ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES
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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Cisplatine Hospira 50 mg/50 ml Onco-Tain Injektionslösung Cisplatine Hospira 100 mg/100 ml Onco-Tain Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Cisplatine Hospira 50 mg/50 ml Onco-Tain und Cisplatine Hospira 100 mg/100 ml Onco-Tain enthalten beide den Wirkstoff Cisplatin in einer Konzentration von 50 mg/50 ml bzw. 100 mg/100 ml. Sonstige Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede 50 ml Durchstechflasche enthält 450 mg Natriumchlorid entsprechend 177 mg (7,7 mmol) Natrium. Jede 100 ml Durchstechflasche enthält 900 mg Natriumchlorid entsprechend 354 mg (15,4 mmol) Natrium. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Injektionslösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Cisplatin ist – in Kombination mit anderen Therapieformen oder mit anderen Chemotherapeutika – angezeigt zur palliativen Behandlung folgender Erkrankungen: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 4.2 maligne epitheliale Hodentumoren fortgeschrittene oder metastasierte Ovarialtumoren fortgeschrittene oder metastasierte Tumoren im Kopf- und Halsbereich fortgeschrittene oder metastasierte Harnblasentumoren die verschiedenen Formen fortgeschrittener oder metastasierter Lungentumoren Osteosarkome Ösophagustumoren Prostatatumoren bestimmte maligne Tumoren bei Kindern, einschließlich Neuroblastome. Dosierung und Art der Anwendung Dosierung Anwendung von Cisplatin als Monotherapie: Dosierung bei Erwachsenen und Kindern: - entweder 50–120 mg/m² als intravenöse Einzeldosis mit Wiederholung in 3- bis 4wöchentlichen Zyklen - oder 15–20 mg/m² intravenös pro Tag an fünf aufeinanderfolgenden Tagen mit Wiederholung in 3- bis 4-wöchentlichen Zyklen. 1/12 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika: Die Dosis von Cisplatin muss entsprechend angepasst werden. Art der Anwendung Die Lösung darf ausschließlich als intravenöse Infusion über eine Dauer von 6–8 Stunden verabreicht werden. Eine Urinproduktion von mindestens 100 ml/Stunde verringert die Nephrotoxizität von Cisplatin. Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels Prähydratation: Acht bis zwölf Stunden vor der Anwendung von Cisplatin wird mit der Flüssigkeitszufuhr (1–2 Liter) begonnen. Eine entsprechende Hydratation sollte auch nach der Verabreichung von Cisplatine Hospira durchgeführt werden. Eigentliche Anwendung: Bei der Verabreichung von Cisplatin dürfen keine aluminiumhaltigen Kanülen verwendet werden, da sich sonst Ausfällungen bilden können. Es wird empfohlen, die Infusionsgeschwindigkeit zu kontrollieren; diese darf nicht höher als 1 mg/min sein. Das Arzneimittel wird verdünnt mit 2 Liter von 5% Glucose in einer drittel- oder halbisotone Kochsalzlösung), die 37,5 g Mannitol enthält, und dann über einen Zeitraum von 6–8 Stunden infundiert. Während der ersten 24 Stunden nach der Infusion müssen eine adäquate Hydratation und eine Urinbilanzierung erfolgen. Bei Anwendung von Cisplatin wurden Serumelektrolytverschiebungen (Mg, K, Na, Ca) einschließlich einer symptomatischen Hypomagnesiämie beobachtet. Daher wird empfohlen, die Serumkonzentrationen dieser Elektrolyte vor, während und nach jedem Behandlungszyklus zu kontrollieren. Neue Behandlungszyklen: Ein neuer Zyklus mit Cisplatin darf erst begonnen werden: - wenn der Serumkreatininspiegel unter 1,5 mg/dl und der Harnstoffspiegel unter 25 mg/dl liegt - wenn das Blutbild ein akzeptables Niveau erreicht hat (Thrombozyten > 100.000/mm 3, Leukozyten > 4.000/mm3) - wenn durch audiometrische Untersuchung nachgewiesen wurde, dass das Hörvermögen im Normbereich liegt. Warnhinweis: Bei der Handhabung der Cisplatin-Lösung müssen die für jedes potenziell toxische Arzneimittel erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen eigehalten werden. Da bei einem unbeabsichtigten Kontakt mit dem Arzneimittel Hautschäden möglich sind, wird das Tragen von Handschuhen empfohlen. Wenn die Cisplatin-Lösung mit Haut oder Schleimhäuten in Kontakt gekommen ist, sollte die Haut bzw. Schleimhaut ausgiebig mit Wasser und Seife gewaschen werden. Die genaue Einhaltung der Vorschriften zur Handhabung von Zytostatika wird empfohlen. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen andere platinhaltige Substanzen. Die Anwendung von Cisplatin während der Schwangerschaft und Stillzeit ist kontraindiziert. 2/12 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Da Cisplatin nephro- und neurotoxisch (insbesondere ototoxisch) ist, ist die Anwendung kontraindiziert bei Dehydratation, bei Immunsuppression infolge von Knochenmarkdepression sowie bei vorbestehenden Nieren- und Gehörstörungen. Die toxischen Wirkungen können bei Vorliegen entsprechender Vorerkrankungen kumulativ sein. Die Durchführung einer Gelbfieberimpfung ist während der Behandlung kontraindiziert. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Cisplatin reagiert mit metallischem Aluminium; es bilden sich schwarze Platinausfällungen. Daher dürfen keine aluminiumhaltigen Infusionsbestecke, Kanülen, Katheter und Spritzen verwendet werden. Die Anwendung von Cisplatin ist Klinikeinrichtungen vorbehalten, die über entsprechende Behandlungserfahrungen verfügen. Cisplatin darf nur unter unmittelbarer Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der auf die Anwendung von antineoplastischen Chemotherapeutika spezialisiert ist. Voraussetzungen für die adäquate Überwachung und den günstigen Verlauf der Behandlung bzw. eventueller Komplikationen sind eine korrekte Diagnosestellung und genau passende Behandlungsbedingungen. 1. Nephrotoxizität: Cisplatin hat eine starke und kumulative Nephrotoxizität, die durch Aminoglykosid-Antibiotika potenziert werden kann. Durch eine Urinausscheidung von mindestens 100 ml/h lassen sich nephrotoxische Wirkungen durch Cisplatin vermutlich einschränken. Dies kann durch Prähydratation mit 2 Litern einer geeigneten intravenösen Lösung und entsprechende Hydratation nach Cisplatin-Gabe (empfohlen werden 2500 ml/24 h) erreicht werden. Wenn selbst durch intensive Hydratation keine anhaltend ausreichende Urinausscheidung zu erzielen ist, können osmotische Diuretika (z. B. Mannitol) eingesetzt werden. Vor Beginn der Behandlung sowie vor jedem neuen Zyklus müssen daher die Kreatinin-, Magnesium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- und Harnstoffspiegel sowie die Kreatinin-Clearance bestimmt werden. 2. Neuropathien: Es wurden Fälle von schwerwiegenden Neuropathien beschrieben, die zum Teil irreversibel waren und sich mit Parästhesien, Areflexie, Ausfall des propriozeptiven Systems oder Kribbelgefühl manifestierten. Ein Verlust der motorischen Funktionen wurde ebenfalls beschrieben. Es sollte daher in regelmäßigen Abständen eine neurologische Untersuchung durchgeführt werden. 3. Ototoxizität wird nach einer Einzeldosis Cisplatin 50 mg/m 2 bei 31% der Patienten beobachtet und manifestiert sich mit Tinnitus und/oder Hörverlust im Bereich der hohen Frequenzen (4000– 8000 Hz) sowie gelegentlich auch Taubheit. Gelegentlich kommt es auch zu einer Abnahme der Hörfähigkeit im Bereich der gesprochenen Sprache. Ototoxizität kann bei Behandlung von Kindern mit Cisplatin besonders ausgeprägt sein. Ein Hörverlust kann sowohl einseitig als auch beidseitig auftreten und tritt nach wiederholten Dosen zunehmend häufiger und stärker auf; jedoch wurde nach der Initialdosis Cisplatin selten Taubheit beobachtet. Die Ototoxizität kann durch eine vorausgegangene gleichzeitige Schädelbestrahlung verstärkt werden und ist abhängig vom Cisplatin-Spitzenspiegel im Plasma. Ob die ototoxischen Wirkungen reversibel sind, ließ sich nicht eindeutig feststellen. Da die Ototoxizität kumulativ ist, muss vor Beginn der Behandlung und vor jeder weiteren Dosis eine Audiometrie durchgeführt werden. Auch eine vestibuläre Toxizität wurde beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). 4. Allergische Reaktionen: Gesichtsödem, Bronchokonstriktion, Tachykardie und Hypotonie können innerhalb einer Minute nach der Verabreichung von Cisplatin auftreten. In diesem Fall muss die Infusion sofort abgebrochen und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Epinephrin, Steroide und Antihistaminika zeigten sich wirksam zur Behebung bzw. Linderung der mit diesen Reaktionen verbundenen Symptome. Es wurden Kreuzallergien mit teilweise letal verlaufenden Reaktionen zwischen allen Platinverbindungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8 & 4.3). Der Gummistopfen der Durchstechflasche enthält getrockneten Naturkautschuk (ein Latexderivat), der Allergien verursachen kann. 3/12 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 5. Leberfunktion und Blutbild müssen regelmäßig kontrolliert werden. 6. Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6). 7. Kanzerogenes Potential: Beim Menschen wurde in seltenen Fällen das Auftreten akuter Leukämien im zeitlichen Zusammenhang mit Cisplatin-Therapien beobachtet, die im Allgemeinen zusammen mit weiteren leukämogenen Substanzen verabreicht wurden. Cisplatin ist für Bakterien mutagen und verursacht Chromosomenaberrationen in tierischen Zellkulturen. Kanzerogenität ist möglich, sie wird aber nicht bewiesen. Cisplatin wirkt bei Mäusen teratogen und embryotoxisch. 8. Reaktionen an der Verabreichungsstelle können während der Verabreichung von Cisplatin auftreten. Aufgrund der Möglichkeit einer Extravasation wird empfohlen, die Verabreichungsstelle während der Verabreichung von Cisplatin engmaschig auf das Auftreten von Infiltrationen hin zu überwachen. Eine spezifische Behandlung bei Extravasation ist derzeit nicht bekannt. Warnhinweis: Dieses Zytostatikum weist eine stärkere Toxizität auf als üblicherweise bei einer antineoplastischen Chemotherapie beobachtet wird. Es kann zu einer schwerwiegenden und vor allem kumulativen Nephrotoxizität kommen, die besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung erforderlich macht (siehe Abschnitt 4.8 & 4.2). Erbrechen und Übelkeit können in starker Form auftreten und eine adäquate antiemetische Behandlung erfordern. Eine genaue Überwachung des Patienten ist im Hinblick auf Ototoxizität, Knochenmarkdepression und anaphylaktische Reaktionen erforderlich (siehe Abschnitt 4.8). Kinder und Jugendliche Störungen des Hörvermögens wurden unter Behandlung mit Cisplatin gemeldet. Ototoxizität kann bei Kindern stärker ausgeprägt sein. Junges Alter, eine höhere kumulative Dosis der Chemotherapie, ZNS-Tumoren, Niereninsuffizienz und gleichzeitige Bestrahlung des ZNS werden als Risikofaktoren betrachtet. Fälle von Hörverlust mit verzögertem Eintritt wurden bei Kindern und Jugendlichen berichtet. Eine langfristige audiometrische Nachbeobachtung mit jährlichen Hörtests und häufigeren Tests, falls Hörverlust festgestellt wird, wird in dieser Patientengruppe empfohlen. Zubereitung der intravenösen Lösung Warnhinweis Bei der Handhabung der Cisplatin-Lösung müssen die für jedes potenziell toxische Arzneimittel erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen eigehalten werden. Da bei einem unbeabsichtigten Kontakt mit dem Arzneimittel Hautschäden möglich sind, wird das Tragen von Handschuhen empfohlen. Wenn die Cisplatin-Lösung mit Haut oder Schleimhäuten in Kontakt gekommen ist, sollte die Haut bzw. Schleimhaut ausgiebig mit Wasser und Seife gewaschen werden. Die Einhaltung geeigneter Vorgehensweisen für die Handhabung und Entsorgung von Zytostatika wird empfohlen. Vor der Anwendung am Patienten muss sichergestellt werden, dass die Lösung klar und frei von Partikeln ist. Dieses Arzneimittel enthält Natrium. Jede 50 ml Durchstechflasche enthält 7,7 mmol (oder 177 mg) Natrium. Jede 100 ml Durchstechflasche enthält 15,4 mmol (oder 354 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen - Kumulative Nephrotoxizität mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln: Bei gleichzeitiger Anwendung nephrotoxischer (z. B. Cephalosporine, Aminoglykoside, Amphotericin B, Kontrastmittel) oder ototoxischer (z. B. Aminoglykoside) Arzneimittel werden die toxischen Wirkungen von Cisplatin auf die Niere potenziert. Während und nach einer Therapie mit Cisplatin ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Substanzen, die überwiegend renal 4/12 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS eliminiert werden (z. B. Zytostatika wie Bleomycin und Methotrexat), da die renale Ausscheidung verzögert ablaufen kann. Die renale Toxizität von Ifosfamid kann verstärkt werden, wenn es zusammen mit Cisplatin angewendet oder bei Patienten eingesetzt wird, die früher bereits Cisplatin erhalten haben. In bestimmten Fällen wurde nach einer Behandlung mit Cisplatin in Kombination mit Bleomycin und Etoposid ein Abfall des Lithiumspiegels beobachtet. Lithium-Spiegelkontrollen werden daher empfohlen. - Ototoxische Substanzen: Bei gleichzeitiger Anwendung ototoxischer Arzneimittel (z. B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika) werden die toxischen Wirkungen von Cisplatin auf die Gehörfunktionen potenziert. Außer bei Patienten, die eine Cisplatin-Dosis über 60 mg/m2 erhalten und dabei eine Urinausscheidung von weniger als 1000 ml/24 h haben, darf wegen der Gefahr einer Schädigung der Harnorgane oder einer Ototoxizität keine forcierte Diurese mit Schleifendiuretika durchgeführt werden. Ifosfamid kann den durch Cisplatin verursachten Hörverlust verstärken. - Abgeschwächte Lebendimpfstoffe: Die Gelbfieberimpfung ist aufgrund des Risikos letaler systemischer Impfreaktionen streng kontraindiziert. In Anbetracht des Risikos einer generalisierten Impferkrankung wird empfohlen, soweit möglich inaktivierte Impfstoffe zu verwenden. - Bei gleichzeitiger Anwendung von oralen Antikoagulanzien empfiehlt sich die regelmäßige Kontrolle der INR-Werte. - Antihistaminika, Phenothiazine und andere: Bei gleichzeitiger Anwendung von Antihistaminika, Buclizin, Cyclizin, Loxapin, Meclozin, Phenothiazinen, Thioxanthenen oder Trimethobenzamid können ototoxische Symptome (wie z. B. Schwindelgefühl oder Tinnitus) maskiert werden. - Bei einer Behandlung mit Cisplatin können die Serumspiegel von Antikonvulsiva auf ein subtherapeutisches Niveau abfallen. - In einer randomisierten Studie zur Behandlung von fortgeschrittenem Ovarialkarzinom wirkte sich die gleichzeitige Behandlung mit Pyridoxin und Altretamin (Hexamethylmelamin) negativ auf die therapeutische AnsprechZeit aus. - Paclitaxel: Bei Anwendung von Cisplatin vor einer Paclitaxel-Infusion könnte die PaclitaxelClearance um 33% abnehmen und die Neurotoxizität entsprechend zunehmen. Siehe Abschnitt 4.4. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft: Cisplatin kann bei Anwendung während der Schwangerschaft fetotoxisch sein. Cisplatin ist mutagen für Bakterien und verursacht in tierischen Zellkulturen Chromosomenaberrationen. Cisplatin wirkt bei Mäusen teratogen und embryotoxisch. Das kanzerogene Potenzial von Cisplatin wurde bei Versuchstieren nachgewiesen. Beim Menschen sind nach Anwendung von Cisplatin selten Fälle von akuter Leukämie aufgetreten, die im Allgemeinen mit der Anwendung anderer Leukämien induzierender Pharmaka assoziiert waren. Während und mindestens 6 Monate nach einer Behandlung mit Cisplatin müssen wirksame Maßnahmen getroffen werden, um eine Fortpflanzung zu vermeiden. Dies gilt für Patienten beiderlei Geschlechts. Stillzeit: Cisplatin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Patientinnen, die mit Cisplatin behandelt werden, dürfen daher nicht stillen. 5/12 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Fertilität: Für Patienten mit Kinderwunsch nach einer Behandlung mit Cisplatin wird eine genetische Beratung empfohlen. Da die Therapie mit Cisplatin eine irreversible Unfruchtbarkeit hervorrufen kann, wird Männern, die zukünftig noch Kinder zeugen möchten, empfohlen sich vor Therapiebeginn über eine Kryokonservierung ihres Spermas beraten zu lassen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Maschinen Bedienen von Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch können durch die Nebenwirkungen (wie Nephrotoxizität) die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Das mögliche Auftreten von Zeichen einer Neurotoxizität (Abnahme des Hörvermögens, Sehstörungen) oder einer Muskelschwäche infolge Hypomagnesiämie ist zu beachten. 4.8 Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen können dosisabhängig und kumulativ sein. Die am häufigsten (> 10 %) unter Cisplatin gemeldeten Nebenwirkungen betreffen das hämatologische System (Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie), den Gastrointestinaltrakt (Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), das Gehör (Hörstörungen), die Niere (Niereninsuffizienz, Nephrotoxizität, Hyperurikämie) und Fieber. Schwerwiegende toxische Wirkungen auf Niere, Knochenmark und Gehör wurden bei bis zu einem Drittel der Patienten beschrieben, die eine einzige Dosis Cisplatin erhielten. Die Wirkungen sind dosisabhängig und kumulativ. Ototoxizität kann bei Kindern besonders ausgeprägt sein. Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert: sehr häufig ( 1/10); häufig ( 1/100, < 1/10); gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100); selten ( 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle: Nebenwirkungen (nach MedDRA), die während die klinische Erfahrung und nach der Markteinführung beobachtet wurden Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Immunsystems Endokrine Erkrankungen Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufigkeit häufig nicht bekannt selten Bezeichnung nach MedDRA Sepsis Infektiona sehr häufig Knochenmarkdepression, Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie hämolytische Anämie mit positivem Coombs-Test, Neutropenie anaphylaktoideb Reaktion nicht bekannt gelegentlic h nicht bekannt sehr häufig akute Leukämie Anstieg des Amylasespiegels im Blut, inadäquate ADHSekretion Hyponatriämie 6/12 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Systemorganklasse Erkrankungen des Nervensystems Häufigkeit gelegentlic h nicht bekannt selten nicht bekannt Augenerkrankungen nicht bekannt Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths gelegentlic h nicht bekannt häufig selten sehr selten nicht bekannt nicht bekannt Herzerkrankungen Gefäßerkrankungen Bezeichnung nach MedDRA Hypomagnesiämie Dehydratation, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hyperurikämie, Hypokalzämie, Tetanie Krampfanfall, periphere Neuropathie, Leukenzephalopathie, reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom zerebrovaskuläres Ereignis, intrazerebrale Blutung, ischämischer Schlaganfall, Ageusie, zerebrale Arteriitis, Lhermitte-Zeichen, Myelopathie, autonome Neuropathie Verschwommensehen, erworbene Farbenblindheit, kortikale Blindheit, Optikusneuritis, Papillödem, Retinapigmentierung Ototoxizität Tinnitus, Taubheit Herzrhythmusstörung, Bradykardie, Tachykardie Myokardinfarkt Herzstillstand kardiale Störungen thrombozytäre Mikroangiopathie (hämolytischurämisches Syndrom), Raynaud-Phänomen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts nicht Lungenembolie bekannt selten Stomatitis nicht Erbrechen, Übelkeit, Anorexie, Schluckauf, Diarrhö bekannt Leber- und Gallenerkrankungen nicht Anstieg der Leberenzymspiegel, Bilirubinanstieg im Blut bekannt Erkankungen der Haut und des nicht Exanthem, Alopezie Unterhautzellgewebes bekannt Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und nicht Muskelkrämpfe Knochenerkrankungen bekannt Erkrankungen der Nieren und Harnwege nicht akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienzc, renal-tubuläre bekannt Störung Erkrankungen der Geschlechtsorgane gelegentlic abnorme Spermatogenese und der Brustdrüse h Allgemeine Erkrankungen und nicht Fieber (sehr häufig), Asthenie, Unwohlsein, Extravasation Beschwerden am Verabreichungsort bekannt an der Verabreichungsstelle a: Infektiöse Komplikationen führten bei einigen Patienten zum Tod. b: Bei anaphylaktoiden Reaktionen beschriebene Symptome: Gesichtsödem, Hautrötung, pfeifende Atmung, Bronchospasmus, Tachykardie und Hypotonie. c: Anstieg von Harnstoff-/Kreatininspiegel und Harnsäurespiegel im Serum und/oder Abnahme der Kreatininclearance wurden unter “Niereninsuffizienz/Nierenversagen” eingeordnet. d: Infolge der Extravasation traten lokale toxische Wirkungen auf die Weichgewebe auf, wie z. B. Zellulitis, Fibrose und Nekrose (häufig), Schmerzen (häufig), Ödem (häufig) und Erythem (häufig). 7/12 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen - Hyperurikämie: Eine Hyperurikämie kommt beinahe ebenso häufig vor wie die Erhöhung des Harnstoff- und Kreatininspiegels und tritt insbesondere nach Verabreichung von Dosen über 50 mg/m² auf. Maximale Harnsäurekonzentrationen im Serum werden meistens 3–5 Tage nach der Behandlung beobachtet. Durch Behandlung mit Allopurinol lässt sich der Harnsäurespiegel wirksam senken. - Hypomagnesiämie: Der Magnesiumspiegel ist insbesondere bei Muskelbeschwerden zu kontrollieren. Endokrine Erkrankungen: - Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH). Erkrankungen des Nervensystems: - Neurotoxizität: Bei bestimmten Patienten wurden neurotoxische Wirkungen – zumeist in Form peripherer Neuropathien – beobachtet. Auch Geschmacksverlust und Sensibilitätsausfälle wurden beschrieben. Cisplatin-bedingte Neuropathien können nach lang dauernder Behandlung (über 4–7 Monate) vorkommen. Plötzlich auftretende, kurz dauernde Muskelkrämpfe wurden meistens bei Patienten mit fortgeschrittenen peripheren Neuropathien beobachtet, die kumulative und relativ hohe Cisplatin-Dosen erhalten hatten. Allerdings wurden neurologische Symptome auch nach einer einmaligen Gabe von Cisplatin beobachtet. Die Behandlung mit Cisplatin muss abgebrochen werden, wenn bereits während des ersten Zyklus neurologische Symptome auftreten. Die periphere Neuropathie kann in bestimmten Fällen möglicherweise reversibel verlaufen. Nach der Verabreichung von Zytostatika (einschließlich Cisplatin) wurden in sehr seltenen Fällen Veränderungen des Sehvermögens in unterschiedlicher Ausprägung beschrieben. Diese Veränderungen sind jedoch glücklicherweise temporär und die betroffenen Patienten erlangten nach Abbruch der Behandlung eine normale Sehfunktion zurück. Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: - Ototoxizität: Ototoxizität wurde bei mehr als 31% der mit einer Einzeldosis von 50 mg/m² Cisplatin behandelten Patienten beobachtet: Tinnitus und/oder Hörverlust im Bereich der hohen Frequenzen (4.000– 8.000 Hz). Gelegentlich war die Fähigkeit, einer normalen Unterhaltung zu folgen, beeinträchtigt. Die ototoxischen Wirkungen von Cisplatin können bei Kindern in besonders schwerer Form auftreten. Ein Hörverlust kann einseitig oder beidseitig auftreten und wird tendenziell bei wiederholter Verabreichung häufiger und schwerer. Die Reversibilität der ototoxischen Wirkungen konnte nicht eindeutig nachgewiesen werden. Kinder und Jugendliche Fälle von Hörverlust mit verzögertem Einsetzen bei Kindern und Jugendlichen wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.4.). Daher sind vor der Verabreichung von Cisplatin sowie vor jedem Fortsetzungszyklus strenge audiometrische Kontrollen unerlässlich. Herzerkrankungen: - Kardiale Symptome. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: - Hämatologische Toxizität: Eine Knochenmarkdepression wird bei 25–30% der mit Cisplatin behandelten Patienten festgestellt. Die niedrigsten Thrombozyten- und Leukozytenzahlen werden 18–23 Tage (Streubreite 7,5–45 Tage) nach der Verabreichung beobachtet. Die Erholung erfolgt bei den meisten Patienten am 39. Tag (Streubreite 13.–62. Tag) nach der Verabreichung der Dosis. Leukopenie und Thrombozytopenie sind nach Anwendung von höheren Dosen (> 50 mg/m²) besonders ausgeprägt und verlaufen in der Regel bei denjenigen Patienten schwerer, die zuvor bereits mit Zytostatika (insbesondere alkylierenden Substanzen) behandelt wurden. Die 8/12 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Erholungsdauer beträgt üblicherweise zwischen 21 und 45 Tagen. Es wird empfohlen, jede Woche eine Blutbildkontrolle durchzuführen. Eine Anämie (Hämoglobinabfall > 2 g) kommt etwa in gleicher Häufigkeit und zur gleichen Zeit vor wie die Leukopenie und Thrombozytopenie. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: - Gastrointestinale Toxizität: Starke Übelkeit und Erbrechen treten unter Behandlung mit Cisplatin bei ungefähr allen Patienten auf und sind gelegentlich so schwerwiegend, dass die Arzneimittelgabe unterbrochen werden muss. In den meisten Fällen treten die Symptome 1–4 Stunden, spätestens 24 Stunden nach der Behandlung auf. Übelkeit in verschiedenen Schweregraden und Anorexie können sogar eine Woche nach der Behandlung noch vorhanden sein. Übelkeit und Erbrechen scheinen weniger ausgeprägt zu sein, wenn der Patient vor und nach der Verabreichung intravenös hydriert wird. Daneben ist die Gabe von Antiemetika in den meisten Fällen wirksam. Auch Diarrhöen wurden häufig beobachtet. Erkrankungen der Nieren und Harnwege: - Nephrotoxizität: Eine Niereninsuffizienz, die sowohl dosisabhängig als auch dosiskumulativ auftritt, stellt den wesentlichen dosislimitierenden Toxizitätsfaktor dar. Nephrotoxische Wirkungen wurden bei 28– 36% der mit einer Einzeldosis von 50 mg/m² Cisplatin behandelten Patienten festgestellt. Sie treten im Laufe der zweiten Woche nach der Verabreichung der Dosis auf und manifestieren sich mit einem Anstieg der Harnstoff-, Kreatinin- und Harnsäurespiegel und/oder einer Abnahme der Kreatinin-Clearance. Dauer und Ausprägung der nephrotoxischen Wirkungen nehmen mit der Zahl der Cisplatin-Wiederholungszyklen zu. Vor jeder weiteren Verabreichung von Cisplatin muss sich die Nierenfunktion normalisiert haben. Die Nierenfunktionsstörung hängt mit einer Schädigung der Nierentubuli zusammen. Die Nephrotoxizität kann durch 6- bis 8-stündige intravenöse Hydratation oder Gabe von Mannitol vermindert werden, ist jedoch trotz dieser Maßnahmen nicht ausgeschlossen. Leber- und Gallenerkrankungen: - Erhöhung der Transaminase SGOT. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: - Anaphylaktische Reaktionen: Derartige Reaktionen wurden bei mit Cisplatin vorbehandelten Patienten beobachtet; sie beinhalten Gesichtsödeme, asthmatische Beschwerden, Tachykardie und Hypotonie und treten innerhalb der ersten Minuten nach der Verabreichung auf. Alle diese Reaktionen können durch intravenöse Gabe von Epinephrin, Kortikoiden oder Antihistaminika unter Kontrolle gebracht werden. Patienten müssen unter Behandlung mit Cisplatin im Hinblick auf mögliche anaphylaktische Reaktionen sehr genau überwacht werden und es müssen eine geeignete Ausrüstung und adäquate Arzneimittel zur Verfügung stehen, um derartige Komplikationen behandeln zu können. - Gelegentlich tritt Anorexie auf. - Bei unbeabsichtigter Extravasation besteht die Gefahr von Gewebenekrosen. - Schluckauf. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über die Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte, Abteilung Vigilanz, EUROSTATION II, Victor Hortaplein, 40/40, B-1060 BRUSSEL, Website: www.fagg-afmps.be, E-Mail: [email protected] anzuzeigen. 9/12 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 4.9 Überdosierung Vorsicht ist geboten, um eine Überdosierung aus Unachtsamkeit zu vermeiden. Eine akute Überdosis Cisplatin kann zu Nieren- und Leberinsuffizienz, Taubheit, Okulotoxizität (einschließlich Netzhautablösung) und relevanter Knochenmarkdepression sowie zu therapieresistenter Übelkeit, Erbrechen und/oder Neuropathie führen. Eine Überdosierung kann tödlich verlaufen. Ein spezifisches Antidot für den Fall einer Cisplatin-Überdosierung gibt es nicht. Auch eine 4 Stunden nach der Überdosierung eingeleitete Hämodialyse hat aufgrund der schnellen und starken Proteinbindung von Cisplatin nur geringe Wirkung auf die Ausscheidung von Cisplatin. Die Behandlung einer Überdosierung besteht in allgemeinen unterstutzende Maßnahmen. Zur Prävention übermässiger toxischer Wirkungen müssen Blutbild und Nierenfunktion sorgfältig überwacht und die jeweils erforderlichen Maßnahmen durch einen Facharzt getroffen werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: andere antineoplastische Mittel, Platinverbindungen; ATC-Code: L01XA01 Cisplatin ist ein Antineoplastikum, das in Monotherapie oder in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Wirkstoffen gegen verschiedene Tumorarten beim Menschen wirksam ist (Hodenkarzinom, Ovarialkarzinom, Harnblasenkarzinom). Cisplatin wird auch angewendet zur palliativen Therapie von Tumoren im Kopf- und Halsbereich, bestimmten Lungentumoren, Prostatatumoren, Osteosarkomen und bestimmten Tumoren (einschließlich Neuroblastomen) bei Kindern. Cisplatin hemmt die DNA-Synthese durch Ausbildung von Quervernetzungen innerhalb von und zwischen den DNA-Ketten und scheint in allen Stadien des Zellzyklus zu wirken. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Nach einmaliger intravenöser (i.v.) Anwendung reichert sich Cisplatin sowohl beim Menschen als auch bei Versuchstieren in Leber, Nieren, Dickdarm und Jejunum an. Nach oraler Gabe ist Cisplatin unwirksam; die Penetration in das Zentralnervensystem ist gering. Nach intravenöser Injektion von radioaktivem Cisplatin nimmt die Radioaktivität im Plasma biphasisch ab. Die initiale Halbwertszeit beträgt 25–49 Minuten, die Halbwertszeit nach der Verteilung zwischen 58 und 73 Stunden. Nach der Verteilung sind mehr als 90% der Radioaktivität im Plasma proteingebunden. Cisplatin wird größtenteils über die Nieren eliminiert. Die renale Ausscheidung ist allerdings unvollständig: während der ersten fünf Tage nach einer Dosis werden nur 27–43% der Radioaktivität mit dem Urin ausgeschieden. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Nicht zutreffend. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile - Mannitol Natriumhydroxid Salzsäure Natriumchlorid 10/12 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 6.2 Wasser für Injektionszwecke Inkompatibilitäten Wenn Cisplatin in Kontakt mit Aluminium kommt, bilden sich Ausfällungen (siehe Abschnitt 4.2). 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25°C lagern. Den Inhalt vor Licht schützen. Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung: Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat. Wenn das Produkt nicht unmittelbar verbraucht wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen bis zum Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders. Die zubereitete Lösung darf nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden, da es sonst zu Ausfällungen kommen kann. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Injektionslösung. Cisplatine Hospira 50 mg/50 ml Onco-Tain: 1 Injektionsflasche aus Glas mit 50 mg Cisplatin/50 ml, verschlossen mit Gummistopfen und Aluminiumkappen. Cisplatine Hospira 100 mg/100 ml Onco-Tain: 1 Injektionsflasche aus Glas mit 100 mg Cisplatin/100 ml, verschlossen mit Gummistopfen und Aluminiumkappen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Das Arzneimittel wird verdünnt mit 2 Liter von 5% Glucose in einer drittel- oder halbisotone Kochsalzllösung), die 37,5 g Mannitol enthält, und dann über einen Zeitraum von 6–8 Stunden infundiert. Während der ersten 24 Stunden nach der Infusion müssen eine adäquate Hydratation und Urinbilanzierung erfolgen. Die zubereitete Injektionslösung muss klar und farblos sein. 7. INHABER DER ZULASSUNG Hospira Benelux BVBA Noorderplaats 9 B-2000 Antwerpen 11/12 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 8. ZULASSUNGSNUMMERN Cisplatine Hospira 50 mg/50 ml Onco-Tain: BE 197486. Cisplatine Hospira 100 mg/100 ml Onco-Tain: BE 197495. Verschreibungspflichtig 9. DATUM DER ZULASSUNG ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER Datum der Erteilung der Zulassung: Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06/02/2003 10. STAND DER INFORMATION 06/2016 Das Zulassungsdatum: 03/2017 12/12
