E) DEGENERATIVE ERKRANKUNGEN DER GROSSHIRN
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E) DEGENERATIVE ERKRANKUNGEN DER GROSSHIRNRINDE: „LEICHTE UND SCHWERE NEUROKOGNITIVE ERKRANKUNGEN" (DEMENZEN) (1H) Inhaltsverzeichnis 1. ZIELE DES KURSES ...................................................................................................2 2. EINLEITUNG ............................................................................................................2 3. DIAGNOSEKRITERIEN DER DEMENZ NACH MCKHANN ET AL., ÜBERARB. (2011) ..3 4. URSACHEN EINER DEMENZ ....................................................................................4 5. KLINIK: VERSCHIEDENE DEMENZIELLE ERKRANKUNGEN MIT IHREN ANFÄNGLICHEN KOGNITIVEN BEEINTRÄCHTIGUNGEN ................................................5 5.1. Klinische Kriterien der verschiedenen kortikalen Demenzen ............................................... 5 5.1.1. NINCDS/ADRDA‐Diagnosekriterien der Alzheimer‐Demenz (AD) ............................................................ 6 5.1.2. Klinische Diagnosekriterien frontotemporaler Demenzen: Konsensus nach Lund und Manchester ...... 7 5.1.3. Newcastle‐Diagnosekriterien der Lewy‐Köper(chen)‐Demenz ................................................................ 8 5.1.4. Diagnosekriterien der Vaskulären Demenz .............................................................................................. 8 5.2. Rasch progrediente Demenz (Wochen‐Monate): Prionkrankheit: Creutzfeldt‐Jakob .......... 9 6. PATHOLOGIE: PRINZIPIEN DER NEURODEGENERATION AM BEISPIEL DER AD ... 10 6.1. Cholinerge Therapie und andere Behandlungen ................................................................ 13 7. SCHLUSSFOLGERUNG .......................................................................................... 14 1 1. ZIELE DES KURSES 1) Diagnosekriterien einer kortikalen Demenz 2) Klinisches Erscheinungsbild von 4 degenerativen Demenzen (Alzheimer, frontotemporale Demenz, Lewy-Körper(chen)-Demenz, vaskuläre Demenz) 3) Histopathologische Merkmale dieser 4 Erkrankungen 4) Beziehungen zwischen Anatomie und Klinik 5) Kenntnis der Ätiologien der Alzheimer-Krankheit: Vererbungshäufigkeit; Rolle und Bedeutung von Umweltfaktoren 6) Unterscheidung zwischen ätiologischer und symptomatischer Therapie; interdisziplinäre Behandlung: nicht-medikamentöse Therapien 2. EINLEITUNG Beeinträchtigungen des Gedächtnisses durch progressive Erkrankungen werden im medizinischen Sprachgebrauch als „Demenzen“ bezeichnet. Sie unterscheiden sich von altersbedingten Gedächtnisschwierigkeiten und werden von Störungen im Rahmen infektiöser, entzündlicher, onkologischer oder traumatischer Erkrankungen abgegrenzt. Wichtig ist, dass man Gedächtnisbeschwerden nicht verharmlost und mit seinem Arzt darüber spricht, denn eine Früherkennung und eine präzise Diagnose sind die einzigen Garanten für eine optimale Betreuung der Betroffenen und ihrer Angehörigen. In der Schweiz leben nach einer Schätzung der Schweizerischen Alzheimervereinigung, die auf europäischen Prävalenzraten basiert, zurzeit ca. 110 000 Menschen mit einer Demenzerkrankung. Rund 40% dieser Menschen leben in einem Alters- und Pflegeheim und 60% zuhause. Vor allem aufgrund der demographischen Entwicklung ist bis zum Jahr 2050 mit einer Verdreifachung der Prävalenz zu rechnen. In der Schweiz kommen jedes Jahr über 25 000 Neuerkrankte hinzu. Bei der Mehrheit aller Demenzfälle wird die Krankheit nicht offiziell diagnostiziert. Altersspezifische Prävalenz und Inzidenz von Demenzerkrankungen 2 Eine Demenzdiagnose besteht lediglich bei einem Drittel der Erkrankten, ein Verdacht auf Demenz bei einem weiteren Drittel und das letzte Drittel der Betroffenen ist überhaupt nicht erfasst. Schätzungen der Schweizerischen Alzheimervereinigung besagen weiter, dass pro an Demenz erkrankter Person im Durchschnitt drei direkt betroffene Nahestehende existieren. Zudem kümmern sich beispielsweise in Heimen, Spitälern, Praxen und Spitex (spitalexterne Pflege- und Hilfedienstleistungen) etwa 300'000 weitere Personen (Ärzte, Pflegekräfte, Therapeuten, Gesundheitsfachmänner und -frauen u.a.) beruflich um an Demenz erkrankte Personen. Trotz allem erhält nur einer von vier Erkrankten eine demenzspezifische medikamentöse Therapie und nur einer von fünf erhält eine demenzspezifische nicht-medikamentöse Therapie1. 3. DIAGNOSEKRITERIEN2 DER DEMENZ NACH MCKHANN ET AL., ÜBERARB. (2011)3 Die kognitiven bzw. verhaltensbezogenen Störungen: 1. beeinträchtigen die Arbeitsfähigkeit bzw. die Aktivitäten des täglichen Lebens 2. stellen eine deutliche Verschlechterung gegenüber einem früheren Leistungsniveau dar 3. sind nicht durch ein Delir oder eine primäre psychiatrische Erkrankung erklärbar 4. Die Verschlechterung der kognitiven Leistung wird festgestellt und diagnostiziert durch eine Kombination aus: a) anamnestischen Angaben durch den Patienten sowie durch eine ihm nahestehende, zuverlässige Person b) einer objektiven kognitiven Beurteilung, entweder durch eine grobe Einschätzung der kognitiven Defizite (z.B. MMST) oder durch neuropsychologische 1 A. U. Monsch, C. Büla, M. Hermelink, R. W. Kressig, B. Martensson, U. Mosimann, R. Müri, S. Vögeli, A. von Gunten – Schweizer Expertengruppe, Konsensus 2012 zur Diagnostik und Therapie von Demenzkranken in der Schweiz. Praxis 2012 2 Die Kriterien nach McKhann sind „funktionaler“ als die nachfolgend aufgelisteten DSM-IV-Kriterien: A. Entwicklung multipler kognitiver Defizite, die sich zeitgleich äussern in: 1. einer Gedächtnisbeeinträchtigung (Verminderung der Fähigkeit, neue Informationen zu erlernen bzw. früher Gelerntes abzurufen); 2. einer (oder mehrerer) der folgenden kognitiven Störungen: a. Aphasie (Sprachstörungen) b. Apraxie (Verminderung der Fähigkeit, motorische Aktivitäten auszuführen, trotz intakter Motorik) c. Agnosie (Unfähigkeit, Gegenstände wiederzuerkennen oder zu identifizieren, trotz intakter Sensorik) d. Störung der Exekutivfunktionen (Planen bzw. Durchführen von Aktivitäten, Organisieren, Einhalten einer chronologischen Reihenfolge, Abstraktionsvermögen) B. Die kognitiven Defizite aus Kriterium A1 und A2 verursachen jeweils eine signifikante Beeinträchtigung der sozialen oder beruflichen Funktionen und stellen eine deutliche Verschlechterung gegenüber einem früheren Leistungsniveau dar. C. Die kognitiven Defizite aus Kriterium A1 und A2 sind nicht auf eine der folgenden Ursachen zurückzuführen: 1. andere Erkrankungen des Zentralnervensystems, welche mit Gedächtnisproblemen und anderen Beeinträchtigungen der kognitiven Leistung einhergehen (z.B.: zerebrovaskuläre Erkrankung, Morbus Parkinson, Chorea Huntington, Subduralhämatom, Normaldruckhydrozephalus, Gehirntumor) 2. systemische Erkrankungen, welche Demenz auslösen können (z.B.: Hypothyreose, Vitamin-B12- oder Folsäuremangel, Pellagra, Hyperkalzämie, Neurosyphilis, HIV-Infektion) 3. substanzinduzierte Störungen D. Die Defizite treten nicht ausschliesslich im Verlauf eines Delirs auf. E. Die Störung kann nicht durch eine depressive Störung oder eine Schizophrenie erklärt werden. 3 Full text available : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3312024/. In der Neue DSM V Buch gibt es nicht mehr « Demenz » aber « leichte neurokognitive Erkrankungen" und "schwere neurokognitive Erkrankungen" 3 Untersuchungen, welche notwendig werden, wenn die Anamnese oder die grobe Einschätzung keine zuverlässige Diagnose ermöglichen 5. Die kognitiven bzw. verhaltensbezogenen Beeinträchtigungen müssen mindestens zwei der folgenden Bereiche umfassen: a) Abnahme der Merkfähigkeit: betrifft den Erwerb und das Erinnern neuer Informationen (z.B.: ständiges Wiederholen von Äusserungen und Fragen, Verlegen persönlicher Gegenstände, Vergessen von Ereignissen oder Terminen, Orientierungsverlust in vertrauter Umgebung) b) Störungen der Urteils- und Problemlösefähigkeit sowie der Fähigkeit, komplexe Handlungen zu planen c) Störungen der visuell-räumlichen Wahrnehmung (z.B.: können Gesichter oder Objekte trotz gutem Sehvermögen nicht mehr erkannt bzw. lokalisiert werden; Schwierigkeiten bei der Benutzung von Geräten oder beim korrekten Ankleiden) d) Störungen der Sprachfunktion: mündlicher Sprachgebrauch, (Vor-)Lesen, Schreiben (z.B.: Wortfindungsstörungen, verbales Zögern, Fehler im mündlichen Ausdruck, in der Rechtschreibung und im Schriftbild) e) Veränderungen in Persönlichkeit, Verhalten und Benehmen (z.B.: untypische Stimmungsschwankungen, Agitation, Abnahme von Motivation und Initiative, Apathie, Antriebsminderung, sozialer Rückzug, vermindertes Interesse an früheren Aktivitäten, Empathieverlust, Zwangsstörungen, unangemessene soziale Verhaltensweisen) 4. URSACHEN EINER DEMENZ Die Alzheimer-Krankheit (42% der Autopsien in einer Patientenkohorte), die vaskuläre Demenz (23%) und die Mischformen (21%) sind mit Abstand die häufigsten Ursachen für eine Demenz. Etwa 15% der Fälle sind anderen Ursprungs: frontotemporale Lobärdegeneration, Lewy-Körper(chen)-Demenz, Prionkrankheiten, Normaldruckhydrozephalus sowie Erkrankungen, denen eine Entzündung, ein paraneoplastisches Syndrom oder eine Vergiftung zugrunde liegen. Die Häufigkeiten können allerdings je nach Alter variieren. 4 Häufigste Ursachen für Demenzen. NB: AD = Alzheimer Disease; VaD = Vascular Dementia 5. KLINIK: VERSCHIEDENE DEMENZIELLE ERKRANKUNGEN MIT IHREN ANFÄNGLICHEN KOGNITIVEN BEEINTRÄCHTIGUNGEN Kortikale Demenzen • Alzheimer: beginnt mit einer Verschlechterung des episodischen Gedächtnisses • frontotemporale Demenzen und Lobäratrophien: beginnen mit einer Verhaltensänderung oder einer Verschlechterung des semantischen Gedächtnisses • vaskuläre Demenz: beginnt häufig mit psychomotorischer Verlangsamung, Apathie, pseudodepressivem Syndrom, Affektlabilität • kortikobasale Degeneration: beginnt mit Apraxie und extrapyramidalem Syndrom • Lewy-Körper(chen)-Demenz: beginnt mit Fluktuationen der Aufmerksamkeit, psychischen Störungen und extrapyramidalem Syndrom Subkortikale Demenzen • Demenz bei Morbus Parkinson: kognitive Störungen anfangs eher selten • progressive supranukleäre Blickparese: Verlangsamung u. dysexekutives Syndrom • Chorea Huntington: dysexekutives Syndrom und Verhaltensstörungen 5.1. Klinische Kriterien der verschiedenen kortikalen Demenzen Um die Diagnosestellung bei Patienten mit einer Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen zu erleichtern, haben mehrere Expertengruppen diagnostische Kriterien für die einzelnen Erkrankungen ausgearbeitet. Diese Kriterien basieren auf der Anamnese und der körperlichen Untersuchung und ermöglichen die Diagnose einer wahrscheinlichen Erkrankung. Letztendlich kann die Diagnose nur durch die Entnahme und anschliessende Untersuchung einer Gewebeprobe gesichert werden. Biopsien werden aber nur in ganz be5 stimmten Fällen durchgeführt, da die Behandlung dieser Erkrankungen nicht ausreichend wirksam ist, um solch eine Routine-Untersuchung zu rechtfertigen. 5.1.1. NINCDS/ADRDA-Diagnosekriterien der Alzheimer-Demenz (AD) Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste progressive degenerative Erkrankung. Im Anfangsstadium beeinträchtigt sie im Allgemeinen das Gedächtnis, wobei die Störungen zunächst die Speicherung kürzlich erhaltener Informationen betreffen. Im fortgeschrittenen Stadium können auch Sprache, Feinmotorik sowie die zeitliche und räumliche Orientierung beeinträchtigt sein. Zudem kommen oftmals psychische und Verhaltensstörungen hinzu (affektive Störungen, Halluzinationen, Wahnvorstellungen). Je mehr Zeit vergeht, desto stärker werden die Symptome. Nach erfolgter Diagnose erstreckt sich die Dauer der Erkrankung über mehrere Jahre (7-10 Jahre im Durchschnitt). 1) Wahrscheinliche AD a) Die Diagnosekriterien einer wahrscheinlichen AD umfassen: - klinisch etablierte Diagnose, durch den Mini-Mental-Status-Test, die Blessed-DementiaScale oder ähnliche Verfahren dokumentiert und durch neurologische Tests bestätigt - Defizite in 2 oder mehreren kognitiven Bereichen - progrediente Verschlechterung des Gedächtnisses und anderer kognitiver Funktionen - keine vorliegenden Bewusstseinsstörungen - Beginn zwischen dem 40. und 90. Lebensjahr, meistens nach dem 65. Lebensjahr - Ausschluss einer systemischen oder einer anderen zerebralen Erkrankung, die für die progrediente Gedächtnis- und Kognitionsbeeinträchtigung verantwortlich sein könnte b) Die wahrscheinliche Diagnose einer AD wird durch folgende Kriterien unterstützt: - progrediente Verschlechterung spezifischer kognitiver Funktionen wie z.B. der Sprache (Aphasie), der Motorik (Apraxie) und der Wahrnehmung (Agnosie) - Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens und veränderte Verhaltensmuster - positive Familienanamnese mit ähnlichen Erkrankungen, insbesondere wenn neuropathologisch gesichert - folgende paraklinische Resultate: normale Liquor-Analyse, keine bzw. unspezifische EEG-Veränderungen (vermehrt langsame Wellenmuster), CT-gesicherte Progression einer zerebralen Atrophie c) Nach Ausschluss anderer Demenzursachen sind folgende Elemente mit der Diagnose einer wahrscheinlichen AD vereinbar: - vorübergehender Stillstand im insgesamt progredienten Krankheitsverlauf - Vorhandensein folgender Beschwerden: depressives Syndrom, Schlaflosigkeit, Harnund Stuhlinkontinenz, Halluzinationen, aggressive Ausbrüche auf verbaler, emotionaler oder körperlicher Ebene, Störungen des Sexualverhaltens, Gewichtsverlust - andere neurologische Auffälligkeiten (v.a. bei fortgeschrittener Erkrankung): erhöhter Muskeltonus, Myoklonien, Gangstörungen, Krampfanfälle - altersentsprechendes kraniales CT d) Befunde, die die wahrscheinliche Diagnose einer AD unsicher machen: - schlagartiger Beginn - fokalneurologische Zeichen, Krampfanfälle oder Gangstörungen zu Beginn der Erkrankung bzw. in frühen Krankheitsstadien 6 2) Mögliche AD. - Vorhandensein eines demenziellen Syndroms und Abwesenheit anderer neurologischer, psychiatrischer oder systemischer Erkrankungen, die ein demenzielles Syndrom verursachen könnten - Atypien in Beginn, klinischer Erscheinung und klinischem Verlauf, gestützt durch die Anamnese, die neurologische, psychiatrische und systemische Untersuchung sowie durch neuropsychologische Tests und zusätzliche Untersuchungen 3) Sichere AD. - Vorhandensein aller notwendigen Diagnosekriterien für eine wahrscheinliche AD - Vorhandensein einer histopathologischen Evidenz (Biopsie oder Autopsie) 5.1.2. Klinische Diagnosekriterien frontotemporaler Demenzen: Konsensus nach Lund und Manchester Frontotemporale Demenzen (FTD) bzw. frontotemporale Lobärdegenerationen (FTLD) stellen eine heterogene Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen dar. Sie sind gekennzeichnet durch Verhaltensstörungen und Beeinträchtigungen der Sprachfunktionen, welche mit einem intellektuellen Rückgang einhergehen. Oftmals kommen auch deutliche Persönlichkeitsveränderungen hinzu. Wie der Begriff „frontotemporal“ bereits angibt, sind Bereiche des Frontal- und Temporallappens betroffen. Atrophie des Frontal- und Temporallappens bei einer FTLD Verhaltensstörungen - schleichender Beginn, langsame Progredienz, frühe Vernachlässigung der Körperpflege - frühe Defizite im zwischenmenschlichen Sozialkontakt , frühe Enthemmung - geistige Rigidität und Inflexibilität, Hyperoralität - stereotypes und perseveratives Verhalten, Utilisationsverhalten, Ablenkbarkeit, Impulsivität und fehlende Persistenz - früher Verlust der Krankheitseinsicht Affektive Symptome - Depression, Angst, exzessive Sentimentalität, überwertige Ideen und Suizidgedanken - emotionale Indifferenz und Verflachung, Empathie- und Sympathieverlust - Apathie, Amimie (Trägheit, Aspontaneität) 7 Störungen der Sprache - progressive Verarmung, Sprachstereotypien, Echolalien und Perseverationen - im Endstadium: Mutismus Erhaltung der räumlichen Orientierung und Praxien - Aufrechterhaltung der Fähigkeiten, um sich in der Umwelt zurechtzufinden Körperliche Symptome - frühe Primitivreflexe - frühe Harn- und Stuhlinkontinenz - im Endstadium: Akinese, erhöhter Muskeltonus, Tremor - niedriger und labiler Blutdruck 5.1.3. Newcastle-Diagnosekriterien der Lewy-Köper(chen)-Demenz Die Lewy-Körper(chen)-Demenz ist durch die Ablagerung von Lewy-Körper(che)n in den Neuronen des zerebralen Cortex gekennzeichnet. Es handelt sich dabei um dieselben Ablagerungen wie in den Neuronen der Substantia nigra bei Morbus Parkinson. Die Krankheit äussert sich durch Parkinson-Zeichen, optische Halluzinationen und schwankende kognitive Funktionen (Fluktuationen). a) Vorhandensein von Fluktuationen der kognitiven Leistungsfähigkeit, die zugleich das Gedächtnis sowie höhere kognitive Fähigkeiten (Instrumente…) betreffen. Die Fluktuationen äussern sich durch episodische Verwirrtheitszustände sowie Phasen von vollkommen klarem Bewusstsein (wie beim Delir) und sind im Alltag sowie bei der Wiederholung von neuropsychologischen Tests klar erkennbar. b) Vorhandensein von mindestens einem der folgenden Elemente: - optische und/oder akustische Halluzinationen, die in der Regel von paranoiden Wahnvorstellungen begleitet werden - spontanes extrapyramidales Syndrom oder neuroleptische Überempfindlichkeit - wiederholte Stürze und/oder Synkopen und/oder vorübergehende Bewusstseinstrübungen c) Persistenz der klinischen Zeichen (im Gegensatz zum Delir); andere Erklärungen für die Fluktuationen der kognitiven Leistungsfähigkeit liegen nicht vor e) negative ZVI-Anamnese 5.1.4. Diagnosekriterien der Vaskulären Demenz Die vaskuläre Demenz wird durch eine Arteriosklerose der Blutgefässe des Gehirns hervorgerufen, was zu einer Abnahme der zerebralen Durchblutung führt und Mikroinfarkte (Lakunen) zur Folge hat. Dabei darf man nicht ausser Acht lassen, dass diese Vorgänge 8 zunächst unbemerkt bleiben können. Bei einem klinisch sichtbaren ZVI sind meist grössere Zonen betroffen. Die Symptome treten mehr oder weniger schnell in Form von kognitiven Störungen auf und werden von Stimmungsschwankungen begleitet. Die Erkrankung verläuft schwankend mit progredienter Verschlechterung. Natürlicher Krankheitsverlauf der vaskulären Demenz • Die vaskuläre Demenz wird klassischerweise als eine Störung beschrieben, welche – schlagartig auftritt – mit einer stufenweisen Verschlechterung einhergeht • Diese Definition bereitet jedoch Probleme, da – vaskuläre Faktoren Risikofaktoren für eine AD sind – Mischformen häufig auftreten (und diese häufiger vorkommen können als eine vaskuläre Demenz allein) – es keine direkte Beziehung zwischen dem Schweregrad der vaskulären Schädigung und der Demenz gibt – die Progredienz der vaskulären Demenz der Progredienz der AD ähnelt (auch wenn sich die Mischform von den anderen beiden durch eine schnellere Verschlechterung unterscheidet (Bowler et al. 1997)) – die vaskuläre Demenz zahlreiche Formen umfasst (Loeb und Meyer 1996) Ischämie-Skala nach Hachinsky (degenerative Demenz wenn Gesamtpunktzahl <4, vaskuläre Demenz wenn >7) Schlagartiger Beginn Stufenweise Verschlechterung Schwankender Krankheitsverlauf Arterielle Hypertonie Positive ZVI-Anamnese Arteriosklerose-Zeichen Fokalneurologische Symptome Fokalneurologische Zeichen Nächtliche Verwirrtheit Persönlichkeit relativ erhalten Depression Somatische Beschwerden Affektlabilität 2 1 2 1 2 1 2 2 1 1 1 1 1 5.2. Rasch progrediente Demenz (Wochen-Monate): Prionkrankheit: CreutzfeldtJakob • • • • rasch progrediente globale kognitive Störungen genetische – familiäre Form erworbene Form (iatrogen + neue Variante): jüngere Patienten sporadische Form Creutzfeldt-Jakob-Krankheit: Klinik und Bildgebung • rasch progrediente Demenz (4-6 Monate) • multifokal (visuelle, sprachliche und mnestische Störungen) 9 • • • Myoklonien, Ataxie, Pyramidenbahnzeichen und extrapyramidales Syndrom Lumbalpunktion: erhöhtes 14-3-3 Protein (neuronalen Ursprungs) EEG: pseudoperiodische Komplexe Zerebrale Degeneration bei der Creutzfeld-Jakob-Krankheit: Patient links, gesundes Gehirn rechts 6. PATHOLOGIE: PRINZIPIEN DER NEURODEGENERATION AM BEISPIEL DER AD Die Alzheimer-Krankheit bzw. Alzheimer-Demenz (AD, oder DAT, Dementia of Alzheimer Type) ist bei älteren Menschen die häufigste neurodegenerative Erkrankung. Wir werden uns deshalb auf diese Erkrankung beschränken. Ein typisches Merkmal dieser Erkrankung ist die Ablagerung von Beta-Amyloid-Peptid (Aβ-Peptid) im Gehirn. Die Ansammlung von löslichem Aβ-Peptid durchläuft mehrere Etappen (erst kleine Oligomere, dann Oligomere von grösserem Umfang) und endet in der Bildung von unlöslichen Fibrillen, die den neurodegenerativen Prozess bedingen. Amyloidplaques Das Aβ-Peptid wird ausgehend von einem transmembranären Vorläuferprotein, dem APP (amyloid precursor protein), gebildet. APP wird im Rahmen einer sequentiellen Proteolyse von spezifischen Sekretasen gespalten. Sämtliche an der Produktion und Freisetzung von 10 Aβ-Peptid beteiligten Proteine sind mit Membranen assoziiert, sodass dem Membrantransport und der Kompartimentierung der Zelle eine grosse Bedeutung zukommt. Dieses Kapitel behandelt die zellulären Hauptmechanismen, die an den neurodegenerativen Prozessen im Rahmen der Alzheimer-Krankheit beteiligt sind. Gandy, S. J. Clin. Invest. 2005;115:1121-1129 Je nach Krankheitsbeginn werden zwei Untertypen der Alzheimer-Demenz unterschieden: Beginn vor dem 65. Lebensjahr (AD mit frühem Beginn, EOAD für „early onset AD“) oder in einem weiter fortgeschrittenen Alter (AD mit spätem Beginn, LOAD für „late onset AD“). Während die EOAD nur eine kleine Minderheit aller Alzheimer-Fälle darstellt (1-2%), betrifft die LOAD die grosse Mehrheit der Patienten. Die EOAD wird im Allgemeinen durch Mutationen des APP-Gens oder eines der beiden Präsenilin-Gene verursacht. Diese Entdeckungen leisteten einen essenziellen Beitrag zum Verständnis der molekularen Mechanismen der Krankheitsentstehung sowie zur Entwicklung von Tiermodellen, welche für die Forschung im Bereich neuer und innovativer therapeutischer Strategien unerlässlich sind4. • Das Verständnis der vorliegenden AD-Form hat sich seit der Erforschung der genetischen Formen deutlich verbessert. • Kurz gesagt begünstigen genetische Mutationen die Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins (amyloid precursor protein, APP) durch proteolytische Enzyme (Präsenilin 1 und 2 bzw. PS1 und PS2), was zu einer abnormalen intra- und extrazellulären Akkumulation von Beta-Amyloid-Peptid (Aβ) führt. Dieses Peptid ist Hauptbestandteil der senilen Plaque und ruft auf sekundärem Wege eine Aktivierung der Mikroglia und Astrozyten hervor. In der Folge kommt es zu erhöhtem oxidativen 4 L. Rajendran, R. M. Nitsch, C. Hock: Neurobiologie der Alzheimerschen Krankheit, in Claudio L. Bassetti et al.: Demenz, 2011 11 • Stress, neuronalen und synaptischen Beeinträchtigungen und schliesslich zum Zelltod und fortschreitenden Persönlichkeitsverlust. Zu dieser Amyloid-Kaskade kommen neurofibrilläre Schäden durch hyperphosphoryliertes Tau-Protein hinzu. Durch derzeit noch nicht vollständig aufgeklärte Mechanismen kommt es zu Interaktionen zwischen diesen beiden Vorgängen, welche die Manifestation der Krankheit begünstigen. Akkumulation v. fibrillärem Aβ Entzündung oxidativer Stress Zelle + Synapse Anhäufung von Tau-Protein Akkumulation v. fibrillärem Aβ Diese Ansammlung von Amyloid- und Tau-Ablagerungen führt zu einem progredienten neuronalen Zelltod und damit zu einer sich hauptsächlich auf kortikaler Ebene äussernden Atrophie, welche (im Falle der Alzheimer-Krankheit) vor allem die internen temporalen Regionen sowie die Hippocampi, Orte der Kodierung von Gedächtnisinhalten, betrifft. Weiterhin kann dadurch die Abnahme von Aβ-42 und die Erhöhung von Tau-Protein im Liquor cerebrospinalis von Alzheimer-Patienten erklärt werden. 12 Zerebrale Degeneration: normales Gehirn links und Gehirn eines Patienten mit AD in fortgeschrittenem Stadium rechts 6.1. Cholinerge Therapie und andere Behandlungen Cholinerge Hypothese • Cholinerge Neuronen sind für das Gedächtnis äusserst wichtig. – eine Hemmung der cholinergen Funktion durch Scopolamin führt zu einem Verlust der kognitiven Fähigkeiten – eine Schädigung der cholinergen Bahnen führt ebenso zu einem Verlust der kognitiven Fähigkeiten – Nikotin stimuliert eine schnelle Informationsverarbeitung – cholinerge Transplantationen in Tierversuchen stellen die Gedächtnisfunktion wieder her • Cholinerge Neuronen werden bei Patienten mit AD zuerst und am meisten zerstört. – Verlust der Biomarker der Cholin-Acetyl-Transferase (ChAT) bei AD – verminderte Aufnahme von Cholin und verminderte Freisetzung von Acetylcholin bei AD – Verlust von Neuronen in den cholinergen Kernen bei AD NMDA-Rezeptor-Antagonisten Glutamaterge Hypothese der Demenz • In den Regionen, die mit Kognition und Gedächtnis im Zusammenhang stehen, ist Glutamat der hauptsächliche exzitatorische Neurotransmitter. • Im Falle einer chronischen Freisetzung wirkt Glutamat wie ein Exzitotoxin, wodurch es zum Absterben von Neuronen kommt. • Tierstudien lassen vermuten, dass NMDA-Rezeptor-Antagonisten diese Neuronen schützen können. 13 7. SCHLUSSFOLGERUNG • • • • • Gedächtnisbeschwerden? Zu untersuchen sind: – mögliche Ursachen: Alzheimer in 2/3 der Fälle – Mild Cognitive Impairment (MCI): 20% Übergangshäufigkeit pro Jahr, niedriger mit einem AchE-Hemmer Vorgeschlagene Untersuchungen: Klinische Einschätzung Behandlung: frühzeitig; Polytherapie Fahrtauglichkeit: nein wenn MMST< 20 ausser bei isolierter Aphasie 14
