Der Aktin-Myosin Zyklus an Skelett und glatter Muskulatur – Ein

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Der Aktin-Myosin Zyklus an Skelett und glatter Muskulatur – Ein Problem zwei
Lösungen
Hinsichtlich der Funktion unterscheidet man 3 Muskeltypen, Skelett-, Herz- und glatte
Muskulatur. Intrazelluläres Calcium ist der Aktin-Myosin-Interaktions-Trigger, jedoch wird
das Ziel des Anstiegs der Intrazellulären Calciumkonzentration auf zwei verschiedenen
Wegen erreicht. Um diese Mechanismen klar zu differenzieren werden hier noch einmal ein
paar Grundlegende Struktur und Funktionsmechanismen der quergestreiften und glatten
Muskulatur beschrieben.
Muskeln bestehen aus hoch spezialisierten Zellen deren wichtigste Eigenschaft die
Kontraktilität ist, d.h. die Fähigkeit sich zusammenzuziehen. Kontraktilität entsteht in allen
Muskelzellen durch Interaktion zweier filamentärer Proteine, Aktin und Myosin.
Skelett Muskulatur: Geordnete Anordnung kontraktiler Filamente, führt zu hellen und
dunklen Banden im Lichtmikroskop, daher quergestreifte Muskulatur. Außerdem sind
mehrere membranständige Kerne pro Zelle zu erkennen.
Die Skelett Muskulatur steht unter Präziser Kontrolle des somatischen NS. Stützbewegungen
entgegen der Gravitation, sowie Zielorientierte Bewegungen und Haltemotorik werden von
ihr gesteuert.
Strukturproteine (z.B. α–Aktinin, Myomesin, Titin) stabilisieren die Architektur der
Myofibrillen. Es findet keine Erregungsweiterleitung von Zelle zu Zelle statt, eine
differenzierte Erregung bzw. Ansteuerung der einzelnen Myofibrillen wird über die
jeweiligen Axon-Äste der α-Motorneuronen gewährleistet.
Wie bereits angesprochen bestehen die Muskelzellen aus zahlreichen Myofibrillen die
wiederum aus kontraktilen Proteinen, Aktin und Myosin, den Regulatorproteinen
Tropomyosin und Troponin und einer Reihe von Struktur- und Zytoskelettproteinen (Titin,
Desmin, Nebulin etc.).
Myosin bildet das so genannte „dicke“, Aktin mit den Regulatorproteinen das dünne
Filament, und Titin das sog. 3.Filament.
Durch Ihre differenzierten optischen Eigenschaften bilden sie die typische Querstreifung (hell,
dunkle Banden) der Skelettmuskulatur.
Die dunklen A-Banden (a-anisotrop-doppelt brechend)
enthalten die dicken Myosin
Filamente, die hellen I-Banden (i-isotrop einfach brechend) die dünnen Aktinfilamente.
In der Mitte der A-Banden liegt der M-Streifen, in der Mitte der I-Banden die Z-Scheibe.
Beidseits der M-Streifen befindet sich die H-Zone, in der sich Myosin und Aktin-Filamente
nicht überlappen.
Der zwischen zwei Z-Streifen befindliche Teil wird als Sarkomer bezeichnet, die kleinste
kontraktile Einheit der Skelettmuskelzelle.
Bei Kontraktion bleibt die gesamte A-Bande unverändert, während sich I-Bande und H-Zone
je nach dem Kontraktionsgrad mehr oder minder stark verschmälern. Die elastischen
Titinfäden erstrecken sich zwischen Z-Scheiben und Myosin in der Sarkomer Mitte. Titin
bindet in den A-Banden an Moleküle des Myosins und ist hier funktionell steif, in den IBanden hingegen ist es elastisch und bindet zwischen den Z-Streifen. Somit bestimmt es die
Dehnfähigkeit und die Ruhedehnungskurve eines quergestreiften Muskels.
Jede Myofibrille ist von abgeschlossenen Röhrchensystemen umgeben die etagenweise
angeordnet sind. Die Röhrchen verlaufen Longitudinal zu den Myofibrillen (L-System) jedes
L-System enthält zwei zur Myofibrille verlaufende Terminalzisternen, die Ca2+ Ionen
speichern. Dieses L-System ist eine besondere Differenzierungsform des Endoplasmatischen
Retikulums und wird als Sarkoplasmatisches Retikulum bezeichnet (SR).
Als weitere spezifische Einrichtung besitzt das Skelettmuskelsystem das transversale
Röhrensystem (T-System). Die T-Röhrchen sind Einstülpungen des Sarkolemms, ziehen also
von der Faseroberfläche in die Tiefe der Muskelfaser, sie sind quer zur Längsachse
angeordnet und stehen mit dem Extrazellulärraum in Verbindung. Die T-Tubuli liegen dabei
zwischen den Terminalzisternen des L-Systems und bilden somit die sog. Triaden.
Aktinfilamente sind mit Ihren freien Enden an den Z- Streifen verankert wo sie in
rechtwinkligen Maschen von anderen Proteinen fixiert werden. α – Aktin ist hier einer der
Proteine die Aktin am besten binden.
Aktin setzt sich aus zwei fadenähnlichen Strängen (F-Aktin) zusammen die ihrerseits aus
etwa 200 Aktinmonomeren (G-Aktin) bestehen. Beide Stränge sind nach Art einer
Doppelhelix umeinander gewunden. Jedes G Monomer besitz eine Bindungsstelle für einen
Myosinkopf. Die an den Enden einer Myofibrille liegenden Aktinfilamente sind über
Dystrophin an der Innenseite der Zellmembran befestigt so dass die erzeugte
Kontraktionskraft über die Membran nach außen übertragen werden kann.
Tropomyosin und Troponin: Mit jedem Aktinfilament sind diese beiden Proteine assoziiert.
Auf der Länge von jeweils 6 Aktinmonomeren ist ein Tropomyosinmolekül dem F-Aktin so
angelagert, das es an den Furchungskanten des Aktinfilaments zu liegen kommt. In Abständen
von ca. 40nm sind an den Aktinfilamenten Troponinmoleküle angelagert. Sie bestehen aus
drei Untereinheiten: Troponin T(TnT) stellt die Verbindung zum Tropomyosin her, Troponin
I (TnI) hemmt die Bindung von Myosin und Aktin und Troponin C (TnC) bindet
Calciumionen. Diese Proteine sind ausschlaggebend für die Bindungsfestigkeit von Myosin
an Aktin. Über die Bindung von Calcium Ionen an Troponin C verändert das Tropomyosin
seine Position auf dem F-Aktin Filament und macht so eine Querbrückenentstehung zwischen
Aktin und Myosin erst möglich.
Myosin ist ein lang gestreckte Protein an dessen einem Ende jeweils ein Kopf sitz. Jedes
Myosinmolekül besteht aus 6 nichtkovalent miteinander verbundenen Untereinheiten die sich
bei Denaturierung auftrennen in zwei schwere und vier leichte Ketten. Die identischen
schweren Ketten bestehen jeweils aus einem C-Terminalem α-helikalen Teil (verantwortlich
für die Bindung untereinander, bzw. der Dimerisation untereinander) und einem N-terminalen
globulären Kopf (verantwortlich für die Bindung mit Aktin und mit ATPase Aktivität
ausgestattet, ATP → ADP + P in der Anwesenheit von Aktin).
Elektromechanische Kopplungen sind alle Prozesse die eine elektrische Membranerregung in
eine Kontraktion Umwandeln. Eine membranständige Ca2+ ATPase pumpt Calcium Ionen
vom Sarkoplasma der Muskelzelle in die Terminalzisternen. Entsteht nun nach Innervation
des α-Motorneuron am Sarkolemm der Muskelzelle ein Aktionspotential wird dies auch in die
Tiefe
der
T-Systeme
fortgeleitet.
Das
AP
ändert
hier
die
Konfiguration
spannungsempfindlicher Calciumkanalproteine, der „Dihydropyridin“ (DHP)-Rezeptor. Die
Konfigurationsänderung wiederum aktiviert Ryanodinrezeptoren im Sarkoplasmatischen
Retikulum (SR) und öffnet damit Kanäle die Ca2+ Ionen entsprechend ihrem
Konzentrationsgradienten aus dem SR ins Zytosol freisetzten. Die Calciumkonzentration
steigt von ca. 10-7 auf 10-5mol/l, wodurch der Querbrückenmechanismus und somit die
Kontraktion ausgelöst wird.
Kontraktion quergestreifter Muskulatur: Die Muskelverkürzung beruht darauf das Aktin und
Myosin – Fasern aneinander vorbei gleiten. Wenn sich ein Muskel kontrahiert oder auf
unterschiedliche Sarkomerlängen gedehnt wird bleibt die Breite der A-Banden konstant, auch
die Länge der einzelnen Aktin- und Myosinfilamente bleibt unverändert, die I-Banden
verändern dagegen ihre Länge. Die Kontraktionsstärke hängt von den aktiven Aktin-MyosinQuerbrücken und daher von der Überlappung zwischen Aktin und Myosinfilamenten ab.
Kontraktionszyklus: Von der Untereinheit des Troponinkomplexes ist Troponin C der
Calciumsensor, während Troponin I(Inhibitor) der eigentliche Schalter der eigentliche
Schalter im Kontraktionsprozess des Sarkomers ist. Sind alle Calciumbindungsstellen von
TnC besetzt, hat dies eine komplex Konformationsänderung des Troponinkomplexes zur
Folge: Troponin I bewegt sich von seiner inhibitorischen Position auf dem Aktinfilament weg,
über Troponin T wird dies an Tropomyosin weitergeleitet, welches auf den Aktinfilamenten
verlagert wird. Dadurch wird eine Region der Aktinmonomere freigelegt, an die Myosinköpfe
binden können. Die Myosin-ATPase wird aktiviert und das an den Myosinköpfen gebundene
ATP wird dort zu ADP und P hydrolisiert (ATPase), wobei die Hydrolyseprodukte am
Myosin gebunden bleiben. Wenn nun die zytosolische Ca2+ Konzentration steigt bindet der
Myosinkopf an das benachbarte Aktinfilament und setzt gleichzeitig Phosphat frei.
Anschließend kippt der Myosinkopf von 90° auf 45° und bewegt dadurch Aktin um ca. 10nm
weiter, wodurch eine Kontraktion entsteht. Gleichzeitig wird ADP freigesetzt. Das Ergebnis
dieses Schrittes ist ein sog. Rigor-Komplex mit einer festen Aktin-Myosinbindung. Wenn es
nun zu einer erneuten ATP Bindung am Myosinkopf kommt wird die Affinität zum
Aktinfilament
soweit
gesengt
dass
sich
das
Tropomyosin
wieder
über
die
myosinaktivierenden Stellen schiebt und die Aktin-Myosin Bindung löst und der Zyklus von
neuem beginnen kann (5-10 ATP hydrolisiert pro Myosinkopf pro Sekunde).
Wenn die zytosolische Ca2+ Konzentration abnimmt relaxiert der Muskel wieder. Die Ca2+
Konzentration wird auf zwei Wegen gesenkt, Ca2+ - Pumpen im SR transportieren Ca2+ aus
dem Zytosol in das Lumen des SR und Ca2+ - Pumpen im Sarkolemm pumpen Ca2+ aus dem
Zytosol in die extrazelluläre Flüssigkeit. Einer dieser Transporter ist eine ATP-abhängige
Calciumpumpe, der andere ist ein Na+/Ca2+ - Austauscher, der die Energie des Gradienten für
Na+ Ionen über das Sarkolemm nutzt um Calcium zu transportieren. Der Gradient für die Na+
Ionen wird durch die Na+ - K+ - ATPase erzeugt.
Interessant ist außerdem:
Rigor und Totenstarre beruhen auf einem Zellulär zugrunde gegangenem Vorrat an
Energiereichen Phosphaten (ATP und Creatinphosphat) und gleichzeitig hoher zytosolischer
Ca2+ Konzentration.
Herzmuskulatur: Unterscheidet sich von der Quergestreiften Muskulatur u.a. durch die
starke elektrische Kopplung der einzelnen Zellen untereinander und durch die Fähigkeit einen
eigenen Rhythmus von Erregungen zu generieren. Die Kontraktionen der Skelettmuskulatur
unterliegen dem Willen, die der Herzmuskulatur des vegetativen Nervensystems. Die
Anordnung der einzelnen Zellen ist hier ebenfalls geordnet, die einzelnen Zellen besitzen
jedoch nur einen zentral gelegenen Kern. Eine Erregungsübertragung findet hier von Zelle zu
Zelle über Gap Junctions statt.
Glatte Muskulatur: In der glatten Muskulatur ist die Anordnung der kontraktilen Filamente
ohne erkennbare Ordnung, die Muskelzellen kontrahieren wesentlich langsamer und
unterliegen nicht dem Willen sondern dem vegetativen NS. Sie ist wichtiger Bestandteil aller
Organe. Im Gegensatz zur quergestreiften Muskulatur sind Ihre Steuerungsprozesse
differenzierter und eng in die jeweilige Organfunktion miteingebunden. Sie dient z.B. in
Gefäßen der Regulierung des Blutdrucks, in den Bronchien der Einstellung des
Luftströmungswiderstands, im Magen Darm Kanal und Urogenitaltrakt der Aufnahme von
Nahrungsmitteln sowie dem Ausscheiden von Stoffen die bei der Verdauung und beim
Stoffwechsel anfallen. Eine Erregungsübertragung findet hier ebenfalls (wie bei der
Herzmuskulatur) über Gap Junctions statt. Z-Streifen fehlen und die Zellen bilden hier keine
Sarkomere wie in Herz- und Skelettmuskulatur aus. Das funktionelle Äquivalent zu den ZStreifen sind die im Zellinneren an der Zellmembran liegenden Dense Bodies und Dense
Areas die ähnlich wie die Z-Streifen aus α-Aktinin bestehen die dann zusammen mit Myosin
die sog. Minisarkomere bilden. Glatte Muskelzellen enthalten ungefähr gleichviel Aktin pro
Zellvolumen, aber dafür nur ein Fünftel des Myosinanteils von Herz- und Skelettmuskulatur.
Außerdem enthält die glatte Muskulatur kein Troponin, anstelle des Troponin C fungiert
Calmodulin (bindet 4 Ca2+) als Calciumsensor.
Ein Ausfall oder pathologischer Befund der organspezifischen glatten Muskulatur erfordert
meist ein rasches ärztliches eingreifen.
Ein wesentlicher Unterschied der glatten Muskulatur gegenüber der quergestreiften
Muskulatur sind die Myosinköpfe, die in der glatten Muskulatur erst durch den Calcium-
Calmodulin-Komplexe aktiviert werden müssen, wobei die Myosinköpfe des Skelettmuskels
immer aktiviert sind, es sei denn es wird in Abwesenheit von Calcium durch den TroponinTropomyosin-Komplex gehemmt. Das SR in den glatten Muskelzellen kann 7% des
Zellvolumens ausmachen und wie im Herz- und Skelettmuskel Ca2+ speichern. Analog zu den
T-Tubuli gibt es hier die Caveolae.
Wie in der Skelettmuskulatur beruht die Kontraktion der glatten Muskulatur auf dem
Übereinandergleiten
der
Aktin- und
Myosin-Filamente,
dem sog.
Filament-Gleit-
Mechanismus, welcher über die zyklische Bindung von Myosin (Querbrücken) an Aktin
zustande kommt.
Das die glatte Muskulatur sehr viel langsamer kontrahiert als der Skelettmuskel liegt
hauptsächlich an der niederen Aktivität der glatt muskulären Myosin Isoform der ATPase
(100-1000 x niedriger). Ein Vorteil ist jedoch das die Kraft Verteilung sehr viel ökonomischer
ist als die des Skelettmuskels.
Anders als die „klassischen“ erregbaren Zellen zeigen die glatten Muskelzellen eine große
Variabilität der elektrischen Signale. Während glatte Muskeln von Blutgefäßen Beispielweise
kein schnelles Aktionspotential ausbilden, sondern über steady-state Eigenschaften der
Ionenkanäle den Calciumeinstrom regulieren, haben die Aktionspotentiale der glatten
Muskelzellen des Magen-Darm-Trakts und der Blase eine regelmäßige oszillierende Form.
Myogen ausgelöste AP findet man vor allem in der glatten Muskulatur vom Single Unit Typ
(Einheitlich Kontraktionen). Die Aktionspotentiale entstehen in sog. Schrittmacherzellen
(nicht wie beim Skelettmuskel über das α-Motorneuron) und werden über Gap Junctions
weitergeleitet. Die Frequenz der Aktionspotentiale bestimmt die Kontraktionskraft.
Eine Dehnung der glatten Muskulatur kann auch zur Öffnung Dehnungsabhängiger
Kationenkanäle führen und somit die Frequenz der Aktionspotentiale und damit den Tonus
erhöhen. Darauf beruht im Wesentlichen die Autoregulation in Blutgefäßen.
Verglichen mit den Skelettmuskelfasern, Nervenfasern und Herzmuskelfasern ist das
Ruhemembranpotential der glatten Muskelzellen (-50mV) etwas positiver, die Amplitude der
Depolarisationswellen und Aktionspotentiale kleiner und die De- und Repolarisierung der
Aktionspotentiale langsamer. Durch die fein zuregulierenden Aufgaben der glatten
Muskulatur ist ersichtlich das die Regulation der Kontraktionen nicht wie bei den
Skelettmuskelfasern über einen Calciumschalter ablaufen sondern viel mehr durch ein
Signalnetz aus miteinander interagierenden, aktivierenden und relaxierenden Signalkaskaden.
Von einem Ruhetonus ausgehend wird der Tonus der entsprechenden Muskulatur durch
aktivierende Signale verstärkt oder durch hemmende Signale abgeschwächt.
In den meisten glatten Muskelzellen führt eine Depolarisation der Membran bzw. ein
Aktionspotential zu einer Erhöhung der zytoplasmatischen Ca2+ Konzentration die dann die
Kontraktion auslöst.
Die Kontraktionkraft wird außerdem durch eine Vielzahl von Neurotransmittern, von
zirkulierenden und Gewebshormonen
sowie von mechanischen und lokal-metabolischen
Faktoren beeinflusst.
Hormone und Neurotransmitter aktivieren spezifische Rezeptoren in der Zellmembran.
Dadurch wird oft ohne Nennenswerte Änderung des Membranpotentials eine Kontraktion
ausgelöst da Ca2+ aus intrazellulären Speichern Freigesetzt wird. Bei dieser sog.
Pharmakomechanischen Kopplung kommt es außerdem zu einer sog. Ca2+ Sensitivierung.
Die Intrazelluläre Calciumkonzentration wird dabei durch verschiedene Mechanismen
geregelt. Calcium kann durch spannungsgesteuerte Calciumkanäle einströmen und ausgehend
von einem Ruhemembranpotential von 40-70mV entstehen so Aktionspotentiale.
Durch die Aktivierung von rezeptorgesteuerten unspezifischen Kationenkanäle der
Zellmembran strömt ebenfalls Calcium in die glatte Muskelzelle, diese Kanäle die außer für
Ca2+ auch für K+ und Na+ durchgängig sind werden unter anderen durch ACh, Noradrenalin,
Histamin, Serotonin und ATP geöffnet.
Dehnungsabhängige Kationenkanäle lassen ebenfalls K+, Na+ und Ca2+ passieren.
Ca2+ wird aus dem Sarkoplasmatischen Retikulum freigesetzt. Dafür werden 2
unterschiedliche Ca2+ permeable Kanäle aktiviert, der eine durch Inositoltriphosphat (IP3), der
andere durch Ca2+ Einstrom selbst (Ca2+ induziert Ca2+ Freisetzung durch Stimulation des
Ryanodinrezeptors des SR).
Calcium wird durch Ca2+-ATPasen des sarkoplasmatischen Retikulums und in der
Plasmamembran aktiv aus dem Zytosol. In der Plasmamembran befinden sich auch der
Na+/Ca2+ - Austauscher, der Calcium sekundär aktiv in den Extrazellulärraum transportiert
(und Natrium im Gegenzug nach intrazellulär).
Tab. 1 Charakteristika von Skelett-, Herz- und glatter Muskulatur.
Charakteristikum
Skelettmuskelfaser
Herzmuskelfaser
Dicke
Länge
Kern
40-100 µm
bis 20 cm
viele Kerne,
membranständig
parallel, Bildung von
Sarkomeren
10-20 µm
100-150 µm
ein Kern, zentral
Anordnung der
kontraktilen Elemente
Nervale Versorgung
Erregungsübertragung
von Zelle zu Zelle
somatisches
Nervensystem
nein
Glatte
Muskelfaser
5-10 µm
30-200 µm
ein Kern, zentral
parallel, Bildung von gitterartiges
Sarkomeren
Netzwerk, keine
Sarkomeren
vegetatives
vegetatives
Nervensystem
Nervensystem
über Gap Junctions über Gap Junctions
Ein großer Unterschied der hier klar wird ist das die glatte Muskulatur sehr viel differenzierter
reguliert wird als die Quergestreifte Muskulatur obgleich die ungeordnete Struktur der glatten
Muskulatur im Gegensatz zum parallel angeordnetem Quergestreiften Muskel etwas anderes
vermuten lässt. Zwar ist der Mechanismus mit dem die Myosinköpfe an die Aktinfilamente
binden im Grundsatz gleich, jedoch werden sie offensichtlich durch verschiedene Prozesse
gesteuert.
Angefangen bei der Differenz zwischen der Willkürmotorik (somatisches NS) der
Skelettmuskulatur verglichen mit der vegetativen Steuerung der glatten Muskulatur, der
schnellen und relativ ungenauen Kontraktionsfähigkeit der Skelettmuskulatur und der
langsamen und sehr differenzierten, ausdauernden Kontraktionsfähigkeit der glatten
Muskulatur gehen die Differenzen bis hin zum Aktivierungszustand der Myosinköpfe die bei
glatten Muskelzellen erst durch den Calmodulin-Ca2+ Komplex aktiviert werden müssen. Der
Calciumfluß in den unterschiedlichen Zellen, und damit die Erregung bzw. Kontraktion der
selbigen ist ebenfalls unterschiedlich reguliert. Wobei der Skelettmuskel über Protein zu
Protein Interaktion (DHP-Rezeptor und Ryanodinrezeptor) den Calcium Einfluss in das
Zytoplasma reguliert, wird im glatten Muskel dasselbe über Spannungsabhängige
Calciumkanäle, Hormon Rezeptoren und andere gesteuert, was wiederum zu einer sehr viel
differenzierten Steuerung der Mechanismen führt.
Daher ist abschließend zu sagen das beide Mechanismen das gleiche Ziel Verfolgen (die
Kontraktion, bzw. Steuerung der Muskulatur), jedoch durch ihre unterschiedlichen Aufgaben
die differenzierten Mechanismen zur Reizweiterleitung und Steuerung der Muskulatur
benötigen.
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