PD Dr - Institut für Biochemie

Prof. Dr. KH Friedrich, UKJ, Institut für Biochemie II
Hormone und Signaltransduktion
Vorlesung WS 2013/14
1.
Übersicht, Wiederholung: Prinzipien der Signaltransduktion,
Rezeptoren und Liganden, „Pathways“
2.
Schnelle Stoffwechselregulation: Insulin, Glucagon; Catecholamine
3.
Die Organisation des glandulären Systems
4.
Die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenachse: T3, T4
5.
Die Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse: Cortisol, Glucocorticoide
6.
Die Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse:
Androgene; Estrogene, Gestagene
7.
Lokale Kommunikation zwischen Zellen: Gewebshormone; Cytokine
8.
Hormonelle Regulation des Wachstums
9.
Steuerung von Wasser- und Elektrolythaushalt
1.
Übersicht, Wiederholung: Prinzipien der Signaltransduktion,
Rezeptoren und Liganden, „Pathways“
„Signaltransduktion“ beschreibt die Erzeugung, Weiterleitung und Wirkung von
Information in lebenden Systemen. Wir können Signaltransduktion auf verschiedenen
Organisationsebenen (Moleküle, Zellen, Gewebe, der Gesamtorganismus)
beobachten und unterscheiden „chemische“ und „elektrische“ Übertragung von
Information. Für die Medizin ist das Gebiet von grundlegender Bedeutung, weil viele
(wenn nicht letztlich alle) Krankheiten mit fehlerhaften Signaltransduktions-Prozessen
assoziiert sind, deren gezielte pharmazeutische Beeinflussung zu den Zielen der
angewandten Forschung gehört. Vielversprechende Entwicklungen gibt es etwa bei
neurologischen und Tumorerkrankungen oder chronischen Entzündungsprozessen.
In der „gesunden“ Situation koordiniert Signaltransduktion vielfältige Zellfunktionen
bei der Reaktion auf äußere Reize und bei der Regulation endogener Funktionen.
Signalvermittelnde
Botenstoffe
gehören
unterschiedlichen
chemischen
Substanzklassen an. Bei vielen handelt es sich um Proteine oder Peptide. Als
Beispiele seien genannt die Cytokine (s.u.), das Wachstumshormon, die
Stoffwechselregulatoren Insulin und Glucagon oder das follikelstimulierende Hormon.
Manche Signalstoffe sind niedermolekulare Substanzen wie AminosäureAbkömmlinge (Beispiele: das Schilddrüsenhormon Tyroxin, Histamin als
Entzündungsmediator sowie Adrenalin) oder Fettsäure -Derivate (die Eikosanoide,
Prostaglandine und Leukotriene, die als Gewebshormone wirken. Steroide wie
Cortisol, Testosteron, Estrogen und Aldosteron stammen vom Cholesterol ab. Die
Steroide wie auch die Schilddrüsenhormone sind aufgrund ihres lipophilen
Charakters fähig, Membranen zu durchdringen und finden ihre Rezeptoren im
Cytoplasma, die meisten anderen Signalmoleküle bedienen sich jedoch
membranständiger Rezeptoren zur Signalvermittlung ins Zellinnere.
Rezeptoren lassen sich in Familien mit gemeinsamen strukturellen und funktionellen
Eigenschaften gruppieren. Eine grundsätzliche Unterscheidung ist zunächst die in
membranständige und intrazelluläre Rezeptoren.
Intrazelluläre Rezeptoren sind solche für lipophile und damit membrangängige
Liganden wie Steroide. Sie werden durch Bindung des Liganden in ihrer
Konformation verändert und können dadurch in den Zellkern migriere n. Dort wirken
sie als spezifische Transkriptionsfaktoren.
Bei den Membranrezeptoren kennt man ligandenabhängige Ionen-Kanäle und
Membranproteine, die direkt Signale ins Zellinnere weiterleiten. Sie tun dies
entweder, indem durch ligandeninduzierte Aktivierung eine intrinsische enzymatische
Aktivität angeschaltet oder durch Vermittlung von intrazellulären G-Proteinen die
Bildung von „Second Messengern“ im Zellinneren ausgelöst wird.
Liganden enzymatisch aktiver Rezeptoren sind beispielsweise Insulin, der „Epidermal
Growth Factor“ (EGF) oder Cytokine. Adrenalin und Glucagon u.a. haben G-Proteingekoppelte Rezeptoren, der nicotinische Acetylcholin-Rezeptor ist ein Beispiel für
einen ligandengesteuerten Ionenkanal.
Aktivierte Rezeptoren tragen Signale ins Zellinnere, indem sie nachgeschaltete
Reaktionswege starten und modulieren. Eine Folge fast aller bekannter
Aktivierungsabläufe ist die hierdurch bewirkte Veränderung von Enzymaktivitäten.
Rezeptoren können unmittelbar selbst enzymatische Aktivität besitzen, die durch den
Ligandenkontakt eingeschaltet wird (z.B. “Rezeptor-Tyrosinkinasen”), oder sie
können nach Aktivierung cytoplasmatische Kinasen und andere Enzyme in den
Rezeptorkomplex rekrutieren. Die Änderung der Ionenkonzentration durch die
Öffnung ligandenabhängiger Ionenkanäle kann zur Modulation enzymatischer
Aktivitäten führen. Am Ende derartiger Enzymkaskaden oder „Pathways“ erreicht das
Signal den Zellkern und die DNA. Es kommt zur spezifischen Beeinflussung der
Transkription von Zielgenen und zur Realisierung zellulärer Programme wie
Proliferation, Differenzierung und Zelltod.
So kompliziert die zelluläre Signalverarbeitung auch erscheinen mag, beruht sie doch
auf wenigen generellen Mechanismen:
1. Reversible kovalente Protein-Modifikation
Ihre wichtigste Art ist die Phosphorylierung. Reversible Proteinphosphorylierung von
Serin/Threonin- und Tyrosin-Resten durch Kinasen und Phosphatasen ist in
eukaryontischen Zellen die vorherrschende Strategie, die Aktivität von Proteinen zu
kontrollieren. Ser/Thr-Phosphorylierung ist z.B. an der Regulation vieler Enzyme des
Stoffwechsels beteiligt. Tyr-Phosphorylierung steuert viele Vorgänge, die mit dem
Ablauf zellulärer Wachstums- und Teilungsprozesse zu tun haben.
2. Reversible Bildung von Multiprotein-Komplexen
Vorübergehendes Zusammenlagern von Signalproteinen (etwa im Komplex mit
aktivierten Rezeptoren) ist ein Weg, Signale gezielt auf spezifischen Wegen
weiterzuleiten. Viele an der Signaltransduktion beteiligte Proteine sind “modular”
aufgebaut: Charakteristische Proteindomänen und Sequenzmotive tauchen in
verschiedenen Kombinationen immer wieder auf und haben spezielle
Bindungseigenschaften. Besonders wichtig ist die sehr verbreitete SH2- („Src
homology 2“-) Domäne. SH2-Domänen sind für die spezifische Wechselwirkung von
Proteinen mit phosphorylierten Tyrosinen und ihrer jeweiligen Umgebung in den
jeweiligen Bindungspartnern verantwortlich und haben daher eine zentrale
Bedeutung für Signalprozesse, die mit Tyrosinphosphorylierungen einhergehen.
Einige interessante Signalproteine sind selbst keine Enzyme. Proteine wie Crk und
GRB2 besitzen keine katalytische Domäne, sondern nur Strukturelemente, die an
Protein-Protein Wechselwirkungen beteiligt sind. Diese Moleküle fungieren als
sogenannte Adaptor-Proteine und organisieren die Ausbildung von MultiproteinKomplexen.
3. Reversible Aktivierung von Schalterproteinen
Das kleine, wachstumsregulierende G-Protein Ras ist ein Beispiel für einen
molekularen Schalter. Wenn es GTP gebunden hat, befindet es sich in einer aktiven
Konformation und kann Signale weiterleiten, hat es jedoch statt dessen GDP
gebunden (das durch Hydrolyse des GTP entsteht), ist es inaktiv. Auch heterotrimere
G-Proteine, die die Signale mancher Rezeptoren weiterleiten, arbeiten nach diesem
Schema.
4. Erzeugung intrazellulärer „Second Messenger“
Manche Rezeptoren bedienen sich sogenannter “Second Messenger”, kleiner
Moleküle, die in der Zelle die Aktivität nachgeschalteter Enzyme steuern. Der
bekannteste Second Messenger ist cyclisches AMP (cAMP).
5. Veränderung von intrazellulären Ionenkonzentrationen
Signalprozesse können Ionenkanäle und Ionenpumpen beeinflussen. Eine
herausragende Rolle spielt die Regulation der intrazellulären Konzentration von Ca 2+.
Die Ca2+-Konzentration ist ein wichtiger Parameter, die Aktivität vieler signalleitender
Enzyme (z.B. Protein-Kinasen) sind von ihr abhängig. Ein Beispiel hierfür sind die
Calmodulin abhängigen “CaM-Kinasen”. Calmodulin ist ein Ca 2+-„Sensorprotein“, das
durch Konformationsänderung auf unterschiedliche Calciumionen-Konzentrationen
reagiert.
6. Spezifische Modulation der Genaktivität
Das „Endergebnis“ der zellulären Signaltransduktion ist Genregulation auf
Transkriptions-Ebene. Viele externe und interne Signale bewirken eine spezifische
Regulation der Genexpression. Transkriptionsfaktoren bestimmen dabei die Aktivität
von Promotoren, indem sie Chromatin-Rearrangements induzieren und Kontakt mit
Erkennungssequenzen in der DNA sowie mit dem basalen Transkriptionsapparat
aufnehmen. Die Aktivität der Transkriptionaktivatoren oder -repressoren für die DNA
oder andere Proteine der Transkriptions -Maschinerie wird sehr häufig durch
reversible Phosphorylierung, manchmal auch durch Effektor-Bindung oder InhibitorEntfernung gesteuert. Auch die Kerngängigkeit, eine Voraussetzung für die Funktion
bei der Genregulation, kann vom signalinduzierten Phosphorylierungs - oder
Bindungszustand abhängen.
2.
Schnelle Stoffwechselregulation: Insulin, Glucagon; Catecholamine
Der Energiestoffwechsel des Organismus passt sich den beiden unterschiedlichen
Zuständen der Resorptions- und Postresorptionsphase an. Die zwei wichtigsten
Hormone, die die entsprechenden Regulationsvorgänge organisieren sind Insulin
und Glucagon. Sie sind Gegenspieler bei der Steuerung des Stoffwechsels. Insulin
wirkt auf das Fettgewebe, Leber und Muskelzellen und sorgt für ein Absinken des
Blutspiegels von Glucose, Aminosäuren, Fettsäuren und Ketonkörpern. Glucagon,
das im wesentlichen nur Leber- und Fettzellen beeinflusst, bewirkt im Gegensatz
dazu einen Anstieg von Glucose-, Fettsäure- und Ketonkörper-Konzentration im Blut.
Insulin und Glucagon werden im endokrinen Teil des Pankreas gebildet, das Insulin
in den -, Glucagon in den -Zellen. Beide Hormone sind Proteine (Insulin besteht
aus zwei Polypeptidkette, Glucagon aus nur einer) und entstehen unter
posttranslationaler Prozessierung von Vorläufermolekülen (Prohormonen).
Insulin wird in in der Resorptionsphase ausgeschüttet und vermittelt die Aufnahme
und Weiterverarbeitung von Nährstoffen sowie das Anlegen von Depots. Die
Sekretion von Insulin durch die -Zellen des Pankreas wird durch die GlucoseKonzentration im Blut gesteuert. Der zugrunde liegende Mechanismus umfasst
Glucose-Aufnahme durch einen hochaffinen Transporter, Bildung von ATP,
Verschluss ATP-abhängiger Kalium-Kanäle, Depolarisierung der Zellmembran und
dadurch verursachte Öffnung von spannungsgesteuerten Calcium -Kanälen. Die
einströmenden Calcium-Ionen sind schließlich verantwortlich für die Biosynthese und
Ausschüttung des Insulins. Wichtig ist, dass die K-Kanäle durch Sulfonylharnstoffe
blockiert werden können, wodurch es zu einer verstärkten Insulin-Synthese kommt.
Dies eine Möglichkeit der Behandlung von Typ II-Diabetes.
Die Stoffwechselregulation durch Insulin beruht auf einer Kombination von schnellen
und langsamen Effekten. Die schnellen Effekte finden auf Proteinebene statt. Zu
ihnen gehört die Steigerung des Glucose - und Aminosäuretransports im
Skelettmuskel, die Aktivierung der Glycogensynthase und die Aktivierung der cAMPspezifischen Phosphodiesterase (Senkung der cAMP-Konzentration). Langfristige
Effekte kommen durch insulininduzierte Veränderung der Genexpression zustande.
Hierzu zählt die Induktion von Enzymen der Glycolyse (z.B. Phosphofructokinase)
und die Repression von Enzymen der Gluconeogenese.
Die zellulären Effekte von Insulin werden durch den Insulin-Rezeptor vermittelt, bei
dem es sich um eine Rezeptor-Tyrosinkinase handelt. Nach Aktivierung durch Insulin
bindet und phosphoryliert er u.a. das "Insulin Rezeptor Substrat 1" (IRS-1), ein
großes Adapterprotein, welches als vielseitiger Verteiler von Signalen wirkt. Unter
Vermittlung weiterer Signalmediatoren bewirkt IRS-1 die Translokation des
„insulinabhängigen“ Glucose-Transporters GLUT-4 aus intrazellulären Speicher-
Vesikeln in die Zellmembran. GLUT-4 sorgt nun für einen charakteristischen InsulinEffekt, nämlich für die Aufnahme von Glucose aus dem Blut.
Störungen der Insulinfunktion führen bekannterweise zum Diabetes mellitus. Man
unterscheidet Diabetes Typ I und Typ II. Typ I (juveniler Diabetes) entsteht durch
Insulinmangel, etwa in Folge eines Untergangs von Pankreasgewebe, Typ II
(Altersdiabetes) beruht auf Störungen der Signalübertragung des Insulins, etwa in
Folge einer verringerten Rezeptorexpression. Symptome von Diabetes sind u.a.
Hyperglycämie, verminderte Proteinbiosynthese (Muskelschwund) und erhöhter
Fettsäureabbau (Acidose).
Eine schnelle Anpassung des Stoffwechsels an Stresssituationen wird durch
Catecholamine
bewerkstelligt. Adrenalin und
Noradrenalin werden im
Nebennierenmark auf nervale und hormonelle Reize hin (Glucocorticoide, s.u.) aus
Phenylalanin bzw. Tyrosin synthetisiert. Es gibt funktions - und gewebespezifische
Catecholamin-Rezeptoren, die alle G-Protein-gekoppelt sind. Beispiele sind der 1Rezeptor, der in glatten Muskelzellen Kontraktionsvorgänge kontrolliert, der 1Rezeptor, der Herzmuskel-Kontraktion bewirkt und der
2-Rezeptor, der in
Leberzellen die Glycogenolyse stimuliert. Die vielfältigen Effekte, die von den
unterschiedlichen Rezeptoren vermittelt werden, sorgen für eine kurzfristige
Mobilisierung des Organismus. Überproduktion von Catecholaminen, die durch
Phäochromozytome verursacht werden kann, führt u.a. zu einer erhöhten
Glucosekonzentration in Blut und Urin sowie zu vermehrter Bildung von
Vanillinmandelsäure, dem Endprodukt des Catecholamin-Abbaus.
3.
Die Organisation des glandulären Systems
Das glanduläre System ist in sogenannten Achsen organisiert, die in hierarchischer
Weise über zwischengeschaltete Hormone Signale vom Hypothalamus über die
Hypophyse zu spezialisierten endokrinen Drüsen leiten. Interne und externe Stimuli
veranlassen den Hypothalamus zur Synthese von „Releasing Hormones“ (Liberinen),
und „Inhibiting Hormones“ (Statine n), die Peptide mit Längen zwischen 3 und 56
Aminosäure-Resten sind. Die Hypophyse wird durch die Liberine und Statine zur
Sekretion von glandotropen Hormonen veranlasst, die ihrerseits über den Blutstrom
Zielzellen erreichen, die (meist) in spezialisierten endokrinen Drüsen lokalisiert sind.
Die Drüsenhormone aktivieren Rezeptoren in vielen Geweben und koordinieren
globale Prozesse wie Wachstum, Differenzierung und Stoffwechsel.
Das glanduläre System umfasst auch negative Kontrollvorgänge, d.h.
Rückkopplungsprozesse, die die aktivierenden Signale begrenzen. „Short loop
Feedback“ bedeutet dabei, dass Hormone der Hypophyse inhibierend auf den
Hypothalamus zurückwirken und die Ausschüttung von Liberinen bremsen, „Long
loop Feedbacks“ sind negative Rückwirkungen von Drüsenhormonen auf das
Hypothalamus/Hypophysen-System.
Hormonproduktion und –wirkung bilden ein komplexes Netzwerk im Organismus.
Proliferation, Wachstum und Entwicklung, Stoffwechsel, Verdauung und Homöostase
werden durch Hormone positiv und negativ beeinflusst. Die Intensität der
Hormonwirkung wird letztlich durch das Summe der Prozesse der HormonBiosynthese aus Vorstufen (in Drüsenzellen), des Hormon-Transports (evtl. durch
spezifische Carrier), des Abbaus und der Ausscheidung von Hormonen bestimmt.
Wenn dieses System fehlreguliert ist, kommt es zu endokrinen Störungen, d.h. Überund Unterfunktionen. Man unterscheidet „primäre Störungen“ durch Defekte an der
endokrinen Drüse (Aplasie, Hypoplasie, Entzündung, Mangeldurchblutung, Tumor)
und „sekundäre Störungen“, die durch Defekte am übergeordneten Regulator oder
Erfolgsorgan oder durch Probleme beim Transport oder Stoffwechsel der Hormone
entstehen.
4.
Die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenachse: T3, T4
Der Hypothalamus steuert über zwei Zwischenstufen die Ausschüttung der
Schilddrüsenhormone T3 (Trijodthyronin) und T4 (Thyroxin). Vom Hypothalamus wird
TRH (das „TSH releasing hormone) sezerniert. Es handelt sich um ein Tripeptid, das
durch Proteolyse aus einem Prohormon gebildet wird. Das von der Hypophyse
produzierte Thyroidea stimulierende Hormon TSH ist ein Protein aus zwei
Untereinheiten ( und ), die -Untereinheit ist zugleich auch Bestandteil des
Luteinisiernden Hormons (LH) und des Follikelstimulierenden Hormons (FSH).
Die jodhaltigen Schilddrüsenhormone T3 und T4 entstehen in den
Schilddrüsenfollikeln aus dem tyrosinhaltigen Prohormon Thyreoglobulin. Die Bildung
von T3 und T4 in den Thyreocyten ist ein komplizierter mehrstufiger Prozess, der
Jodaufnahme, Oxidation, Proteolyse und Sekretion umfasst. Alle diese Prozesse
werden durch TSH reguliert. Die jodhaltigen Enzyme, von denen T3 das dreifach
wirksamere ist, werden hauptsächlich durch das Thyroxin-bindende Globulin
transportiert. In der Peripherie wird T4, das eine Art Depot darstellt, in T3
umgewandelt. Sowohl T3 als auch T4 sind an ein negatives Rückkopplungsnetzwerk
eingebunden, beide Hormone inhibieren die Ausschüttung von TRH durch den
Hypothalamus und von TSH durch die Hypophyse.
Die Schildrüsenhormone wirken auf Stoffwechsel, Wachstum und Entwicklung sowie
auf die Herzfunktion. Bei den Stoffwechselwirkungen sind die Vermehrung von
Grundumsatz, O2 -Verbrauch und Wärmeproduktion zu nennen sowie die Steigerung
von Gluconeogenese, Glycogenabbau und Lipolyse. Wachstum und Entwicklung
werden durch eine Stimulation der Somatotropin-Bildung in der Hypophyse (s.u.)
gefördert. Die Schilddrüsenhormone sind essentiell für die embryonale
Gehirnentwicklung. Auf das Herz wirken sie durch eine Induktion von -adrenergen
Rezeptoren (höhere Catecholamin-Empfindlichkeit) und durch Erhöhung von
Kontraktilität und Schlagfrequenz. Die Thyroidhormon-Rezeptoren sind intrazellulär
und fungieren nach Aktivierung als Transkriptionsfaktoren.
Überfunktion der Schilddrüse (Hyperthyreose), z.B. durch Tumoren oder
Autoantikörper gegen den TSH-Rezeptor, die wie das Hormon wirken, führen zu
charakteristischen Symptomen. Typisch für Morbus Basedow ist die sog.
„Merseburg-Trias“, eine Kombination von Struma (Kropf), Tachykardie und
Exophtalmus (hervortretende Augen).
Hypothyreose, z.B. durch Jodmangel, manifestiert sich in reduziertem Metabolismus,
Bradykardie und Myxödem (Weichteilschwellung). Ein unbehandelter kindlicher
Mangel an Schildrüsenhormonen führt zum Kretinismus.
5.
Die Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse: Cortisol, Glucocorticoide
Diese Achse ist von entscheidender Bedeutung für die Reaktion des Organismus auf
Stress. Der Hypothalamus sezerniert nach einem tageszeitlichen Rhythmus
(frühmorgens häufiger) in Pulsen wird CRH (das „Corticotropin releasing hormone“),
ein 41 Aminosäurereste langes Peptid, das aus einem viel größeren Prohormon
freigesetz wird. CRH ist zentrale Komponente der Stressantwort, es steigert
Aufmerksamkeit, Muskelreflexe und Konzentration, senkt den Appetit und erhöht die
Schmerzschwelle. In Reaktion auf CRH produziert die Hypophyse, ebenfalls pulsatil
ACTH, das adrenocorticotrope Hormon. ACTH wird mit mehreren anderen Hormonen
(LPH: lipotropes Hormon, MSH: Melanocyten stimulierendes Hormon) sowie
Endorphinen durch Proteolyse aus einem gemeinsamen Vorläuferprotein, dem
Proopiomelanocortin (POMC) gebildet.
In der Nebennierenrinde induziert der hormonaktivierte ACTH-Rezeptor (über GProteine) sowohl die Freisetzung von Cholesterin aus Depots als auch seine
Aufnahme und Neusynthese. Cholesterin ist die Vorstufe der Cortisol-Synthese, die
zunächst in den Mitochondrien durch die Bildung von Pregnenolon beginnt. In den
beiden Kompartimenten Mitochondrium und Endoplasmatisches Reticulum wird über
mehrere Zwischenstufen (wichtig: Progesteron) das Cortisol gebildet, welches ins
Plasma abgegeben und dort zum Großteil von dem Transportprotein Transcortin
gebunden wird. Neben Cortisol, dem wichtigsten Glucocorticoid, werden aus den
Zwischenprodukten Pregnenolon und Progesteron auch die Androgene (Testosteron
u.a.) und davon ausgehend die Estrogene wie Estradiol gebildet. Letzeres geschieht
zum größten Teil in den Gonaden (s.u.). Progesteron ist auch Zwischenprodukt bei
der Synthese der Mineralcorticoide (Aldosteron).
Die Glucocorticoide beeinflussen den Stoffwechsel, das Immunsystem und andere
Gewebe und sind von größter pharmazeutischer Bedeutung. In Übereinstimmung mit
seiner Funktion als Stresshormon erhöht Cortisol den Blutspiegel metabolisierbarer
Moleküle, also von Glucose, Aminosäuren, Fettsäuren und Glycerin. Die Effekte von
Adrenalin und Glucagon werden verstärkt und verlängert, es kommt zur Steigerung
von Gluconeogenese und Glycogenabbau in der Leber, von Proteolyse und Lipolyse
in der Peripherie.
Cortisol sowie synthetische Glucocorticoide (z.B. Dexamethason) supprimieren die
Immunantwort und Entzündungsprozesse. Das geschieht durch die Reduktion der
Produktion von entzündungsauslösenden und erhaltenden Cytokinen, durch
Verminderung der Zellmigration und insbesondere durch Hemmung der Synthese
von Eicosanoiden (Entzündungsmediatoren). Cortisol wirkt auch auf das
Bindegewebe, es stört Collagensynthese und Wundheilung und vermindert die
Calciumresorption.
Das Syndrom des Hypercortisolismus (Morbus Cushing) entsteht insbesondere
durch Tumoren (Hypothalamus/Hypophyse oder ACTH-produzierendes BronchialCA) und ist geprägt durch Hypertonie, Stammfettsucht, Osteoporose und eine
Verminderung von Immunzellen. Hypocortisolismus (Morbus Addison) ist meist Folge
einer Autoimmunerkrankung der Nebennieren und geht mit Hypotonie,
Gewichtsabnahme und einer charakteristischen braunen Hautpigmentierung einher
(„Bronze-Krankheit“).
Bei genetisch bedingter Störung der Cortisol-Biosynthese kann es zum
androgenetischen Syndrom kommen. Wenn das Enzym 21-Hydroxylase, das für die
Umsetzung von Pregnenolon bzw. Progesteron zum Cortisol essentiell ist, ausfällt,
wird aus Progesteron vermehrt Testosteron gebildet. Das führt zu einer verfrühten
Pubertät bei Jungen und einer Virilisierung bei Mädchen.
6.
Die Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse:
Androgene; Estrogene, Gestagene
Die Mechanismen der Sexualhormon-Funktion sind bei beiden Geschlechtern sehr
ähnlich. Alle männlichen und weiblichen Hormone kommen bei Mann und Frau vor,
nur die Konzentrationen und Verhältnisse zueinander sind verschieden. Im
Hypothalamus wird LH-RH („LH-releasing hormone“), ein Dakapeptid, gebildet. Es
stimuliert in der Hypophyse die Produktion von LH (Luteinisierendes Hormon) und
FSH (Follekelstimulierendes Hormon). Beide sind Protein-Dimere, die ihre Untereinheit mit anderen glandotropen Hormonen wie dem TSH (s.o.) teilen.
Die Vernetzungs- und Rückkopplungsmechanismen der Hypothalamus -HypophysenGonadenachse lassen sich am besten an den Abläufen bei der der Spermatogenese
aufzeigen: Zwei Zelltypen in den Testes sind beteiligt, die Leydig-Zellen und die
Sertolizellen. Leydig-Zellen reagieren auf LH durch Synthese von Testosteron,
welches seinerseits Rezeptoren in Sertolizellen anspricht, und dort für ein aufrecht
erhalten er Spermatogenese sorgt. Eine negative Rückkopplung findet auf zwei
Ebenen statt, zum einen durch einen inhibierenden Effekt von Testosteron auf die
LH-RH-Sekretion des Hypothalamus und zum zweiten durch das Protein Inhibin,
welches von den Sertoli-Zellen produziert wird und die LH/FSH-Ausschüttung durch
die Hypophyse bremst.
Testosteron hat pleiotrope Wirkungen und steuert insbesondere die Ausprägung der
primären und sekundären männlichen Geschlechtsmerkmale. Das wirksamste
Androgen ist nicht Testosteron selbst, sondern sein Derivat Dihydrotestosteron,
welches in testosteronempfindlichen Geweben durch die 5 -Reduktase gebildet wird.
Es gibt synthetische Androgene, die entweder agonistisch wirken und als Anabolika
eingesetzt werden (z.B. für den Muskelaufbau…) oder pharmazeutisch als
antagonistische Antiandrogene Verwendung finden, etwa bei der Behandlung
hormonabhängiger Prostatacarcinome.
Die weibliche Hormonachse ist ähnlich wie die männliche organisiert. Auch hier
wirken die gonadotropen Hormone der Hypophyse auf zwei Zelltypen in der
Keimdrüse, nämlich LH auf die Theca interna -Zellen, FSH auf die Granulosazellen. In
den Theca-Zellen wird durch LH die Biosynthese von Androgenen induziert. Diese
diffundieren in die Granulosazellen, wo sie durch das Enzym Aromatase in Estrogene
umgewandelt werden. Die Estrogene sind für das Follikelwachstum verantwortlich.
Auch hier gibt es eine negative Rückkopplung durch Inhibin auf die GonadotropinSekretion der Hypophyse, zusätzlich wirkt auch Estrogen auf die Hypophyse ein, und
zwar in konzentrationsabhängiger Weise (niedrige Spiegel sind inhibierend, hohe
stimulierend). Estrogene haben pleiotrope Wirkungen auf die Ausprägung der
weiblichen Geschlechtsmerkmale, die ebenfalls in den Gonaden produzierten
Gestagene (Progesteron) steigen in ihrer Konzentration während der
Schwangerschaft an und sind für deren Aufrechterhaltung verantwortlich.
Die Ausschüttung der gonadotropen Hormone bei der Frau variiert tageszeitlich und
in den Lebensphasen. Insbesondere unterliegt der Spiegel sowohl von LH und FSH
als auch der der Estrogene und Gestagene dem monatlichen Menstruationszyklus.
Man kann den Zyklus in eine Phase der Follikelreifung (die mit dem Eisprung endet),
eine Luteal- und eine Luteolyse-Phase einteilen. Charakteristisch ist ein starker
Anstieg des Estrogen-Spiegels kurz vor der Ovulation, und einen durch positive
Rückkopplung entstehenden Gipfel der LH- und FSH-Konzentrationen unmittelbar
vor dem Eisprung. Für die Lutealphase ist ein hohes Progesteron-Level typisch, das
ebenso wie das der Estrogene gegen Ende des Zyklus wieder abfällt, wenn es nicht
zur Befruchtung kommt. Hormonelle Kontrazeption beruht auf einer Kombination von
Estrogenen und Progesteronen in Konzentrationen, die zum einen den Eisprung
durch Verhinderung des (rückkopplungsbedingten) LH-Gipfels unterdrücken und zum
zweiten eine Schwangerschaft „vortäuschen“.
7.
Lokale Kommunikation zwischen Zellen: Gewebshormone; Cytokine
Im Gegensatz zu den glandulären Hormonen werden die sogenannten
Gewebshormone oder „Mediatoren“ in verschiedenen, in den Geweben verstreuten
Zellen synthetisiert. Es gibt meist keine Speicherform. Einige Gewebshormone
wirken nur auf die unmittelbaren Nachbarzellen, einige werden aber auch über den
Blutweg zu den Zielzellen transportiert. Bezüglich des chemischen Aufbaus sind
Gewebshormone heterogen.
Eine mögliche Einteilung der Gewebshormone (Mischung Struktur und Funktion)
sieht aus wie folgt:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Biogene Amine (Histamin, Serotonin u.a.)
Kinine
Prostaglandine und Leukotriene
Gase (z.B. NO)
Gastrointestinale Hormone
Cytokine
Biogene Amine entstehen durch Decarboxylierung aus Aminosäuren. So wird Histidin
in Mastzellen aus Histamin durch eine His-Decarboxylase gebildet und in deren
Granula gespeichert, kann aber auch in vielen anderen Körperzellen entstehen. Es
ist auch Bestandteil von Pflanzen- und Insektengiften. Das Hormon hat sehr
unterschiedliche Funktionen: So steuert es die Sekretion von Magensäure und ist an
Entzündungen beteiligt, u.a. auch an der allergischen Sofortreaktion, wirkt
gefäßdilatierend und fungiert als Neurotransmitter. Interessanterweise gibt es drei
verschiedene
(G-Protein-gekoppelte)
Rezeptoren,
über
die
Histidin
gewebespezifische Reaktionen auslöst.
Der H1 Rezeptor findet sich überall dort, wo auch Mastzellen zu finden sind, nämlich
in den Schleimhäuten und in der Haut. Er vermittelt Kontraktion der glatten
Muskulatur als Schutzmechanismus gegen das Eindringen von Antigenen und eine
lokale Gefäßdilatation und starke Durchblutung der betroffenen Regionen. Der H2
Rezeptoren der Belegzellen in der Magenschleinhaut signalisiert HCl-Produktion,
vermittelt über cAMP. Im ZNS findet sich zusätzlich ein H3 Rezeptor. Selektive
Histidin-Rezeptor-Antagonisten sind wichtige Medikamente:
Antiallergika, H2-Antagonisten Ulcus-Therapeutika.
H1-Blocker
sind
Serotonin (5-Hydroxytryptamin) wird u.a. in enterochromaffinen Zellen des
Intestinaltrakts und in Neuronen durch Decarboxylierung von Tryptophan gebildet,
wobei als Zwischenprodukt 5-Hydroxtryptophan (5HT) beteiligt ist. Wie Histidin ist es
sowohl Gewebshormon als auch Neurotransmitter. Es hat seinen Namen erhalten,
weil es den Gefäßtonus erhöht und weil es bei der Serum-Bildung (also bei der
Gerinnung) aus Thrombocyten freigesetzt wird. Serotonin hat weitere vielfältige
Wirkungen, so fördert es Verdauungsvorgänge (Darmperistaltik), ist an einer lokalen
Gefäßkontraktion der kranialen Gefäße beteiligt und kann unter Vermittlung des
Nervus vagus Übelkeit und Schmerz bewirken.
Die Serotonin-Effekte beruhen auf der Funktion unterschiedlicher Rezeptoren (5HT1, 5HT-2 und 5HT-4 sind GCRs, 5HT-3 ist ein K +-Ionenkanal), die von vielen
Medikamenten und Drogen beinflusst werden. Manche Antidepressiva und Ecstasy
verringern die Rückaufnahme von Serotonin in Synapsen, LSD ist ein Agonist des
5HT-2A Rezeptors, Antagonisten des 5HT-1 und 5HT-3 Rezeptors sind Mittel gegen
Migräne bzw. Übelkeit.
Kinine sind kleine Peptide, die Entzündungsprozesse beeinflussen. Kallidin ist zehn,
Bradykinin neun Aminosäurereste lang. Beide werden durch spezifische Proteasen
(Kallikreine) aus einer Vorstufe, dem in der Leber synthetisierten Plasmaprotein
Kininogen freigesetzt. Die Kallikreine werden lokal aktiviert, sie entstammen dem
plasmatischen Gerinnungssystem oder aus geschädigten Zellen.
Die Wirkung der Kinine besteht darin, die Produktion nachgeschalteter
Entzündungsmediatoren (Prostaglandine, NO) zu induzieren. Es kommt zur
Vasodilatation, zur Kontraktion glatter Muskulator und zu chemotaktischen Signalen
für Entzündungszellen. Es gibt zwei Rezeptoren: B2 ist ein konstitutiv exprimierter
GCR, B2 wird nur bei Entzündungen induziert.
Verschiedene Entzündungsmediatoren wie Histamin, Serotonin und Bradikinin
induzieren (über rezeptorvermittelte Änderungen der Ca 2+-Konzentration) die
Synthese der Eicosanoide. Sie wirken je nach Gewebe und aktiviertem Rezeptor (es
gibt unterschiedliche GCRs) vasodilatierend oder konstringierend. Eicosanoide
spielen auch bei der Geburt ein Rolle (Uteruskonstriktion). Diese wichtigen Derivate
von C20-Fettsäuren umfassen u.a. Prostaglandine und Leukotriene. Ursprünglich
leiten sich die Eicosanoide von mehrfach ungesättigten, essentiellen Fettsäuren wie
der Arachidonsäure ab, die in Membranphospholipiden enthalten sind.
Arachidonsäure wird durch die Ca 2+-regulierte Phospholipase A2 (PLA2) freigesetzt.
Daraus wird zum einen Prostaglandin H, die „Muttersubstanz“ für alle Prostaglandine
und Thromboxane (durch die PGH-Synthase) und zum zweiten die Leukotriene
(durch die 5-Lipoxigenase) gebildet. Bestandteil der PGH-Synthase ist eine
Cyclooxigenase (COX) als Schlüsselenzym, die eine sehr wichtige Zielstruktur für
antientzündlich wirkenden P harmaka darstellt. Es gibt zwei COX-Isoformen – eine
ubiquitäre, konstitutiv exprimierte COX1 und ein Isoenzym, das nur bei
Entzündungen eine Rolle spielt (COX2). Entzündungen werden seit sehr langer Zeit
mit Steroiden (PLA2-inhibierend), aber auch mit Hemmern der COX behandelt. Bis
vor kurzem hatte man nur unspezifische Hemmer, die beide Isoenzyme blockieren
wie Acetylsalicylsäure (Aspirin), was häufig zu Nebenwirkungen
wie
Bronchospasmus und Magenulcera führte. Inzwischen ist es gelungen, selektive
COX2-Inhibitoren herzustellen.
Seit relativ kurzer Zeit weiss man, dass auch Gase als Signalmoleküle und
Gewebshormone wirken können, der Prototyp ist Stickoxid (NO). Je nach Kontext
wirkt NO regulierend auf den Gefäßtonus, fördert die Herzkontraktion oder
beeinflusst die Genexpression. NO wird durch Nitroxid-Synthasen (NOS) aus Arginin
freigesetzt. Es gibt wenigstens drei Isoenzyme, die sich in ihrer Gewebeverteilung,
Regulation und Expression unterscheiden. NOS I kommt konstitutiv in Neuronen vor,
wird durch Stress und Zellschädigungen hoch- und durch Lipopolysaccharide
herunterreguliert; NOS II kommt in Macrophagen vor, wird durch Cytokine und LPS
induziert und durch Interleukin-4 und -10 reprimiert; NOS III findet sich konstitutiv im
Epithel und wird durch Hypoxie reprimiert.
Der Wirkungsmechanismus von NO verläuft über die Aktivierung von
Guanylatcylasen. Ihr Produkt, der Second Messenger cGMP, aktiviert seinerseits
cGMP-abhängige Proteinkinasen. Nitroglycerin ist ein NO-Donor und wird zur
Therapie von Herzinsuffizienz und coronaren Durchblutungsstörungen eingesetzt.
Zu den Gewebshormonen gehören auch die gastrointestinalen Hormone. Dabei
handelt es sich um Peptide, die Verdauungsvorgänge steuern. Wichtig sind Gastrin
(17 bzw. 34 Aminosäurereste), Secretin (27), Cholecystokinin/Pancrezymin (CCK/PZ,
33) und das Gastroinhibitorische Peptid (GIP, 43).
Gastrin ist gemeinsam mit Histamin an der parakrinen Regulation der HCl-Sekretion
durch die Belegzellen des Magens beteiligt. Es induziert zusätzlich die Produktion
von Pepsinogen durch die Hauptzellen.
Auch die Pankreas-Sekretion wird von Peptidhormonen gesteuert, nämlich u.a. von
CCK/PZ und Secretin. Letzeres bewirkt zudem die Neutralisierung des sauren
Speisebreis im Dünndarm. Zur Produktion von Secretin führt u.a. ein saurer pH und
das Auftreten von Fettsäuren im Dünndarm.
Somatostatin, das von den D-Zellen des Verdauungstraktes gebildet wird, hemmt alle
gastrointestinalen Hormone.
Die generelle Nahrungsaufnahme wird durch das Leptin-Rückkopplungssystem
kontrolliert. Fettzellen produzieren Leptin (ein kleines Protein mit Ähnlichkeiten zu
Cytokinen). Leptin hemmt im Gehirn die Ausschüttung der Substanz „NPY“, welche
die Hungerempfindung bewirkt.
Cytokine sind Vermittler der chemischen Kommunikation zwischen Zellen des
blutbildenden und des Immunsystems. Sie lösen in ihren Zielzellen unterschiedliche
Reaktionen wie "Überleben", Proliferation und Differenzierung aus. Wichtige Vertreter
sind Interleukin- (IL-) 1 (Entzündungs- und Fieber-Mediator), IL-2 als Akti vator von TZellen sowie die antiviral wirkenden Interferone. Ebenfalls zu den Cytokinen gehören
das Erythropoietin und die sog. Kolonie-stimulierenden Faktoren (CSFs), die als
Signalmoleküle die Hämatopoiese steuern, in dem sie die Differenzierung von
Stammzellen und die Proliferation von myeloiden und lymphoiden Zellen dirigieren.
Cytokin-Rezeptoren, anders als die RTKs, können nicht durch eigene intrazelluläre
Enzymaktivität Informationen ins Zellinnere weiterleiten. Sie aktivieren nach
ligandeninduzierter Dimerisierung vielmehr cytoplasmatische Tyrosin-Kinasen, die
mit den Rezeptormolekülen in schon vorher in Kontakt standen. Es handelt sich um
rezeptorassoziierte Kinasen der JAK ("Janus Kinase")-Familie. Wichtige
Phosphorylierungs-Substrate der JAKs sind Transkriptionsfaktoren aus der Gruppe
der STATs ("Signal Transducers and Activators of Transcription"). Diese
cytoplasmatischen Proteine werden nach Rekrutierung in den Rezeptorkomplex und
Tyrosin-Phosphorylierung dimerisiert und wandern in dieser Form in den Zellkern, wo
sie als Transkriptionsfaktoren für die Expression spezifischer Gene sorgen.
8.
Hormonelle Regulation des Wachstums
Eine weiteres wichtiges hormonelles Regelkreis-System kann man auch als
„Wachstumshormon-Achse“ bezeichnen. Ihre Komponenten sind zunächst das GRH
(„Growth hormone releasing hormone“) des Hypothalamus (ein Peptid aus 44
Aminosäureresten) und das Wachstumshormon selbst, welches auch Somatotropin
(ST) genannt wird. Somatotropin ist ein Protein, das strukturell mit den Cytokinen
verwandt ist und wirkt auf seine Zielzellen unter Vermittlung eines Rezeptors, der
funktionell
zu
den
Cytokin-Rezeptoren
gehört.
Die
Zielzellen
des
Wachstumshormons liegen in der Leber und vielen anderen Geweben. Sie
produzieren in Reaktion auf ST-Stimulation Insulin-like Growth Factor (IGF-1), der
die Signale im Organismus weiterträgt.
Somatotropin wirkt „indirekt“, d.h. unter Vermittlung durch IGF-1 wachstumsfördernd,
indem es die Synthese von Protein und Nucleinsäuren ankurbelt, die Zellprolifera tion
beschleunigt und letztlich die Zunahme von Knochen-, Knorpel- und Muskelmasse
bewirkt. „Direkte“, IGF-1-unabhängige Wirkungen von ST betreffen den Stoffwechsel:
Es ist diabetogen, d.h. fördert Insulinresistenz, steigert den Blutglucose-Spiegel und
führt zu verstärkter Lipolyse und Ketogenese.
Ein Somatotropinmangel vor Epiphysenschluss führt zum Zwergwuchs, nach
Epiphysenschluss zu Adiposits und Insulinresistenz-Syndrom. Bei ST-Überschuss
vor Epiphysenschluss kommt es zu proportioniertem Riesenwuchs, nach
Epiphysenschluss beobachtet man Akromegalie, d.h. das Auswachsen won
peripherem Knorpel (Nase, Kinn).
9.
Steuerung von Wasser- und Elektrolythaushalt
Die hormonelle Regulation des Wasser- und Elektrolythaushaltes wirkt sich auf den
Blutdruck aus. Drei unterschiedliche Hormonsysteme wirken blutdrucksteigernd
(ADH, Aldosteron, Angiotensin), eines hat blutdrucksenkende Funktion (ANP).
Das Antidiuretische Hormon (ADH), auch als Adiuretin oder Vasopressin bezeichnet,
ist ein vom Hypophysen-Hinterlappen gebildetes Peptidhormon und fördert die
Wasser-Rückresorption in der Niere durch die Induktion des Einbaus von
Aquaporinen.
Das Steroidhormon Aldosteron fördert die Na +- Retention in der Niere und kann
medikamentöse durch Antagonisten effektiv gehemmt werden.
Angiotensin II, das durch zwei Schritte limitierter Proteolyse aus Angiotensinogen
hervorgeht, wirkt gefäßkonstriktorisch und aktiviert die Aldosteron-Sekretion.
Das natriuretische Atriumpeptid (ANP), auch Atriopeptin genannt, wird von
Cardiomyocyten als Reaktion auf Druckbelastung sezerniert und wirkt
gefäßrelaxierend sowie natriuretisch.