Die schwere RSV-Infektion als Risikofaktor für Giemen und eine

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Aus der Klinik für Kinderheilkunde und Jugendmedizin
im St. Josef-Hospital Bochum
- Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. E. Hamelmann
Die schwere RSV-Infektion als Risikofaktor für Giemen und
eine allergische Sensibilisierung im Alter von 12 Monaten
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Silke Bongartz
aus Viersen
2008
Dekan:
Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent:
Prof. Dr. med. U. Schauer
Koreferent: Prof. Dr. med. L. Reinken
Tag der Mündlichen Prüfung: 19.05.2009
Abstract
Bongartz
Silke
Titel: Die schwere RSV-Infektion als Risikofaktor für Giemen und eine allergische Sensibilisierung im
Alter von 12 Monaten
Problem
Die Genese von atopischen Erkrankungen ist ein komplexes Geschehen. Dabei nehmen sowohl
endogene als auch exogene Faktoren Einfluss auf die Entstehung eines allergischen Krankheitsbildes.
Ein exogener Faktor, zu dem nahezu alle Kinder bis zum zweiten Lebensjahr Kontakt haben, ist das
Respiratory Syncytial Virus. Dieser Erreger von Atemwegsinfektionen zeigt in in vitro Experimenten
eine Stimulation der T-Zell-Antwort zugunsten einer Th-2-gerichteten Immunantwort.
Eine besondere Rolle spielt der Zeitraum des ersten Lebensjahres, in dem der Organismus nach
Beendigung der mütterlichen Leihimmunität reichlich Kontakt zu verschiedenen Antigenen hat. Dabei
bildet sich entweder eine immunologische Toleranz aus oder aber der Organismus reagiert mit einer
allergischen Sensibilisierung.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Frage nachgegangen, ob sich auch in vivo Hinweise für eine
immunmodulatorische Wirkung des RS-Virus zeigen. Anhand einer Fall-Kontroll-Studie wurde geprüft,
ob eine schwere RSV-Infektion einen Risikofaktor für anhaltendes Giemen oder eine allergische
Sensibilisierung darstellt. Dabei wurde insbesondere der Zeitraum des ersten Lebensjahres betrachtet,
um mögliche immunmodulatorische Effekte einer RSV-Infektion zeitnah zu erfassen.
Methode
Dazu wurden 42 Säuglinge mit einer schweren RSV-Bronchiolitis mit 84 gesunden Säuglingen einer
Kontrollgruppe über einen Zeitraum von einem Jahr miteinander verglichen. Die Gruppen wurden
bezüglich des Geburtszeitraums und des Geschlechts gematcht. Anhand einer klinischen
Untersuchung im durchschnittlichen Alter von 12 Monaten sowie von Fragebögen und
immunologischen Laborergebnissen (Gesamt-IgE, spezifisches IgE für Inhalations- und
Nahrungsmittelallergene, RSV-Antikörper) wurde insbesondere das Atopierisiko und die
Atopieentwicklung beider Gruppen verglichen. Außerdem wurden Umwelteinflüsse untersucht, welche
die Atopieentstehung begünstigen.
Ergebnis
Dabei stellte sich eine schwere RSV-Infektion als spezifischer Risikofaktor für Giemen, wiederholtes
Giemen und eine allergische Sensibilisierung gegenüber Nahrungsmitteln im Alter von 12 Monaten
heraus. 14 Kinder der Fallgruppe versus einem Kind der Kontrollgruppe wiesen ein erhöhtes
nahrungsmittelspezifisches IgE auf, welches als Hinweis auf die immunmodulatorische Wirkung des
RS-Virus gewertet wird. Auch der erhöhte Gesamt-IgE-Wert der Fallgruppe (14 versus zwei Kinder)
bestärkt die Tendenz einer Th-2-gewichteten Immunantwort als Reaktion auf eine schwere RSVInfektion. Bezüglich des wiederholten Giemens zeigten sich 13 Kinder der Fallgruppe auffällig im
Gegensatz zu 3 Kindern der Kontrollgruppe. Dies kann einerseits als postbronchiolitisches Giemen
interpretiert werden, andererseits auf eine erhöhte bronchiale Hyperreagibilität im Rahmen eines
allergischen Geschehens hinweisen.
Des Weiteren ließ sich ein negativer Einfluss auf eine allergische Sensibilisierung und die Entwicklung
eines Giemens durch mütterlichen Nikotinkonsum aufzeigen. Die Probanden der Fallgruppe hatten
vermehrt rauchende Eltern. Dabei zeigte sich vor allem das Rauchen in der Schwangerschaft als
Risikofaktor für Giemen im Alter von 12 Monaten. Eine weitere Differenzierung, ob das Giemen
aufgrund einer Ziliendysfunktion im Rahmen der passiven Tabakrauchexposition zustande kommt oder
eine bronchiale Hyperreagibilität im Sinne eines allergischen Geschehens eine Rolle spielt, kann durch
die vorliegenden Daten nicht erfolgen.
Diskussion
Zusammenfassend stellt sich eine schwere RSV-Infektion als Risikofaktor für anhaltendes Giemen und
eine allergische Sensibilisierung gegen Nahrungsmittel im Alter von 12 Monaten heraus. Die genauen
immunologischen Mechanismen, insbesondere die Toleranzentwicklung gegenüber Umweltantigenen,
bleiben aber weiterhin Gegenstand aktueller Studien. Interessant ist auch die weitere Beobachtung der
beiden Gruppen. Ob das Giemen auch in den folgenden Lebensjahren relevant bleibt, und ob sich
klinische Zeichen einer Nahrungsmittelallergie oder ein allergisches Asthma bronchiale zeigen, muss
bei erneuten Follow-up-Untersuchungen festgestellt werden.
Diese Arbeit ist meiner Familie, insbesondere meinem Mann Andreas,
meiner Tochter Mirjam und meinen Eltern gewidmet.
Inhaltsverzeichnis
1
EINLEITUNG
1.1
Die Bedeutung von RSV-Infektionen im Kindesalter und der
mögliche Zusammenhang mit der Zunahme von Allergien
10
10
1.2
Charakterisierung des RS-Virus
12
1.2.1
Geschichte
12
1.2.2
Virologie
12
1.2.3
Epidemiologie
14
1.2.4
Klinisches Erscheinungsbild und Pathophysiologie
15
1.2.5
Differenzialdiagnose: Infektion mit humanem Metapneumovirus 16
1.2.6
Diagnostischer Nachweis von RSV
18
1.2.7
Therapie
19
1.3
Allergische Erkrankungen
1.3.1
Epidemiologie und Risikofaktoren allergischer Erkrankungen
1.3.2
Pathogenese von allergischen Erkrankungen
1.3.3
Gesamt-IgE
21
21
22
25
1.4
Auswirkungen des RS-Virus auf das menschliche Immunsystem:
Induktion einer Th2-Antwort
26
1.4.1
Zelluläre Immunantwort
26
1.4.2
Humorale Immunantwort
29
1.4.3
Weitere Faktoren
30
1.5
Fragestellung: Lässt sich ein Einfluss des RS-Virus auf späteres
Giemen und eine spätere allergische Sensibilisierung nachweisen? 32
2
PATIENTEN, MATERIAL UND METHODEN
33
2.1
Patienten
2.1.1
Ethik
2.1.2
Fallgruppe
2.1.3
Kontrollgruppe
33
33
33
34
2.2
Durchführung der Studie
2.2.1
Respiratory syncytial Virus ELISA
2.2.2
RSV-Schnelltest
2.2.3
IgE-Antikörpersuchtests
35
35
37
37
2.3
Definitionen der Begriffe
2.3.1
Atopische Dermatitis
2.3.2
Wiederholtes Giemen
2.3.3
Atopische Erkrankungen der Eltern oder Geschwister
38
38
39
39
2.4
39
Statistische Methoden
5
3
ERGEBNISSE
41
3.1
Die Kinder der RSV-Gruppe hatten vermehrt rauchende Eltern
und mehr Geschwister
41
3.2
Erhöhtes Auftreten von Giemen, wiederholtem Giemen, erhöhtem
Gesamt-IgE und einer Sensibilisierung gegen Nahrungsmittelallergene
in der RSV-Gruppe
43
3.2.1
Serologische Bestätigung der stattgefundenen RSV-Infektion 43
3.2.2
Erhöhtes Gesamt-IgE, häufigeres Auftreten einer Sensibilisierung
gegen Nahrungsmittelallergene, vermehrtes Giemen und wiederholtes
Giemen in der RSV-Gruppe
44
3.3
RSV-Bronchiolitis als wichtigster Risikofaktor für Giemen,
wiederholtes Giemen und allergische Sensibilisierung gegen
Nahrungsmittelallergene im Alter von 12 Monaten
45
3.4
Bestätigung der RSV-Bronchiolitis als unabhängigem
Risikofaktor für Giemen, wiederholtes Giemen und allergische
Sensibilisierung gegen Nahrungsmittel im Alter von einem Jahr
49
4
51
DISKUSSION
4.1
Bedeutung einer Sensibilisierung bezüglich des klinischen
Auftretens einer Allergie
4.1.1
RSV als spezifischer Risikofaktor einer Sensibilisierung gegen
Nahrungsmittelallergene im Alter von 12 Monaten
4.1.2
Bedeutung eines erhöhten Gesamt-IgE-Wertes
4.1.3
Eine schwere RSV-Infektion als spezifischer Risikofaktor für
Giemen im Alter von 12 Monaten
56
4.2
Hereditäre Einflüsse auf die Allergieentstehung
4.2.1
Bedeutung einer positiven Familienanamnese
4.2.2
Geschlecht
60
60
61
4.3
Allgemeine Risikofaktoren, insbesondere umweltbedingte
Einflüsse, auf die Entstehung allergischer und infektiologischer
Erkrankungen
4.3.1
Geschwisteranzahl
4.3.2
Geschwister als mögliche Risikofaktoren für Giemen und
wiederholtes Giemen im Alter von einem Jahr, aber kein Risikofaktor für
eine allergische Sensibilisierung im Alter von 12 Monaten
4.3.3
Rauchen
51
51
54
62
62
63
65
5
ZUSAMMENFASSUNG
67
6
LITERATURVERZEICHNIS
69
7
ANHANG
94
6
7.1
Fragebogen bei Geburt
7.2
Fragebogen im Alter von einem Jahr
8
DANKSAGUNG
9
LEBENSLAUF
94
100
7
Abkürzungsverzeichnis
BPD
Bronchopulmonale Dysplasie
CD
Cluster of differentiation
CPAP
Continuous positive airway pressure
DDR
Deutsche Demokratische Republik
ELISA
Enzyme linked immunosorbent assay
GM-CSF
Granulocyte-macrophage-colony stimulating factor
hMPV
humanes Metapneumovirus
IFN
Interferon
Ig
Immunglobulin
IL
Interleukin
KI
Konfidenzintervall
MHC
Major Histocompatibility Complex
NK-Zellen
natürliche Killerzellen
NRW
Nordrhein-Westfalen
OR
Odds Ratio
PBS
Phosphate buffered saline
pCO2
Kohlendioxid-Partialdruck
PCR
Polymerase chain reaction (Polymerasekettenreaktion)
RIA
Radioimmunoassay
RNA
Ribonukleinsäure
RS(V)
Respiratory syncytial (virus)
SSW
Schwangerschaftswoche
Th-Zellen
T-Helferzellen
TGF-β
Transforming growth factor β
TLR-4
Toll-like-Rezeptor 4
TNF-α
Tumornekrosefaktor α
WHO
World Health Organisation (Weltgesundheitsorganisation)
8
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Anamnestisch erhobene Daten im durchschnittlichen Alter
von einem Jahr bei der RSV-Gruppe und der Kontrollgruppe
Tabelle 2: Allergische Symptome im Vergleich - Univarianzanalyse
42
44
Tabelle 3: Mögliche Risikofaktoren in Bezug zum Auftreten von Giemen
- Univarianzanalyse mit Fisher´s Exact Test
46
Tabelle 4: Mögliche Risikofaktoren in Bezug zum Auftreten von
wiederholtem Giemen – Univarianzanalyse mit Fisher´s Exact Test
47
Tabelle 5: Mögliche Risikofaktoren in Bezug zu einer allergischen
Sensibilisierung - Univarianzanalyse mit Fisher´s Exact Test
48
Tabelle 6: Multivarianzanalyse möglicher Risikofaktoren in Bezug auf
Giemen im Alter von einem Jahr – Analyse der in der
Univarianzanalyse identifizierten möglichen Risikofaktoren
(Tabelle 3)
49
Tabelle 7: Multivarianzanalyse möglicher Risikofaktoren in Bezug auf
wiederholtes Giemen im Alter von einem Jahr - Analyse der in der
Univarianzanalyse identifizierten möglichen Risikofaktoren
(Tabelle 4)
50
Tabelle 8: Multivarianzanalyse möglicher Risikofaktoren in Bezug auf
eine allergische Sensibilisierung gegenüber Nahrungsmitteln im
Alter von einem Jahr - Analyse der in der Univarianzanalyse
identifizierten möglichen Risikofaktoren (Tabelle 5)
50
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Struktur des RS-Virus und Parainfluenzavirus
14
9
1 Einleitung
1.1 Die Bedeutung von RSV-Infektionen im Kindesalter und
der mögliche Zusammenhang mit der Zunahme von
Allergien
Der Begriff Allergie wurde erstmals 1906 von Clemens von Piquet zur
Unterscheidung von nützlichen und schädlichen Immunreaktionen geprägt
(von
Piquet,
1906).
Heute
bezeichnet
man
eine
überschießende,
krankmachende spezifische Immunreaktion (=Hyperergie) gegen eigentlich
harmlose exogene Substanzen (=Allergene) als Allergie .
Krankheitsbilder
aus
dem
allergischen
Formenkreis
gehören
zum
allgemeinmedizinischen und pädiatrischen Alltag und sind von enormer
sozioökonomischer Bedeutung.
Die rasant steigende Anzahl von allergischen Erkrankungen im Kindesalter
wirft die Frage auf, welche Gründe es für diese Zunahme in den letzten
Jahrzehnten gibt.
War die Lebenszeitprävalenz von Asthma bei Jungen 1985 nur 1,5%, so
waren 1995 4% betroffen. Bei allen Kindern stieg die Lebenszeitprävalenz
des atopischen Ekzems in diesem Zeitraum von 6% auf 12% an. Diese
Daten beziehen sich auf eine Studie an sechsjährigen Kindern aus NRW
(Krämer et al., 2001). Aktuelle Studien scheinen zu belegen, dass nach
einem steilen Anstieg der Prävalenz inzwischen ein Plateau erreicht ist
(Zollner et al., 2005).
Dabei
ist
zu
Erkrankungen
berücksichtigen,
multifaktoriell
dass
ist.
die
Ätiologie
Genetische
von
Faktoren,
allergischen
eine
frühe
Allergenexposition sowie verschiedenste Umweltfaktoren spielen bei der
Krankheitsentstehung eine Rolle.
Die Ausprägung und der Verlauf allergischer Erkrankungen sowie die
klinische Reagibilität sind individuell unterschiedlich. Beeinflusst werden kann
einerseits
die
Bahnung
Sensibilisierungsphase,
allergischer
andererseits
der
Reaktionen
Übergang
zur
in
der
klinischen
Manifestation.
10
Viele Forschungsteams betätigen sich rund um das Thema der Genese
allergischer Erkrankungen. Im folgenden soll der Fokus auf den Bereich von
Umweltfaktoren,
insbesondere
virale
Erkrankungen,
in
der
Sensibilisierungsphase gelenkt werden.
Da im Laufe der ersten Lebensjahre nahezu alle Kinder einen RSV-Infekt
erleiden, aber nur einige ein erhöhtes Risiko tragen, im weiteren Kindesalter
an Asthma bronchiale oder einer anderen Erkrankung aus dem allergischen
Formenkreis zu erkranken, scheint nicht die Infektion per se, sondern die
klinische Verlaufsform einen Einfluss auf das spätere Outcome der Patienten
zu haben.
Aufgrund von epidemiologischen Beobachtungen, dass Säuglinge, die
bezüglich einer RSV-Bronchiolitis stationär behandelt wurden, in den
folgenden Lebensjahren vermehrt asthmatische Symptome in Form von
Giemen zeigten (Sigurs et al., 2000), und dass akute Exazerbationen von
bestehendem Asthma durch virale Infektionen hervorgerufen wurden (Mallia
and Johnston, 2006, Hansbro et al., 2008), stellt sich die Frage nach einem
möglichen Zusammenhang zwischen allergischen Erkrankungen und viralen
Infektionen, insbesondere dem RS-Virus.
Dieses Virus ist laut der WHO der dritthäufigste Erreger von Infektionen des
unteren Atemtrakts, nach Streptococcus pneumoniae und Hämophilus
influenzae (Simoes, 1999), und der häufigste Erreger von viralen
Bronchiolitiden (Mansbach, 2008).
Studien konnten unterschiedliche Verlaufsformen einer RSV-Infektion mit
jeweils verschiedenen Antworten des T-Zell-Systems beobachten (Martinez
et al., 1998). Daraus entstand die Überlegung, Kinder mit einer schweren
Verlaufsform einer RSV-Erkrankung mit einer Kontrollgruppe von gesunden
Kindern zu vergleichen.
In vitro Versuche und Tierexperimente ergaben weitere Hinweise auf eine
Wechselwirkung des menschlichen Immunsystems mit RSV (Walzl et al.,
2001, Wissinger et al., 2008). Anhand der komplexen Immunantwort ist es
zunächst nicht möglich, eine bestimmte Risikogruppe zu definieren, bei
welcher eine präventive Maßnahme – wie beispielsweise eine Impfung
gegen RSV - das spätere Giemen verhindern würde.
11
Bislang gibt es nur die Möglichkeit einer passiven Immunisierung, ein aktiver
Impfstoff befindet sich in Entwicklung (Power, 2008).
1.2 Charakterisierung des RS-Virus
1.2.1 Geschichte
Erstmals
beschrieb
J.
A.
Morris
1956
einen
neuen
Erreger
von
Schimpansen-Schnupfen, den R. M. Chanock 1957 auch gehäuft bei Kindern
mit Atemwegsinfekten nachwies (Chanock et al., 1957). Aufgrund der
Fähigkeit, respiratorische Symptome bei Infektionen hervorzurufen und in der
Zellkultur große Synzytien zu bilden, entstand der Name RespiratorySyncytial-Virus.
1.2.2 Virologie
Das Respiratory-Syncytial-Virus gehört zur Familie der Paramyxoviren, und
zwar zum Genus der Pneumoviren. Es ist ein einsträngiges RNA-Virus mit
negativer Polarität und enthält 15.222 Basenpaare, welche die zehn Proteine
des Virions kodieren (Sullender, 2000). Das Genom ist eingeschlossen in ein
Nukleokapsid von ungefähr 13,5 nm im Durchmesser, welches nochmals von
einer Doppellipidschicht umgeben ist (envelope). Im Gegensatz zu anderen
Paramyxoviren zeichnen sich die Pneumoviren dadurch aus, dass ihre
envelope-Proteine keine Hämagglutinin- und keine Neuraminidase-Aktivität
besitzen. Diese Bestandteile der Virushülle spielen eine wichtige Rolle beim
Anheften und Eindringen in die Wirtszelle, die das RS-Virus auf andere
Weise lösen muss.
Das RS-Virus ist pleomorph, d.h. es kann verschiedene Formen von
filamentös bis rund annehmen. Auf seiner Oberfläche sind drei Glykoproteine
zu finden, das Fusionsprotein F, das Glykoprotein G und das SH-Protein. Die
Funktion des SH-Proteins ist bis heute unklar. Das Fusionsprotein F
ermöglicht die Penetration in die Wirtszelle und die Verbreitung der Viren von
12
Zelle zu Zelle. Das etwas größere Protein G stellt in Form von spikes den
Kontakt zur Wirtszelle her, ähnlich dem Hämagglutinin der anderen
Paramyxoviren (Tripp, 2004).
Aufgrund der Variabilität der Oberflächenproteine, vor allem des G-Proteins,
unterteilt man die RS-Viren in zwei weitere Hauptgruppen, RSV-A und RSVB. Diese Stämme unterscheiden sich hauptsächlich in der Antigenstruktur
des G-Oberflächenproteins, welches nur in 5% der Fälle homologe
Antigenstrukturen zwischen beiden Stämmen aufweist. Dabei bestehen
Hinweise auf eine höhere Pathogenität und eine höhere Prävalenz der
Gruppe A (Vieira et al., 2007). Allerdings gibt es keine Korrelation zwischen
der klinischen Schwere und dem Befall mit einem der beiden Stämme
(Brandenburg et al., 2000). Während einer Epidemie zirkulieren gleichzeitig
beide Gruppen, wenn auch in jeweils verschiedenem Verhältnis.
Das F-Protein, gegen das sich auch die monoklonalen Antikörper von
Palivizumab, einem passiven Impfstoff, richten, zeigt in 50% der Fälle
homologe Strukturen zwischen den A- und B-Stämmen (Sullender, 2000).
Beide, sowohl G- als auch F-Protein, sind die einzigen beiden Proteine des
RS-Virus, die beim Wirt eine neutralisierende Antikörperbildung hervorrufen
(Simoes, 1999). Dabei spielt das Vorhandensein von sekretorischen IgAAntikörpern nur in den oberen Luftwegen eine Rolle, die Abwehr im unteren
Respirationstrakt geschieht über die Serumantikörper.
Das RS-Virus besitzt 8 Struktur-Proteine: Die bereits erwähnten Proteine G,
F und SH sowie die Matrixproteine M1 und M2 und die Nukleokapsidassoziierten Proteine Nukleoprotein N, Phosphoprotein P und langes Protein
L, welches eine RNA-Polymerase-Funktion hat. Des weiteren sind noch 2
nicht-strukturelle Proteine Bestandteil des RS-Virus, welche die InterferonAntwort unterdrücken sollen (Hall, 2001).
13
Abbildung 1: Struktur des RS-Virus und Parainfluenzavirus (nach Hall, 2001)
1.2.3 Epidemiologie
RS-Viren kommen überall auf der Welt vor. Die höchste Infektionsrate in
Form von Epidemien besteht im Winter in gemäßigten Klimazonen. In
Deutschland liegt der Häufigkeitsgipfel in der Zeit von November bis März
(Forster et al., 2003).
RSV wird über direkten Kontakt mit infektiösem Sekret übertragen
(Tröpfcheninfektion oder Schmierinfektion). Das Virus bleibt bis zu sechs
Stunden auf Oberflächen wie Stethoskopen infektiös, bis zu 45 min auf
Stoffen. Gegenüber Desinfektionsmitteln ist der Erreger sehr empfindlich
(RSV-Infektionen, Robert-Koch-Institut, 2004).
Die Inkubationszeit beträgt drei bis sechs Tage, die Infektiosität beginnt
schon einen Tag nach der Ansteckung und ist von unterschiedlicher Dauer.
Bei immunkompetenten Erwachsenen beträgt sie etwa sieben Tage, bei
Früh- und Neugeborenen mit schwerer Infektion bis zu vier Wochen.
Grundsätzlich können Menschen jeder Altersstufe erkranken, die höchste
Morbiditätsrate aber besteht bei Kindern im Alter von sechs Wochen bis
sechs Monaten. Bei Säuglingen besteht in den ersten vier bis sechs Wochen
14
ein Nestschutz durch diaplazentar übertragene Antikörper. Auch ältere
Menschen haben bedrohliche Verläufe von RSV-Infekten (Elliot and Fleming,
2008). Wiederholte Infektionen, auch mit demselben Virus-Typ, im Laufe
eines Lebens sind normal, verlaufen aber meist nicht so schwerwiegend wie
die Erstinfektion (Black, 2003). Die Durchseuchung mit RSV bis zum Ende
des zweiten Lebensjahres beträgt nahezu 100%.
Jugendliche
und
Erwachsene
können
als
symptomarme
Überträger
fungieren.
Hochrisikogruppen in den Industriestaaten, die zu einem ernsthaften
Krankheitsverlauf neigen, sind wie folgt definiert: Frühgeborene, Kinder mit
einer
bronchopulmonalen
Dysplasie,
mit
hämodynamisch
relevanten
Herzvitien, mit zystischer Fibrose, immunsupprimierte Patienten, Kinder unter
drei Monaten, ältere Leute. Weitere Risikofaktoren, die einen schweren
Krankheitsverlauf begünstigen, sind ein niedriger sozioökonomischer Status,
enge räumliche Lebensbedingungen, Rauchexposition in der Wohnung und
eine positive Familienanamnese bezüglich Asthma und anderen atopischen
Erkrankungen (Simoes, 1999).
1.2.4 Klinisches Erscheinungsbild und Pathophysiologie
Der Verlauf einer RS-Virusinfektion tendiert vom symptomlosen Infekt bis hin
zur Bronchiolitis mit Beatmungspflichtigkeit. Als Eintrittspforte dient das
respiratorische Epithel der oberen Luftwege, insbesondere Nasen- und
Augenschleimhaut. Von dort aus erfolgt die Ausbreitung direkt oder
hämatogen auf den unteren Respirationstrakt (Krusat und Werchau, 2001).
In den meisten Fällen macht sich eine Infektion mit RS-Viren zunächst durch
Schnupfen, Husten und evtl. Fieber bemerkbar. Die häufigste Manifestation
im Säuglingsalter besteht allerdings in einer Bronchiolitis oder einer
Pneumonie (Black, 2003). Aufgrund der entzündlich verdickten Schleimhaut,
zum Teil mit Epithelnekrosen, kommt es zu einer Zunahme des
Atemwegswiderstandes in den kleinen Bronchien und Bronchiolen. Dabei
entsteht ein Missverhältnis zwischen Ventilation und Perfusion, welches eine
Hypoxämie zur Folge hat. Der pCO2 kann aufgrund der Tachypnoe zunächst
15
vermindert oder normal sein, eine Hyperkapnie tritt erst bei drohender
respiratorischer Erschöpfung auf (Strauss, 2002).
Über den Mechanismus des „air trapping“ fließt Luft bei der Inspiration in die
distalen Lungenabschnitte, kann aber aufgrund der Obstruktion bei der
Exspiration nicht wieder ausgeatmet werden. Zunächst entsteht lokal eine
Überblähung, welche bei komplett verlegten Lungenabschnitten resorbiert
wird und somit eine Atelektase zur Folge hat.
Klinische Symptome einer Bronchiolitis sind Unruhe, Tachypnoe, Dyspnoe,
intercostale
und
juguläre
Einziehungen
und
Trinkschwäche.
Eine
Akrozyanose bei Belastung sowie ein typischer Husten können weitere
Hinweise sein.
Apnoen können besonders bei jüngeren Säuglingen das
erste klinische Zeichen einer Bronchiolitis sein.
Bei der Auskultation fallen ein Giemen und ein verlängertes Exspirium sowie
Rasselgeräusche auf (Döring et al., 2005).
Mögliche
radiologisch
sichtbare
Merkmale
sind
eine
peribronchiale
Verdickung, Atelektasen, diffuse Zeichnungsvermehrung, zum Teil Infiltrate.
Eine
Überblähung
mit
weiten
Rippenabständen
und
tiefstehenden
Zwerchfellen wird als typische Veränderung erwartet (Rieger, 2001).
Die größte Gefahr bildet die respiratorische Insuffizienz. Etwa 5% der
erkrankten Kinder müssen maschinell beatmet werden, die Letalität beträgt
1% (Strauss, 2002). Der Verlauf einer Erkrankung kann durch eine Otitis
media und andere bakterielle Superinfektionen kompliziert werden.
Nosokomiale RSV-Infektionen sind die häufigsten nosokomialen Infektionen
auf pädiatrischen Stationen und haben eine relativ hohe Mortalität (Forster,
2002).
1.2.5 Differenzialdiagnose: Infektion mit humanem Metapneumovirus
Ein ähnliches klinisches Erscheinungsbild zeigen Infektionen mit dem
humanen Metapneumovirus. Dieses gehört wie das RS-Virus zur Familie der
Paramyxoviren, Genus der Pneumoviren. Es wurde erstmals 2001 in den
Niederlanden bei Kindern mit Atemwegsinfektionen nachgewiesen (van den
Hoogen et al., 2001). Neben RSV und Influenza A ist hMPV das
dritthäufigste allgemeine virale Pathogen von Luftwegsinfekten (Wolf et al.,
16
2006). In einer Untersuchung von archivierten Nasenspülwasserproben der
letzten 20 Jahre zeigte sich ein prozentualer Anteil von 5% hMPV an allen
oberen Luftwegsinfekten. Dabei lag das Durchschnittsalter der betroffenen
Kinder bei 20 Monaten, etwa 78% der Infektionen traten in den Monaten
Dezember bis Mai auf, also etwas später als RSV. Wiederholte Infektionen
mit homo- und heterologen Strängen des hMPV waren zu verzeichnen. 50%
der untersuchten Kinder litten neben einem oberen Luftwegsinfekt an einer
Otitis media als Komplikation (Williams et al., 2006).
hMPV wurde auch als Erreger unterer Atemwegsinfektionen nachgewiesen.
Dabei war das Virus Auslöser von Bronchiolitiden, Pneumonien, CroupAnfällen und Asthma-Exazerbationen (Williams et al., 2004). Im Vergleich zu
einer RSV-Gruppe zeigten Kinder mit hMPV zum einem größeren Anteil eine
Hypoxämie, sowie häufiger die Notwendigkeit einer Behandlung auf der
Intensivstation. In der hMPV-Gruppe zeigten sich häufiger lobäre Infiltrate auf
dem Thorax-Röntgenbild. Ein weiterer Unterschied zur RSV-Infektion war
der spätere Zeitpunkt der hMPV-Infektion, mehr als die Hälfte der 88
untersuchten hMPV-positiven Patienten waren älter als ein Jahr (Wilkesmann
et al., 2006).
Es werden Ko-Infektionen von RSV und hMPV beschrieben. Dabei sind die
Raten an Ko-Infektionen bei hMPV-Infektionen höher als bei RSVInfektionen.
Patienten
mit
alleiniger
RSV-Infektion
zeigten
mehr
Komplikationen und eine höhere Hypoxie-Rate als RSV-hMPV-ko-infizierte
Patienten (Canducci et al., 2008).
Risikofaktoren, an einer hMPV-Infektion zu erkranken, entsprechen im
wesentlichen denen einer RSV-Infektion (Wilkesmann et al. 2006, von
Linstow et al., 2008). Therapiemöglichkeiten beschränken sich bis jetzt auf
die symptomatische Therapie, Versuche mit einer Ribavirin-Therapie fanden
bis jetzt nur in vitro und als Tierversuch statt (Deffrasnes et al., 2007).
Als weitere Erreger von Atemwegsinfektionen werden das humane Bocavirus
und das humane Coronavirus erforscht. Diese treten entweder als alleinige
oder
als
Ko-Infektionen
bei
verschiedensten
Atemwegsinfekten
auf
(Canducci et al., 2008). Das Bocavirus gehört zu Gruppe der Parvoviren und
wurde erstmals von Allander 2005 in Schweden beschrieben (Allander et al.,
2005). Vom humanen Coronavirus, welches zur Familie der Coronaviridae
17
gehört, wurde neben den drei bisher bekannten humanpathogenen Stämmen
ein weiterer Stamm 2003 in den Niederlanden isoliert (van der Hoek et al.,
2004). Klinische Symptome sind denen einer RSV-Infektion ähnlich.
1.2.6 Diagnostischer Nachweis von RSV
Serologischer Antikörpernachweis
Der serologische Antikörpernachweis einer Infektion mit RS-Viren findet im
klinischen Alltag kaum Anwendung, da Serumantikörper nur in geringfügiger
Konzentration
gebildet
werden.
Er
erfolgt
mittels
spezifischem
Antikörpernachweis im ELISA. Dabei kann man sowohl IgG, IgM als auch
IgA nachweisen. Um eine akute Infektion nachzuweisen, benötigt man
mindestens zwei Proben mit signifikantem Titeranstieg im Abstand von zwei
bis vier Wochen. Dies ist klinisch ohne Relevanz, dient aber zu
Studienzwecken.
Eine andere Methode, spezifische Antikörper nachzuweisen, ist die
Immunfluoreszenz. Die Standard-Komplement-Fixation findet aufgrund ihrer
geringen Sensibilität, vor allem bei Kindern im Alter von ein bis drei Monaten,
kaum noch Anwendung.
Kultureller Nachweis und Schnelltests
Die Anzucht von RS-Viren in der Zellkultur ist aus verschiedenen
Probenarten möglich und immer noch Goldstandard in der Labordiagnostik
zum RSV-Nachweis (RSV-Infektionen, Robert-Koch-Institut, 2004). Am
besten
ist
Nasopharyngealsekret
geeignet.
Das
Wachstum
ist
auf
verschiedenen Nährböden möglich. Das Standardverfahren ist zeitintensiv
und ermöglicht einen Virusnachweis erst nach vier bis sieben Tagen. Es
findet noch Anwendung in der Qualitätskontrolle anderer Methoden.
Bei der Immunfluoreszenz haben sich aus der herkömmlichen Methode, die
nach Anlegen einer Zellkultur eine Ablesbarkeit nach zwei Tagen hatte,
verschiedene Schnelltests entwickelt, meist auf Basis einer direkten
Immunfluoreszenz, bei der fluoreszenzmarkierte Antikörper direkt an ein
18
Antigen in der Probe binden. Die RSV-Schnelltests beinhalten polyklonale
Antikörper-Pools, deren Antikörper gegen verschiedene Proteine des RSVirus gerichtet sind. So erreichen sie eine höhere Spezifität. Der Nachweis
gelingt patientennah innerhalb von etwa 20 Minuten mit einer Spezifität und
Sensitivität von ca. 90 bis 95% (Forster et al., 2003). Allerdings nimmt die
Sensitivität bei Kindern, die älter als drei Monate sind, auf bis zu 66,2% ab
(Schauer et al., 2007).
Im ELISA kann man auch kleine Virusmengen von 20 bis 30 ng nachweisen,
Spezifität und Sensitivität sind der Immunfluoreszenz vergleichbar bei
geringerem Arbeitsaufwand. Schnelltests ermöglichen ein Ablesen des
Ergebnisses innerhalb von Minuten.
Der Nachweis von RS-Viren im Radioimmunoassay ist unter anderem
abhängig vom Alter der Patienten, von der Probenart, vom Tag der
Probenentnahme bezogen auf Infektionsbeginn. Die Abhängigkeit dieser
verschiedenen Variablen sollte in der Ergebnisinterpretation mit bedacht
werden.
Der Nachweis von RSV-Genomfragmenten in der PCR findet noch keine
routinemäßige Anwendung, könnte aber in Zukunft eine Alternative zur
Zellkultur sein, denn er bietet eine hohe Sensitivität und Spezifität (Schauer
et al., 2007).
1.2.7 Therapie
Eine kausale Therapie existiert nicht. Die Therapie von RS-Virusinfektionen
beschränkt sich in den meisten Fällen auf eine symptomatische Behandlung.
Diese sieht eine Flüssigkeitssubstitution zur Sekretmobilisation vor, sowie
eine Sauerstoffgabe bei einer pulsoxymetrisch gemessenen Sättigung unter
92 bis 94%. Bei drohender respiratorischer Insuffizienz ist teilweise eine
Atemunterstützung mittels CPAP-Maske oder eine kontrollierte Beatmung
notwendig (RSV-Infektionen, Robert-Koch-Institut, 2004).
„Minimal handling“, Ruhe sowie eine Oberkörperhochlagerung unterstützen
den Patienten. Ein Freihalten des Nasopharynx durch abschwellende
Nasentropfen und das Absaugen von Sekret, vor allem vor den Mahlzeiten,
bringen dem betroffenen Patienten ebenfalls Erleichterung.
19
Der Einsatz von Beta-2-Mimetika wird kontrovers diskutiert. Einige Studien
belegen die Wirksamkeit der Therapie, andere zeigen keinen Nutzen (Flores
and Horwitz, 1997, Black, 2003). Es wird ein Therapieversuch unter
stationären Bedingungen empfohlen, der bei Unwirksamkeit rasch beendet
werden sollte. Ähnliches gilt auch für die Inhalation mit Epinephrin (Döring et
al., 2005).
Kortikosteroide zeigten in einer Metaanalyse keine Wirksamkeit im Vergleich
zu Placebo (Patel et al., 2008), allerdings bestehen Hinweise auf eine
Wirksamkeit im frühen Krankheitsverlauf (Garrison et al., 2000) und bei
schweren Krankheitsverläufen (Woensel et al., 2003).
Eine Vernebelung mit Ribavirin als Virostatikum zeigt sich bei betroffenen
Säuglingen als hilfreich bezüglich eines geringeren Sauerstoffbedarfs, hat
aber keinen Einfluss auf das Outcome dieser Patienten, so dass aufgrund
der hohen Behandlungskosten und der möglichen Teratogenität meist darauf
verzichtet wird (Ventre and Randolph, 2004).
Eine aktive Impfung steht bisher nicht zur Verfügung, wird aber entwickelt
und ist von sozioökonomischer Bedeutung (Littel-van den Hurk et al., 2007).
Eine Möglichkeit der Infektionskontrolle bzw. Prävention besteht in der
passiven Immunisierung mit Palivizumab, einem monoklonalen Antikörper,
der gegen das F-Protein gerichtet ist. Diese ist vor allem bei Kindern mit
einem
erhöhten
Risiko
für
schwere
Krankheitsverläufe
indiziert.
Stellungnahmen verschiedener pädiatrischer Fachgesellschaften (Forster,
2003,
Schmaltz,
2004)
empfehlen
die
Anwendung
bei
folgenden
Risikogruppen: Kinder unter zwei Jahren, die wegen bronchopulmonaler
Dysplasie wenigstens drei Monate vor RSV-Saisonbeginn therapiert werden,
Kinder unter zwei Jahren mit hämodynamisch signifikanter Herzerkrankung,
sowie Kinder aufgrund individueller Indikationsstellung im Rahmen der
Zulassung, z.B. Frühgeborene unter 35. SSW. Eine breite Anwendung ist
aufgrund der hohen Kosten schwierig.
20
1.3 Allergische Erkrankungen
1.3.1 Epidemiologie und Risikofaktoren allergischer Erkrankungen
Epidemiologie
Die
Zunahme
an
atopischen
Erkrankungen
im
Säuglings-
und
Kleinkindesalter rückt zunehmend in das Interesse der Öffentlichkeit. Die
Prävalenz
von
Asthma,
atopischem
Ekzem
und
allergischer
Rhinokonjunktivitis ist in den letzten Jahrzehnten stark angestiegen, scheint
aber derzeit ein Limit erreicht zu haben (Zollner et al., 2005). Nach der
ISAAC-Studie ist die Prävalenz von Asthma am höchsten in England,
Australien,
Neuseeland
und
der
Republik
Irland,
wohingegen
die
Prävalenzen von allergischer Rhinitis und atopischem Ekzem weltweit
gleichmäßig gestreut sind (ISAAC, 1998).
Ergebnisse der ISAAC-Studie für das Studienzentrum Münster zeigten einen
Anstieg der Prävalenz von Asthmasymptomen bei Sechsjährigen von 9,8%
auf 13,3% innerhalb eines fünfjährigen Intervalls von 1994/95 bis 1999/2000
(Maziak et al., 2003).
Risikofaktoren
Bezüglich der Risikofaktoren ist es sinnvoll, diese in drei Gruppen zu
unterteilen. Dabei ist der Phänotyp des atopischen Erscheinungsbildes
abhängig von der genetischen Prädisposition, dem Zeitpunkt und der Menge
der
ersten
Allergenexposition,
sowie
unspezifischen
Risikofaktoren
(Björksten, 1994, Kabesch, 2001).
Einen Risikofaktor hinsichtlich des genetischen Aspektes stellt die positive
Familienanamnese, besonders mütterlicherseits, dar (Sears et al., 1996). Es
gibt zahlreiche Untersuchungen, die auf eine genetische Beteiligung bei dem
Erscheinungsbild Asthma hindeuten. Verschiedenste Gene wurden lokalisiert
und mit bestimmten Allergie-Manifestationen assoziiert. Allerdings stellte
man auch fest, dass viele Kinder, die unter einer Allergie leiden, keinen
Hinweis
auf
eine
genetische
Veränderung
zeigten.
Vielmehr
das
Zusammenspiel zwischen genetischer Prädisposition und Umweltfaktoren
bringt den Phänotyp Allergie hervor (Wahn and Mutius, 2001).
21
Daneben sind als nicht spezifische Risikofaktoren männliches Geschlecht,
Rauchen
während
des
letzten
Schwangerschaftstrimenons
und
ein
Geburtszeitpunkt während der Wintermonate zu nennen (Sears et al., 1996).
Das Geburtsgewicht, Geschwisteranzahl, sozioökonomischer Status und
Luftverschmutzung haben dagegen nur geringen bis gar keinen Einfluss auf
die Entstehung von Asthma, allergischer Rhinitis oder atopischem Ekzem
(Sears et al.,1996, ISAAC, 1998). In welchem Ausmaß Ernährung (Beginn
und Zusammensetzung der Beikost), Exposition gegenüber Hausstaub,
genetische und immunologische Reaktionen das Atopierisiko beeinflussen,
wird kontrovers diskutiert. Darauf wird zu einem späteren Zeitpunkt
eingegangen.
1.3.2 Pathogenese von allergischen Erkrankungen
Reifung und Entwicklung des Immunsystems und der T-Zellen
Ab der sechsten Schwangerschaftswoche gehen aus der embryonalen
Leberanlage Stammzellen hervor, die durch Chemotaxis ab der neunten
Woche im Thymus angesiedelt werden. Die Reifung der Stammzellen in der
12. bis 16. Gestationswoche erfolgt in vier Stufen: Mutationen, somatische
Rekombinationen,
positive
Selektion
und
negative
Selektion.
Die
anfänglichen Mutationen führen zum Austausch von DNA-Sequenzen, durch
somatische Rekombinationen werden die Gene für den T-Zell-Rezeptor
arrangiert. Dann werden die T-Zellen geprüft, ob sie körpereigene Strukturen
(MHC-Komplexe) tolerieren, und die so positiv selektionierten T-Zellen
nochmals sortiert, indem ihnen alle im Körper vorhandenen Strukturen in
Verbindung mit MHC-Komplexen präsentiert werden. Passen sie nach dem
Schlüssel-Schloss-Prinzip auf eine solche Verbindung, werden sie eliminiert,
um eine gegen den eigenen Körper gerichtete Immunantwort zu verhindern.
Alle übrig gebliebenen Zellen haben ihr Ziel erreicht und übernehmen nun
ihre jeweilige Funktion als T-Helfer-Zelle (CD4+) oder als T-Killer-Zelle
(CD8+)
(Janeway
et
al.,
2002).
So
ist
am
Ende
des
vierten
Schwangerschaftsmonats ein zentrales Immunsystem ausgebildet, wobei bis
zum Lebensende immer noch Stammzellen im Thymus reifen.
22
Gegenüber Erwachsenen ist bei Säuglingen im gesamten ersten Lebensjahr
allerdings eine erhöhte T-Suppressor-Aktivität nachweisbar, der Anteil von
NK-Zellen ist auf 20% erhöht gegenüber 2 bis 3% bei Erwachsenen
(Holländer et al., 2005). Daneben erhält der Fetus im letzten Trimenon
diaplazentar IgG-Antikörper der Mutter. Diese werden nach der Geburt erst
durch kindseigene IgM-, später auch durch IgG-Antikörper ersetzt.
Perinatale T-Helfer-Zell-Differenzierung
Über Signale von anderen Zellen, beispielsweise antigenpräsentierenden
dendritischen Zellen, wird die Differenzierung der Th0-Zelle stimuliert. Th0Zellen sind naive T-Zellen, die noch keinen Antigenkontakt gehabt haben.
Bei Anwesenheit von bestimmten Interleukinen entwickeln sich entweder
Th1- oder Th2-Zellen. (O´Garra, 1998)
Die T-Zellen erfahren schon intrauterin ein spezifisches Priming, so dass
zum Zeitpunkt nach der Geburt bei allen Neugeborenen ein Th2-Zytokinprofil
nachweisbar ist. Normalerweise ändert sich die Immunantwort auf Allergene
und körperfremde Substanzen innerhalb des ersten Lebensjahres in ein Th1dominiertes Zytokinprofil. Bei Atopikern ließ sich aber eine zunächst bis zum
Alter von 2 Jahren anhaltende Th2-Antwort nachweisen aufgrund einer
relativ zu niedrigen IFN-gamma-Produktion (Prescott et al., 1998, 1999).
Th1 / Th2 – Antwort
Bei der Differenzierung der T-Zellen kommt neben anderen Zytokinen dem
Interleukin 12 besondere Bedeutung zu. IL-12 wird von dendritischen Zellen
bei Kontakt mit bestimmten pathogenen Faktoren gebildet und stimuliert
naive CD4+ T-Zellen zur Differenzierung in Th1-Zellen (Macatonia et al.,
1995). Diese Th1-Zellen sind charakterisiert durch ein spezifisches
Zytokinmuster, welches unter anderem IFN-gamma als charakteristisches
Zytokin beinhaltet. Weitere Zytokine sind IL-2 und TNF-alpha, welche die
Th1-Zelle darin unterstützen, die zelluläre Immunantwort zur Bekämpfung vor
allem intrazellulärer Erreger zu initiieren.
Bei Abwesenheit von IL-12 findet eher eine Differenzierung zu Th2-Zellen
statt (Martinez, 1999), welche dann durch Produktion von IL-4 die
Entstehung von Th1-Zellen nochmals unterdrücken. Th2-Zellen induzieren
23
eine humorale Immunreaktion vor allem gegenüber extrazellulär gelegenen
Pathogenen über die Interaktion mit B-Zellen. Zum Zytokinprofil der Th2Zellen gehören neben IL-4 auch IL-5, IL-6, IL-10 und IL-13, welche die
Sekretion von Immunglobulinen der B-Zellen stimulieren.
IL-4 bewirkt in den B-Zellen eine verminderte Produktion von IgM zugunsten
einer gesteigerten Sekretion von IgE. Das IgE wiederum bindet an
entsprechende Rezeptoren auf Mastzellen, Eosinophilen und anderen Zellen,
die
durch
Ausschüttung
entsprechender
Substanzen
dann
eine
Entzündungsreaktion im Sinne einer „allergischen Reaktion“ hervorrufen.
Neben den oben genannten Zytokinen sind für die Polarisierung der T-Zellen
auch die Art und Menge des Antigens sowie die Herkunft der Antigenpräsentierenden Zellen von Bedeutung. Ebenso spielt die Route der
Immunisierung und die genetische Disposition des Empfängers eine Rolle.
Die Anwesenheit von B-Zellen und eine niedrige Antigenkonzentration
fördern die Th2-Bildung, während eine hohe Antigenkonzentration eine Th1Bildung stimuliert (Holländer et al., 2005).
Die Hygiene-Hypothese
Zum Zeitpunkt der Geburt dominiert eine Th2-Zell-gesteuerte Immunantwort.
Dauert diese länger als gewöhnlich an, besteht ein größeres Risiko für die
Entwicklung allergischer Erkrankungen. Beeinflusst wird die Richtung, die
das Immunsystem nimmt, durch verschiedene endogene und exogene
Faktoren. Besteht ein frühzeitiger Kontakt zu bakteriellen und viralen
Antigenen, so fördert dies die Entwicklung einer Th1-Antwort. Die HygieneHypothese besagt, dass durch eine gesteigerte Hygiene sowie weniger
bakterielle Infekte in der ersten Lebensphase eher eine Th2-Antwort
generiert und somit das Entstehen allergischer Erkrankungen begünstigt wird
(Bach, 2002, Hansen, 2005, Gern and Busse, 2002). Die Zunahme
allergischer Erkrankungen wird in zahlreichen epidemiologischen Studien
weltweit untersucht (ISAAC, 1998, Weinmayr et al., 2007). Beurteilt werden
Zusammenhänge
zwischen
verschiedenen
viralen
und
bakteriellen
Infektionen, das Ausmaß von Umweltfaktoren, das Zusammenspiel von
genetischen Faktoren und verschiedenen äußerlich einwirkenden Agenzien
24
auf die angeborene und adaptive Immunantwort (Schaub et al., 2006, von
Mutius, 2007).
Aber auch der Anteil der Th1-gesteuerten
Autoimmunerkrankungen wie
beispielsweise Diabetes mellitus Typ I oder Morbus Crohn nimmt stetig zu
(Bach, 2002).
In Ländern mit Wurminfektionen als stärkstem Trigger einer Th2-Antwort sind
Allergien vergleichsweise selten. Es wurde aber bei mit Schistosomen
infizierten Kindern ein hoher IL-10-Spiegel entdeckt (van der Kleij et al.,
2002).
Dies leitet zu der Frage hin, ob es einen kausalen Zusammenhang zwischen
der Abnahme bakterieller Erkrankungen in der frühen Kindheit und der
Zunahme von allergischen und autoimmunologischen Erkrankungen in einer
späteren Lebensphase gibt.
1.3.3 Gesamt-IgE
Atopische
Erkrankungen
gelten
allgemein
als
IgE-vermittelte
Entzündungsreaktionen. Eine überschießende IgE-Antwort ist genetisch
determiniert. Dabei ist eine allergische Reaktion nicht abhängig vom GesamtIgE-Spiegel, sondern vom Verhältnis des allergenspezifischen IgE im
Verhältnis zum Gesamt-IgE, d.h. auch Menschen mit einer ausgeprägten
Allergie können einen normalen Gesamt-IgE-Spiegel haben.
Der Anteil der allergenspezifischen IgE-Antikörper am Gesamt-IgE beträgt
weniger als 1%, kann aber bei stark atopisch reagierenden Personen auf bis
zu 40% ansteigen (Palmer et al., 2000).
IgE ist Teil der frühen Immunantwort und wird durch niedrige Antigendosen
induziert oder entsteht als Reaktion auf Parasitenbefall. Synthetisiert wird es
in B-Zellen. Die IgE-Antwort ist von kurzer Dauer und kann durch hohe
Allergendosen oder wiederholte Immunisierung unterdrückt werden (Prinzip
der Desensibilisierung). Die IgE-Antwort wird durch IL-4 verstärkt, welches
von Th2-Zellen gebildet wird und unterdrückt durch IFN-gamma, welches von
Th1-Zellen produziert wird.
Auslöser der allergischen Reaktion ist aber der IgE-Rezeptor, welcher sich
auf der Oberfläche von Mastzellen befindet. Dieser Rezeptor bindet die
25
zirkulierenden IgE-Antikörper an seine Oberfläche. Sind Antigene vorhanden,
binden die Antigene an die auf der Oberfläche der Mastzellen sitzenden IgEAntikörper und vernetzen diese.
Daraufhin setzt die Mastzelle über
komplexe Signalwege bestimmte Zytokine frei, welche eine allergische
Entzündungsreaktion initiieren. Zu diesen Zytokinen gehört beispielsweise
das IL-4, IL-6, TNF-alpha und GM-CSF (Cookson and Moffat, 2002).
Die Synthese des IgE in den B-Zellen hängt wiederum von der
Zytokinproduktion
der
stimulierenden
T-Zellen
und
vom
Ort
der
Allergenpräsentation ab. Eine IgE-Antwort ist Teil der normalen Reaktion auf
vielfältige Antigene.
Ob daraus ein pathologisches Reaktionsmuster im
Sinne einer Allergie entsteht, hängt von der weiteren Regulation der
Immunantwort ab.
1.4 Auswirkungen des RS-Virus auf das menschliche
Immunsystem: Induktion einer Th2-Antwort
1.4.1 Zelluläre Immunantwort
Bei der Immunantwort auf das RS-Virus sind verschiedene Zelltypen
beteiligt. Dabei steht der Schutz des Organismus im Vordergrund, allerdings
können bestimmte Abwehrreaktionen auch Schäden hervorrufen. Nach der
Abwehr mittels der angeborenen Immunität über antivirale Zytokine und NKZellen in den ersten drei postinfektiösen Tagen schreitet die erworbene
Immunität über B- und T-Zellen etwa ab dem fünften postinfektiösen Tag in
die Abwehr des RS-Virus ein (Tripp, 2004). Die zelluläre Kommunikation
dabei funktioniert sowohl über Zytokine und Chemokine, als auch über
direkten Kontakt.
Antigen-präsentierende Zellen: Antigene, welche die Schleimhautbarriere
überwinden, werden von antigenpräsentierenden Zellen prozessiert. In der
Regel sind dies dendritische Zellen. Über eine Anzahl an Proteinen auf ihrer
Oberfläche rufen sie Immunreaktionen hervor. Sie regen naive T-Zellen zu
26
einer Reaktion auf das Antigen an („Priming“). Bei in-vitro-Versuchen mit
dendritischen Zellen aus Nabelschnurblut konnte nach Infektion mit RSV eine
verminderte IFN-gamma-Produktion und eine gesteigerte Synthese von
Prostaglandin E2, IL-10 und IL-11 festgestellt werden (Bartz et al., 2002,
2003). Dies unterstützt die These, dass das RS-Virus die ohnehin schon bei
Säuglingen vorherrschende Th-2-Antwort verstärkt.
CD4+ T-Helferzellen: Bezüglich der Antwort der CD4+ T-Helferzellen gibt es
zahlreiche Untersuchungen, ob auf eine RSV-Infektion eher eine Th1Antwort oder Th2-Antwort generiert wird. Über Messungen des Zytokinprofils,
insbesondere IL-4 und IFN-gamma,
lassen sich genügend Hinweise für
beide Reaktionswege finden (Varga et al., 2000). Die meisten Viren rufen,
wie schon oben erwähnt, bei einem reifen Immunsystem über eine
Stimulation der zellulären Abwehr eine Th1-Antwort hervor, welche durch
hohe IFN-gamma-Produktion charakterisiert wird. Es gibt aber Hinweise,
dass das RS-Virus über das G-Protein eine Th2-Antwort (Schwarze and
Schauer, 2004) sowie eine pulmonale Eosinophilie (Johnson et al., 1998,
Matthews et al., 2005) bewirkt.
Blutuntersuchungen bei RSV-infizierten Kindern haben gezeigt, dass
signifikant mehr B-Zellen und ein höherer Anteil von IL-4 nachweisbar waren
im Vergleich zu gesunden Kindern, wohingegen die IFN-gamma-Produktion
in T-Zellen stark erniedrigt war (Roman et al., 1997). Die IL-4 / IFN-gammaRatio war bei RSV-Infizierten gegenüber der Kontrollgruppe signifikant
erhöht, was die Hypothese einer Th2-Antwort auf eine RS-Virusinfektion
stützt.
Ob nun genetisch bedingt ist, dass bestimmte Kinder mit dem Zytokinprofil
einer gesteigerten Th2-Antwort reagieren, oder ob die gemessene Th2Antwort aufgrund einer durch das Virus verminderten Th1-Antwort (Aberle et
al., 1998, Legg et al. 2002) das Immungeschehen dominiert, ist noch nicht
geklärt. Zusammenfassend scheint aber eine Th2-Antwort bei schweren
Krankheitsverläufen zu dominieren, wohingegen eine Th1-Antwort bei
leichten Infektionen im Vordergrund steht (Roman et al., 1997, Renzi et al.,
1999).
27
CD8+ Zytotoxische T-Zellen: CD8+ T-Zellen scheinen die Immunantwort
ebenfalls mit Hilfe von IFN-gamma zu dominieren, welches insbesondere
durch Stimulation des RSV-G-Proteins gebildet wird. Im Gegensatz zu den
CD4+ T-Helferzellen, die sich eher im peripheren Blut befinden, sind CD8+
T-Zellen im Bereich der Mukosa lokalisiert. In den Granula der zytotoxischen
T-Zellen sind verschiedene toxische Substanzen enthalten, neben Perforinen
auch lysosomale Enzyme und Granzyme. Im Trachealsekret von beatmeten
RSV-infizierten Kindern ließ sich im Gegensatz zu einer Kontrollgruppe eine
deutlich gesteigerte Aktivität von Granzym A und B nachweisen, welches
sowohl von CD8+ T-Zellen als auch von CD4+ T-Zellen und NK-Zellen
stammte (Bem et al., 2008).
Regulatorische T-Zellen: Es gibt verschiedene regulatorische T-Zellen, die
am besten untersuchten sind die CD4+CD25+ T-Zellen, daneben sind Tr1Zellen, Th3-Zellen, NK-Tr-Zellen und CD8+ Tr-Zellen Gegenstand aktueller
Forschung (Holländer et al., 2005). CD4+CD25+ regulatorische T-Zellen
können überschießende Immunantworten, sowohl Th1- als auch Th2dominierte,
kontrollieren,
indem
sie
IL-10
und
TGF-ß ausschütten.
Regulatorische T-Zellen und ihre Rolle bei viralen Infektionen
sind
Gegenstand vieler derzeitiger Forschungsprojekte (Zhou, 2008).
NK-Zellen: Sie können als Zellen der frühen Immunantwort das weitere
Geschehen beeinflussen. Auch sie bilden IFN-gamma, und zwar zu einem
Zeitpunkt der Infektion, an dem sich die Zellen des spezifischen
Immunsystems differenzieren. Nach Meinung von Openshaw und Tregoning
kontrollieren NK-Zellen über die Sekretion von IFN-gamma die CD8+
Antwort, wobei das IFN-gamma selbst schon virotoxisch wirkt. Sie können
eine Eosinophilie des Gewebes verhindern (Openshaw and Tregoning,
2005). Bei geringer Anzahl der NK und nachfolgender verminderter CD8+TZell-Antwort resultiert eine pulmonale Eosinophilie (Hussel and Openshaw,
1997).
Eosinophile Granulozyten: Kinder mit einem schweren Krankheitsverlauf und
späterem dauerhaftem Giemen zeigten während der Erstinfektion mit RSV
28
eine Eosinophilie im peripheren Blut sowie erhöhte Gesamt-IgE-Werte im
Serum (Martinez et al., 1998). Dies führte zur der Vermutung einer
gesteigerten Th2-Antwort. Ob diese aufgrund einer angeborenen Neigung
zur gesteigerten Th2-Antwort stattfindet oder ob die Reaktionsweise
virusinduziert ist, bleibt offen. Es gibt Hinweise, dass eine Eosinophilie zum
Zeitpunkt der RSV-Infektion mit anhaltendem Giemen im Alter von 7 Jahren
assoziiert ist (Ehlenfield et al., 2000).
IL-4 Rezeptor-Atypie: Untersuchungen zeigen bei schweren RSV-Verläufen
im Gegensatz zu einer Kontrollgruppe einen bestimmten Polymorphismus
der Genloci, welche den IL-4-Rezeptor kodieren (Hoebee et al., 2003). Eine
weitere Arbeitsgruppe fand bei schweren RSV-Verläufen sowohl eine Atypie
des IL-4-Rezeptorgens als auch des IL-13-Haplotyps (Puthothu et al., 2006).
Dies legt die Vermutung nahe, dass aufgrund genetischer Variationen von
bestimmten Rezeptoren die T-Zell-Antwort in Richtung einer Th2-Antwort
gelenkt werden kann, und dass schwere Verläufe einer RSV-Bronchiolitis
durch bestimmte genetische Ausprägungen bedingt sein können.
TLR4 –Rezeptor: Das F-Protein des RS-Virus induziert bei menschlichen
Monozyten die Bildung proinflammatorischer Zytokine wie IL-6 und IL-8. Die
Bildung ist abhängig von der Expression von CD14 und TLR4 auf diesen
Monozyten
(Becker,
2006).
Neben
Monozyten
wird
TLR4,
der
signaltransduzierende Rezeptor für LPS, auch auf einer Vielzahl von anderen
Zellen exprimiert. Dazu gehören auch Makrophagen, dendritische Zellen,
neutrophile Granulozyten, Mastzellen und B-Lymphozyten (Holländer et al.,
2005).
Derzeit
Polymorphismen
werden
des
verschiedene
TLR4-Rezeptors
genetische
für
die
Mutationen
und
Empfänglichkeit
und
Ausprägung einer schweren RSV-Bronchiolitis diskutiert (Puthothu et al.,
2006, Tal et al., 2004, Tulic et al. 2007).
1.4.2 Humorale Immunantwort
Virusspezifische Antikörper: Auf humoraler Ebene wirken RSV-spezifische
Immunglobuline dem Virus entgegen. Kinder mit einem hohen Titer
29
diaplazentar erhaltener Antikörper entwickeln weniger schwere Infektionen
(Holberg et al., 1991). Andererseits ist das Vorhandensein von RSVspezifischem IgE mit einem schwereren Krankheitsverlauf assoziiert
(Welliver, 1999). Der Nachweis von virusspezifischem IgE stützt weiterhin die
Vermutung, dass das RS-Virus eine Th2-Antwort hervorrufen könnte
(Becker, 2006). In einem in vitro-Experiment ließ sich nachweisen, dass BZellen durch Stimulation der antiviralen Kinase die Produktion der Antikörper
hin zum Isotyp IgE switchen können (Rager et al., 1998).
Eosinophiles Neurotoxin, welches von aktivierten Eosinophilen ausgeschüttet
wird, hat RNAse-Aktivität und kann die Replikation von RSV stoppen
(Domachowske et al., 1998) und unterstützt somit die antivirale Wirkung der
Immunantwort.
1.4.3 Weitere Faktoren
Antwort der Epithelzellen
Das
G-Protein
des
RS-Virus
wird
von
infizierten
respiratorischen
Epithelzellen sowohl membranständig als auch in löslicher Form präsentiert
und sezerniert. Durch die Produktion von löslichem G-Protein wird der
Entzündungsprozess zunächst örtlich auf den Interzellulärraum ausgedehnt,
das RS-Virus kann sich währenddessen in der infizierten Zelle vermehren
und weiter von Zelle zu Zelle ausbreiten (Arnold et al., 2004). Dabei wird das
Virus auf der zum Bronchiallumen hin gelegenen Seite ausgeschüttet und
über die Zilienbewegung auf andere Zellen übertragen (Zhang et al., 2002).
Das Vorhandensein von RSV-Genomfragmenten und löslichem F- und GProtein bewirken eine gesteigerte IL-8-Synthese und Sekretion in den
betroffenen Epithelzellen und begünstigen über bestimmte intrazelluläre
Reaktionswege eine anhaltende Entzündungsreaktion (Tirado et al., 2005).
Neben der möglichen Viruspersistenz gerade bei Früh- und Neugeborenen
gibt es noch eine weitere mögliche pathophysiologische Erklärung für das
postbronchiolitische Giemen. Die Reparatur der einzelnen zerstörten Zellen
beginnt innerhalb einiger Tage nach Einsetzen der Symptome, aber das
Wiederherstellen eines funktionstüchtigen zilientragenden Gewebes dauert
einige Wochen. In dieser Zeit können noch Krankheitssymptome wie Husten,
30
Giemen und eine reduzierte Lungenfunktion nachweisbar sein (Holt and Sly,
2002). Dass bei einer RSV-Bronchiolitis der inflammatorische Vorgang länger
als üblich anhält, bewies auch die Arbeitsgruppe von Smyth. Sie wies eine
Anwesenheit
des
löslichen
IL-2-Rezeptors,
welcher
von
an
der
Immunantwort beteiligten Lymphozyten gebildet wird, bis zu 150 Tage nach
akuter Infektion nach (Smyth et al., 1997).
Rolle des Surfactant
Einige Studien postulieren eine Dysfunktion des Surfactant als Ursache einer
schweren RSV-Infektion. Bestimmte genetisch bedingte Polymorphismen der
Surfactant-Proteine
A
und
D
sind
bei
schwerer
RSV-Bronchiolitis
nachweisbar (Sorensen et al., 2007, Hallman and Haatja, 2006). Ebenso wird
eine genetische Prädisposition für schwer verlaufende RSV-Erkrankungen
und Asthma aufgrund eines Surfactant-Protein C Haplotypes vermutet
(Puthothu et al., 2006).
Pathophysiologisch gelangen aufgrund der gestörten Surfactant-Funktion
Plasmaproteine in die Alveole, mit der Folge einer Obstruktion durch
Herabsetzung der Resistance (van Schaik et al., 2000).
Lungengröße und Funktion
Gerade in kleinen Atemwegen führt ein Epithelschaden und eine gesteigerte
Schleimsekretion zu einer Obstruktion und Minderbelüftung. Diese Situation
bietet optimale Bedingungen für eine persistierende Entzündungsreaktion
(Openshaw, 2005).
Schon
früh
wurde
ein
Zusammenhang
zwischen
der
initialen
Atemwegsgröße, der vorbestehenden Lungenfunktion und einer Anfälligkeit
für wiederholtes Giemen beobachtet (Martinez et al., 1998). Es erklärt aber
noch
nicht,
warum
Kinder
mit
annähernd
gleicher
Lungenfunktion
unterschiedliche Krankheitsverläufe zeigen.
31
1.5 Fragestellung: Lässt sich ein Einfluss des RS-Virus auf
späteres Giemen und eine spätere allergische
Sensibilisierung nachweisen?
Anhand der Daten, die während des Klinikaufenthalts von Säuglingen mit
einer
RSV-Bronchiolitis
Lebenswochen
bei
der
gewonnen
wurden,
Kontrollgruppe
bzw.
erhoben
in
wurden,
den
und
ersten
einer
Untersuchung beider Gruppen in einem Alter von zwölf Monaten, sollte der
Frage nachgegangen werden, ob die Gruppe der RSV-infizierten Kinder im
weiteren Verlauf tatsächlich mehr Symptome in Form von Giemen zeigt und
ob schon im Alter von einem Jahr eine erhöhte Rate von Allergien oder
allergischen Sensibilisierungen vorliegt.
32
2 Patienten, Material und Methoden
2.1 Patienten
2.1.1 Ethik
Die Studie wurde von der Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der
Ruhr-Universität Bochum genehmigt. Vor der Teilnahme ihrer Kinder an der
Studie
wurden
die
Eltern
mündlich
und
schriftlich
informiert.
Sie
unterzeichneten eine entsprechend formulierte Einverständniserklärung.
2.1.2 Fallgruppe
Die Kinder der Fallgruppe wurden im Zeitraum Dezember 1999 bis April 2002
aus dem Patientengut der Universitäts - Kinderklinik des St. Josef Hospitals
Bochum rekrutiert. Insgesamt 48 Kinder erfüllten die Einschlusskriterien der
Studie mit einem Alter unter 12 Monaten und laborchemisch nachgewiesener
RSV-Infektion. Um Unreife und andere auf das Immunsystem einwirkende
Faktoren ausschließen zu können, galten Frühgeburtlichkeit, Schwierigkeiten
mit der Atmung in der Neugeborenenperiode sowie angeborene und
chronische Erkrankungen der Atemwege, des Herzens und anderer Organe
als Ausschlusskriterien.
Als wegweisend für die klinische Diagnose einer akuten Bronchiolitis wurden
Tachypnoe, Giemen, ein verlängertes Exspirium und Rasselgeräusche
gewertet.
Diese
Befunde
wurden
entweder
im
Rahmen
der
Aufnahmeuntersuchung oder zu einem späteren Zeitpunkt im Verlauf der
Erkrankung erfasst und dokumentiert. Es traten im Krankheitsverlauf häufig
Fütterungsschwierigkeiten auf.
Die zunächst klinische Diagnose RSV-Infektion wurde verifiziert durch den
Virusnachweis aus Nasopharyngealsekret mittels eines RSV-Schnelltests.
33
Erst nach gesicherter Diagnose wurde den Eltern die Studie vorgestellt und
sie wurden gefragt, ob sie und ihr Kind an einer fortlaufenden Studie
bezüglich Atemwegsinfektionen und allergischen Erkrankungen teilnehmen
wollen. Dem stimmten 42 Elternpaare zu.
Während des stationären Aufenthalts wurden folgende Daten ermittelt:
Geschlecht des Kindes
Schwangerschaftsdauer
Geburtsgewicht
Dauer der Stillzeit
Anzahl der Geschwister
Rauchexposition des Kindes (Raucher in der Familie)
Haustiere
Atopierisiko
Von den 42 Kindern waren 18 männlich, das mittlere Geburtsgewicht lag bei
3456 (3090-3820) Gramm. Das mittlere Gestationsalter betrug 39,3 (38-41)
Wochen. Ein Kind zeigte Symptome einer atopischen Dermatitis vor RSVInfektion. Drei Kinder haben wahrscheinlich schon einmal etwa vier Wochen
vor RSV-Infektion klinisch gegiemt.
Im Durchschnitt waren die Teilnehmer der Studie bei stationärer Aufnahme
16 Wochen alt (5-42 Wochen). 35 Kinder benötigten bronchodilatatorische
Medikamente,
antibiotisch
therapiert
wurden
21.
Die
mittlere
Aufenthaltsdauer betrug zehn Tage (3-26).
2.1.3 Kontrollgruppe
Die 84 Kinder der Kontrollgruppe, davon 36 Jungen, wurden als Kohorte von
Geburt an betreut. Die Familien stammen aus dem Einzugsgebiet der
Kinderklinik. Ihr mittleres Geburtsgewicht betrug 3510 g (2460-4400 g), die
mittlere Gestationsdauer 39,6 Wochen (37-42). Sie waren während der
Neonatalzeit völlig gesund, es wurden keine Komplikationen angegeben.
34
Keines dieser Kinder wurde aufgrund eines respiratorischen Infekts stationär
behandelt.
2.2 Durchführung der Studie
Ziel dieser Fall-Kontroll-Studie war der Vergleich von Kindern, die an einer
schweren RSV-Bronchiolitis erkrankt waren, mit Kindern, die klinisch gesund
waren im Hinblick auf die Entwicklung einer Allergie im ersten Lebensjahr.
Dazu wurden sowohl die Fall-Gruppe als auch die Kontroll-Gruppe im
durchschnittlichen Alter von einem Jahr nochmals untersucht. Folgende
Daten wurden erhoben:
Größe
Gewicht
Dauer der Stillzeit
Anzahl der Geschwister
Rauchexposition des Kindes (Raucher in der Familie)
Haustiere
Atopierisiko
Den Kindern wurde venös Blut in gängiger Punktionstechnik entnommen. Es
wurden RSV-IgG-Antikörper und IgE-Antikörper gegen Nahrungsmittel- und
Inhalationsantigene bestimmt.
2.2.1 Respiratory syncytial Virus ELISA
Genzyme Virotech GmbH, Rüsselsheim
Der qualitative und semiquantitative Nachweis der IgG-Antikörper im
Patientenserum wurde mit Hilfe eines ELISA (enzyme linked immunosorbent
assay) nach Angaben des Herstellers durchgeführt.
35
Testprinzip des ELISA :
Virales Antigen ist am Boden eines Mikrotiterplattennapfes adsorbiert.
Verdünnungen der Patientenprobe werden auf diesem Antigen inkubiert.
Sind virusspezifische Antikörper in der Probe vorhanden, so binden sie an
das Antigen. Nach einem Waschvorgang wird der gebundene Antikörper mit
einem
IgG-spezifischen
Sekundärantikörper
aufgesucht.
Der
Sekundärantikörper ist mit einem Enzym, in diesem Fall Peroxidase,
konjugiert, das ein farbloses Substrat in ein lösliches farbiges Produkt
konvertieren kann. Nach Zugabe einer Stopplösung schlägt die in diesem
Fall blaue Lösung nach gelb um. Die optische Dichte der katalysierten
Substratlösung
gilt
als
Maß
für
die
Menge
an
gebundenem
Patientenantikörper.
Testdurchführung:
In einen Mikrotiterstreifen mit acht Einzelkavitäten werden pro Testansatz in
das erste Loch 100 µl des PBS-Verdünnungspuffers als Leerwert gegeben.
In die zweite Vertiefung wird die Negativ-Kontrolle, in die dritte die cut-offund in die vierte die Positivkontrolle gegeben. In die folgenden Kavitäten
werden die Patientenseren in einer Verdünnung von 1:100 pipettiert. Danach
erfolgt die Inkubation für 30 min. bei 37°C mit Abdeckung.
Nach Ende der Inkubationszeit wird jede Vertiefung jeweils 4x mit je 350-400
µl PBS-Waschlösung gewaschen. Dann werden jeweils 100 µl des Antihuman-IgG-Konjugats in alle Kavitäten pipettiert, anschließend erfolgt wieder
eine Inkubationsperiode von 30 min bei 37°C.
Nach Beenden der Konjugatinkubation erfolgt nochmals ein 4-maliges
Waschen mit PBS. In jede Kavität werden 100 µl einer TetramethylbenzidinSubstratlösung pipettiert, es folgt eine Inkubation in Dunkelheit für 30 min bei
37°C.
Die Reaktion wird durch Zugabe von je 50 µl Citrat-Stopplösung
beendet. Nach sorgfältigem Durchmischen der Flüssigkeiten erhält man eine
gelbe Farbe, deren Extinktion bei 450/620 nm gemessen wird.
36
2.2.2 RSV-Schnelltest
Abbott TESTPACK RSV, No. 2027-16
Der Abbott TESTPACK RSV ist ein Enzym-Immuno-Assay. Zunächst wird
0,75
ml
abgesaugtes
Dithiothreitol-Puffers
Nasopharyngealsekret
versetzt.
Nach
5
min
mit
3
Wartezeit
Tropfen
eines
werden
feste
Sekretbestandteile von den im Puffer gelösten durch einen Filter getrennt.
Dem Filtrat werden 3 Tropfen bovine RSV-Antikörper-Lösung gegen
humanes
RSV
und 3
Tropfen einer Lösung von
RSV-Antikörper-
beschichteten Mikropartikeln beigegeben, die sich bei vorhandenem RSVAntigen in der Probe zu Antigen-Antikörper-Komplexen formieren. Nach 10
min Wartezeit wird die Probe auf die Reaktions-Platte aufgetragen. Auf der
Reaktionsplatte erscheint ein weißes „Plus“ auf blauem Hintergrund. Es
werden 3 Tropfen eines enzymgebundenen Anti-Biotin-Antikörpers auf der
Platte zugesetzt. Nach 3 min werden durch Waschen mit einer GuanidinHydrochlorid-Lösung ungebundene Antikörper entfernt. 3 Tropfen eines
chromogenen Substrates binden nach weiteren 3 min an die AntigenAntikörper-Komplexe und entwickeln innerhalb von 2 min den Farbumschlag.
Ein Stopp-Reagens, ebenfalls Guanidin-Hydrochlorid, ermöglicht schließlich
ein Ablesen des Testes. Der Test ist positiv, wenn das „Plus“ in der Mitte der
Reaktionsplatte grau bis lila und dunkler als der Hintergrund ist.
2.2.3 IgE-Antikörpersuchtests
FX5 und SX1; Pharmacia & Upjohn Diagnostics AB, Uppsala, Schweden
Mit dem UniCAP inhalativer Allergie Test SX1 und dem UniCAP
Nahrungsmittel Allergie Test FX5 werden jeweils spezifische IgE-Antikörper
im menschlichen Serum oder Plasma bestimmt. Es ist ein in vitro Testsystem
auf der Basis der ImmunoCAP-Technologie.
Eine Mischung bestimmter Allergene, beim SX1 inhalative Allergene, beim
FX5 Nahrungsmittelallergene, sind kovalent an das ImmunoCAP gebunden
und reagieren mit dem spezifischen IgE der Serumproben der Patienten.
37
Nach Auswaschen von unspezifischem IgE werden enzymmarkierte
Antikörper gegen IgE hinzugefügt, um einen Komplex zu bilden. Nach
Inkubation
wird
ungebundenes
Enzym-Anti-IgE
ausgewaschen.
Der
gebundene Komplex wird anschließend mit einer Entwicklersubstanz
inkubiert. Nach Abstoppen der Reaktion wird die Fluoreszenz gemessen und
mit einer Referenz verglichen.
Folgende Allergene sind an das SX1-ImmunoCAP gebunden:
• Lieschgras
• Roggen
• Birke
• Beifuss
• Dermatophagoides pteronyssimus = Hausstaubmilbe
• Katzenschuppen
• Hundeschuppen
• Cladosporium herbarum
Folgende Allergene sind an das FX5-ImmunoCAP gebunden:
•
Eiklar
•
Milcheiweiß
•
Dorsch
•
Weizenmehl
•
Soja
•
Erdnuss
2.3 Definitionen der Begriffe
2.3.1 Atopische Dermatitis
Der Begriff der atopischen Dermatitis ist nicht einheitlich definiert. Nach J.
Hanifin wurden als Kriterien der atopischen Dermatitis für die Studie
festgelegt (Hanifin, 1984):
38
• Chronischer oder chronisch schubweiser Verlauf
• Ein juckendes, nicht-infektiöses Ekzem, bei Säuglingen vorzugsweise im
Gesicht und an den Streckseiten der Extremitäten
• Trockene und leicht verletzbare Haut
2.3.2 Wiederholtes Giemen
Mindestens drei Episoden einer bronchialen Obstruktion waren erforderlich,
um das Kriterium wiederholtes Giemen zu erfüllen.
2.3.3 Atopische Erkrankungen der Eltern oder Geschwister
Die Angabe einer atopischen Erkrankung in der nahen Verwandtschaft des
Probanden setzte voraus, dass diese von einem Arzt irgendwann einmal
diagnostiziert wurde. Als atopische Erkrankungen galten Asthma, allergische
Rhinokonjunktivitis und atopische Dermatitis. Als eine einfache Heredität
wurde die atopische Erkrankung bei entweder einem Elternteil oder einem
Geschwisterkind angenommen, als doppelte Vererbbarkeit das Auftreten
einer Atopie bei mehr als einem Elternteil oder Geschwisterkind.
2.4 Statistische Methoden
Um die Abhängigkeit zwischen zwei qualitativen Merkmalen zu prüfen, wurde
in dieser Arbeit bei relativ geringem Stichprobenumfang der Fisher´s exact
test gewählt.
Für Vergleiche zwischen quantitativen Merkmalen wurde der Mann-WhitneyU-Test verwendet. Ein p-Wert < 0,05 wurde in beiden Tests als signifikant
gewertet.
Um
zu
bestimmen,
welche
angeborenen
und
umweltbedingten
Risikofaktoren für die Entwicklung einer bronchialen Obstruktion oder
allergischen Sensibilisierung von Bedeutung waren, wurde zunächst für die
gesamte Gruppe von 126 Kindern der Fisher´s exact test für jeden
39
Risikofaktor und jede Variable durchgeführt. Außerdem wurden die Odds
Ratios und die 95% Konfidenzintervalle berechnet.
Um zu ermitteln, welche Risikofaktoren unabhängig voneinander mit
bronchialen Symptomen oder allergischer Sensibilisierung einhergehen,
wurde das Verfahren der Multivarianzanalyse für Risikofaktoren mit einem p
< 0,1 eingesetzt. Auch in diesem Modell wurden die Odds Ratios und die
95% Konfidenzintervalle ermittelt.
Die Berechnungen wurden mit Hilfe des Programms Statview Version 5.0.1
(SAS Institute, Cary, NC, USA) durchgeführt.
40
3 Ergebnisse
Sowohl die 42 Kinder der Gruppe, bei denen ein stationärer Aufenthalt
aufgrund einer schweren RS-Virus-Infektion notwendig war, als auch die
Kontrollgruppe der 84 Kinder ohne Bronchiolitis wurden während ihres ersten
Lebensjahres kontinuierlich betreut.
Die beiden Gruppen wurden hinsichtlich 13 Merkmalen verglichen, die sich
aus dem Fragebogen und der serologischen Untersuchung nach je einem
Jahr ergaben.
3.1 Die Kinder der RSV-Gruppe hatten vermehrt rauchende
Eltern und mehr Geschwister
Der Fragebogen nach einem Jahr (siehe Anlage) beinhaltete Fragen nach
Änderungen, die sich seit der Erstellung des ersten Fragebogens nach der
Geburt bei der Kontrollgruppe bzw. dem eingetretenen Krankheitsfall bei der
RSV-Gruppe ergaben.
Dies betraf Änderungen bezüglich der Atopieanamnese der Mutter, dem
Vater und den Geschwisterkindern sowie Fragen zu Änderungen der
häuslichen
Umgebung.
Ebenso
wurden
die
Daten
bezüglich
Längenwachstum, Kopfumfang und Gewicht der bisher durchgeführten UUntersuchungen notiert. Es wurde nach Symptomen pulmonaler und
gastrointestinaler
Erkrankungen
sowie
dem
Neuauftreten
von
Hauterscheinungen gefragt.
41
Tabelle 1: Anamnestisch erhobene Daten im durchschnittlichen Alter von
einem Jahr bei der RSV-Gruppe und der Kontrollgruppe
Anamnestisch erhobenes
RSV-Gruppe
Kontrollgruppe
Merkmal
(n=42)
(n=84)
Einmaliges Atopieauftreten in
Familie
17
49
0,09
Zweifaches Atopieauftreten in
Familie
6
9
0,57
Einfaches Auftreten von
Asthma
9
13
0,46
Doppeltes Auftreten von
Asthma
4
5
0,48
Männliches Geschlecht
18
36
1,00
Rauchen Vater
18
20
0,04
Rauchen Mutter
18
13
<0,01
Rauchen während der
Schwangerschaft
16
9
<0,001
Im Haushalt lebende Tiere
9
20
0,83
Geschwisteranzahl
1,33+-1,16
0,51+-0,75
<0,0001
Durchschnittliche
Schwangerschaftsdauer
39,3+-1,3
39,6+-1,1
0,10
Durchschnittliches
Geburtsgewicht
3456+-368
3510+-399
0,60
Stilldauer in Monaten
1,9+-2,6
2,0+-2,8
0,98
Durchschnittliches Gewicht in
kg bei Kontrolluntersuchung
9,6+-0,9
9,7+-1,1
0,85
Durchschnittliche Länge in cm
bei Kontrolluntersuchung
76,0+-3,0
75,6+-3,2
0,56
p-Wert
42
Hinsichtlich 11 von 15 Merkmalen ergaben sich keine Unterschiede zwischen
beiden Gruppen. Lediglich bezüglich der Geschwisteranzahl und des
Rauchens in der Familie waren signifikante Unterschiede deutlich erkennbar.
Die
Geschwisteranzahl
war
in
der
RSV-Gruppe
deutlich
höher
(durchschnittlich 1,33 vs. 0,51 Geschwister). In den Familien der Kinder der
RSV-Gruppe fiel auf, dass es eine vermehrte Anzahl sowohl rauchender
Väter als auch rauchender Mütter gab, ebenso in der Schwangerschaft
rauchender Mütter.
Bezüglich im Haushalt lebender Tiere, der Stilldauer sowie des familiären
Atopierisikos ergaben sich keine signifikanten Unterschiede.
3.2 Erhöhtes Auftreten von Giemen, wiederholtem Giemen,
erhöhtem Gesamt-IgE und einer Sensibilisierung gegen
Nahrungsmittelallergene in der RSV-Gruppe
Bei der serologischen Untersuchung nach einem Jahr wurden das GesamtIgE, die IgE-Antikörper gegen Inhalations- und Nahrungsmittelallergene und
RSV-IgG-Antikörper bestimmt.
3.2.1 Serologische Bestätigung der stattgefundenen RSV-Infektion
In der RSV-Gruppe wurden bei 39 der 42 Kinder RSV-IgG-Antikörper
serologisch nachgewiesen (93%), in der Kontrollgruppe in 29 von 84 Fällen
(35%), (p<0,0001; OR 24,66; KI 7,01-86,73). Von den 29 Kindern der
Kontrollgruppe ließ sich bei allen eine positive Anamnese bezüglich einer
leichten Luftwegsinfektion erheben, in acht Fällen davon einschließlich des
Auftretens einer pfeifenden Atmung in Form von Giemen, welche aber zu
keinem Krankenhausaufenthalt während der RSV-Saison geführt hatte. Dies
bestätigt
nochmals
nachgewiesenen
die
Richtigkeit
der
RSV-Krankheitsfälle,
klinisch
wobei
und
eine
im
RSV-Test
entsprechende
Immunantwort mit Bildung von RSV-IgG-Antikörpern stattgefunden hat,
ebenso bei klinisch mildem Verlauf in der Kontrollgruppe.
43
3.2.2 Erhöhtes Gesamt-IgE, häufigeres Auftreten einer Sensibilisierung
gegen Nahrungsmittelallergene, vermehrtes Giemen und
wiederholtes Giemen in der RSV-Gruppe
Um das Auftreten einer allergischen Sensibilisierung zu erfassen, wurde
neben der serologischen Bestimmung des Gesamt-IgE und dessen oben
erwähnter Differenzierung nach dem Auftreten von pfeifender Atmung im
Sinne von Giemen, dem wiederholten Auftreten von Giemen und dem
Auftreten eines atopischen Ekzems gefragt.
Tabelle 2: Allergische Symptome im Vergleich - Univarianzanalyse
Symptom
RSVGruppe
KontrollGruppe
(n=42)
(n=84)
Giemen
28
13
<0,001
10,92
4,56-26,14
Wiederholtes
Giemen
13
3
<0,001
12,10
3,22-45,55
Atopische
Dermatitis
7
16
0,81
0,85
0,32-2,26
14
2
<0,001
20,50
4,38-95,89
Nahrungsmittelspezifisches IgE
14
1
<0,001
56,44
7,15-445,59
Inhalationsspezifisches IgE
2
1
0,26
6,38
0,64-63,39
Gesamt-IgE
> 0,35 kU/l
p-Wert
Odds
Ratio
95%
Konfidenzintervall
Aus den Daten der follow-up-Untersuchung ist ersichtlich, dass die Häufigkeit
von wiederholtem Giemen in der Fall-Gruppe signifikant höher ist als in der
Kontroll-Gruppe. Dabei war kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten
von wiederholtem Giemen und einer positiven Familienanamnese hinsichtlich
atopischer Erkrankungen erkennbar, sowohl bei der RSV- als auch bei der
Kontrollgruppe.
44
Bei der serologischen Untersuchung zeigten 14 der 42 Kinder der RSVGruppe ein erhöhtes Gesamt-IgE, bei der Kontrollgruppe nur zwei von 84
Kindern.
Bei
der
weiteren
Differenzierung
in
nahrungsmittel-
und
inhalationsallergenspezifisches IgE zeigten 13 Kinder der RSV-Gruppe eine
alleinige Sensibilisierung gegen Nahrungsmittelallergene, ein Kind gegen
Inhalationsallergene,
Sensibilisierung
und
bei
gegen
zwei
Kindern
ließ
sich
Nahrungsmittelallergene
sowohl
eine
als
auch
Inhalationsallergene feststellen.
Es lässt sich demnach ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden
Gruppen
bezüglich
dem
Auftreten
einer
Sensibilisierung
gegen
Nahrungsmittelallergene feststellen.
Die beiden Gruppen unterschieden sich nicht in dem Auftreten einer
atopischen Dermatitis.
Fünf
Kinder aus der RSV-Gruppe und keines der Kontrollgruppe wiesen
sowohl eine serologische Sensibilisierung als auch klinisch wiederholtes
Giemen auf.
3.3 RSV-Bronchiolitis als wichtigster Risikofaktor für
Giemen, wiederholtes Giemen und allergische
Sensibilisierung gegen Nahrungsmittelallergene im Alter
von 12 Monaten
In der Folge wurden von den erfragten Merkmalen mögliche genetische und
umweltbedingte Risikofaktoren ermittelt und in Bezug zu dem Auftreten der
Merkmale Giemen, wiederholtes Giemen und allergische Sensibilisierung im
Alter von zwölf Monaten gestellt, unter Nutzung des Fisher-exakt-Testes. Ein
p-Wert < 0,05 gilt als signifikant.
45
Tabelle 3: Mögliche Risikofaktoren in Bezug zum Auftreten von Giemen Univarianzanalyse mit Fisher´s Exact Test
Risikofaktor
p-Wert
Odds Ratio
95% Konfidenzintervall
<0,0001
10,92
4,56-26,14
Leichte RSV-Infektion
0,65
0,74
0,30-1,85
Rauchen Vater
0,02
2,03
1,15-5,63
Rauchen Mutter
<0,0001
6,41
2,65-15,46
Rauchen während der
Schwangerschaft
<0,01
4,3
1,73-10,82
Haustiere
0,82
1,12
0,47-2,69
Asthma (einfach in Familie)
0,21
0,77
0,77-5,02
Asthma (zweifach in Familie)
0,15
2,81
0,71-11,10
Atopie (einfach in Familie)
1,00
0,93
0,44-1,97
Atopie (zweifach in Familie)
0,15
0,73
0,22-2,44
Männliches Geschlecht
0,06
2,22
1,04-4,47
Mehr als ein Geschwisterkind
<0,01
4,47
1,23-16,23
RSV-Bronchiolitis
46
Tabelle 4: Mögliche Risikofaktoren in Bezug zum Auftreten von wiederholtem
Giemen – Univarianzanalyse mit Fisher´s Exact Test
Risikofaktor
p-Wert
Odds Ratio
95% Konfidenzintervall
<0,0001
12,10
3,22-45,55
Leichte RSV-Infektion
0,36
0,44
0,09-2,06
Rauchen Vater
0,25
1,98
0,68-5,79
Rauchen Mutter
<0,01
5,14
1,72-15,34
<0,0001
10,56
3,34-33,32
Haustiere
0,76
1,13
0,34-3,83
Asthma (einfach in Familie)
0,48
1,70
0,49-5,88
Asthma (zweifach in Familie)
0,32
2,10
0,40-11,14
Atopie (einfach in Familie)
0,79
1,20
0,42-3,44
Atopie (zweifach in Familie)
0,41
1,88
0,47-7,58
Männliches Geschlecht
0,79
0,77
0,26-2,27
Mehr als ein Geschwisterkind
0,03
3,80
1,20-12,00
RSV-Bronchiolitis
Rauchen während der
Schwangerschaft
47
Tabelle 5: Mögliche Risikofaktoren in Bezug zu einer allergischen
Sensibilisierung - Univarianzanalyse mit Fisher´s Exact Test
Risikofaktor
p-Wert
Odds Ratio
95% Konfidenzintervall
<0,0001
20,50
4,38-95,89
0,12
0,20
0,02-1,55
Rauchen Vater
0,5626
1,46
0,49-4,36
Rauchen Mutter
<0,0001
9,90
3,09-31,68
Rauchen während der
Schwangerschaft
<0,0001
10,56
3,34-33,32
Haustiere
0,12
0,20
0,02-1,55
Asthma (einfach in Familie)
1,00
1,11
0,29-4,26
Asthma (zweifach in Familie)
1,00
0,42
0,05-3,44
Atopie (einfach in Familie)
0,28
0,98
0,20-4,78
Atopie (zweifach in Familie)
<0,01
6,00
1,80-19,98
Männliches Geschlecht
<0,01
4,86
1,47-16,05
Mehr als ein Geschwisterkind
0,14
1,67
0,82-8,72
RSV-Bronchiolitis
Leichte RSV-Infektion
Dabei stellte sich die klinisch behandlungsbedürftige RSV-Bronchiolitis als
wichtigster Risikofaktor für die drei Merkmale Giemen, wiederholtes Giemen
und allergische Sensibilisierung im Alter von zwölf Monaten heraus.
Ebenso ergab laut Aussage der Tabelle das Rauchverhalten der Mutter
sowohl während der Schwangerschaft als auch nach der Geburt ein deutlich
erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Giemen, wiederholtem Giemen und
einer allergischen Sensibilisierung im Alter von einem Jahr.
Eine positive Familienanamnese beider Elternteile bezüglich einer Atopie und
männliches Geschlecht stellten sich als mögliche Risikofaktoren einer
allergischen Sensibilisierung dar.
48
3.4 Bestätigung der RSV-Bronchiolitis als unabhängigem
Risikofaktor für Giemen, wiederholtes Giemen und
allergische Sensibilisierung gegen Nahrungsmittel im
Alter von einem Jahr
Um die möglichen Risikofaktoren unabhängig voneinander bewerten zu
können, wurden von Tab. 3 - 5 die Merkmale mit einem p-Wert < 0,10
genauer mittels Multivarianzanalyse untersucht und in Bezug zu den drei
Merkmalen Giemen, wiederholtes Giemen und allergische Sensibilisierung
gestellt.
Die RSV-Bronchiolitis zeigt sich dabei als einziger unabhängiger Risikofaktor
für die oben beschriebenen drei Merkmale.
Rauchen in der Familie und männliches Geschlecht sind demnach als
Risikofaktoren für zwei der drei Merkmale zu erkennen, nämlich für Giemen
und eine allergische Sensibilisierung.
Tabelle 6: Multivarianzanalyse möglicher Risikofaktoren in Bezug auf Giemen
im Alter von einem Jahr – Analyse der in der Univarianzanalyse
identifizierten möglichen Risikofaktoren (Tabelle 3)
Risikofaktor
p-Wert
Odds Ratio
95% Konfidenzintervall
<0,0001
10,32
3,56-29,96
Rauchen Vater
0,85
1,12
0,36-3,46
Rauchen Mutter
<0,01
8,42
1,51-46,81
Rauchen während der
Schwangerschaft
0,41
0,50
0,10-2,60
Männliches Geschlecht
<0,01
4,24
1,49-12,05
Mehr als ein Geschwisterkind
0,19
2,25
0,68-7,46
RSV-Bronchiolitis
49
Tabelle 7: Multivarianzanalyse möglicher Risikofaktoren in Bezug auf
wiederholtes Giemen im Alter von einem Jahr - Analyse der in der
Univarianzanalyse identifizierten möglichen Risikofaktoren
(Tabelle 4)
Risikofaktor
p-Wert
Odds Ratio
95% Konfidenzintervall
RSV-Bronchiolitis
0,01
8,92
1,42-55,88
Rauchen Mutter
0,68
0,68
0,11-4,12
Rauchen während der
Schwangerschaft
0,02
6,45
1,52-27,23
Mehr als ein Geschwisterkind
0,29
2,14
0,52-8,81
Tabelle 8: Multivarianzanalyse möglicher Risikofaktoren in Bezug auf eine
allergische Sensibilisierung gegenüber Nahrungsmitteln im Alter
von einem Jahr - Analyse der in der Univarianzanalyse
identifizierten möglichen Risikofaktoren (Tabelle 5)
Risikofaktor
p-Wert
Odds Ratio
95% Konfidenzintervall
<0,001
20,66
3,53-120,75
Rauchen Mutter
0,04
9,17
1,17-72,21
Rauchen während der
Schwangerschaft
0,79
1,31
0,19-9,10
Männliches Geschlecht
<0,01
12,20
2,37-62,50
Atopie (zweifach in Familie)
0,59
1,31
0,25-11,58
RSV-Bronchiolitis
Eine
positive
Familienanamnese
bezüglich
Atopie,
Asthma
oder
Neurodermitis scheint in dieser Arbeit nicht als Risikofaktor zu imponieren.
50
4 Diskussion
4.1 Bedeutung einer Sensibilisierung bezüglich des
klinischen Auftretens einer Allergie
Im ersten Lebensjahr des Säuglings muss sich dessen Immunsystem mit
einer Fülle von neuen Antigenen auseinandersetzen. Durch den Kontakt mit
Antigenen wie beispielsweise Viren, aber auch Nahrungsmitteln, bildet sich
ein immunologisches Gedächtnis aus. Das Immunsystem muss lernen,
zwischen körpereigenen und körperfremden Substanzen zu unterscheiden.
Weiterhin muss es auch bestimmte körperfremde Substanzen tolerieren. Es
finden bei einem Kontakt mit Antigenen verschiedene Möglichkeiten der
Immunantwort statt. Gerade bei der Interaktion von B- und T-Zellen können
je nach Zytokinprofil unterschiedliche interzelluläre Kommunikationswege
genommen werden, die gänzlich verschiedene Auswirkungen auf den
Gesamtorganismus haben.
In den ersten Lebensmonaten ist weiterhin eine Immunmodulation möglich,
gerade wenn diese interzellulären Kontakte durch bestimmte Antigene
gestört werden.
Es stellt sich die Frage, warum gerade Kinder mit einer schweren RSVErkrankung
eine
vermehrte
Sensibilisierung
gegenüber
Nahrungs-
mittelallergenen im Alter von einem Jahr haben und ob sich anhand der
klinischen Studie Hinweise auf eine immunmodulatorische Wirkung des RSVirus zeigen.
4.1.1 RSV als spezifischer Risikofaktor einer Sensibilisierung gegen
Nahrungsmittelallergene im Alter von 12 Monaten
Im Vergleich der beiden Gruppen zeigte sich ein signifikanter Unterschied
bezüglich der Sensibilisierung gegenüber Nahrungsmittelallergenen im Alter
von 12 Monaten, nicht aber gegen Inhalationsallergene. Insgesamt 14 Kinder
der RSV-Gruppe wiesen dabei nahrungsmittelspezifisches IgE auf im
Gegensatz zu einem Probanden aus der Kontrollgruppe.
51
Eine Sensibilisierung gibt zwar keinen Hinweis auf die klinische Ausprägung
des Merkmals Allergie, jedoch auf die Reaktivität des Immunsystems. Findet
eine Sensibilisierung in der frühen Kindheit statt, so gilt dies als Risikofaktor
für die spätere Entwicklung obstruktiver Bronchitiden (Sherrill et al., 1999).
Ebenso gilt eine Sensibilisierung gegen Nahrungsmittelallergene von unter
obstruktiven Atemwegserkrankungen leidenden Säuglingen als prädiktiver
Faktor für die Persistenz der Asthmasymptome und die Entstehung eines
allergischen Asthma bronchiale in der späteren Kindheit (Wildhaber and
Sennhauser, 2002). Auch die Sensibilisierung gegen Hausstaubmilben,
welche bei entsprechend hoher Allergenexposition schon im Säuglingsalter
auftritt, scheint ein diagnostischer Marker für die spätere Entwicklung eines
Asthma bronchiale zu sein und mit der frühkindlichen Sensibilisierung gegen
Nahrungsmittelallergene verbunden zu sein (Lau, 2001).
Eine serologisch nachgewiesene Sensibilisierung gegen Hühnereiweiß im
Alter von 12 Monaten korreliert mit einer Sensibilisierung gegenüber
Inhalationsallergenen im Alter von drei Jahren, vor allem in Kombination mit
einer positiven Familienanamnese (Nickel et al., 1997). In einer anderen
Studie wurde festgestellt, dass IgE-Antikörper gegen Kuhmilch und
Hühnereiweiß im ersten Lebensjahr als normal und ohne Krankheitswert
anzusehen sind, aber es wurde eine quantitative Erhöhung bei Kindern
festgestellt, die im siebten Lebensjahr eine Allergie entwickeln (Hattevig,
2005). Die Studiengruppe um Rhodes stellte eine Sensibilisierung gegen
Hühnereiweiß oder Kuhmilch im Prick-Test im Alter von einem Jahr als
Risikofaktor für ein Asthma bronchiale im Erwachsenenalter fest, allerdings
bei einem Risikokollektiv für atopische Erkrankungen (Rhodes et al., 2001).
Um den möglichen allergiefördernden Einfluss von RSV im Alter von 12
Monaten nachzuweisen, eignet sich am ehesten der Nachweis einer
Sensibilisierung gegen Nahrungsmittel, wie in dieser Alterskategorie zu
diesem Zeitpunkt üblich (Wahn and Mutius, 2001).
Mit der Nachweismethode in dieser Arbeit konnte die allgemeine
Sensibilisierung
gegen
eines
oder
mehrere
der
sechs
getesteten
Nahrungsmittel Hühnereiweiß, Milcheiweiß, Dorsch, Weizenmehl, Soja und
Erdnuss nachgewiesen werden. Eine weitere Spezifizierung, gegen welches
52
der genannten Allergene im einzelnen der jeweilige Proband Antikörper hat,
erfolgte im Rahmen der Arbeit nicht.
Im Vergleich zu anderen Studien, die nur die Sensibilisierung gegen
Hühnereiweiß
im
Alter
von
12
Monaten
mittels
Skin-Prick-Test
diagnostizierten (Sigurs et al., 1995), ließen sich durch die o.g. breit
gestreute
Nachweismethode
entsprechend
häufiger
mögliche
Sensibilisierungen serologisch aufdecken und in einen Bezug zu einer RSVInfektion setzen.
Die klinische Ausprägung der Sensibilisierungsreaktion bleibt dabei zunächst
unklar.
Bei der Befragung nach einem Jahr wurden keine Nahrungsmittelallergien
von den Eltern angegeben. Falls gastrointestinale Symptome bejaht wurden,
waren diese bei Nachfrage klinisch infektiöser Genese. Vielmehr ist die
Sensibilisierungsreaktion
an
sich
als
mögliches
Anzeichen
einer
immunmodulatorischen Wirkung des RS-Virus zu werten.
Die Studiengruppe um Sigurs konnte mit dem Skin-Prick-Test im Alter von 12
Monaten keinen signifikanten Unterschied zwischen der RSV- und der
Kontrollgruppe verzeichnen. Erst im Alter von drei Jahren zeigte sich ein
serologisch
nachgewiesener
signifikanter
Unterschied
bezüglich
der
Sensibilisierung gegen Inhalationsallergene, ein Unterschied bezüglich
serologischer Sensibilisierung gegen Nahrungsmittelallergene konnte in
diesem Alter nicht mehr nachgewiesen werden (Sigurs et al., 2000).
Dass
in
beiden
Gruppen
nur
vereinzelt
Sensibilisierungen
gegen
Inhalationsallergene nachgewiesen wurden ohne signifikanten Unterschied,
erklärt sich aus dem zeitlich begrenzten Umfeld der Studie. Die Probanden
haben im Alter von 12 Monaten jeweils nur eine Pollenflugsaison erlebt, in
der eine Sensibilisierung hätte stattfinden können. Die klinische Ausprägung
einer allergischen Reaktion mit massiver, nachweisbarer Antikörperbildung
bei erneutem Kontakt zum auslösenden Agens kann aber erst in der
nächsten Pollenflugsaison nach etwa einem Jahr erfolgen. Somit ist auch
der Nachweis einer Sensibilisierung gegen Inhalationsallergene nicht
53
geeignet, den möglichen allergiefördernden Einfluss von RSV im Alter von 12
Monaten nachzuweisen.
Diese Arbeit bezieht sich nur auf den Zeitraum von einem Jahr, so dass
zunächst nur die Sensibilisierung gegen Nahrungsmittel im Vordergrund
steht. Wie oben ausgeführt, könnte diese mit einer erhöhten Sensibilisierung
gegen Inhalationsallergene korrelieren. Dies ist aber spekulativ und kann nur
durch Follow-up Untersuchungen im weiteren Verlauf bewiesen werden.
4.1.2 Bedeutung eines erhöhten Gesamt-IgE-Wertes
Ein Ergebnis dieser Arbeit ist, dass die Kinder der RSV-Gruppe im Alter von
12 Monaten ein signifikant erhöhtes Gesamt-IgE hatten. Bei weiterer
Differenzierung
des
Gesamt-IgE
zeigte
sich
eine
Sensibilisierung
hauptsächlich gegen Nahrungsmittelallergene.
Eine Sensibilisierung gegen Inhalationsallergene scheint aufgrund des
zeitlichen Rahmens, wie bereits oben ausgeführt, erst später eine Rolle zu
spielen.
IgE wird von B-Zellen produziert, und zwar nur, wenn diese von Th2-Zellen
stimuliert werden. Die Regulation der IgE-gesteuerten antigenspezifischen
Immunantwort wird durch bestimmte, von T-Zellen produzierte Zytokine
beeinflusst. Das von Th2-Zellen gebildete IL-4 stimuliert die B-Zellen zur
Produktion von IgE, wohingegen das von Th1-Zellen gebildete IFN-gamma
die IgE-Produktion drosselt (Aberle et al., 1999). Kinder mit schwerer RSVBronchiolitis zeigten während der Infektion sowohl ein erhöhtes Gesamt-IgE
als auch eine Eosinophilie (Martinez et al, 1998). IgE ließ sich auch in der
Bronchiallavage von beatmeten RSV-Kindern nachweisen (Everard et al.,
1994). Diese Erkenntnisse stützen die These, dass eine Infektion mit RSV
eine Th2-gesteuerte Immunantwort hervorruft.
Die Dominanz der Th2-Antwort kann auch aus einer Imbalance aufgrund
einer unterdrückten Th1-Antwort resultieren (Prescott et al., 1999). Auch in
54
anderen Arbeiten wurden die
Zytokinmuster während schwerer RSV-
Infektionen untersucht, und erniedrigte IFN-gamma-Spiegel festgestellt.
Untersuchungen zeigten, dass quantitativ verminderte Th1-Zytokine während
der RSV-Infektion assoziiert sind mit einer verminderten Lungenfunktion 4,9
Monate später, und dabei niedrige IFN-gamma-Spiegel mit einem erhöhten
Asthmarisiko korrelierten (Renzi et al., 1999).
Über die jeweils ausgeschütteten Zytokine beeinflussen sich die T-Zellen
gegenseitig in ihrem weiteren Wachstum. Bei einer hohen IL-4-Konzentration
wird das Wachstum der Th1-Zellen gehemmt, und bei einer hohen IFNgamma-Produktion wird das Wachstum der Th-2-Zellen gehemmt (O`Garra,
1998). Desweiteren wird der Einfluss von regulatorischen T-Zellen diskutiert
(O´Garra, 1998, Hansen, 2005). Diese regulatorischen T-Zellen produzieren
sowohl IL-4 als auch IFN-gamma. Zusätzlich bilden sie TGF-beta, welches
die weitere Entwicklung der Th1- und / oder der Th2-Antwort verhindert. Geht
man von dieser Regulation der Immunantwort aus, könnte der Organismus
sowohl eine überschiessende Th1- als auch Th2-Antwort verhindern und sich
somit vor überschiessenden Reaktionen und der Entwicklung chronischer
Erkrankungen schützen.
Aus den oben genannten Untersuchungen lässt sich allerdings nicht ableiten,
ob die gestörte Immunantwort im Falle einer RSV-Infektion aufgrund eines
angeborenen Defektes (mangelnde IFN-gamma Bildung, Dysfunktion der
regulatorischen T-Zellen) resultiert, oder ob das RS-Virus selbst auf
bestimmte Weise die Immunantwort verändern kann.
Ein weiterer möglicher Weg für die Induktion einer Th2-Antwort durch RSV
wurde bereits in der Einleitung beschrieben.
Unter Berücksichtigung dieser Gesichtspunkte scheint der erhöhte GesamtIgE-Wert der Fallgruppe ein Hinweis dafür zu sein, dass bei schweren RSVInfektionen eine Th2-Antwort dominiert. Diese erstreckt sich aufgrund des
zeitlich begrenzten Rahmens zunächst auf Nahrungsmittelallergene. Die
Frage nach einer erhöhten Inzidenz von Asthmaerkrankungen infolge
55
schwerer RSV-Infektionen lässt sich aufgrund der vorliegenden Daten nicht
beantworten.
Direkte Zusammenhänge zwischen einem erhöhten Gesamt-IgE und der
Entwicklung eines Asthma bronchiale im späteren Kindesalter konnten auch
in anderen Studien bisher nicht bewiesen werden (Sigurs et al., 1995,
Cassimos et al., 2008). Es zeigte sich aber auch, dass Kinder mit einer
schweren RSV-Bronchiolitis in der Säuglingszeit ein erhöhtes Risiko haben,
später in der Schulzeit ein Asthma bronchiale zu entwickeln, vor allem wenn
sie eine Sensibilisierung gegen mindestens ein Inhalationsallergen haben
(Cassimos et al., 2008).
Postuliert man, wie von Nickel und Mitarbeitern vermutet, eine Assoziation
einer Sensibilisierung gegen Nahrungsmittelallergene im Alter von 12
Monaten mit einer Sensibilisierung gegenüber Inhalationsallergenen im Alter
von drei Jahren, so könnte man aus den Ergebnissen dieser Arbeit einen
möglichen Zusammenhang zwischen schweren RSV-Infektionen und später
erhöhtem Asthmarisiko folgern. Dieses wäre nur durch konsequente weitere
Kontrollen im späteren Lebensalter zu beweisen. Auch wäre eine genauere
Untersuchung
des
Zytokinprofils
während
der
RSV-Infektion
im
Gruppenvergleich interessant, aber gerade bei subklinisch verlaufenden
Infektionen schwer durchführbar.
4.1.3 Eine schwere RSV-Infektion als spezifischer Risikofaktor für
Giemen im Alter von 12 Monaten
Betrachtet man das vermehrte Giemen in beiden Gruppen, so stellt sich eine
schwere RSV-Infektion als spezifischer Risikofaktor für Giemen und
wiederholtes Giemen im Alter von 12 Monaten heraus.
Unter klinischen Gesichtspunkten ist es nicht weiter überraschend, dass
Säuglinge nach einer schweren RSV-Infektion im weiteren Verlauf ihrer
Entwicklung giemen. Das sogenannte postbronchiolitische Giemen ist
inzwischen ein eingeführter Begriff im medizinischen Alltag. Verschiedene
56
Follow-up-Studien haben ein vermehrtes Giemen nach RSV-Infektion im
Alter von bis zu 5 Jahren festgestellt (Sigurs et al., 2000, Murray et al., 1992).
Ein
kausaler
Zusammenhang
zum
Auftreten
späterer
atopischer
Erkrankungen wird weiterhin kontrovers diskutiert, konnte bisher allerdings
nicht bewiesen werden (Stein et al., 1999). In einem Vergleich von
verschiedenen Follow-up-Studien nach RSV-Infektion zeigte sich signifikant
häufiger ein anhaltendes Giemen bis zum fünften Lebensjahr, in späteren
Jahren verlor sich dieser Unterschied (Kneyber et al., 2000). Tritt eine
chronische
allergische
Atemwegsentzündung
in
den
ersten
drei
Lebensjahren auf, so besteht eine Korrelation zu späterem Asthma
bronchiale (Illi et al., 2006). Auch andere Untersuchungen zeigten ein
vermehrtes Giemen und eine Atopie im ersten Lebensjahr als Risikofaktor für
ein Asthma bronchiale im Alter von 6 Jahren (Oddy et al., 2002). Es besteht
auch die Möglichkeit einer Koinzidenz von schweren RSV-Erkrankungen und
persistierendem Giemen, beispielsweise aufgrund bestimmter genetischer
Prädispositionen (Openshaw, 2005). Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen,
dass anhaltendes Giemen nach einer schweren RSV-Infektion gehäuft zu
beobachten ist. Möglicherweise ist dies ein Risikofaktor für eine spätere
Atopieentwicklung, gerade im Zusammenhang mit einer allergischen
Sensibilisierung gegenüber Nahrungsmitteln im Alter von 12 Monaten. Dies
kann nur durch weitere Untersuchungen eruiert werden.
Interessant ist die Frage, auf welche Weise das Giemen zustande kommt, da
das postbronchiolitische Giemen unabhängig vom Schweregrad der
Infektionsausprägung auftritt. Zur Pathogenese des postbronchiolitischen
Giemens gibt es verschiedene Thesen, die im folgenden in Bezug zu den
Ergebnissen der vorliegenden Arbeit diskutiert werden. Zunächst werden in
verschiedenen Arbeiten anatomische Veränderungen diskutiert, welche zu
einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber dem RS-Virus führen, ebenso wie
erblich
bedingte
Fehler
in
der
Immunabwehr.
Umgekehrt
werden
Lungengewebsveränderungen infolge der RSV-Infektion postuliert.
Eine weitere Möglichkeit besteht in der möglicherweise durch RSV
veränderten Immunantwort, welche dauerhaft verändert zu einer anhaltenden
bronchialen Hyperreagibilität führt.
57
Anatomische Veränderungen
Warum
es
gerade
bei
RSV-Infektionen
zu
unterschiedlichen
Krankheitsverläufen auch in der postinfektiösen Phase kommt, lässt sich
nicht pauschal beantworten. Angeborene anatomische Unterschiede prägen
die Suscepitibilität. Kinder mit einer BPD oder angeborenen Herzfehlern
beispielsweise sind anfälliger für schwere respiratorische Infektionen (Black,
2003). Auch Kinder mit einer Laryngotracheomalazie oder zystischen Fibrose
neigen zu einem schweren Krankheitsverlauf (Arnold, 1999). Diese Faktoren
konnten in dieser Arbeit durch das Matching zu Beginn ausgeschlossen
werden. Unterschiede in der Größe der Atemwege oder die Lungenfunktion
bei den Teilnehmern beider Gruppen wurden nicht gemessen, diese dürften
aber bei sonst gesunden Kindern der Normalverteilung der Bevölkerung
entsprechen. Aufgrund des Studiendesigns bleibt häufig die Frage
unbeantwortet, ob es schon vor Infektion mit RSV eine atopische Disposition
bei den Probanden gegeben hat, die später eine bronchiale Hyperreagibilität
zeigen (Wennergren and Kristjansson, 2001).
Bei einer akuten Infektion können große Anteile des respiratorischen Epithels
durch RSV zerstört werden. Im Rahmen der Entzündungsreaktion werden
bestimmte Zellen wie neutrophile Granulozyten, Eosinophile und aktivierte TZellen rekrutiert und aktiviert. Gerade diese Zellarten spielen auch bei der
Genese von allergischen Erkrankungen eine wichtige Rolle (Gern and Busse,
2000), und konnten auch in bronchialen Lavageproben bei RSV-infizierten
Kindern nachgewiesen werden (Everard et al., 1994) . Es gibt Hinweise
darauf, dass das Lungengewebe gerade
durch einen chronischen
Entzündungsprozess und mögliche Viruspersistenz in der Entwicklung und
weiteren Ausreifung gestört wird (Riedel, 1997). Dabei sind die Viren nicht
mehr auf den oberflächlichen Lungenstrukturen, sondern in tieferen
Gewebsschichten nachweisbar (Openshaw, 2001). Ebenso kommt es im
Zusammenhang
mit
einer
erhöhten
Gefäßpermeabilität
zu
einer
inflammatorischen Schwellung des interstitiellen Lungengewebes und zu
einer gestörten Surfactantfunktion (Black, 2003). Zusätzlich wirken einige von
den beteiligten Zellen ausgeschütteten Zytokine, insbesondere Leukotriene,
bronchokonstriktorisch.
Diese
Mechanismen
bieten
mögliche
Erklärungsansätze für die Pathogenese des postbronchiolitischen Giemens,
58
allerdings ist es aufgrund der Fülle der Möglichkeiten und deren
Zusammenhängen schwierig, eine Kausalkette zu bilden.
In dieser Arbeit wurde zunächst nur der Zeitraum von 12 Monaten betrachtet,
wobei aufgrund der Definition der Fallgruppe (krankenhauspflichtige,
nachgewiesene RSV-Infektion im Alter bis zu 12 Monaten) keine
Schlussfolgerung möglich ist, ob das Giemen im Alter von einem Jahr noch
in die Phase des postbronchiolitischen Giemens fällt, oder als reaktive
Atemwegserkrankung den möglichen Beginn einer atopischen Genese
anzeigt. In diesem Sinne sind weitere Follow-up-Untersuchungen beider
Gruppen wünschenswert.
Th2-Modellierung / Immunmodulation
Eine Möglichkeit, eine anhaltende bronchiale Hyperreaktivität zu entwickeln,
besteht in der Induktion eines allergischen Geschehens. Wie lange diese
Reaktionsweise anhält und ob sie zu Spätfolgen wie einem allergischen
Asthma bronchiale führt, damit haben sich mehrere Follow-up-Studien
auseinandergesetzt und verschiedene Gesichtspunkte dieses Geschehens
beleuchtet.
Dabei korreliert der Nachweis von RSV-spezifischem IgE kurz nach der
Infektion mit vermehrtem Giemen im Alter von 3 Jahren. Die virusspezifische
IgE-Produktion gibt einen Hinweis auf die immunstimulierende Wirkung der
RSV-Infektion hinsichtlich einer Th-2-gesteuerten Immunantwort, welche
auch nach einer Parainfluenzainfektion auftritt. Die Ergebnisse stützen die
These, dass es bei den infizierten Kindern bestimmte Vorraussetzungen gibt,
die für die Empfänglichkeit von pulmonalen Virusinfektionen prädisponieren
(Welliver, 2002).
Auch Martinez konnte bei Kindern, die im Alter von 6 Jahren persistierendes
Giemen aufwiesen, eine Eosinophilie sowie eine transiente Gesamt-IgEErhöhung im Alter von 9 Monaten feststellen (Martinez et al., 1995, 1999).
Eine longitudinale Kohortenstudie von Stein zeigte zunächst ebenfalls ein
erhöhtes Risiko von häufigem Giemen im Alter von sechs Jahren, allerdings
nahm das Risiko von vermehrtem Giemen mit zunehmendem Alter ab und im
59
Alter von 13 Jahren war kein Unterschied zwischen der RSV- und der
Kontrollgruppe mehr nachweisbar (Stein et al, 1999).
Betrachtet man die Ergebnisse dieser Arbeit, so lässt sich aufgrund des
relativ kurzen Untersuchungszeitraumes von einem Jahr keine Aussage über
eine mögliche Langzeitfolge von schweren RSV-Erkrankungen machen.
4.2 Hereditäre Einflüsse auf die Allergieentstehung
4.2.1 Bedeutung einer positiven Familienanamnese
Das Atopierisiko bei Kindern, genauer gesagt die Lebenszeitprävalenz, liegt
in Deutschland bei 22,9% (Schlaud et al, 2007). Weiterhin ist bekannt, dass
das Risiko, an einer Atopie zu erkranken, steigt, wenn ein oder gar beide
Elternteile ebenfalls Allergiker sind. Ist ein Elternteil Allergiker, so liegt das
Risiko für eine Allergieentwicklung beim Kind bei 20%, sind beide Eltern
betroffen, ist das Risiko 60% (Björksten, 1994). Dabei wird einerseits die
Prädisposition
zur
Entwicklung
atopischer
Erkrankungen
vererbt,
andererseits aber auch die Beteiligung bestimmter Organe sowie der Grad
der
Ausprägung.
Kopplungsanalysen
haben
verschiedene
Genloci
nachgewiesen, die mit der Vererbung von Atopien einhergehen (Wahn,
2002). Die komplexe Interaktion mit verschiedenen Umweltfaktoren sowie
eine genetische Instabilität und die individuelle Bereitschaft zur Ausprägung
eines bestimmten Phänotyps sind dabei von Bedeutung.
In der vorliegenden Arbeit wurde die positive Atopieanamnese beider
Elternteile als Risikofaktor einer möglichen allergischen Sensibilisierung
nachgewiesen, und zwar gruppenunspezifisch. Bei den 252 Eltern in dieser
Studiengruppe lag der Anteil der Atopiker (n=81) mit 32% leicht über der
Norm, es gab keinen wesentlichen Unterschied zwischen der Fallgruppe
(27%) und der Kontrollgruppe (34%).
60
Die Bedeutung der positiven Familienanamnese, vor allem mütterlicherseits,
als Risikofaktor einer Atopieentwicklung ist unumstritten und schon in
zahlreichen vorangegangenen Studien mit höherer Fallzahl nachgewiesen
worden. Sie wirkt sich aber in ihrer Bedeutung für späteres Giemen und eine
Atopieentwicklung erst im weiteren Verlauf des Jugend- und jungen
Erwachsenenalters aus (Mandhane et al., 2005).
4.2.2 Geschlecht
Bei der Auswertung der Daten stellte sich das männliche Geschlecht als
Risikofaktor einer allergischen Sensibilisierung im Alter von einem Jahr
heraus, ebenso als Risikofaktor für Giemen im Alter von 12 Monaten.
Im Rahmen von Kohortenstudien fiel auf, dass in der Kindheit deutlich mehr
Jungen als Mädchen von anhaltendem Giemen betroffen sind, nach der
Pubertät kehrt sich das Verhältnis um (Melen et al., 2004, Mandhane et al.,
2005, Wright et al., 2006, Almqvist et al., 2008). Einen möglichen
Erklärungsansatz
dafür
mag
eine
unterschiedliche
Entwicklung
der
Atemwege sein. Jungen haben schon im Säuglingsalter bei vergleichbaren
Lungenvolumina eine geringere exspiratorische Flussrate als Mädchen
(Young et al., 2000). Dies unterstützt die These, dass weibliche Säuglinge
möglicherweise größere Luftwege im Verhältnis zur absoluten Lungengröße
haben als männliche. Dieser strukturelle Unterschied bedingt auch
funktionelle Einbußen, die in einer erhöhten Infektanfälligkeit im ersten
Lebensjahr resultieren (Young et al., 2000).
Weitere Untersuchungen zeigen einen geschlechtsspezifischen Unterschied
in der Immunantwort. Jungen haben bei anhaltendem Giemen einen
erhöhten IFN-gamma Spiegel im Alter von einem und drei Jahren, sowie eine
erhöhte Sensibilisierungsrate, einen erhöhten Gesamt-IgE-Spiegel und eine
vermehrte Eosinophilie im Vergleich zu Mädchen (Uekert et al., 2006).
Auch die Ergebnisse dieser Arbeit belegen eine erhöhte Häufigkeit für
Giemen im Alter von 12 Monaten, welche möglicherweise infektgetriggert ist.
Die Tatsache, dass das männliche Geschlecht einen Risikofaktor für eine
61
allergische Sensibilisierung im Alter von einem Jahr darstellt, legt die
Vermutung nahe, dass doch ein Zusammenhang zwischen vermehrten
pulmonalen Infekten und einer allergischen Sensibilisierung besteht. Die
Ergebnisse unterstützen damit die Hauptthese dieser Arbeit.
4.3 Allgemeine Risikofaktoren, insbesondere
umweltbedingte Einflüsse, auf die Entstehung
allergischer und infektiologischer Erkrankungen
4.3.1 Geschwisteranzahl
Geschwister als Infektionsquelle
Die Ergebnisse zeigen, dass die Kinder mit einer schweren RSV-Bronchiolitis
deutlich mehr Geschwister haben. Den Kindern der RSV-Gruppe mit 1,33
Geschwistern steht die Kontrollgruppe mit 0,51 Geschwistern gegenüber.
Unter infektiologischen Gesichtspunkten nehmen die Geschwisterkinder in
einer
Familie
eine
Infektionskrankheiten
wichtige
ein,
Rolle
bezüglich
besonders
der
wenn
Übertragung
diese
von
in
Gemeinschaftseinrichtungen wie Kindergarten oder Schule häufigen Kontakt
zu anderen Kindern haben.
Schon früh wurde vermutet, dass das Vorhandensein von älteren
Geschwistern dazu beiträgt, die Wahrscheinlichkeit von RSV-Infektionen bei
Säuglingen zu erhöhen, indem sie das Virus in die Familie einbringen (Hall et
al., 1976). Dies wurde in der Tucson Children’s Respiratory Study bestätigt
(Taussig et al., 2003).
Die infektiologische Bedeutung der Geschwister scheint sich in der
vorliegenden Studie auch bei relativ geringer Fallzahl zu bestätigen.
Allerdings gab es kein Matching der beiden Gruppen bezüglich der
Geschwisteranzahl, so dass man keine kausale Beziehung zwischen der
Geschwisteranzahl und dem Auftreten einer RSV-Bronchiolitis aus den
Ergebnissen direkt ableiten kann.
62
Die Ergebnisse schließen sich denen der oben genannten Studien unter dem
Gesichtspunkt der Bedeutung von Geschwistern an. Sie sind diesbezüglich
als Ergänzung der im Mittelpunkt stehenden Ergebnisse zu sehen, welche
die RSV-Infektion in Bezug zum Auftreten von Giemen im ersten Lebensjahr
stellt.
4.3.2 Geschwister als mögliche Risikofaktoren für Giemen und
wiederholtes Giemen im Alter von einem Jahr, aber kein
Risikofaktor für eine allergische Sensibilisierung im Alter von 12
Monaten
Die Auswertung der Ergebnisse zeigte, dass das Vorhandensein von mehr
als einem Geschwisterkind einen möglichen Risikofaktor für das Auftreten
von Giemen und wiederholtem Giemen darstellt, nicht aber für eine
allergische Sensibilisierung im Alter von 12 Monaten. Bei der genaueren
Betrachtung mittels Multivarianzanalyse, die dazu benutzt wurde, die
möglichen Risikofaktoren unabhängig voneinander in Bezug auf jeweils ein
Merkmal beurteilen zu können, in diesem Fall Giemen, wiederholtes Giemen
und die allergische Sensibilisierung, zeigte sich das Vorhandensein von mehr
als einem Geschwisterkind als nicht signifikant für alle drei Merkmale.
Die Vorstellung von älteren Geschwisterkindern als Infektionsüberträgern mit
damit verbundenem häufigerem Giemen der Probanden im Rahmen von
Infekten wurde durch diese Ergebnisse bestätigt.
Auch andere Untersuchungen legen die Vermutung nahe, dass jüngere
Kinder, bedingt durch die Infekttransduktion der älteren Geschwister,
vermehrt zu Giemen in der Kindheit neigen, aber nicht zu dauerhaftem oder
später im Leben einsetzendem Giemen (Teil der ISAAC-Studie in Italien,
Rusconi et al., 1999, Sherriff et al., 2001). Untersuchungen von Kindern, die
Tageskrippen in der ehemaligen DDR besuchten (Krämer et al., 1998), und
auch Tagesbetreuungseinrichtungen in den USA (Ball et al., 2000),
bestätigen, dass es bei diesen Patienten vermehrt zu Giemen im ersten
Lebensjahr kommt, vermutlich im Rahmen von Infekten. Ob diese frühen
63
Erkrankungen möglicherweise einen Schutz vor späterer Atopieneigung
darstellen, ist noch ungeklärt.
Auch zeigte sich das Vorhandensein von Geschwistern nicht als Risikofaktor
für eine allergische Sensibilisierung. Dieses Ergebnis stützt die These, dass
häufige Infektionen im Säuglingsalter eine protektive Wirkung bezüglich des
Auftretens einer Atopie haben.
Im Rahmen der Diskussion um die Zunahme allergischer Erkrankungen
wurde ein Zusammenhang zwischen der Anzahl der Geschwister und dem
späteren Auftreten von allergischen Erkrankungen vermutet. Dabei fiel auf,
dass eine umgekehrte Relation von älteren Geschwisterkindern zu der
Prävalenz von allergischen Erkrankungen bestand, d.h. je mehr ältere
Geschwister, desto weniger wahrscheinlich ist das Auftreten einer atopischen
Erkrankung beim jüngeren Geschwisterkind (Karmaus and Botezan, 2002,
Eder et al., 2006), ein Faktor, der für die in der Einleitung erwähnte HygieneHypothese spricht. Eine andere Arbeit bestätigte, dass häufige virale obere
Luftwegsinfekte das Risiko verringern, im Schulalter an Asthma zu erkranken
(Illi et al., 2001). Viel wichtiger hinsichtlich der Atopieentwicklung und ausprägung wurde eine positive Familienanamnese bewertet (Ball et al.,
2000).
Zusammenfassend kann man sagen, dass ältere Geschwisterkinder das
Risiko an Infektionen, insbesondere RSV-Bronchiolitis, zu erkranken,
erhöhen. Nicht herleiten kann man aus den vorliegenden Ergebnissen, dass
ein Zusammenhang zwischen Giemen, wiederholtem Giemen und späterer
allergischer
Sensibilisierung
existiert,
weil
diese
als
von
einander
unabhängige Merkmale in Bezug zu den vorher genannten Risikofaktoren
gestellt wurden. Ein Zusammenhang zwischen allergischer Sensibilisierung
in Abhängigkeit von der Geschwisteranzahl besteht ebenfalls nicht.
64
4.3.3 Rauchen
Im Vergleich beider Gruppen stellte sich heraus, dass die Kinder mit einer
schweren Bronchiolitis im Vergleich zur Kontrollgruppe vermehrt rauchende
Eltern hatten. In der weiteren Betrachtung stellte sich das Rauchen vor allem
der Mutter als Risikofaktor für Giemen, wiederholtes Giemen und als
Risikofaktor einer möglichen allergischen Sensibilisierung heraus.
Rauchen
und
auch
Passivrauchen
ist
bekanntermaßen
gesundheitsschädlich. Die Zilien des respiratorischen Epithels werden in
ihrer Funktion gestört, was eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen zur Folge
hat.
Ebenso führt aktives wie passives Rauchen zu einer bronchialen
Hyperreagibilität (Jensen et al., 2000, Bacharier et al., 2008).
Zahlreiche Untersuchungen belegen einen Zusammenhang zwischen
Rauchexposition, vermehrtem Giemen sowie einer Atopieneigung. Es wurde
ein Zusammenhang von einer postnatal erniedrigten Lungenfunktion mit
intrauteriner Tabakexposition festgestellt (Tager et al., 1993, Lodrup and
Carlsen, 2001, Rusconi et al, 2007). Die Ergebnisse legten die Vermutung
nahe, dass intrauterine Rauchexposition zu einer gestörten Morphologie und
Funktion des Respirationstraktes führt. Auch Young konnte in einer
prospektiven Studie beweisen, dass die Lungenfunktion bei pränataler
Rauchexposition vermindert ist und ein wichtiger Risikofaktor für Giemen in
der frühen Kindheit ist (Young et al., 2000). Andere Studien konnten
ebenfalls einen Zusammenhang zwischen reduzierter Lungenfunktion und
Rauchexposition nachvollziehen (Tepper et al., 2005). Ob dadurch aber die
Wahrscheinlichkeit steigt, an Asthma zu erkranken, muss noch weiter
erforscht werden. Neuere Studien zeigen einen Zusammenhang zwischen
der
erhöhten
Rauchexposition
nach
RSV-Bronchiolitis
und
Asthma
bronchiale im Schulalter (Cassimos et al., 2008).
Eine
positive
Familienanamnese
ist
ebenfalls
von
Bedeutung.
Bei
genetischer Prädisposition korreliert Passivrauchen mit einer erhöhten
Asthmaneigung und vermehrtem Giemen (Rusconi et al., 1999).
Neuere
Untersuchungen legen die Vermutung nahe, dass bestimmte Gene durch
65
den Tabakkonsum „angeschaltet“ werden, die die Ausprägung eines
atopischen Phänotyps begünstigen (Meyers et al., 2005).
Aus der vorliegenden Arbeit kann man zumindest das elterliche Rauchen, vor
allem aber den Nikotinkonsum in der Schwangerschaft, als Risikofaktor für
ein Giemen in der frühen Kindheit betonen. Ob dieses Giemen aufgrund
bronchialer Hyperreagibilität im Sinne eines kindlichen Asthmas zu werten ist
oder eher durch eine erhöhte Infektneigung bei Ziliendysfunktion, lässt sich
durch diese Ergebnisse und auch die anderer Studien nicht herleiten. Dazu
bedarf es weiterer Forschung. Einen Zusammenhang zwischen dem
Rauchen der Eltern mit einer Neigung zu einer schweren RSV-Infektion kann
nicht aus der vorliegenden Arbeit hergestellt werden, die beiden Gruppen
wurden bezüglich des Rauchens nicht gematcht.
66
5 Zusammenfassung
Die Pathogenese allergischer Krankheitsbilder ist ein komplexes Geschehen,
welches sowohl durch endogene als auch durch exogene Faktoren
beeinflusst wird. Es wird diskutiert, inwiefern bestimmte Infektionen,
insbesondere eine RSV-Infektion, auf dieses Geschehen Einfluss nehmen.
Dabei gibt es Hinweise, dass das RS-Virus die Regulation gerade der T-ZellAntwort erheblich beeinflusst. Die in in vitro Experimenten hervorgerufene
überwiegende Th-2-Antwort des Immunsystems ist dabei das Ergebnis
entweder einer Unterdrückung der Th-1-Antwort oder einer Funktionsstörung
der
regulatorischen T-Zellen. Ob dies nur Patienten mit einer eventuell
angeborenen Störung der T-Zell-Antwort betrifft oder diese in bestimmten
Fällen durch das RS-Virus selbst verändert wird, bleibt unklar. Ebenso lässt
sich die klinisch unterschiedliche Ausprägung der RSV-Infektion bis jetzt
nicht aufgrund bestimmter prädiktiver Merkmale vorhersagen.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Frage nachgegangen, ob sich in vivo
Hinweise für eine immunmodulatorische Wirkung des RS-Virus zeigen.
Anhand einer Fall-Kontroll-Studie wurde geprüft, ob eine schwere RSVInfektion einen Risikofaktor für anhaltendes Giemen oder eine allergische
Sensibilisierung
darstellt.
Der
Beobachtungszeitraum
des
ersten
Lebensjahres ist dabei von besonderem Interesse, da bei Kontakt zu
verschiedenen Antigenen entweder eine immunologische Toleranz oder aber
eine allergische Sensibilisierung ausgebildet wird. Mögliche Auswirkungen
des RS-Virus auf die allergische Pathogenese sollten zeitnah erfasst werden.
Es wurden 42 Säuglinge, die an einer schweren RSV-Bronchiolitis erkrankt
waren, mit 84 gesunden Säuglingen einer Kontrollgruppe über einen
Zeitraum von einem Jahr miteinander verglichen. Die Gruppen wurden
bezüglich des Geburtszeitraums und des Geschlechts gematcht. Anhand
einer klinischen Untersuchung im Alter von 12 Monaten sowie von
Fragebögen
und
immunologischen
Laborergebnissen
(Gesamt-IgE,
spezifisches IgE für Inhalations- und Nahrungsmittelallergene, RSV-
67
Antikörper) wurde insbesondere das Atopierisiko und die Atopieentwicklung
beider Gruppen verglichen. Außerdem wurden Umwelteinflüsse untersucht,
welche die Atopieentstehung begünstigen.
Im Beobachtungszeitraum von einem Jahr, den diese Arbeit umfasst, konnte
ein erhöhtes Risiko von Giemen und wiederholtem Giemen nach schwerer
RSV-Infektion im Alter von 12 Monaten beobachtet werden. Die Kinder der
Fallgruppe zeigten zu diesem Zeitpunkt signifikant häufiger wiederholtes
Giemen. Bei der Bestimmung des Gesamt-IgE-Wertes wiesen die Kinder der
Fallgruppe ebenfalls häufiger einen erhöhten Wert im Alter von einem Jahr
auf, was das Argument der Th-2-gewichteten Immunantwort nach RSVInfektion bestärkt. Bei der weiteren Differenzierung zeigte sich ein erhöhtes
Risiko einer allergischen Sensibilisierung gegenüber Nahrungsmitteln in
diesem Alter.
Im Rahmen dieser Arbeit stellten sich eine Tabakrauchexposition und die
Anwesenheit von älteren Geschwisterkindern als Risikofaktoren für die
Entwicklung einer schweren Bronchiolitis heraus. Die Probanden der
Fallgruppe hatten vermehrt rauchende Eltern.
Lenkt man das Augenmerk auf die Risikofaktoren für Giemen, wiederholtes
Giemen
und
eine
allergische
Sensibilisierung,
so
ist
die
Tabakrauchexposition neben einer schweren RSV-Bronchiolitis ein wichtiger
Risikofaktor. Insbesondere die intrauterine Tabakrauchexposition stellte sich
als Risikofaktor für Giemen im Alter von 12 Monaten heraus.
Die
genauen
immunologischen
Mechanismen,
insbesondere
die
Toleranzentwicklung gegenüber Umweltantigenen und die verschiedenen
zellulären und molekularen Möglichkeiten der Infektionsbewältigung, bleiben
weiterhin Gegenstand aktueller Studien.
Betrachtet man den langandauernden Effekt einer schweren RSVBronchiolitis auf die Entwicklung einer allergischen Sensibilisierung und
deren möglicher klinischer Ausprägung in Form einer Atopie, so sind weitere
Follow-up-Untersuchungen des Patienten- und Kontrollkollektivs notwendig.
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93
7 Anhang
7.1 Fragebogen bei Geburt
Grunddaten
Geburtsdatum (Geburtsdatum)
Geschlecht (männlich / weiblich)
Mutter
Alter (Alter)
Neurodermitis
Leiden oder litten Sie jemals an einer Neurodermitis (auch endogenes
Ekzem oder atopische Dermatitis genannt)? (ja / nein)
Allergische Rhinitis
Leiden oder litten Sie – ohne dabei erkältet zu sein – an einer juckenden,
verstopften oder laufenden Nase und / oder an verschwollenen, juckenden
Augen, und zwar regelmäßig im Frühjahr oder Sommer, oder fast immer
beim Umgang mit bestimmten fell- oder federtragenden Tieren?
Haben oder hatten Sie einen Heuschnupfen (allergischen Schnupfen oder
allergische Bindehautentzündung)? (ja / nein)
Asthma
Leiden oder litten Sie an allergischem Asthma (Bronchialasthma)? (ja / nein)
Allergietest
Wurde bei Ihnen schon einmal eine Allergietestung vorgenommen, und hat
der Test die Allergie nachgewiesen? (ja/nein)
94
Vater
Alter (Jahre)
Neurodermitis
Leiden oder litten Sie jemals an einer Neurodermitis (auch endogenes
Ekzem oder atopische Dermatitis genannt)? (ja / nein)
Allergische Rhinitis
Leiden oder litten Sie – ohne dabei erkältet zu sein – an einer juckenden,
verstopften oder laufenden Nase und / oder an verschwollenen, juckenden
Augen, und zwar regelmäßig im Frühjahr oder Sommer, oder fast immer
beim Umgang mit bestimmten fell- oder federtragenden Tieren?
Haben oder hatten Sie einen Heuschnupfen (allergischen Schnupfen oder
allergische Bindehautentzündung)? (ja / nein)
Asthma
Leiden oder litten Sie an allergischem Asthma (Bronchialasthma)? (ja / nein)
Allergietest
Wurde bei Ihnen schon einmal eine Allergietestung vorgenommen, und hat
der Test die Allergie nachgewiesen? (ja / nein)
Geschwister
Anzahl (Anzahl)
Allergieanamnese
Sind bei Ihren leiblichen Kindern folgende Erkrankungen aufgetreten oder
von einem Arzt diagnostiziert worden?
a) wiederholte Bronchitis mit pfeifender Atmung (ja/nein)
95
b) Asthma oder asthmoide Bronchitis (ja/nein)
c) Heuschnupfen (allergischer Schnupfen) (ja/nein)
d) Milchschorf und / oder juckendes Ekzem besonders in Ellenbogen und
Kniekehlen (ja/nein)
e) Neurodermitis (atopische Dermatitis) (ja/nein)
f) Nesselsucht (Urtikaria) (ja/nein)
g) Nahrungsmittelallergie (wie oben beschrieben) (ja/nein)
Positiv, wenn eine der Fragen b, c, e und / oder zwei oder mehr der Fragen
a, d, f, g beantwortet wurde (negativ / positiv)
Umgebungsbedingungen
Was ist der höchste Berufsabschluß von Vater oder Mutter des Kindes?
(niedrig – keine Berufsausbildung / mittel – abgeschlossene
Berufsausbildung / gehoben – Hochschule)
Wie alt ist Ihre Wohnung? (>10 Jahre, 1-10 Jahre, Neubau)
Finden sich in Ihrer Wohnung Spuren von Feuchtigkeit? (keine, ja)
Finden sich in Ihrer Wohnung Schimmelflecke oder Stockflecke? (keine, ja)
Sind die Böden in Ihrer Wohnung mit Teppichboden ausgelegt? (nein,
Teppichboden)
Halten Sie Pflanzen im Wohnbereich? (keine, ja)
Halten Sie Tiere in der Wohnung? (keine, ja)
Ist die Decke Ihres Kindes waschbar? (nicht waschbar, waschbar)
96
Wird in Ihrer Wohnung geraucht? (niemand raucht, ja)
Schwangerschaft
Komplikationen
Gab es während der Schwangerschaft Komplikationen? (ja / nein)
Vorzeitige Wehen? (keine / vorzeitige Wehen)
Blutungen in der Schwangerschaft? (keine / Blutungen)
Gab es eine Infektion in der Schwangerschaft, die antibiotisch behandelt
werden musste? (keine / bakterielle Infektion)
Wurden in der Schwangerschaft Medikamente eingenommen? (ja / nein)
Jod? (ja / nein)
Folsäure? (ja / nein)
Eisenpräparat? (ja / nein)
Magnesium? (ja / nein)
Calcium? (ja / nein)
Antibiotikum? (ja / nein)
Rauchen
Rauchen vor der Schwangerschaft (ja / nein)
Rauchen in der Schwangerschaft (ja / nein)
Änderungen der Ernährung in der Schwangerschaft (keine Änderung /
geändert)
Nüsse (keine Änderung / mehr / weniger)
Fisch (keine Änderung / mehr / weniger)
Milch + Milchprodukte (keine Änderung / mehr / weniger)
Eier (keine Änderung / mehr / weniger)
Getreideprodukte (keine Änderung / mehr / weniger)
97
Geburt
Schwangerschaftsdauer (Schwangerschaftswochen)
Geburtsmodus (normal / Vakuumextraktion / Sectio)
Besonderheiten bei Geburt (ja / nein)
Abfall der kindlichen Herztöne (ja / nein)
Vorzeitiger Blasensprung (ja / nein)
Infektion bei Geburt (ja / nein)
Kindliche Größe als Geburtshindernis (ja / nein)
Grünes Fruchtwasser (ja / nein)
Besonderheiten postpartal (ja / nein)
Postpartale Anpassungsstörung (ja / nein)
V.a. Infektion (ja / nein)
Infektion des Neugeborenen (ja / nein)
Ikterus (ja / nein)
Frühgeburtlichkeit (ja / nein)
SGA (small for gestational age) (ja / nein)
Kind diabetischer Mutter (ja / nein)
Behandlung in Kinderklinik (ja / nein)
Erforderliche Therapie
Phototherapie (ja / nein)
Beatmung (ja / nein)
Antibiotikatherapie (ja / nein)
98
Vorsorgeheft U1
U1 Länge in cm
U1 Länge, Percentilen
U1 Gewicht in g
U1 Gewicht, Percentilen
U1 Kopfumfang in cm
U1 Kopfumgang, Percentilen
99
7.2 Fragebogen im Alter von einem Jahr
Mutter
Haben sich seit der Geburt des Kindes Änderungen ergeben? (ja / nein)
Neurodermitis
Leiden oder litten Sie jemals an einer Neurodermitis (auch endogenes
Ekzem oder atopische Dermatitis genannt)? (ja / nein)
Allergische Rhinitis
Leiden oder litten Sie – ohne dabei erkältet zu sein – an einer juckenden,
verstopften oder laufenden Nase und / oder an verschwollenen, juckenden
Augen, und zwar regelmäßig im Frühjahr oder Sommer, oder fast immer
beim Umgang mit bestimmten fell- oder federtragenden Tieren?
Haben oder hatten Sie einen Heuschnupfen (allergischen Schnupfen oder
allergische Bindehautentzündung)? (ja / nein)
Asthma
Leiden oder litten Sie an allergischem Asthma (Bronchialasthma)? (ja / nein)
Allergietest
Wurde bei Ihnen schon einmal eine Allergietestung vorgenommen, und hat
der Test die Allergie nachgewiesen? (ja/nein)
Vater
Haben sich seit der Geburt des Kindes Änderungen ergeben? (ja / nein)
Alter (Jahre)
Neurodermitis
100
Leiden oder litten Sie jemals an einer Neurodermitis (auch endogenes
Ekzem oder atopische Dermatitis genannt)? (ja / nein)
Allergische Rhinitis
Leiden oder litten Sie – ohne dabei erkältet zu sein – an einer juckenden,
verstopften oder laufenden Nase und / oder an verschwollenen, juckenden
Augen, und zwar regelmäßig im Frühjahr oder Sommer, oder fast immer
beim Umgang mit bestimmten fell- oder federtragenden Tieren?
Haben oder hatten Sie einen Heuschnupfen (allergischen Schnupfen oder
allergische Bindehautentzündung)? (ja / nein)
Asthma
Leiden oder litten Sie an allergischem Asthma (Bronchialasthma)? (ja / nein)
Allergietest
Wurde bei Ihnen schon einmal eine Allergietestung vorgenommen, und hat
der Test die Allergie nachgewiesen? (ja / nein)
Geschwister
Haben sich seit Geburt des Kindes Änderungen ergeben? (ja / nein)
Anzahl (Anzahl)
Allergieanamnese
Sind bei Ihren leiblichen Kindern folgende Erkrankungen aufgetreten oder
von einem Arzt diagnostiziert worden?
a) wiederholte Bronchitis mit pfeifender Atmung (ja/nein)
b) Asthma oder asthmoide Bronchitis (ja/nein)
c) Heuschnupfen (allergischer Schnupfen) (ja/nein)
d) Milchschorf und / oder juckendes Ekzem besonders in Ellenbogen und
Kniekehlen (ja/nein)
101
e) Neurodermitis (atopische Dermatitis) (ja/nein)
f) Nesselsucht (Urtikaria) (ja/nein)
g) Nahrungsmittelallergie (wie oben beschrieben) (ja/nein)
Positiv, wenn eine der Fragen b, c, e und / oder zwei oder mehr der Fragen
a, d, f, g beantwortet wurde (negativ/positiv)
Kontakte zu Kindern
Wo hat das Kind Kontakte zu anderen Kindern:
Zu Hause (ja/nein)
In der Krabbelgruppe (ja/nein)
Im Kindergarten (ja/nein)
In der Schule (ja/nein)
Umgebungsbedingungen
Haben sich seit Geburt des Kindes Änderungen ergeben? (ja/nein)
Was ist der höchste Berufsabschluß von Vater oder Mutter des Kindes?
(niedrig – keine Berufsausbildung / mittel – abgeschlossene
Berufsausbildung / gehoben – Hochschule)
Wie alt ist Ihre Wohnung? (>10 Jahre, 1-10 Jahre, Neubau)
Finden sich in Ihrer Wohnung Spuren von Feuchtigkeit? (keine, ja)
Finden sich in Ihrer Wohnung Schimmelflecke oder Stockflecke? (keine, ja)
Sind die Böden in Ihrer Wohnung mit Teppichboden ausgelegt? (nein,
Teppichboden)
102
Halten Sie Pflanzen im Wohnbereich? (keine, ja)
Halten Sie Tiere in der Wohnung? (keine, ja)
Ist die Decke Ihres Kindes waschbar? (nicht waschbar, waschbar)
Wird in Ihrer Wohnung geraucht? (niemand raucht, ja)
Vorsorgeheft U2
U2 Länge in cm
U2 Länge, Percentilen
U2 Gewicht in g
U2 Gewicht, Percentilen
U2 Kopfumfang in cm
U2 Kopfumgang, Percentilen
Vorsorgeheft U3
U3 Länge in cm
U3 Länge, Percentilen
U3 Gewicht in g
103
U3 Gewicht, Percentilen
U3 Kopfumfang in cm
U3 Kopfumgang, Percentilen
Vorsorgeheft U4
U4 Länge in cm
U4 Länge, Percentilen
U4 Gewicht in g
U4 Gewicht, Percentilen
U4 Kopfumfang in cm
U4 Kopfumgang, Percentilen
Vorsorgeheft U5
U5 Länge in cm
U5 Länge, Percentilen
U5 Gewicht in g
U5 Gewicht, Percentilen
U5 Kopfumfang in cm
104
U5 Kopfumgang, Percentilen
Husten
Hat Ihr Kind seit unserem letzten Treffen jemals unter Husten gelitten? (ja /
nein)
Wie war dieser Husten?
Trockener Reizhusten (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Bellender, heiserer Husten (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Feuchter, verschleimter Husten (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Hustenanfall (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Anders (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Giemen
Haben Sie bei Ihrem Kind seit unserem letzten Treffen ein pfeifendes oder
giemendes Atemgeräusch gehört? (vormachen oder beschreiben: eher leises
aus der Tiefe kommendes, helles, pfeifendes Geräusch beim Ausatmen)
(ja/nein)
Stridor
Haben Sie bei Ihrem Kind seit unserem letzten Treffen eine geräuschvolle,
ziehende Einatmung erlebt? (vormachen oder beschreiben: schärferes,
scheinbar aus der Halsgegend kommendes Geräusch) (ja/nein)
Rhinitis
Hat ihr Kind seit unserem letzten Treffen unter einer verstopften oder
laufenden Nase gelitten? (ja/nein)
Welcher Art waren diese Beschwerden genau
Verstopfte Nase (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Laufende Nase mit wässrig-klarem Schleim (ja, immer / ja, manchmal / nein,
nie)
105
Laufende Nase mit eitrigem, grün.-gelbem Schleim (ja, immer / ja, manchmal
/ nein, nie)
Niesanfälle (mehr als 5x hintereinander) (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Juckende Nase (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Anderes (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Traten diese Beschwerden im Rahmen einer Erkältungskrankheit auf? (nein,
nie / ja, manchmal / ja,immer)
Haben Sie jemals beobachtet, dass Ihr Kind nachts schnarcht? (ja, oft oder
ständig / ja, manchmal / nein, nie)
Konjunktivitis
Hat Ihr Kind seit unserem letzten Treffen unter beiderseits geröteten,
tränenden oder geschwollenen Augen gelitten? (ja / nein, nie)
Welcher Art waren diese Beschwerden genau?
Augen gerötet (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Augen geschwollen (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Wässrig, glasig tränende Augen (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Grün-gelb, eitrig tränende Augen (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Juckende Augen (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Anderes (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Erbrechen
Hat Ihr Kind seit unserem letzten Treffen jemals erbrochen oder gespuckt?
(gelegentliches Erbrechen nach zu hastigem Trinken oder zu reichlichen
Mahlzeiten ist hier nicht gemeint) (ja/nein)
Erbricht das Kind nur flüssige Flaschenmahlzeiten oder auch Brei und
angedickte Flaschenmahlzeiten? (nur Flüssiges / auch Festeres / weiß nicht
(nicht probiert))
Welcher Art war / ist dieses Erbrechen?
Nur ein bisschen gespuckt (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Ganz schön viel erbrochen (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Im Strahl (in hohem Bogen) (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Roch säuerlich (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Enthielt Schleim (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
106
Enthielt Blut (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Das Kind schrie und erbrach gleichzeitig (ja, immer / ja, manchmal / nein,
nie)
Anderes (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Durchfall
Hat Ihr Kind seit unserem letzten Treffen unter Durchfall gelitten? (normale
Muttermilchstühle sind nicht gemeint, sondern für die Gewohnheit des Kindes
auffällig dünne, möglicherweise übelriechende Stühle) (ja / nein,nie)
Wie sah der Stuhl dabei aus
Wasserdünn (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Wie ein dünner Brei (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Massenhaft breiig (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Fettig glänzend (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Übelriechend (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Enthielt Blut (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Enthielt Schleim (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Anderes (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Hat Ihr Kind dabei gleichzeitig unter Erbrechen gelitten? (ja, immer / ja,
manchmal / nein, nie)
Bauchschmerzen
Haben Sie den Eindruck das Ihr Kind unter Bauchschmerzen litt oder noch
darunter leidet? (ja / nein, nie)
Sind in diesem Zusammenhang schon öfter folgende Erscheinungen
aufgetreten:
Plötzlich einsetzende Schreiphasen (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Schwer beeinflussbare Unruhe (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Geblähter Bauch (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Vermehrter Abgang von Winden (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Krampfartige Anziehen der Beine (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Anderes (ja, immer / ja, manchmal / nein, nie)
Wie haben sich diese Beschwerden in der Zwischenzeit entwickelt?
(unverändert / weniger geworden / vollständig abgeklungen / zugenommen)
107
Hautsymptome
Hat oder hatte Ihr Kind eine auffallend trockene Haut? (ja / nein / weiß nicht)
Wie oft kratzt sich Ihr Kind? (ab und zu / sehr oft / fast ständig / nie)
Sind
Ihnen
bei
Ihrem
Kind
seit
dem
letzten
Treffen
folgende
Hauterscheinungen aufgefallen:
Gelbe Kopf-Schuppen (ja / nein)
Wangenekzem (ja / nein)
Ekzem an anderen Körperstellen (ja / nein)
Einrisse am Ohr (ja / nein)
Länger bestehende, gerötete, kleine Hautstelle(n), die evtl. schuppt(en) und
juckt(en) (ja / nein)
Lippenschwellungen (ja / nein)
Wundsein im Windelbereich (ja / nein)
108
8 Danksagung
Herzlich bedanken möchte ich mich bei:
Herrn Prof. Dr. med. U. Schauer für die Überlassung dieser Arbeit und seine
Unterstützung zu jeder Zeit;
Frau Dr. med. Mirjam Triebel für ihre konstruktive Kritik
Angelika Michel und Veronika Baumeister vom Immunologischen Labor der
Kinderklinik für Ihre Hilfsbereitschaft
Allen Kindern und deren Eltern, die sich bereit erklärt haben, an der Studie
teilzunehmen
9 Lebenslauf
Silke Bongartz,
geboren am 26.06.1976 in Viersen,
verheiratet, eine Tochter,
römisch-katholischen Bekenntnisses
1995
Abitur, Albertus-Magnus-Gymnasium, Viersen-Dülken
1997
Ärztliche Vorprüfung,
Ruhr-Universität Bochum
1998
1. Ärztliches Staatsexamen,
Ruhr-Universität Bochum
2001
2. Ärztliches Staatsexamen,
Ruhr-Universität Bochum
2001 – 2002
Praktisches Jahr am Sana-Klinikum Remscheid,
Wahlfach Kinderheilkunde
Mai 2002
3. Ärztliches Staatsexamen,
Ruhr-Universität Bochum
Seit Juli 2002
Ärztin im Praktikum und Assistenzärztin, Klinik für
Kinder-heilkunde und Jugendmedizin (Chefarzt Prof. Dr.
J. R. Pfefferkorn), Grafschafter Klinikum, Nordhorn
Seit 2002
Dozentin für die Fächer Anatomie, Physiologie und
Pädiatrie an der (Kinder-)Krankenpflegeschule des
Grafschafter Klinikums
2001 – 2004
Fortbildung Traditionelle Chinesische Medizin und
Akupunktur, Universität Witten-Herdecke
November 2007
Zusatzbezeichnung Akupunktur
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