Rechts oder links? Wie Nervenfasern ihren Weg finden

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WISSENSCHAFT
Axon-Wegleitung
Rechts oder links? Wie Nervenfasern
ihren Weg finden
ANDREA HUBER BRÖSAMLE
GSF – FORSCHUNGSZENTRUM FÜR UMWELT UND GESUNDHEIT, NEUHERBERG
Nervenzellen senden während der Entwicklung Fasern über lange Distanzen, um ihre Zielgebiete zu erreichen. Unterwegs erkunden die Wachstumskegel an der Spitze des Axons die Umgebung, reagieren auf extrazelluläre Faktoren und führen die Fasern so zu ihren jeweiligen Zielen.
ó Im erwachsenen Menschen ist jede der
über 1012 Nervenzellen im Durchschnitt mit
1.000 Zielzellen auf präzise Weise verknüpft,
die die Informationsverarbeitung im Gehirn
und genau gesteuerte Bewegung überhaupt
möglich macht. Diese komplexen Netzwerke
zwischen Nervenzellen bilden die Grundlage
unseres Denkens und Handelns.
Wie wird eine solche präzise und verlässliche Vernetzung während der
Entwicklung erreicht?
Anhand des spinalen Motorsystems soll veranschaulicht werden, welche Herausforderungen und Probleme sich einer motorischen
Nervenzelle, die im Rückenmark sitzt und
z. B. einen Fingermuskel innerviert, während
¯ Abb. 1: Axonwegleitung im
Vorderfuß der Maus. Schematische Darstellung der Motoraxone mit retrograder Markierung der dorsal wachsenden
Fasern. Das Resultat dieser
Markierung wird in den oberen
Bildern gezeigt: In WildtypEmbryonen (wt) sind die markierten Neuronen (Rot) negativ
für den Isl1-Marker (Grün).
Fehlt der repulsive Signalstoff
Sema3F (Sema3F–/–), so ist die
stereotype dorsal/ventral Entscheidung am Plexus gestört
und mediale Neuronen, die
normalerweise zu ventralen
Muskeln wachsen (Blau), wachsen auch zu dorsalen Muskeln
(Pfeile). Die unteren Bilder zeigen eine dorsale Sicht des Plexus in Wildtyp (wt) und
Sema3A-Knock-out-Embryonen
(Sema3A–/–). Fehlt Sema3A, so
wachsen sowohl motorische
(Grün) als auch sensorische
(Rot) Axone verfrüht in den
Vorderfuß ein und sind defaszikuliert. Modifiziert nach[3],
Copyright (2005), mit freundlicher Genehmigung von Elsevier.
der Entwicklung stellen. Die motorische Faser
muss ihre Zielzelle finden, welche beim
erwachsenen Menschen über 50 cm entfernt
liegen kann, und mit dem Aufbau einer stabilen synaptischen Verbindung das Überleben sichern. Um diese schwierige Aufgabe
zu meistern, wird zum einen die Wegstrecke
in Etappen mit Zwischenzielen unterteilt. In
den letzten Jahren hat sich herauskristallisiert, dass Axone durch eine Kombination
von vier Mechanismen gelotst werden, nämlich Anziehung und Abstoßung, die jeweils
entweder weiträumig oder über kurze Strecken vermittelt werden kann. Der Hepatozyten-Wachstumsfaktor (Hepatocyte Growth
Factor, HGF) ist ein Beispiel für einen sekretierten, also auf Distanz wirkenden, anziehenden Signalstoff, der die Motoraxone in
Richtung Arm führt[1]. Ein erstes Zwischenziel ist mit der Plexusregion an der Basis des
Arms erreicht. Hier müssen sich die motorischen Fasern entscheiden, ob sie in den dorsalen oder ventralen Bereich des Arms wachsen. Ein abstoßender Faktor, Semaphorin3A,
hindert die Motoraxone daran, vorzeitig in
den Armbereich einzuwachsen und gibt dem
Neuron Zeit, neue Rezeptoren, die sowohl
anziehende wie abstoßende Liganden erkennen, hochzuregulieren, um die anstehende
Entscheidung zu treffen[2, 4] (Abb. 1). Andererseits schließen sich die Fasern aber
auch Bündeln von bestimmten anderen
Fasern an, sie „faszikulieren“[3, 5]. Dadurch
wird erreicht, dass nur Pionieraxone den Weg
mühsam erkunden, während nachfolgende
Fasern lediglich die korrekten Abzweigungen erkennen müssen. Im Zielbereich wird
die Feinverteilung der Fasern sowohl molekular als auch durch elektrische Signale kontrolliert[6, 7].
Somit spielen verschiedene Mechanismen, wie das schrittweise Entstehen von Verbindungen, Entscheidungspunkte (choice
points) und Faszikulierung in genauer
zeitlicher Abfolge zusammen, um präzise neuronale Netzwerke entstehen zu
lassen.
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Wo liegen nun die unmittelbaren Herausforderungen
des Forschungsgebietes?
Ein Wachstumskegel sieht viele
verschiedene Richtungsinformationen in Form von Ligand-Rezeptor-Paaren zur gleichen Zeit. Die
Aufklärung der intrazellulären
Signalweiterleitungsmaschinerie
ist entscheidend um zu verstehen, auf welcher Ebene die verschiedenen Signale zusammenlaufen und integriert werden,
sodass eine korrekte Reaktion
des Zytoskeletts erfolgen kann.
Es gibt nur eine endliche
Anzahl von Wegleitungsfaktoren,
zu wenige um jedes einzelne Neuron nach dem „Schlüssel-SchlossPrinzip“ an sein Ziel zu bringen.
Durch kombinatorische Zusammensetzung von Rezeptorelementen kann die Wirkung von
Signalstoffen jedoch moduliert
und dadurch die möglichen Reaktionen um ein Vielfaches multipliziert werden.
Die Aufklärung der Grundlagen der axonalen Wegleitung
während der Entwicklung ist eine
der großen Erfolgsgeschichten
der molekularen Neurobiologie.
Ein aufregendes neues Kapitel
wird sein, herauszufinden welche Rolle diese molekularen Signalwege in der Regulierung von
Plastizität und Regeneration im
erwachsenen Nervensystem der
Wirbeltiere haben.
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Literatur
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Korrespondenzadresse:
Dr. Andrea B. Huber Brösamle
GSF – Forschungszentrum für
Umwelt und Gesundheit
Institut für Entwicklungsgenetik
Ingolstädter Landstr. 1
D-85764 Neuherberg
Tel.: 089-3187-4117
[email protected]
AUTORIN
Andrea Huber Brösamle
(Jahrgang 1972) studierte Biologie an der Universität Basel und promovierte 2000 am Institut für Hirnforschung
an der Eidgenössisch Technischen Hochschule (ETH).
Während eines Postdoc Aufenthaltes an der Johns Hopkins University in Baltimore, USA, untersuchte sie die
Rolle, die sekretierte repulsive Faktoren in der Entstehung des spinalen Motorsystems spielen. Seit 2006 leitet sie die Nachwuchsgruppe „Neuronal Circuit Formation“ an der GSF in Neuherberg.
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