidiven befanden sich nicht mehr in ärztlicher Überwachung. Subjektiv waren sie beschwerdefrei. Zusammenfassend befanden sich also noch 10 der 14 Patienten mit einem Rezidiv in medizinischer Betreuung, wobei in 8 Fällen primär eine Therapie mit Schilddrüsenhormonen durchgeführt wurde. Eine Rezidivoperation war bei einer Patientin und eine Behandlung mit Radiojod bei 2 Patienten durchgeführt worden. Ein Patient konnte wegen Nichtbeantwortung des Langzeitfragebogens nicht weiter beobachtet werden, und 2 Patienten befanden sich nicht mehr in ärztlicher Behandlung (Tab.15).
53 Tab. 15 Rezidive nach Operation wegen Schilddrüsenautonomie und deren Langzeitverlauf Fall1 Fall 2 Rezidivtyp Symptomatik Medikation OP/RJT Strumarezidiv Schluck 100 mg Æ beschwerden Thyroxin
Herzrasen 100 mg Strumarezidiv Æ Thyroxin
Fall 3 Strumarezidiv Keine 125 mg Æ Thyroxin
Fall 4 Strumarezidiv Keine 100 mg Æ Thyroxin
Fall 5 Knotenrezidiv Herzrasen, Je 100 mg Rezidiv Hyperhidrosis Thyroxin und operation Jodid Fall 6 Knotenrezidiv Hyperhidrosis, 50 mg Thyroxin
Æ Unruhe Fall 7 Knotenrezidiv Keine /
Æ Angaben Fall 8 Pseudorezidiv o. B. 75 mg Thyroxin RJT Fall 9 Pseudorezidiv o. B. 125 mg RJT Thyroxin Fall 10 Pseudorezidiv Fall 11 Pseudorezidiv Hyperhidrosis 75 mg Thyroxin
Æ Unruhe, 100 mg Herzrasen Thyroxin
Keine 75 mg Thyroxin
Æ Æ Fall 12 Pseudorezidiv Fall 13 Pseudorezidiv Keine Angaben /
Æ Fall 14 Pseudorezidiv Keine Angaben /
Æ
54 4. Diskussion Die funktionelle Autonomie in einer endemischen Struma ist als Folgeerkrankung einer Jodunterversorgung anzusehen. Mehr als 20 Millionen Deutsche leiden unter einer behandlungsbedürftigen Jodmangelstruma (78,80,91). Mit zunehmendem Alter beobachtet man eine signifikante Zunahme von knotigen Veränderungen in Strumen. Insbesondere bei älteren Menschen mit Struma nodosa findet man in bis zu 75% der Fälle eine Schilddrüsenautonomie (28,55). Dies stellt die häufigste Ursache von Hyperthyreosen in Deutschland dar. Durch Entgleisung der Stoffwechsellage wird eine Behandlung notwendig, die entweder operativ, durch Radiojodtherapie oder vorübergehend auch medikamentös erfolgen kann. Ziel nach erfolgter Therapie soll die Gewährleistung einer dauerhaften euthyreoten Stoffwechsellage und die Vermeidung von Rezidiven sein. Über das Auftreten von Autonomierezidiven nach Schilddrüsenoperationen liegen nur sehr spärliche Publikationen vor. Wegen der unterschiedlichen Definition von Rezidiven, Uneinheitlichkeit des Patientengutes und unterschiedlichen Nachbeobachtungszeiten ist es schwer, allgemeingültige Aussagen zu machen. Sicher ist, daß verschiedene endogene und exogene Noxen auf die Schilddrüse einwirken und zur Entstehung einer Struma mit oder ohne Autonomie führen können. Wenn diese Noxen nach erfolgter Operation weiterhin auf die Schilddrüse einwirken, kann dies zur Rezidivbildung beitragen. Das Problem tritt verständlicherweise dann verstärkt auf, wenn beim Ersteingriff nicht alle autonomen Gewebeanteile entfernt wurden. Die gesamte Drüse ist erkrankt und die szintigraphisch nachweisbaren Autonomien stellen nur die Spitze des Eisberges dar. Eine äußerst sorgfältige präoperative Diagnostik mittels Sonographie und Szintigraphie ist hilfreich, aber erst eine genaue intraoperativemorphologische Inspektion des gesamten Organs führt zu einer detaillierten operativen Vorgehensweise. Ziel nach erfolgter chirurgischer Therapie soll die Gewährleistung einer dauerhaften euthyreoten Stoffwechsellage und die Vermeidung von Rezidiven sein (86). Hierzu dient die medikamentöse Rezidivund Substitutionsprophylaxe.
55 Unsere Untersuchung an 50 Patienten, die wegen einer funktionellen Autonomie der Schilddrüse operiert wurden, befaßt sich mit der Rezidiventstehung, insbesondere in Abhängigkeit des Resektionsverfahrens und der medikamentösen Rezidivprophylaxe. Der Beobachtungszeitraum zwischen Primäroperation und Beurteilung des Langzeitverlaufs betrug im Mittel 13 Jahre (1017). Nach einer retrospektiven Datenerhebung aus den Krankenakten, erfolgte eine klinische Nachuntersuchung Untersuchungsbefund, mit ausführlicher Bestimmung der Anamneseerhebung, lokalem Schilddrüsenhormonwerte und sonographischer Beurteilung des Schilddrüsenparenchyms. Wir unterteilten die sonographischen Befunde in 3 Kategorien. Als Strumarezidive definierten wir eine Schilddrüsenvergrößerung mit einem Volumen von ³ 18 ml bei Frauen und ³ 25 ml bei Männern. Traten fokale Parenchymveränderungen auf, differenzierten wir zwischen einem Knotenrezidiv, welches im voroperierten Schilddrüsenlappen entstanden war, und einem Pseudorezidiv, das sich im primär unauffälligen Schilddrüsenlappen gebildet hatte. Wir berichten über 50 Patienten, die in den Jahren 19791985 in der Chirurgischen Klinik der RuhrUniversität im St. JosefHospital in Bochum wegen einer Schilddrüsenerkrankung operiert wurden und nach durchschnittlich 6 Jahren von uns nachuntersucht wurden. Es handelte sich ausschließlich um Patienten, die wegen einer Schilddrüsenautonomie operiert wurden. Alle Patienten wurden im Rahmen der Nachuntersuchung sonographiert. Es erfolgte eine genaue volumetrische Bestimmung des Schilddrüsenparenchyms sowie eine detaillierte Erfassung sämtlicher neu aufgetretener fokaler Parenchymveränderungen. Andere Autoren, die sich ebenfalls mit Rezidiventwicklungen nach Behandlungen von hyperthyreoten Schilddrüsenerkrankungen beschäftigten, berichten über recht unterschiedliche Patientenklientele. So berichten Dorbach und Schicha über 168 Patienten, die sich in den Jahren 19861990 in einer Schilddrüsenambulanz wegen Zustand nach Schilddrüsenoperation vorstellten. Ausschlußkriterien waren lediglich Patienten mit Schilddrüsenkarzinomen und Morbus Basedow. So wurden auch Patienten, die wegen einer Struma ohne Autonomie operiert wurden, nachbeobachtet. Gemsenjäger untersuchte 1992 in Basel in einer prospektiven Langzeitstudie 287 Patienten mit
56 Knotenstrumen über einen Zeitraum von 3 Monaten bis 18 Jahre postoperativ. Eingeschlossenen sind in seiner Untersuchung  neben Patienten mit einer Schilddrüsenautonomie  auch Patienten mit Struma ohne Autonomie sowie mit abklärungsbedürftigen „kalten Knoten“. Es handelt sich zwar um ein zahlenmäßig großes, jedoch inhomogenes Krankengut. Erickson, Gharib und van Heerden untersuchten 1998 in einer retrospektiven Studie insgesamt 253 Patienten aus ihrem Einzugsbereich in Minnesota/USA, einem Gebiet mit ausreichender Jodversorgung, die wegen hyperthyreoter Knotenstruma behandelt wurden. Die Diagnose hyperthyreote Knotenstruma wurde palpatorisch und laborchemisch gestellt. Bildgebende Verfahren kamen hier nicht zum Einsatz, außerdem fehlte im Methodikteil eine genaue Definition der Diagnose „Knotenstruma“. Eine Arbeit von Berglund et al. aus dem Jahr 1991 beschäftigt sich mit 303 Patienten aus Malmö/Schweden, die dort in den Jahren von 19701974 wegen einer hyperthyreoten Knotenstruma oder eines toxischen Adenoms behandelt wurden. Die Patienten wurden operativ oder mit einer Radiojodtherapie behandelt. Auch hier sehen wir zwar ein relativ großes, aber wiederum unselektioniertes Patientengut. Vergleicht man die Einzugsgebiete, das Patientenklientel und die unterschiedlichen Zeiträume berichten wir über ein sehr homogenes Kollektiv. Wir sind die einzigen, die ausschließlich Patienten nach Operation wegen einer Schilddrüsenautonomie mittels Anamnese, klinischer Befunderhebung und laborchemischen Bestimmungen beobachteten. Insbesondere die bei allen Patienten durchgeführte Sonographie mit exakter Volumetrie und Erfassung sämtlicher fokaler Parenchymveränderungen sucht in der Literatur ihresgleichen. Wir verzichteten aus Kostenund Strahlenschutzgründen auf die Durchführung einer Szintigraphie. Bestand der Verdacht auf ein Autonomierezidiv sprachen wir in einem Bericht an den Hausarzt eine derartige Empfehlung aus. In unserem Patientenkollektiv lag das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Operation bei 52 Jahren (2578 Jahre). In einer Arbeit von Wiener (128) belief sich das mittlere Alter auf 45 Jahre, das Durchschnittsalter lag in der Beobachtung von Dorbach und Schicha bei 51 Jahren und eine Untersuchung von MüllerGärtner et al (84) beschreibt ein mittleres Alter von 51 Jahren. Somit stehen unsere Resultate mit einem Erkrankungsgipfel im 6. Dezenium in Übereinstimmung mit der Literatur, die
57 sich jedoch allesamt auf Strumaendemiegebiete beziehen (15,16,68,100,107). In unserer Untersuchung ist ein Zusammenhang zwischen dem Alter der Patienten und der Rezidiventstehung zu beobachten. 20 Patienten (45%), die jünger als 50 Jahre waren, und nur 17% der über 50jährigen hatten ein Rezidiv entwickelt. Schicha vermutet als eine der Ursachen für eine Rezidivstruma eine genetische Prädisposition (106). Er beobachtete, daß Patienten, die in jungen Jahren strumektomiert worden waren, ein höheres Rezidivrisiko aufwiesen. Ob sich diese Veranlagung auch auf die Schilddrüsenautonomie übertragen läßt, wird nicht beantwortet. Eine andere mögliche Erklärung wäre ein größerer Proliferationsreiz bei jüngeren Patienten. Entsprechend den Angaben aus der Literatur fanden wir vor allem Frauen über 50 Jahre, die sich wegen einer Schilddrüsenautonomie in ärztliche Behandlung begaben (11, 23, 75, 108). Das Verhältnis operierter Frauen zu operierten Männern betrug 24:1. Gemsenjäger fand 82 % Frauen und 18 % Männer in seinem Patientengut, Erickson berichtet von 85% Frauen und 15 % Männern, und auch in der Untersuchung von MüllerGärtner et al. sind zumeist Frauen (84%) betroffen und nur zu 16 % männliche Probanden. Im Rahmen der Schilddrüsenstudie PAPILLON, in den Jahren 20012002, wurde ein Ultraschallscreening bei 64.123 nicht schilddrüsenspezifisch vorbehandelten Personen durchgeführt (117). Hierbei wurde festgestellt, daß Schilddrüsenbefunde auch bei der männlichen Bevölkerung deutlich häufiger als bisher angenommen nachweisbar waren. Im Alter von 1830 Jahren war eine Struma nodosa bei 1,2 % der Männer und 1,8 % der Frauen nachweisbar, in der Altersgruppe von 3145 Jahren lagen gleiche Befunde bei 6,4 % der Männer und 8,5 % der Frauen vor. Im Alter von 4665 Jahren waren 12,9 % aller Männer und 15,4% der untersuchten Frauen betroffen. Somit scheinen Frauen nur geringfügig häufiger von einer Schilddrüsenerkrankung betroffen zu sein. Das Verhältnis operierter Patienten liegt jedoch bei 4:1 zugunsten der Frauen. Als Ursache hierfür vermuten wir psychogene Faktoren. Zudem besteht ein zeitlicher Zusammenhang mit dem Klimakterium und der damit häufig zeitgleich auftretenden vegetativen Symptomatik. Die Einleitung einer Schilddrüsendiagnostik. führt dann zur Entdeckung der Schilddrüsenautonomie.
58 Über die Zusammenhänge zwischen klinischen Symptomen und dem Ausmaß von Schilddrüsenautonomien gibt es in der Literatur wenig Material. Wie bereits erwähnt, nimmt das Risiko, eine Hyperthyreose zu entwickeln, mit steigendem Alter zu. Dieses geschieht schleichend über Jahre oder Jahrzehnte und die Symptome sind unspezifisch. Eine oftmals bestehende Multimorbidität bei älteren Menschen führt dazu, daß Symptome fehlinterpretiert werden können. In unserer Studie wiesen zum Zeitpunkt der Operation insgesamt 37 Patienten (72%) eine vegetative Beschwerdesymptomatik auf. Am häufigsten wurde über Hyperhidrosis (44%), Unruhezustände (40%), Schluckbeschwerden (26%), Kloßgefühl (22%) und Heiserkeit geklagt. Luftnot (8%), Schmerzen (6%), Diarrhoen (4%) und Gewichtsabnahmen (2%) kamen nur vereinzelt vor. Die Bewertung der Beschwerden ist in vielen Fällen problematisch, da sie schwer objektivierbar und nicht immer einer Schilddrüsenerkrankung zuzuordnen sind. Wir konnten keine signifikanten Zusammenhänge zwischen dem Ausmaß der Schilddrüsenerkrankung und den klinischen Symptomen herleiten. Ein weiterer Punkt, der in die Überlegung mit einfließen sollte, ist die langsame Entwicklung der Schilddrüsenautonomie. Dies führt dazu, daß der Körper sich an die veränderte Situation adaptiert und die betroffenen Patienten die Beschwerden oftmals lange Zeit nicht zuordnen können. Diese Beobachtung deckt sich mit Untersuchungen von Als, Baer, Glaser und Rösler. Sie berichten von einer wenig verläßlichen Anamnese bei einem sehr langsam fortschreitenden Leiden. Auch sie machten die Erfahrung, daß sich der Körper an ein zunehmend abnormes Befinden anpaßen kann. Zudem werden Tachykardien, Vorhofflimmern, Herzklopfen und Nervosität, angesichts vielfältiger anderer Ursachen, nicht immer mit einer Hyperthyreose in Verbindung gebracht. Oftmals werden viele Symptome erst retrospektiv der Schilddrüsenerkrankung zugeordnet. Auch Henry Plummer fiel auf, daß Patienten durchschnittlich 3 Jahre warteten, bevor sie einen Arzt konsultierten (3,96). Zwischen dem Ausprägungsgrad der Autonomie und der Symptomatik konnten wir erwartungsgemäß keinen statistischen Zusammenhang belegen, da alle Patienten zum Zeitpunkt der Operation euthyreot waren. Unruhezustände kamen zu 55% bei Patienten mit disseminierter Autonomie, zu 26% bei Patienten mit multifokaler, aber auch bei 42% der Patienten mit unifokaler Autonomie vor. Herzrasen wurde von 23% der Patienten mit unifokaler
59 Autonomie, 20% mit multifokaler Autonomie und 56% mit diffuser Autonomie beschrieben. Ein Patient (7%) hatte an Gewicht abgenommen, bei ihm lag eine multifokale Autonomie vor. Auch zwischen der präoperativen Stoffwechsellage und der vegetativen Symptomatik gelang es nicht, einen statistisch signifikanten Zusammenhang herzustellen, denn zum Zeitpunkt der Operation waren alle Patienten euthyreot oder durch Thyreostatika kompensiert. Trotzdem klagten noch 36% der euthyreoten und 55% der durch Thyreostatika kompensierten Patienten über Hyperhidrosis. Unruhe bestätigten 42% der euthyreoten und nur 36% der Patienten mit durch Thyreostatika kompensierte Hyperthyreosen an. Herzrasen wurde von 21% der euthyreoten Patienten und 36% der medikamentös behandelten Patienten mit Hyperthyreose angegeben. Jeweils ein Patient mit durch Thyreostatika kompensierter Hyperthyreose (9%) hatte an Gewicht abgenommen bzw. klagte über Diarrhoen. Die Beurteilung der Beschwerden ist schwierig.Auch mit Hilfe der objektiven Befunde, wie z. B. den Laborparametern, war in den meisten Fällen ein Zusammenhang mit dem Ausmaß der funktionellen Autonomie der Schilddrüse nicht herzustellen. Nur selten kommen Patienten mit akuten Zeichen einer Schilddrüsenüberfunktion bei einer funktionellen Autonomie in ärztliche Behandlung. Dies sind dann zumeist Patienten mit Struma nodosa nach Jodkontamination. Meist entwickelt sich die Klinik schleichend und ist aufgrund der verschiedenen Stadien mit fließenden Übergängen von einer euthyreoten über eine latent hyperthyreote bis hin zur manifest hyperthyreoten Stoffwechsellage unterschiedlich ausgeprägt. Bei älteren Patienten tritt sie bevorzugt in gedämpfter oligosymptomatischer Form auf, bei der dann cardiale oder zentralnervöse Beschwerden im Vordergrund stehen können (49,58). Da die Beschwerden nicht schilddrüsenspezifisch sind, sind sie oftmals nur richtungsweisend. Da die klinische Symptomatik so wenig ergiebig ist, spielen bei der Abklärung von Schilddrüsenerkrankungen apparative Untersuchungsmethoden eine große Rolle. Dabei stehen die Sonographie, laborchemische Untersuchungen und  bei Verdacht auf eine funktionelle Autonomie der Schilddrüse  die Szintigraphie unter Suppressionsbedingungen im Vordergrund. Die Autonomie wird szintigraphisch drei Erscheinungsformen zugeordnet. Wir fanden in unserer Studie 52% unifokale Autonomien, 30 % multifokale und 18 % disseminierte Autonomien. Bähre und
60 seine Mitarbeiter fanden in ihrem Krankengut 25% unifokale, 49% multifokale und 26% disseminierte Autonomien (5). Er nahm an, daß die Häufigkeit der unifokalen Autonomie mit der hochauflösenden quantifizierenden Schilddrüsenszintigraphie sogar noch überschätzt wird. Denn im paranodulären Gewebe vermutete er autonome Zellen, die mit dieser Untersuchungsmethode nicht sicher nachweisbar waren. Joseph et al. beschreiben 38% unifokale und 62% multifokale bzw. disseminierte Autonomien (61). Pfannenstiel spricht von 25% unifokalen, 50% multifokalen und 25% disseminierten Autonomien (90). Pimpl, Boeckl und Galvan operierten zwischen 1964 und 1989 insgesamt 2443 Patienten wegen einer Schilddrüsenautonomie (94). Davon hatten 57% eine unifokale und 43% eine multifokale oder diffuse Autonomie. Die Angaben über die Prävalenz der Autonomie werden im wesentlichen dadurch bestimmt, wie häufig die quantitative Szintigraphie eingesetzt wird. Autonomien können zwar in jedem Lebensalter auftreten, ihre Häufigkeit nimmt aber mit steigendem Lebensalter zu. Bähre et al. fanden bei 65% der über 45jährigen, jedoch nur bei 14% der unter 25jährigen, eine disseminierte Autonomie. Dieses Ergebnis verdeutlicht, daß autonome Areale langsam wachsen, so daß im höheren Lebensalter eher multinodöse oder diffuse Autonomien vorherrschen (54). In diesem Zusammenhang ist die Betrachtung der funktionellen Aktivität der Schilddrüse interessant. Erwartungsgemäß konnte ein Zusammenhang zwischen dem Ausprägungsgrad der Autonomie und der Stoffwechsellage nachgewiesen werden. Von den Patienten mit unifokaler Autonomie hatten 81% eine euthyreote Stoffwechsellage, wobei dies nur bei 40% der Patienten mit multifokaler Autonomie und 11% der Patienten mit disseminierter Autonomie der Fall war. Diese Verteilung zeigt, daß die Gefahr, eine Stoffwechselentgleisung zu entwickeln, mit der Menge autonomen Gewebes ansteigt. Multifokale und disseminierte Autonomien haben demnach die größte Hyperthyreoseprävalenz (81). Frühere Untersuchungen von Kreisig oder Becker zum Hyperthyreoserisiko stützten sich auf die Größe von autonomen Herden (30,62). Dies ist jedoch nur bei fokalen Autonomien möglich. Ab einer Größe von 2,5 bis 3 cm oder einem „kritischen“ Volumen von 8 ml muß mit einer Exacerbation des Stoffwechsels gerechnet werden, wobei auch das Jodangebot eine entscheidende Rolle spielt (60). Pickardt beschreibt in ihrem Patientengut ein
61 Hyperthyreoserisiko von 37% bei Patienten mit unifokaler Autonomie und 63% bei Patienten mit multifokaler bzw. disseminierter Autonomie (87). Eine manifeste Hyperthyreose ist therapiebedürftig. Bei Vorliegen einer latenten Hyperthyreose auf dem Boden einer Schilddrüsenautonomie ist zunächst eine abwartende Haltung gerechtfertigt. Im Laufe der Zeit muß jedoch damit gerechnet werden, daß die Schilddrüsenautonomie zunimmt, so daß eine Exacerbation des Stoffwechsels zu befürchten ist. Zudem kann eine Jodexposition, z. B. durch jodhaltige Kontrastmittel, eine lebensbedrohliche thyreotoxische Krise auslösen. Eine Spontanremission tritt nicht ein, und aus diesen Gründen wird die funktionelle Autonomie frühzeitig einer definitiven Behandlung zugeführt. Es kommen folgende Therapieoptionen in Frage: die Operation oder die Radiojodtherapie. Die Erwartung an eine invasive Behandlung wie die Operation ist hoch. Ein Rezidivrisiko läßt sich jedoch nicht ausschalten (109,114,116). Die Wahl des Operationsverfahrens hat unserer Ansicht nach aber einen entscheidenden Anteil am Krankheitsverlauf. Seit den späten sechziger Jahren wurde die klassische „subtotale Resektion unter Belassung eines daumenendgliedgroßen Restes“ als Standardeingriff verlassen, und eine funktionsorientierte Denkweise setzte sich zunehmend durch (13,25,33,36,40,42,117). Anzustreben ist die möglichst vollständige Entfernung aller Knoten bei normalen Restvolumina, um möglichst funktionsfähige Restschilddrüsen zu erhalten. In vielen Fällen schließen sich diese beiden Ansprüche jedoch gegenseitig aus. In unserer Klinik wurde, soweit der Befund dies möglich machte, funktionsorientiert reseziert, und so wurden bei 14 Patienten (28%) Knotenextirpationen, bei 9 Patienten (18%) subtotale Resektionen einseitig vorgenommen. In 27 Fällen (54%) waren subtotale Resektionen beidseits unumgänglich. Eine Hemithyreoidektomie oder Thyreoidektomie führten wir nicht durch. Nach subtotaler Resektion wurde ein daumenendgliedgroßer Geweberest belassen. Es handelte sich dabei um ein geschätztes Volumen von 35g. Pimpl et al. beschrieben eine ähnliche operative Vorgehensweise, wobei sie die Restgröße mit ca. 13 g angaben (93). Gemsenjäger berichtete in einer prospektiven Langzeitstudie über 287 Patienten, die wegen autonomer Knotenstruma operativ behandelt wurden. Sein Resektionsausmaß bestand in selektiver und vollständiger Entfernung des gesamten knotigen Gewebes. Bei 44% der Patienten erforderte die dorsale Lage der
62 Knoten eine ausgiebige Mobilisierung des jeweiligen Schilddrüsenlappens mit extrakapsulärer Excision oder Hemithyreoidektomie (42). In einer Untersuchung von 169 Patienten mit Schilddrüsenautonomie beschrieb Lemmers verschiedene Operationstaktiken, und zwar eine Enukleation, die bei 21% und eine „erweiterte Knotenresektion“, die bei 9% durchgeführt wurde. Eine einseitig subtotale Resektion führte er ebenfalls bei 9% durch, eine Hemithyreoidektomie in 5% der Fälle, eine subtotale Resektion beidseits wurde in 36%, und eine einseitige subtotale Resektion mit Hemithyreoidektomie der Gegenseite war in 20% erfolgt (75). Frilling führte ebenfalls eine funktionsund morphologiegerechte Resektionsform durch. Bei solitären autonomen Adenomen nahm sie eine partielle Lappenresektion unter Mitnahme des Knotens und einem ausreichend breitem gesunden Parenchymsaum vor. Die Knoten wurden in toto, d. h. ohne Kapseleröffnung reseziert. Bei Vorliegen einer multifokalen Autonomie wurden durch ein  bzw. beidseitige subtotale Resektion alle Knoten sicher entfernt. Eine disseminierte Autonomie erforderte eine radikale subtotale Schilddrüsenresektion. Angaben zur Menge des verbleibenden Schilddrüsengewebes macht sie nicht. Auch der Unterschied zwischen einen subtotalen Resektion und einer radikalen subtotalen Resektion wird nicht näher erläutert. Übereinstimmung besteht also bei allen Autoren, bezüglich des Vorgehens anbetrifft, selektiv zu resezieren. Auch unsere operative Strategie orientierte sich an den morphologischen Gegebenheiten. Alle nodulären Veränderungen wurden entfernt, eine bestehende Struma wurde ebenfalls reseziert, wobei wir uns bemühten, makroskopisch unauffälliges Drüsenparenchym zu erhalten. Im Rahmen der Nachuntersuchung war es uns möglich eine statistisch signifikante Abhängigkeit des Operationsverfahrens auf die Entwicklung von Rezidiven (p=0,00267) zu belegen. Nach 14 Knotenextirpationen sahen wir 64% Rezidive, die sich wie folgt zeigten:(43% Pseudorezidive, 14% Knotenrezidive und 7% Strumarezidive). Die Patienten, bei denen einseitig subtotal reseziert worden war, hatten in 33% der Fälle Rezidive (jeweils 1 Struma, 2 Knoten und 1 Pseudorezidiv). Die subtotale Resektion beidseits bot das geringste Rezidivrisiko. In dieser Gruppe befanden sich 2 Patienten (7%), die Strumarezidive entwickelt hatten. Mit zunehmendem Resektionsausmaß sahen wir eine Abnahme des Rezidivrisikos. Pseudo  und Knotenrezidive traten bevorzugt nach Knotenextirpationen auf und
63 waren nach beidseitiger subtotaler Resektion nicht mehr nachweisbar. Eventuell handelte es sich bei den Pseudorezidiven um zum Zeitpunkt der Operation noch nicht erkennbare Befunde. Die Knotenrezidive könnten aus dorsal verbliebenen Knotenanteilen entstanden sein. Strumarezidive fanden wir nach allen drei Resektionsverfahren in gleicher Häufigkeit. Sie sind unseres Erachtens Folge einer unzureichenden medikamentösen Rezidivprophylaxe. Selbst wenn es gelingt alles makroskopisch erkennbare knotige Gewebe zu entfernen, verbleiben möglicherweise autonome Zellen in dem Parenchymrest, die dann zur Rezidiventstehung beitragen können. Unseren Beobachtungen zufolge war das Rezidivrisiko, was die Entwicklung von Knoten oder Pseudorezidiven anbetraf, um so kleiner, je ausgedehnter reseziert worden war. Bei der Entwicklung von Strumarezidiven konnten wir einen Einfluß des Resektionsausmaßes nicht belegen. Eine große Studie von Pimpl aus dem Jahr 1990 liefert Ergebnisse von insgesamt 2443 Patienten die in den Jahren 19641989 wegen einer Schilddrüsenautonomie operiert wurden. Als Resektionsausmaß wurde bei unifokaler Autonomie und unauffälligem Restgewebe eine Enukleation und in den übrigen Fällen subtotale Resektionen beidseits durchgeführt. Dabei wurde möglichst alles knotige Gewebe entfernt. Die belassene Restgröße wird mit 13 g angegeben (93). Eine Angabe, wie die Restgröße ermittelt wurde, fehlt. Wir vermuten, daß es sich um eine grobe und ungenaue Schätzung handelt. Insgesamt 75% dieser Patienten wurden nachuntersucht. Welche Methoden angewandt wurden wird nicht näher erläutert. Pimpl fand 1,5% morphologische Rezidive, die nicht näher differenziert dargestellt wurden und bei 5,5% der Patienten wurde durch die Operation die Beseitigung der Hyperthyreose nicht erreicht. Da sich seine extrem niedrige Rezidivrate von der allgemeinen Datenlage mit ca. 20% stark unterscheidet, ist eine gewisse Skepsis gegenüber diesen Ergebnissen berechtigt. Erickson veröffentlichte 1998 eine Studie, in der er retrospektiv die Daten von 253 Patienten verglich, die in der Zeit von 19751993 wegen einer Struma multinodosa mit latenter oder manifester Hyperthyreose behandelt wurden. 74% der Patienten wurden initial operiert. Das Resektionsverfahren bestand zu 12% aus einer einseitigen subtotalen Resektion zu 79%, aus einer subtotalen Resektion beidseits; 9% wurden total thyreoidektomiert. Bei insgesamt 97,1% der operierten Patienten gelang es die hyperthyreote Stoffwechsellage erfolgreich zu beseitigen.
64 Morphologische Rezidive fand er nicht, was wir jedoch auf die kurze Nachbeobachtungszeit von 2,4 Jahren zurückführen. In einer Arbeit 1992 von Gemsenjäger veröffentlichten, stellt er Daten von 287 Patienten nach selektivem Operationsverfahren vor. Die Patienten waren zwischen 19741990 operiert worden, d. h. Strumaresektion und Entfernung von knotigen Gewebeanteilen. Im Gegensatz zur klassischen subtotalen Resektion beließ er, falls erforderlich, keinen Geweberest am Hilus, im Bereich der Nervi laryngei recurrentes oder an den Epithelkörperchen. Bei insgesamt 44% seiner Patienten machte der Befund eine extrakapsuläre Excision erforderlich. Er fand 0,6% manifeste Hyperthyreoserezidive, bei 3,2% eine latente Hyperthyreose und 2,4% Rezidivstrumen. Knotenrezidive und Pseudorezidive, die aufgrund ihrer Größe nur beobachtet werden mußten, zählte er nicht zu den Rezidiven (42). Autonomierezidive entwickeln sich häufig aus dorsal belassenen Knotenanteilen oder bei disseminierter Autonomie (26,119). Auch kleine, präbzw. intraoperativ noch nicht erkennbare Herde können zum Ausgangspunkt von Rezidiven werden. Eine ähnliche Beobachtung machten auch Engel und Zornig, die in ihrem Krankengut 22% „falsche Rezidive“ entdeckten. Alle Befunde konnten präoperativ nicht diagnostiziert werden. Erst intraoperativ wurden diese knotigen Veränderungen bis zu einer Größe von 2 cm durch Freilegung der gesamten Drüse entdeckt (31). Becker beschreibt Restautonomien nach Operation bei 25% seiner nachbeobachteten Patienten (10). Seiler et al. diskutieren aufgrund der neueren molekularbiologischen Erkenntnisse der experimentellen Endokrinologie eine operative Taktikänderung. Demnach ist die Fähigkeit zum Knotenwachstum in der gesamten Schilddrüse vorhanden und durch Kumulation von Wachstumsfaktoren kann klonales Wachstum ausgelöst werden. Durch ausgedehntere Resektion sehen sie die Rezidivgefahr vermindert. In ihrer Studie vergleichen sie zwei unterschiedliche Zeiträume und zwei Operationstaktiken. Bei der funktionskritischen Resektion lag die Rezidivrate bei 14%. In der zweiten Beobachtungsperiode resezierten sie radikaler und konnten hierdurch die Rezidivrate auf 11% senken (107). Betrachtet man die Patienten, die nach operativer Therapie von Schilddrüsenautonomien ein Rezidiv entwickeln, ist das Resultat unbefriedigend. Besteht die Indikation zur chirurgischen Intervention, muß nach unseren Erkenntnissen eine radikalere Resektion erfolgen, die sich nicht mehr streng an dem
65 Erhalt von möglichst viel funktionstüchtigem Restgewebe orientieren darf, um langfristig das Ziel Beseitigung von mechanischen Problemen und Hyperthyreose, sowie Minimierung des Rezidivrisikos zu erreichen. Es gibt Arbeiten die sich mit Rezidiven nach Operationen von Schilddrüsenautonomien beschäftigen, allerdings fehlen in den bisherigen Studien differenzierte Betrachtungen von Strumarezidiven, echten Knotenrezidiven und Pseudorezidiven. Es fehlen einheitliche Untersuchungsbedingungen wie die Sonographie zur exakten Größenbestimmung und Darstellung von Herdbefunden in den Schilddrüsen oder vergleichbare Zeitintervalle, in denen Patienten nachbeobachtet wurden. Deshalb ist ein Vergleich unserer Untersuchung mit Daten aus der Literatur bezüglich des Auftretens von Rezidiven nur bedingt möglich ist. In Zusammenhang mit dem gewählten Resektionsverfahren muß die Komplikationsrate der operativen Therapie kritisch betrachtet werden. Die Verletzungsgefahr des Nervus laryngeus recurrens ist abhängig vom Operationsverfahren. Das Resektionsausmaß und die Lage der Knoten, besonders bei dorsolateraler Lage, bestimmen die Gefahr der intraoperativen Läsion des Nerven (27,60). In unserer Untersuchung war es nach beidseitiger subtotaler Resektion in 2 Fällen (4%) zu einer Rekurrensläsion auf jeweils einer Seite gekommen. In einem Fall konnte bei großer Struma multinodosa der Nerv nicht dargestellt werden und bei der anderen Patientin war es bei dem Versuch, den Nerv auf der entsprechenden Seite darzustellen, zu der beschriebenen Nervenverletzung gekommen. Die Befunde waren laryngoskopisch gesichert worden. Auf eine obligate Darstellung der Nerven wurde in unserer Abteilung verzichtet. Andere Arbeitsgruppen empfehlen hingegen die routinemäßige Präparation des Rekurrensnerven. Die bei diesem Vorgehen nachgewiesene Verletzungsrate schwankt zwischen 0 und 4%. Die Verletzungsrate ist abhängig von der Größe der Struma, des knotigen Umbaugrades, dem Vorliegen von Verwachsungen, der Blutungsneigung des Gewebes. In der Literatur werden die näheren Umstände der Nervenschädigung oftmals nicht näher erläutert. Herrmann et al. fanden in einer Untersuchung von insgesamt 7566 Patienten nach Strumaoperationen bei den Autonomiepatienten eine Verletzungsrate von 4,2%. Weitenfelder berichtet nach 525 Schilddrüsenoperationen von 3,2% Nervenschädigungen, Wenisch beobachtete in einer retrospektiven Studie in der er
66 348 Krankenakten von Patienten mit Schilddrüsenautonomie auswertete, 0,7% Rekurrensläsionen. Ob es sich bei den beschriebenen Nervenläsionen um passagere oder permanente Läsionen handelte oder ob diese Befunde laryngoskopisch gesichert worden waren, läßt sich aus den genannten Arbeiten nicht erkennen. Pimpl et al. berichten von 3,9% im eigenen Krankengut, Frick über 5% Nervenschäden und Gemsenjäger über 2,1% (35,50,93,119,123). Paschke, Holzapfel, Lamesch und Georgi beschreiben bei Ersteingriffen 2,3% permanente Paresen des Nervus laryngeus recurrens. Somit liegt unsere Verletzungsrate des Nervus laryngeus, für diese Zeit im oberen Normbereich, wobei es sich in den beiden beschriebenen Fällen um operationstechnisch schwierige Situationen gehandelt hatte. In den letzten Jahren konnte jedoch durch die Einführung des intraoperativen Neuronenmonitorings die Verletzungsrate des Nervus laryngeus recurrens weiter gesenkt werden. In der 1998 durchgeführten Qualitätssicherungsstudie „benigne und maligne Struma“ wurden Daten von 7500 operierten Patienten ausgewertet. Bei visueller Darstellung wurde die Verletzungsrate des Nerven bei sutotaler Resektion von 0,7% auf 0,3% und bei der Hemithyreoidektomie von 1,3% auf 0,3% gesenkt. Eine Abschwächung oder Negativierung des intraoperativen Neuromonitoringsignals ist als Hinweis für einen möglichen Nervenschaden zu werten. Die Präparierung des Nerven wird dadurch erleichtert. Diese Methode ist besonders wertvoll bei Rezidivoperationen. Eine weitere Komplikation bei einer Schilddrüsenoperation ist die Nachblutung. Nach Literaturangaben ist in 12% der Fälle mit Nachblutungen zu rechnen (100,116). In unserer Untersuchung war es wegen einer abgerutschten Ligatur zu einer (2%) klinisch relevanten Blutung gekommen, die revidiert werden mußte. Eine Verletzung der Epithelkörperchen mit Entstehung eines Hypoparathyreoidismus war nicht aufgetreten, wird aber in der Literatur mit 0,51% Risiko beschrieben (35,100,116). Trotz der selektiven Resektionsverfahren gibt es keine gutartige chirurgische Erkrankung, die so viele Rezidive aufweist, wie die Struma mit oder ohne Autonomien. Hieraus ergibt sich die Dringlichkeit einer konsequenten Nachbehandlung. (27,50). Diese orientiert sich heutzutage an den pathophysiologischen Ergebnissen und erfolgt unter Berücksichtigung der Funktionskapazität der Restschilddrüse und des Jodmangels. Anfang der 80er Jahre
67 beschränkte man sich noch auf die Gabe von LThyroxin, um TSH als wachstumsstimulierenden Faktor auszuschließen. Eine Jodprophylaxe wurde nicht durchgeführt, da die Bedeutung des Jodmangels nicht hinreichend bekannt war. Dementsprechend wurden in der Zeit von 19791985 insgesamt 82% unserer Patienten behandelt. 18 Patienten (36%) sollten eine tägliche Dosierung von mindestens 100 mg Thyroxin nach 17 beidseitigen und einer einseitigen subtotalen Resektion einnehmen. 5075 mg Thyroxin wurde 23 Patienten (46%) nach 7 Knotenextirpationen, 6 subtotalen Resektionen einseitig und 10 beidseitigen subtotalen Resektionen empfohlen. Bei 9 Patienten (18%) wurde im Entlassungsbericht keine entsprechende Therapie erwähnt. Leider liegen keine Studien vor, die Resultate über den postoperativen Verlauf von Autonomien und die Durchführung der Rezidivprophylaxe liefern. Steiner beschäftigte sich schon Mitte der 90er Jahre mit der Rezidivprophylaxe. Oft führte die mangelnde Einsicht der Patienten, die sich subjektiv wohlfühlten, oder auch Medikamentenunverträglichkeiten zum Absetzen der empfohlenen Präparate. Er beschrieb schon 1960 die lebenslange Notwendigkeit einer Prophylaxe (109). In unserer Studie befanden sich nach 13 Jahren noch 58 % der Patienten wegen ihrer Schilddrüsenerkrankung in ärztlicher Überwachung. Insgesamt nahmen 13 Patienten (26 %) überhaupt keine Schilddrüsenmedikamente ein. Von den übrigen Patienten nahmen 18 (36%) 50 bzw. 75 mg Thyroxin, 10 (20%) über 100mg Levothyroxin (20 %) und 5 (10%) jeweils 100 mg Jodid und L Thyroxin. 2 Patienten (4 %) waren in der Zwischenzeit verstorben und von 2 Patienten (4 %) fehlen die Angaben. In der Untersuchung von Pimpl wurde allen Patienten mit unifokaler Autonomie ab dem 5. postoperativen Tag 75mg Thyroxin verabreicht. Die Patienten mit multifokaler Autonomie blieben bis zur ersten Kontrolle nach 6 Wochen ohne Medikation. Die weitere Dosierung der Rezidivprophylaxe wurde nach den TSHWerten ermittelt, wobei der gewünschte Wert bei 0,52,0mU/ml lag. Die niedrige Rezidivrate von 1,5% führte Pimpl auf die konsequente Rezidivprohylaxe zurück. Heutzutage werden Jod und Levothyroxin eingesetzt. Voraussetzung für die Jodsubstitution ist allerdings ein noch ausreichend großer Parenchymrest. Durch Ausschaltung des Jodmangels kann eine Dosisreduktion von Thyroxin erreicht werden. Thyroxin wird individuell so dosiert, daß TSH in den unteren 68 Normbereich gesenkt wird.
Wachstumsautonomien und andere Wachstumsfaktoren lassen sich, nach heutigem Kenntnisstand, medikamentös nicht beeinflussen (116). Die medikamentöse Therapie spielt vielleicht bei der Schilddrüsenautonomie eine untergeordnete Rolle, hat aber als Strumarezidivprophylaxe mit ihrer Folgeerkrankung funktionelle Autonomie der Schilddrüse zumindest eine theoretische Berechtigung. Die Studien zur Frage der Therapie der Patienten nach Strumaoperation sind nämlich unzureichend, die Patientenkollektive sind heterogen zusammengesetzt, und die Untersuchungsintervalle schwanken. Diskussionen zu Therapieempfehlungen wurden bislang von der Größe und Funktionsfähigkeit der verbliebenen Restschilddrüse abhängig gemacht, so daß bei postoperativer Hypothyreose ausschließlich mit LThyroxin behandelt wurde. Schmidt veröffentlichte 1994 eine Untersuchung, bei der er 141 Patienten nach Operation wegen funktionsautonomer und nichtautonomer Jodmangelstruma mit unterschiedlichen Joddosierungen behandelte. Nach 56 postoperativen Tagen fiel bei 73% eine Hypothyreose auf. Alle Patienten wurden mit 200300 mg Jodid behandelt. Nach Ablauf eines Jahres war es bei 56% der Patienten durch die Jodsubstitution zur Verbesserung der Restschilddrüse mit euthyreoter Funktionslage gekommen. Ein weiteres wichtiges Ergebnis dieser Untersuchung Kombinationstherapie niedrigere war die Erkenntnis, LThyroxindosen daß zur bei einer funktionellen Rekompensation nötig waren als unter einer Monotherapie: 1,25 mg Levothyroxin pro kg Körpergewicht gegenüber 1,8 mg Thyroxin /kg Körpergewicht (107). Eine weitere prospektiv randomisierte Studie von SchummDraeger, Enke und Usadel aus dem Jahr 2003 liefert ähnliche Resultate. Über einen Zeitraum von 24 Monaten wurden 32 Patienten postoperativ nachuntersucht. Die kontrollierten Parameter waren einerseits die sonographische Untersuchung der Schilddrüse, sowie die laborchemische Überprüfung des TSH ,fT3 und fT4 Spiegels. 8 Patienten mit postoperativer Euthyreose bekamen täglich 200 mg Jod. Nach 2 Jahren hatten sie eine persistierende euthyreote Stoffwechsellage und keine Änderung des sonographisch ermittelten Schilddrüsenvolumens. Eine zweite ebenfalls 8köpfige Gruppe wurde mit 150 mg Jodid und 75 mg Thyroxin behandelt. Hierunter kam es zu einer signifikanten Senkung des Schilddrüsenvolumens. Die dritte Gruppe mit postoperativer Hypothyreose wurde ebenfalls mit 150 mg Jodid und Thyroxin,
69 welches an den TSHWert im Serum angepaßt wurde, behandelt. Auch bei diesen Patienten kam es zu einer signifikanten Verminderung des Schilddrüsenvolumens. In der vierten Gruppe  ebenfalls mit Hypothyreose  bekamen alle 8 Patienten eine Monotherapie mit LThyroxin, welches an das Serum TSH angepaßt wurde, verabreicht. Vom dritten bis zum 24 postoperativen Monat war eine signifikante Zunahme des Schilddrüsenvolumens zu verzeichnen. Diese Ergebnisse belegen einen eindeutigen Vorteil der Kombinationstherapie, bestehend aus Jodid und Levothyroxin, gegenüber einer Monotherapie mit Jod oder LThyroxin. Endgültige evidenzbasierte Therapieempfehlungen fehlen bis heute, eine deutliche Tendenz zur Kombinationstherapie ist aus den Arbeiten jedoch zu entnehmen. Auch in Zusammenhang mit den Rezidivursachen muß die medikamentöse Rezidivprophylaxe betrachtet werden. In unserer Untersuchung fanden wir bei 17 Patienten ohne Rezidivprophylaxe 41% (n = 7) Rezidive. In der Gruppe, die regelmäßig 50 oder 75 mg LThyroxin erhalten hatten, war es bei 28% (n = 5) zu einem Rezidiv gekommen. Die übrigen Patienten, die regelmäßig ³ 100 mg Thyroxin eingenommen hatten, waren zu 14% (n = 2) von Rezidiven betroffen. Eine statistische Signifikanz läßt sich hieraus zwar nicht ableiten, jedoch erkennt man eine Tendenz. Der Anteil der rezidivfreien Patienten steigt tendenziell mit der Höhe der Hormondosis. Eine Jodprophylaxe wurde nicht durchgeführt. Eine Untersuchung von Rzepka aus dem Jahr 1994 beschäftigt sich mit dem Auftreten von Strumarezidiven in Abhängigkeit von einer medikamentösen Rezidivprophylaxe in einem Jodmangelgebiet. Er führte bei 104 Patienten im Durchschnitt 6,4 Jahre postoperativ Nachuntersuchungen durch und fand 28% Strumarezidive bei nicht medikamentös behandelten Patienten im Gegensatz zu 8,9% Rezidiven bei Patienten, die eine medikamentöse Rezidivprophylaxe erhalten hatten. Es handelte sich ausschließlich um eine Therapie mit Levothyroxin, wobei keinerlei Dosisangaben gemacht wurden. Jodid wurde nur in einzelnen Fällen verabreicht und aufgrund der niedrigen Fallzahl war keine statistische Aussage möglich. Eine Kombination bestehend aus Jodid und Thyroxin wurde 12 Patienten verabreicht und hierbei fiel eine deutliche Volumenreduktion des Schilddrüsenparenchyms im Gegensatz zur alleinigen Thyroxinbehandlung auf (101). Olbricht beschreibt ebenfalls einen Rückgang der Strumarezidivhäufigkeit von
70 1015% auf 3% unter einer konsequent durchgeführten medikamentösen Therapie (86). Auch Steiner behandelte seine Patienten in Österreich, einem Endemiegebiet, mit 100 mg Thyroxin. Dadurch konnte er eine Senkung der Rezidivhäufigkeit von 10 15% auf 1,7% erreichen (109). Aufgrund der unzureichenden Datenlage und klinischen Erfahrungen zur postoperativen Rezidivprophylaxe der Schilddrüsenautonomie kann eine endgültige Therapieempfehlung noch nicht gegeben werden. Die endgültige Beantwortung dieser Frage muß zur Zeit noch offen bleiben und sollte durch eine Rezidivprophylaxe, die unter Studienbedingungen durchgeführt werden müßte, geklärt werden. Wie bereits an anderer Stelle erwähnt, läßt sich heutzutage jedoch ein eindeutiger Trend mit Vorteil einer Kombinationstherapie aus LThyroxin und Jodid absehen. Ferner analysierten wir den zeitlichen Zusammenhang zwischen dem Zeitpunkt der Nachuntersuchung und der Rezidiventstehung. Dabei fanden sich innerhalb der ersten 4 Jahre nach der Operation 1 Knotenrezidiv (2%). Nach 57 Jahren sahen wir insgesamt 4 Rezidive (8%), davon 2 Knoten, 1 Struma und 1 Pseudorezidiv. Nach über 7 Jahren hatten 9 Patienten (18%) Rezidive entwickelt und zwar 6 Pseudound 3 Strumarezidive. Nach durchschnittlich 13 Jahren war kein weiteres Rezidiv aufgetreten. Da sich diese Aussage jedoch auf rein anamnestische Angaben stützt, ist sie mit entsprechendem Vorbehalt zu bewerten. Wir sahen also eine bis zum 10. postoperativen Jahr ansteigende Rezidiventwicklung, wobei insbesonders der Anteil der Pseudorezidive zunahm. Wegen der niedrigen Anzahl der übrigen Rezidive war hier eine Interpretation nicht möglich. Eine Untersuchung von Dorbach und Schicha befaßt sich mit der Häufigkeit und dem zeitlichen Auftreten einer Autonomie in Rezidivstrumen (23). Die Beobachtungszeit betrug im Mittel 13,8 Jahre (2 Monate  42 Jahre). Im Gegensatz zu unserer Untersuchung beeinhaltete ihr Patientenklientel auch Patienten mit einer Struma und kalten Knoten. Bezüglich der Altersverteilung sind beide Gruppen vergleichbar mit einem Durchschnittsalter von 51 Jahren bei Dorbach et al. und 52 Jahren bei uns. Gemeinsam sind beiden Studien die diagnostischen Maßnahmen bestehend aus Anamneseerhebung, klinischem Befund, laborchemischen Untersuchungen sowie einer sonographischen Untersuchung nach gleichen Kriterien. Im Gegensatz zu uns führten sie 71 jedoch bei allen Patienten
Schilddrüsenszintigraphien durch. Interessanterweise konnten sie hierdurch keinen zusätzlichen Fall einer Autonomie diagnostizieren. Alle Patienten waren schon allein durch die klinische Untersuchung und die Sonographie auffällig gewesen. Auch das Intervall zwischen der Operation und Nachuntersuchung war vergleichbar mit 8,2 Jahren versus 6,1 Jahren bei uns. Sie fanden in den ersten drei postoperativen Jahren in 4% eine Autonomie. Nach 7 Jahren hatten 25% eine Autonomie, nach 14 Jahren betrug der Anteil der Autonomiepatienten 50%, nach 20 Jahren 70% und nach 40 Jahren 91%. Es ist wohl ein Erfahrungswert, daß in Rezidivstrumen funktionelle Autonomien sehr häufig anzutreffen sind. Ungeklärt bleibt in dieser Arbeit, ob es sich bei den Autonomien um persistierende oder neu aufgetretene Autonomien handelte. Wiener fand bei 87 Patienten, die wegen einer Schilddrüsenautonomie operiert worden waren, nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren bei 21% fokale Autonomien. Die Diagnosestellung erfolgte mittels klinischer Untersuchung, TRHTests und Bestimmung der Parameter TSH basal, T3 und T4. Bei Auffälligkeiten wurde eine Szintigraphie durchgeführt. Er nahm an, daß es sich bei den Autonomien öfter um persistierende Autonomien, als um Pseudorezidive handelte und vermutete, daß bei der Primäroperation autonome Follikel verblieben waren (125). Auch in einer Untersuchung von Becker et al. wurden bei 21% der insgesamt 61 nachbeobachteten Patienten Autonomien diagnostiziert. Da es sich um einen sehr kurzen Beobachtungszeitraum von 2 Jahren handelte, ging auch er von Residualautonomien aus, weil er diese Zeitspanne für eine Autonomieentstehung als zu kurz ansah (10). Angenommen, die 3 Pseudorezidive unserer Untersuchung wären ebenfalls Residuen, würden sich die Rezidivhäufigkeiten ähneln: 21% bei Wiener, 21% bei Becker und 22% bei uns. MüllerGärtner untersuchte 128 Patienten nach Schilddrüsenoperation oder Radiojodtherapie wegen eines solitären autonomen Adenoms. 72 Patienten wurden operiert und 56 Patienten radiojodtherapiert. Multifokale und disseminierte Autonomien wurden nicht berücksichtigt. Die Diagnostik umfaßte Anamnesedaten, klinische Befunde, die Szintigraphie und Laboruntersuchungen. Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 10 Jahren (216) wurden 8,3% laborchemisch Hyperthyreoserezidive gefunden (83).
72 gesichertete manifeste Betrachtet man als weiteren Risikofaktor für die Rezidiventstehung die Ausprägung der Autonomie, konnte eine Abhängigkeit statistisch nicht belegt werden. Wir fanden nach unifokaler Autonomie 10 Rezidive (39%). Sie verteilten sich folgendermaßen: 7 echte Knoten, 2 Pseudo und 1 Strumarezidiv. Von 15 Patienten mit multifokaler Autonomie entwickelten 3 (20%) ein Rezidiv, und zwar in Form von 2 Struma,und 1 Pseudorezidiv. Von 9 Patienten, bei denen eine disseminierte Autonomie vorlag, bekam 1 Patient (11%) ein Strumarezidiv. Diese Ergebnisse stehen im Widerspruch zu Daten aus der Literatur, die besagen, daß mit steigender Ausprägung des Autonomiebefundes die Rezidivrate ansteigt. Dissminierte Autonomien haben demnach also die größte Rezidivneigung (23,25,89). Erklärbar ist dieser Tatbestand dadurch, daß nach Operation einer disseminierten Autonomie die Wahrscheinlichkeit, daß autonome Follikel in der Schilddrüse verbleiben, am größten ist. Wir führen unsere Ergebnisse auf die unterschiedlichen Resektionsverfahren zurück, da mit zunehmendem Autonomiegrad radikaler reseziert wurde. Wahl beschrieb in einer Beobachtung von 176 Patienten das Auftreten von Restautonomien. Er hielt Patienten nach Operation wegen solitärer autonomer Adenomen für autonomiefrei, während er bei multifokalen Autonomien in 7% autonomes Restgewebe und bei disseminierter Autonomie in 9% der Fälle autonomes Restgewebe nachwies (116). Hier muß man sich die Frage stellen, ob die Szintigraphie hinreichend genau autonomes Gewebe erfaßt. Vielleicht sieht man nur größere autonome Bezirke, so daß kleinere Autonomien zum Zeitpunkt der Diagnostik übersehen werden. Die Verhütung eines Rezidivs ist ein wesentlicher Bestandteil der Nachsorge, die bei allen Patienten nach Operation einer Schilddrüsenerkrankung lebenslang notwendig ist. Regelmäßig sollten klinische Kontrollen und die Überprüfung der Schilddrüsenfunktion erfolgen. Bei Auffälligkeiten sind bildgebende Verfahren wie die Sonographie, und bei Verdacht auf eine Schilddrüsenautonomie, die Szintigraphie einzusetzen. Tatsächlich wurden in unserer Untersuchung nach durchschnittlich 14 Jahren nur 60% der Patienten nachuntersucht. Bei einem Drittel wurden regelmäßig laborchemische Kontrollen durchgeführt. In knapp 20% der Fälle waren zusätzlich Sonographien erfolgt, und nur bei 3 Patienten (6%) war eine
73 Szintigraphie durchgeführt worden. Etwa ein Drittel unserer Stichprobe befand sich wegen der Schilddrüsenoperation überhaupt nicht mehr in ärztlicher Überwachung. Bezüglich der medikamentösen Rezidivprophylaxe war das Ergebnis insgesamt erfreulicher. Zwar hatte sich die Anzahl der Patienten ohne jegliche Schilddrüsenmedikation innerhalb des 6. postoperativen bis zum 14. postoperativen Jahres von 9 auf 13 erhöht, und auch die Zahl der Patienten die eine eher zaghafte Medikation von 50 bzw. 75mg Thyroxin einnahmen, sank von 23 auf 18 Patienten ab. Im Gegenzug stieg der Anteil der Patienten, die mit mindestens 100mg Thyroxin behandelt wurden, von 18 auf 21 Patienten an. In unserer Langzeitbeobachtung waren erstmals bei 5 Patienten mit einer Kombinationstherapie bestehend aus jeweils 100 mg Jodid und Levothyroxin behandelt worden. Insgesamt wurde nach durchschnittlich 14 Jahren bei ca. 70% der operierten Patienten eine medikamentöse Prophylaxe durchgeführt. Die Rezidivrate hatte sich im Langzeitverlauf nicht verändert, wobei wir diese Daten aus rein anamnestischen Angaben herleiten. Rezidive entwickeln sich demnach innerhalb der ersten 10 postoperativen Jahre. Interessanterweise wurde nur eine Patientin mit Strumarezidiv symptomatisch, so daß eine erneute Operation durchgeführt werden mußte. Die anderen 3 Patienten wurden medikamentös behandelt, und es war im weiteren Verlauf nicht zu einer beeintächtigenden Größenzunahme des Organs gekommen. Auch die 10 Patienten mit echten Knoten bzw. Pseudorezidiven waren größtenteils asymptomatisch. 2 Patientinnen hatten sich innerhalb des Zeitintervalls zwischen der Nachuntersuchung und Langzeitbeobachtung jedoch einer Radiojodtherapie unterziehen müssen. Diesen Ergebnissen entnehmen wir, daß nicht alle Rezidive einer definitiven Therapie zuzuführen sind. Medikamentöse Therapien mit Jodid und Levothyroxin, sowie engmaschige Kontrollen der Stoffwechsellagen und Größenkontrollen der Schilddrüse und von Herdbefunden sind in vielen Fällen ausreichend.
74 Bis heute fehlen Daten zum postoperativen Langzeitverlauf von Patienten mit Schilddrüsenautonomien. Um Folgeerkrankungen oder Rezidive zu vermeiden, sollte nach bisherigen Erkenntnissen eine funktionsorientierte, aber in Zweifelsfällen eher eine radikalere Resektion erfolgen und anschließend lebenslang medikamentös nachbehandelt werden. Die medikamentöse Behandlung sollte aus einer Kombination von 150mg Jodid und 75mg Levothyroxin bei Euthyreose, sowie bei Vorliegen einer Hypothyreose an den TSHWert im Serum angepaßt, bestehen.
75 5. Zusammenfassung Eine funktionelle Autonomie der Schilddrüse entwickelt sich sehr häufig auf dem Boden einer Jodmangelstruma. Mit zunehmendem Alter beobachtet man eine signifikante Zunahme von knotigen Veränderungen in Strumen. Ursache hierfür sind lange bestehende Joddefizite mit niedrigem intrathyreoidalem Jodgehalt, welche über die Aktivierung von lokalen Wachstumsfaktoren zu einer Organhyperplasie mit Proliferation der Schilddrüsenzellen und der autonomen Zellen führen können. Diese autonomen Zellen unterliegen nicht mehr dem zentralen Regelkreis, und ab einer gewissen Größe sowie nach Jodkontamination drohen Stoffwechselentgleisungen. Therapeutisch stehen medikamentöse Maßnahmen, die nur vorübergehend erfolgen sollten, sowie die Radiojodbehandlung und die operative Therapie zur Verfügung. Ziel soll nach erfolgter Therapie eine dauerhafte euthyreote Stoffwechsellage und die Vermeidung von Rezidiven sein. Wir führten eine 13jährige Verlaufsbeobachtung von 50 Patienten nach erfolgter operativer Therapie einer Schilddrüsenautonomie durch. Die Patienten wurden in den Jahren 19791985 in der Chirurgischen Klinik der RuhrUniversität im St. JosefHospital in Bochum operiert und nach ca. 6 Jahren von uns nachuntersucht. Insbesondere der Einfluß des gewählten Resektionsverfahrens sowie die Bedeutung der postoperativen Substitutions  und Rezidivprophylaxe auf die Entwicklung von Rezidiven war Thema unserer Arbeit. Im Rahmen der sonographischen Nachuntersuchung fanden wir bei 8% Strumarezidive, bei 6% Pseudorezidive und bei 14% echte Knotenrezidive. Wir sahen einen Zusammenhang von dem gewähltem Resektionsverfahren, sowie Intervall zwischen Operation und Nachuntersuchung und Rezidiventstehung. Mit zunehmendem Resektionsausmaß sahen wir eine Abnahme des Rezidivrisikos, d.h. man darf sich nicht so sehr am Erhalt von möglichst viel Restgewebe orientieren sondern sollte eher radikaler resezieren. Bezüglich einer postoperativen medikamentösen Therapie konnten wir eine positive Tendenz sehen. Der Anteil der rezidivfreien Patienten stieg mit der Höhe der Hormondosis. Lebenslange Nachbehandlungen sollten bei Euund Hypothyreose mit einer Kombination aus Jodid und Thyroxin durchgeführt werden.
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89 7. Anhang 7.1. Er fassungsbogen für Patienten nach Schilddr üsenoper ation Lfd. Nr. 1. Stoffwechsellage – hyperthyreot O – euthyreot O 2. Patient – Name  Vorname  Adresse – Alter – Geschlecht – Wohngebiet 3. Vorgeschichte – Beginn der Erkrankung 4. Zeitraum bis zum Aufsuchen eines Arztes – konservative Therapie – Behandlungserfolg Zeitraum bis zur Vorstellung beim Chirurgen 5. Beschwerden: – Schluckbeschwerden – Luftnot – Heiserkeit – Kloßgefühl – Schmerzen – Verwendung von Jodsalz – Augenbeschwerden welche – Familienanamnese – Gewichtsänderung – Hyperhidrosis – Herzjagen – Wärmeintoleranz – Unruhe – Diarrhoe – Sonstiges
90 a) Untersuchungsbefund o. B. uninodulär multinodulär diffusa b) Szintigraphie c) Sonographie d) T3, T4, TSH, TRHTest e) Antikörper Intraoperativer Befund Art der OP: Knotenextirpation subtotale Resektion einseitig subtotale Resektion beidseitig Hemithyreoidektomie Thyreoidektomie Sonstiges Restgewebe Histologie
91 6. Komplikationen Rekurrenslähmung Hypoparathyreoidismus Nachblutung Ursache Wundheilungsstörungen Narbenbildung zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung Sonstiges 7. Rezidivprophylaxe Abbruch wegen Unterbrechung wegen keine Prophylaxe 8. Stoffwechsellage Monate postoperativ O euthyreot O hypothyreot O hyperthyreot 9. Rezidive Art Histologie Antikörper wann aufgetreten wie behandelt Sonstiges
92 Name: Vorname: Geburtsdatum: Adresse: Jahr der Schilddrüsenoperation Haben Sie Beschwerden im Halsbereich? Nein O Ja O Kosmetische Probleme Fremkörpergefühl Luftnot Schluckbeschwerden Heiserkeit Erneute Knotenbildung Sind Sie nach der Operation untersucht worden? Nein O Ja O Szintigraphie Ultraschall Blutabnahme zur Hormonbestimmung Nehmen Sie Medikamente? Nein O Ja O welche? Seit wann? Wurden Sie nochmals an der Schilddrüse operiert? Wann? Wo? Wurden Sie mit Radiojod behandelt?
93 Nein O Ja O Leiden Sie unter: Gewichtsabnahme? Gewichtszunahme? Innerlicher Unruhe? Schweißneigung? Herzjagen? Vermehrtem Stuhlgang? Trockener Haut? Müdigkeit? Verstopfung? Sind Sie bereit zu einer ambulanten Untersuchung in unserer Klinik? (ca. 15 Min.) Ja O Nein O
94 7.2. Anschr eiben und Er fassungsbogen zur Langzeitunter suchung Name: __________________________________ Vorname: __________________________________ Adresse: __________________________________ Jahr der Schilddrüsenoperation: ______________
· Haben Sie Beschwerden im Halsbereich? Nein O Ja O Kosmetische Probleme Fremdkörpergefühl Luftnot Schluckbeschwerden Heiserkeit Erneute Knotenbildung Sonstige Beschwerden welche?:
O O O O O O O · Sind Sie nach der Beantwortung unseres letzten Fragebogens nachuntersucht worden? Nein O Monat/Jahr Ja O ca. Hausärztliche Untersuchung O Szintigraphie O Ultraschall O Blutentnahme zur Hormonbestimmung O Sonstige Schilddrüsenuntersuchungen O __________ __________ __________ __________ __________ welche?
· Erfolgten diese Untersuchungen mehrmals? Nein O Ja O Welche Untersuchungen (s.o.) ______________________ Wann ______________________
95 · Sind erneut Knoten oder eine Vergrößerung der Schilddrüse festgestellt worden? Nein O Ja O
· Nehmen Sie Medikamente für die Schilddrüse? Nein O Ja O welche?___________________________________ ____________________________________________________________________ __
· Seit wann nehmen Sie diese Medikamente? ___________________________ Falls Sie zur Zeit keine Schilddrüsenmedikamente einnehmen:
· Haben Sie früher einmal Medikamente für die Schilddrüse eingenommen? Nein O Ja O welche?_________________________________________ ____________________________________________________________________ ___ in welcher Zeit?___________________________________
· Wurden Sie nochmals an der Schilddrüse operiert? Nein O Ja O wann?_______________________ wo?___________________________
· Wurden Sie mit Radiojod behandelt? Nein O Ja O
96
· Leiden Sie unter Gewichtsabnahme Gewichtszunahme innere Unruhe Schweißneigung Herzjagen vermehrtem Stuhlgang trockener Haut Müdigkeit Verstopfung Nein Ja O O O O O O O O O O O O O O O O O O Wir bedanken uns herzlich für die Beantwortung der Fragen.
97
8. Danksagung Für ihre Unterstützung danke ich den Mitarbeitern des St. JosefHospitals ganz herzlich. Die Hormonbestimmungen wurden im Kliniklabor durchgeführt. Ferner danke ich dem ehemaligen Oberarzt der Klinik, Dr. med. Schneider, für die Durchführung der sonographischen Untersuchungen. Herr Professor Dr. med. Zumtobel hat es mir ermöglicht mich mit diesem Thema wissenschaftlich auseinanderzusetzen. Mein ganz besonderer Dank gilt Herrn Priv. Doz. Dr. med. Barbera, der mich sehr engagiert begleitet hat. Auch in schwierigen Zeiten hat er mich stets motiviert an diesem Thema weiterzuarbeiten. Last but not least meinem Mann und meinen Kindern ein großes Dankeschön. Sie haben viele Stunden auf meine Anwesenheit verzichten müssen und haben mich immer bestärkt diese Arbeit zu beenden. Solingen, Mai 2005
98 9. Lebenslauf Name: HOLL Vorname: Birgit Geburtsname: Pfeffer Geburtsdatum: 18.04.1961 Geburtsort: Osnabrück Staatsangehörigkeit: Deutsch Konfession: RömischKatholisch Familienstand: Verheiratet Ehemann: Dr. med. Holl, Werner, Arzt für Innere Medizin/Nephrologie Kinder: Holl, Johannes, geb.: 18.02.1992 Holl, Sebastian, geb.: 05.08.1993 08/6707/71 Marienschule Osnabrück 08/7101/73 KätheKollwitzGymnasium Osnabrück 02/7305/80 UrsulaSchule Osnabrück 05/80 Abitur 10/8003/83 Medizinstudium an der RuhrUniversität Bochum 03/83 Ärztliche Vorprüfung 04/8305/87 Medizinstudium an der GHS Essen 08/84 1. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 03/86 2. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 05/87 3. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 06/87 Approbation als Ärztin
99 Beruflicher Werdegang 07/8702/88 Assistenzärztin in der geburtshilflichgynäkologischen und 08/8811/91 Abteilung der AugustaKrankenAnstalt, Bochum, Chefarzt: Dr. med. Gerbatsch 01/9409/94 Weiterbildungsassistentin in der gynäkologischen Praxis Dr. LudwigRhode, Lünen 11/9401/95 Weiterbildungsassistentin in der gynäkologischen Praxis Dr. Krämer, Haltern 02/9508/96 Assistenzärztin in der gynäkologischen Abteilung des ElisabethHospitals, Bochum, Chefarzt: Dr. med. Strunz 05/96 Gebietsanerkennung für Frauenheilkunde und Geburtshilfe 02/9704/97 Weiterbildungsassistentin in der Dialyse Drs. med. Thome / Holl, Solingen 05/9709/00 Gebietsübergreifende Gemeinschaftspraxis mit Herrn Dr. med. (TR) Yilmaz, Frau Kies und Frau Dr. med. Buchmann in 40721 Hilden Bismarkstr. 15 Seit 10/00 Gemeinschaftspraxis für Frauenheilkunde und Geburtshilfe mit Frau Dr. med. Vogels in 42697 Solingen, Kelderstr. 14
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