Diplomarbeit Herz-Kreislauf-Pharmakologie mit Beta
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Diplomarbeit Herz-Kreislauf-Pharmakologie mit Beta-Blocker eingereicht von Hasmira Sarac Geb. Dat.: 24.09.1982 zur Erlangung des akademischen Grades Doktor(in) der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für klinische und experimentelle Pharmakologie unter der Anleitung von Ao. Univ.- Prof. Dr. med. univ. Josef Donnerer Graz, 04.07.2014 Hasmira Sarac Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe, und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz am, 04.07.2014 Hasmira Sarac Danksagung Zu Allererst möchte ich mich bei Univ. Prof. Dr. Josef Donnerer, für die freundliche Betreuung und die Unterstützung meiner Diplomarbeit bedanken. Besonderer Dank gilt zudem meiner Familie, die mich während meines gesamten Studiums unterstützt hat. Ich danke meinem Ehemann für sein Verständnis, seine Unterstützung und seinen Beistand. Inhaltsverzeichnis /ŶŚĂůƚƐǀĞƌnjĞŝĐŚŶŝƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘/s ďďŝůĚƵŶŐƐǀĞƌnjĞŝĐŚŶŝƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘s/ dĂďĞůůĞŶǀĞƌnjĞŝĐŚŶŝƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘s// ƵƐĂŵŵĞŶĨĂƐƐƵŶŐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘s/// ďƐƚƌĂĐƚ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘/y ďŬƺƌnjƵŶŐƐǀĞƌnjĞŝĐŚŶŝƐ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘y 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................................................................. - 8 Abbildung 4: Chemische Strukturformel von Nebivolol .................................................................. - 9 Abbildung 5: Chemische Strukturformel von Metoprolo ................................................................. - 11 Abbildung 6: Chemische Strukturformel von Atenolol ................................................................... - 12 Abbildung 7: Chemische Strukturformel von Bisoprolol ................................................................. - 13 Abbildung 8: Chemische Strukturformel von Carvedilol .............................................................. - 14 Abbildung 9: Chemische Strukturformel von Pindolol .................................................................... - 15 Abbildung 10: Chemische Strukturformel von Esmolol .................................................................. - 16 Abbildung 11: Schematische Darstellung der kardialen und vaskulären Eigenschaften des Nebivolol . 31 Abbildung 12: Zeitpunkt des Auftretens supraventrikulärer Arrhythmien nach Bypass-Operation - 33 Abbildung 13: Wirkungsunterschiede von Carvedilol und Metoprolol auf HF in Ruhe .................. - 42 Abbildung 14: Wirkungsunterschiede von Carvedilol und Metoprolol auf HF bei Belastung ........ - 42 - VI Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Einteilung der Betablocker in drei Generationen ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ͲϮͲ Tabelle 2: Wesentliche Betablocker und deren Eigenschaften ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ͲϳͲ Tabelle 3: Pharmakologische Eigenschaften von Propranolol ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ͲϴͲ Tabelle 4: Pharmakologische Eigenschaften von Nebivolol͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ͲϭϬͲ Tabelle 5: Pharmakologische Eigenschaften von Metoprolol ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ͲϭϭͲ Tabelle 6: Pharmakologische Eigenschaften von Atenolol ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ͲϭϮͲ Tabelle 7: Pharmakologische Eigenschaften von Bisoprolol ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ͲϭϰͲ Tabelle 8: Pharmakologische Eigenschaften von Carvedilol ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ͲϭϱͲ Tabelle 9: Pharmakologische Eigenschaften von Pindolol ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ͲϭϲͲ Tabelle 10: Pharmakologische Eigenschaften von Esmolol ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ͲϭϳͲ Tabelle 11: Kontraindikationen für Betablocker ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ͲϮϴͲ Tabelle 12: Übersicht über die verminderte Plättchenaggregation nach Zugabe ausgewählter Betablocker ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ͲϯϭͲ Tabelle 13: Vergleich Herzfrequenz, systolischer und diastolischer Blutdurck vor und nach der Behandlung mit Nebivolol bzw. Atenolol ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ͲϯϮͲ Tabelle 14: Blutdruck- und Herzfrequenz Werte vor und nach der körperlichen Belastung unter Metoprolol- bzw. Nebivololgabe ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ͲϯϱͲ Tabelle 15: Endpunktanalyse bei Therapie mit Bisoprolol im Vergleich zu Placebo] ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ͲϯϵͲ Tabelle 16: Gründe für einen erneuten Krankenhausaufenthalt während der Studie ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ͲϯϵͲ Tabelle 17: Senkung des Blutdrucks und der HF bei chronischer HI unter Bisoprolol- bzw. Carvedilolgabe ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ͲϰϬͲ Tabelle 18: Endpunkanalyse- Reduktion der Mortalität und Morbidität unter Carvedilol- bzw. Placebogabe ͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ͲϰϯͲ Tabelle 19: Ergebnis der COMET- Studie bezogen auf die Mortalitätsrate von Carvedilol vs. Metoprolol͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘͘ͲϰϯͲ VII Zusammenfassung Hintergrund: Beta-Blocker sind die Substanzen, die ß-Adrenorezeptoren blockieren. Sie sind in der Lage, die inotropen Effekte sowie die chronotropen Effekte der Katecholamine am Herzen zu blockieren. Der erste ß-Blocker wurde 1964 durch James Whyte Black entdeckt und erstmals beschrieben. Derzeit existieren in Österreich etwa zwölf verschiedene ß-Blocker. Diese werden in 3 Generationen unterteilt. Weiteres wird unterschieden zwischen nichtselektiven ß-Blockern und selektiven ß-Blocker sowie ß-Blocker mit membranstabilisierender- und vasodilatierender Wirkung. Indiziert sind die ß-Blocker für mehrere Erkrankungen, überwiegend werden sie angewandt bei der Behandlung von KHK, Herzinsuffizienz und nach einem Myokardinfarkt. Methoden: Die vorliegende Arbeit ist eine retrospektive Analyse zu derzeit bestehenden wissenschaftlich-fundierten Ergebnissen über ausgewählte ß-Blocker. Dabei handelt es sich um eine Literaturrecherche. Für die Einleitung, wurden Fachbücher sowie Internet-Quellen und medizinische Zeitschriften verwendet, welche das Thema der Herz-KreislaufPharmakologie thematisieren. Der spezielle Teil basiert auf Ergebnissen ausgewählter wissenschaftlicher Artikel zum oben genannten Thema, welche sowohl aus PubMed als auch aus GoogleScholar entnommen wurden. Ergebnisse: Eine antihypertensive Therapie mit ß-Blockern (neben ACE-Hemmern und Diuretika), sowohl als Mono- wie auch Kombinationstherapie, nimmt dabei eine bedeutende Stellung ein. Andererseits wird die Monotherapie bei älteren PatientenInnen mit arterieller Hypertonie immer wieder negativ diskutiert. Bei PatientenInnen mit chronischer Herzinsuffizienz nimmt die medikamentöse Therapie mit ß-Blockern zu. Hier nehmen Carvediolol und Nebivolol eine hohe Stellung ein. Vermutet wird, dass die ß-Blocker im Allgemeinen einen wesentlichen antiarrhythmischen Effekt, als wichtigen pharmakologischen Mechanismus, besitzen, welcher in der Therapie von Herzrhythmusstörungen von Nutzen ist. In den letzten Jahren wurden viele Studien durchgeführt, welche die Sekundärprevention des Myokardinfarktes mit ß-Blockern untersuchten Schlussfolgerung: ß-Blocker werden in der antihypertensiven Therapie gerne eingesetzt, wobei die Monotherapie umstritten ist. In der Therapie der Herzinsuffizienz nehmen sie eine besondere Stellung ein. Bekannt ist, dass die ß-Blocker signifikant die Gesamtmortalität, den Reinfarkt sowie den plötzlichen Herztod senken. VIII Abstract Background: Beta-blockers are the substances that block beta-adrenergic receptors. They are able to block the inotropic and chronotropic effect of catecholamines. The first ßblocker was discovered by James Whyte Black and described in 1964. Currently in Austria there are about 12 different beta-blockers. These were divided into three generations. Further there are non-selective and selective beta-blockers, and beta-blockers with membrane stabilizing and vasodilating effect. ß-blockers are indicated for several diseases. They are mainly used in the treatment of coronary heart disease, heart failure and after a myocardial infarction. Methods: The present study is a retrospective analysis of currently existing, scientificallybased results on selected beta-blockers. It is a literature review. Reference books, internet sources and medical journals were used in the introduction describing the issue of cardiovascular pharmacology. The special part is based on results of selected scientific articles on the subject above, which were taken from both PubMed and Google Scholar. Results: An antihypertensive therapy with beta-blockers (in addition to ACE inhibitors and diuretics) as monotherapy as well as combination therapy has an important position. On the other hand the monotherapy has a bad reputation in elderly patients with arterial hypertension. The use of beta-blockers with patients who suffer from chronic heart failure is increasing. Carvedilol and nebivolol are mainly used treating these cases. It is assumed that the ßblockers in general, have a significant antiarrhythmic effect as an important pharmacological mechanism, which is of great use in the therapy of cardiac arrhythmias. In recent years many studies have been conducted that examine the secondary prevention of myocardial infarction with beta-blockers. Conclusion: ß-blockers are often used in antihypertensive therapy. On the other hand the monotherapy is controversial. In the treatment of heart failure, they reduce also take all-cause a special place. mortality, It is reinfarction IX known and that ß-blockers sudden significantly cardiac death. Abkürzungsverzeichnis AT1-Antagonist Angiotensin-1-Antagonist ACE-Hemmer Angiotensin Converting Enzym – Hemmer AV-Block Atrioventrikulärer Block Abb. Abbildung bzw. Beziehungsweise Ca/ Ca2+ Calcium/ Calcium (2+)-Ionen cGMP cyklisches Guanosinmonophosphat C-Atom Kohlenstoff-Atom d.h. das heißt DM Diabetes mellitus EF Ejektionsfraktion et al. und weitere First-line Mittel der ersten Wahl First-pass Umwandlung eines Medikamentes während der ersten Passage durch die Leber GoogleScholar Wissenschaftliche Suchmaschine Gs-Protein Guaninnucleotid-bindendes Protein HDL High Density Lipoprotein HF Herzfrequenz i.v. Intravenös ISA intrinsische sympathomimetische Aktivität kg Kilogramm KHK Koronare Herzkrankheit LVEF Linksventrikuläre Ejektionsfraktion Mg Milligramm Min Minute n.s. nicht signifikant NO Stickstoffmonoxid NSAR Nicht-steroidale Antirheumatika NW Nebenwirkungen X NYHA New York Heart Association O2 Sauerstoff OP Operation p.o. per Os PubMed Wissenschaftliche Suchmaschine PAA partielle agonistische Aktivität PAVK Periphere arterielle Verschlusskrankheit SAR sarkoplasmatisches Retikulum SVA Supraventrikuläre Arrhythmie Tab. Tabelle VLDL Very Low Density Lipoprotein z.B. Zum Beispiel Z.n. Zustand nach ZNS Zentralnervensystem ß- Beta- Į- Alpha- % Prozent XI 1 Allgemeiner Teil 1.1 Definition der Beta-Blocker Unter Beta-Blocker (ß-Blocker) versteht man die Inhibitoren der ß-Adrenorezeptoren. Sie sind in der Lage die inotropen Effekte (Kontraktionsfähigkeit) sowie die chronotropen Effekte (Frequenzfähigkeit) der Katecholamine am Herzen zu blockieren [1]. 1.1.1 Noradrenerge Transmission Noradrenalin und Adrenalin werden in der Peripherie aus postganglionären sympathischen Neuronen oder aus dem Nebennierenmark freigesetzt. Adrenalin führt über die Stimulation von ß-Rezeptoren zur Relaxation der Bronchialmuskulatur sowie der Koronargefäße. Zudem kommt es zur Stimulation der ß1-Rezeptoren der Herzmuskulatur und damit zur Erhöhung der Kontraktilität des Herzens. Des Weiteren führt eine Stimulation des Į1-Rezeptors durch Noradrenalin und Adrenalin zur Kontraktion der Arterien und Arteriolen viszeraler Organe [1]. Die Erregung der ß-Rezeptoren erfolgt über das stimulierende Gs-Protein. Dieses wiederum aktiviert die Adenylcyclase, welche die Produktion der cAMP verstärkt. Aufgrund der Erregung der herzständigen ß-Rezeptoren, kommt es dort zu einem erhöhten Einstrom an Ca2+-Ionen in die Zelle. Auch die Ca2+-Aufnahme in das sarkoplasmatische Retikulum (SAR) nimmt zu sowie der Füllungsgrad der Ca2+-Speicher. Hingegen erfolgt über ß2-Rezeptoren, an der glatten Muskulatur, durch die Steigerung des Auswärtstransportes und Speicherung im SAR, die Herabsetzung der Konzentration an freien intrazellulären Ca2+Ionen. Dies wiederum führt zur Relaxation der glatten Muskulatur [1]. Die folgende Abbildung zeigt eine bildliche Veranschaulichung der zuvor kurz beschriebenen noradrenergen Transmission [Abb. 2] 1 Abbildung 1: Schematische Darstellung der noradrenergen Transmission [8, © Ulrike Holzer] 1.1.2 Entwicklung der Beta-Blocker Propranolol wurde 1964 durch James Whyte Black entdeckt und erstmals beschrieben. Dafür erhielt er 1988 den Nobelpreis. Derzeit existieren in Österreich etwa 12 verschiedene ßBlocker [2]. Diese wurden durch Univ-Doz. Dr. med. K. Stoschitzky (2012) in folgende drei Generationen unterteilt [2]: Tabelle 1: Einteilung der Betablocker in drei Generationen [2] Generation 1 2 3 Wirkstoff Propranolol, Sotalol Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol Nebivolol, Carvedilol, Labetalol 2 1.1.3 Beta-Rezeptoren Die ß-Adrenorezeptoren werden durch Katecholamine (Adrenalin und Noradrenalin) aktiviert [3]. Man unterscheidet dabei drei Rezeptortypen, den ß1-, den ß2- und den ß3-Rezeptor [3]. Diese Rezeptoren wiederum befinden sich auf verschiedenen Organen bzw. Geweben des Menschen. Am Herzen findet man in großer Anzahl die ß1-Rezeptoren [3]. Aufgrund der Aktivierung der ß1-Rezeptoren steigen die Herzfrequenz sowie die Herzkraft. Durch ß-Blocker werden diese Rezeptoren gehemmt, mit dem Ziel der Senkung des Blutdrucks und der Herzfrequenz [3]. ß1-Rezeptoren findet man zudem in der Niere. Über sie wird die Ausschüttung des Hormons Renin gefördert. Werden die ß1-Rezeptoren in der Niere geblockt, so wird weniger Angiotensin II produziert, wodurch eine Blutdrucksenkung erfolgt [3]. ß2-Rezeptoren befinden sich vorwiegend in den Zellen der glatten Muskulatur bzw. der verengten Bronchien und dem Endothel der Blutgefäße. Die Aktivierung dieser Rezeptoren führt über das Gs-Protein zur Senkung des intrazellulären Calciums und so zur Entspannung der kontrahierten Bronchien bzw. Blutgefäße [3]. Abbildung 2: Organspezifische Wirkung von Betablocker [4] 3 1.1.4 Beta-Adrenorezeptor-Selektivitäten Es werden ß-Blocker mit und ohne ß-Selektivität unterschieden. Des Weiteren unterscheidet man zwischen ß-Blockern mit partieller agonistischer Wirkung (PAA), mit intrinsischer sympathomimetischer Aktivität (ISA), mit unspezifischer Membranwirkung sowie mit gefäßerweiternder Wirkung [1]. 1.1.4.1 Nichtselektive ß-Adrenorezeptor-Blocker Diese Substanzen sind meistens bei Kardio-vaskulären Erkrankungen indiziert. Die Leitsubstanz dabei ist Propranolol [5]. Weitere nichtselektive ß-Adrenorezeptor-Blocker sind Bupranolol und Nadolol [1]. Wie die ß1-Rezeptoren (bei Kardio-vaskulären Krankheiten), werden auch die ß2-Rezeptoren durch nichtselektive ß-Adrenorezeptoren blockiert [1]. 1.1.4.2 ß1-selektive Adrenorezeptor-Blocker Zu den ß1-selektiven-Blockern gehören Metoprolol, Bisoprolol sowie Atenolol [1]. Sie zeigen eine höhere Affinität zu ß1- als zu ß2-Rezeptoren. Bei hoher Dosierung geht diese jedoch verloren [5]. Diese Form der ß-Blocker sind besonders bei PatientenInnen mit Diabetes mellitus oder Glucose-Intoleranz von Vorteil, da sie den Kohlenhydrat-Metabolismus weniger betreffen. ß1-Selektive Blocker haben im Gegensatz zu nichtselektiven ß-Blockern keinen Einfluss auf die Tokolyse. Sie sind jedoch bei obstruktiven Lungenerkrankungen nur in Ausnahmefällen zu verwenden, da sie zur Verschlechterung des Krankheitsbildes führen [5]. 4 1.1.4.3 ß-Blocker mit membranstabilisierender Wirkung Zu den ß-Blockern mit membranstabilisierender Wirkung gehören Propranolol, Bupranolol und Timolol [6]. All diese Substanzen steigern unspezifisch die Membranstabilisierung unter Lokalanästhesie, durch die gesteigerte Lipophilie. Sie selbst haben keinen Einfluss auf membranstabilisierende Wirkungskomponenten [5]. 1.1.4.4 ß-Blocker mit vasodilatierender Wirkung Die Vertreter der Gruppe der ß-Blocker mit vasodilatierender Wirkung sind Carvedilol und Nebivolol [1]. Carvedilol wirkt vasodilatierend über Alpha1(Į1)-Rezeptor Blockierung, Nebivolol wirkt über NO-Freisetzung [5]. 1.1.5 Nebenwirkungen von ß-Adrenorezeptor-Blocker Im Allgemeinen werden ß-Blocker gut vertragen. Dennoch weisen auch sie, wie alle andere Arzneimittel, unerwünschte Effekte auf [5]. Die meisten Nebenwirkungen sind mit Störung der vegetativen Innervation verbunden. Am Herzen kann es zum AV-Block sowie zur Arrhythmie, Bradykardie, Hypotonie und Verminderung der peripheren Durchblutung kommen [5]. Die Kombination mit CaAntagonisten (vom amphiphilen Typ) ist kontraindiziert. Bei längerfristiger Einnahme von Propranolol kann die Psyche beeinträchtigt werden und als Folge daraus können Halluzinationen oder Schlafstörung auftreten, während dies z.B. bei, Atenolol nicht vorkommt, da es als hydrophile Substanz kaum bis zum Gehirn gelangt [7]. Bei PatientenInnen mit Diabetes sind ß-Blocker nicht ohne weiteres verschreibbar, weil bei gefährlichen Hypoglykämien die Glucose-mobilisierende Wirkung des Adrenalin durch die antagonisierende Wirkung der ß-Blocker vermindert wird [7]. Auch bei Langzeitgabe der ß-Blocker kann es zur Störung im Elektrolythaushalt des Organismus kommen (z.B. Hyperkaliämie). Eine Kombination mit Thiazid-Diuretika kann ebenfalls zu Elektrolytstörungen führen [7]. 5 Spezifische Nebenwirkungen der ß-Blocker sind vor allem Gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö sowie zentralnervöse Störungen (z.B. Müdigkeit, Mattigkeit, Abgeschlagenheit). Des Weiteren können allergische Reaktionen wie z.B. Exantheme auftreten. ß-Selektive Blocker ohne PAA können zudem in den Fettstoffwechsel eingreifen und somit zur HDL-Senkung sowie VLDL-Erhöhung führen [5]. Kommt es zur Überdosierung mit ß-Blockern, ist die Folge eine Steigerung der Herzkontraktilität. Diese unerwünschte Wirkung kann durch die Gabe von Glucagon, Atropin oder Orciprenalin (ß1-Sympathomimetika) aufgehoben werden [5]. 1.2 Indikationen für die Beta-Blocker-Therapie Derzeit werden ß-Blocker in mehreren medizinischen Fachgebieten mit unterschiedlicher Indikation eingesetzt. Dennoch werden sie überwiegend in der Behandlung der Koronaren Herzkrankheit (KHK), der chronischen Herzinsuffizienz und nach einem Myokardinfarkt verwendet. Des Weiteren werden ß-Blocker auch zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz angewandt. Sie verbessern die Symptomatik der chronisch-systolischen Herzinsuffizienz sowie der links-ventrikulären systolischen Dysfunktion. Mit dem Einsatz der ß-Blocker konnte die Zahl der Krankenhausaufenthalte reduziert werden, zudem zeigte sich eine niedrigere Sterblichkeitsrate [9]. Neben kardiovaskulären Indikationen stellen die portale Hypertonie, der essentielle Tremor, Migräne, Phäochromozytom, Glaukom und Präeklampsie ebenfalls Indikationen für ßBlocker dar. Für jede einzelne zuvor genannte Erkrankung, gibt es spezifische ß-Blocker [7]. Die ß-Blocker aus der 1. Generation (Propranolol) inhibieren ß1- und ß2- Rezeptoren. Bei der KHK und einer arterieller Hypertonie haben diese keinen therapeutischen Effekt, sind jedoch bei anderen Indikationen wie der portalen Hypertonie und Hyperthyreose sehr gut geeignet [2]. Hingegen sind für kardiovaskuläre Ursachen ß-Blocker der 2. Generation (Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol) am ehesten geeignet, da diese ausschließlich ß1-Rezeptoren (selektiv) inhibieren [2]. 6 ß-Rezeptorblocker der 3. Generation (Carvedilol, Nebivolol, Labetalol) werden hauptsächlich bei einer arteriellen Hypertonie (zeigen eine vasodilatierende Wirkung) angewandt. Diese Substanzen blockieren zudem die Į1-Rezeptoren [2]. Nebivolol weist eine weitere Spezifität auf, es regt das endotheliale NO-System (Stickstoffmonoxid-System) an, dass die Vasorelaxierung bedingt. Besonders bei älteren Menschen mit Hypertonie und Herzinsuffizienz nutzt man diese Eigenschaft, weshalb sie hierbei oft zur Anwendung kommen [2]. Im Jahr 2007 stellte die Europäische Gesellschaft für Kardiologie und Hypertension fest, dass alle Antihypertensiva ähnliche Wirkung besitzen, dennoch haben sich von all diesen die ßBlocker als am effektivsten erwiesen. Alleinig Atenolol zeigte einen unerwünschten Effekt [2]. 1.2.1 Ausgewählte Beta-Blocker und deren pharmakologische Eigenschaften Die folgende Tabelle zeigt ausgewählte ß-Blocker und einzelne pharmakologische Eigenschaften [4]. Tabelle 2: Wesentliche Betablocker und deren Eigenschaften [4] * kommt in Österreich nicht zur Anwendung, ° nur in i.v. Gabe Substanz Propranolol Pindolol Sotalol* Atenolol Bisoprolol Esmolol° Metoprolol Nebivolol Labetalol° Carvediol ß1/ß2-selektiv 0 0 0 + ++ ++ ++ +++ + 0 t1/2 (h) 3-4 3-4 12 6-9 9-12 9 min 3-4 8-27 3-4 7-10 7 ISA 0 ++ 0 0 0 0 0 0 0 0 Zusätzliche Eigenschaften antiarrhythmisch NO-mediierte Vasodilatation Į1-Blocker, Vasodilatation Į1-Blocker, Vasodilatation 1.2.1.1 Propranolol Die chemische Struktur des Propranolol enthält ein asymmetrisches C-Atome [Abb. 3]. In Österreich ist Propranolol als Inderal bekannt. Es ist in Form von 10 bzw. 40 mg Filmtabletten erhältlich [2]. Je nach Therapie kann die Dosierung wie folgt erfolgen [2]: 3 x 10 mg- 3 x 160 mg p.o. oder 1-5 mg i.v. Abbildung 3: Chemische Strukturformel des Propranolol [10] Im Folgenden werden die einzelnen pharmakologischen Eigenschaften von Propranolol in der nachstehenden Tabelle kurz veranschaulicht [2-3]. Tabelle 3: Pharmakologische Eigenschaften von Propranolol [2-3] Propranolol blockiert nicht-selektiv die ß1- und ß2- Rezeptoren; es hemmt die Umwandlung von T4 (Thyroxin) in T3 (Trijodthyronin) Pharmakokinetik Propranolol ist sehr lipophil (Fettlöslich) sowie ZNS-gängig; Bioverfügbarkeit bis zu 30 % Metabolisierung Leber 3-4 Stunden T1/2 Bronchospasmen, Vasospasmen, Hyperglykämie, Kopfschmerzen, Nebenwirkung Synkope, Bradykardie, Asthmaanfälle Hyperthyreose, Leberzirrhose, Phäochromozytom, Migräne, portale Indikation Hypertension, essentieller Tremor Wirkung 8 1.2.1.2 Nebivolol Nebivolol ist in Österreich unter dem Namen Nomexor bekannt, dessen Dosierung liegt bei 5mg. Derzeit existieren eine Reihe von Generika dieses Wirkstoffes. Individuell wird Nebivolol häufig auch in Kombination mit Hydrochlorthiazid (HTC) 12,5 mg oder 25 mg verschrieben [2]. Von den typischen ß-Blockern unterscheidet sich Nebivolol mit seiner chemischen Zusammensetzung. Es besitzt zusätzlich das Racemat D und L (D- und L-Enantiomer), welche Bedeutung in der Wirkweise des Nebivolol haben [Abb. 4] [11]. Abbildung 4: Chemische Strukturformel von Nebivolol [12] Nachfolgend sollen nun die pharmakologischen Eigenschaften des Nebivolol in einer anschaulichen Tabelle aufgezeigt werden [11]. 9 Tabelle 4: Pharmakologische Eigenschaften von Nebivolol [11] hoch selektiver ß1-Rezeptor-Antagonist; der über D-Enantiomer kardioselektiv und über L-Enantiomer peripher vasodilatierend wirkt; Folge ist eine NO-Freisetzung die zur peripheren Gefäßerweiterung führt; NO erhöht das cGMP (cyklisches Guanosinmonophosphat) in den Muskellzellen über die Guanylat-Zyklase; dadurch kommt es zu einer Kalziumkonzentrationssenkung; folglich kommt es zur Vasodilatation Pharmakokinetik schnelle Resorption (2 Stunden nach oraler Einnahme); die orale Bioverfügbarkeit ist unterschiedlich (12- 96 %) Metabolisierung Leber; Ausscheidung 38 % über die Niere, 48 % über den Darm ab der ersten Woche nach Einnahmebeginn 1 8-27 Stunden T /2 Nausea, Müdigkeit, Kopfschmerzen, gastro-intestinale Beschwerden, Nebenwirkung Bradykardie, Ödeme bei Hypertonie Medikament der Wahl Indikation Wirkung Des Weiteren zeigt Nebivolol einige Interaktionen, die im folgenden kurz erläutert werden. Die Kombination mit Kalziumantagonisten ist mit Vorsicht vorzunehmen, weil diese Wirksubstanzen stärker vasodilatierend wirken und somit eine zu starke Blutdrucksenkung verursachen können. Auch die zusätzliche Verwendung von trizyklischen Antidepressiva, Barbiturate und Phenothiazide können den Blutdruckabfall verstärken. Antidepressiva (SSRI) können zudem den Abbau von Nebivolol verzögern [11]. 1.2.1.3 Metoprolol Wie einige andere Beta-Blocker auch, hat auch Metoprolol ein asymmetrisches C-Atom [Abb. 5]. Metoprolol ist unter dem Firmennamen Beloc (Metoprolol Tartrat) sowie Seloken retard (Metoprolol Succinat) bekannt. Die Dosierung von Metoprolol Tartrat (Tabletten oder Ampullen) ist dabei 1 x 23,75 mg, von Metoprolol Succinat 2 x 100 mg [2, 11]. 10 Abbildung 5: Chemische Strukturformel von Metoprolo [10] In der folgenden Tabelle werden die pharmakologischen Eigenschaften des Metoprolol dargestellt [2-3]. Tabelle 5: Pharmakologische Eigenschaften von Metoprolol [2-3] Blockiert selektiv ß1-Rezeptoren. Es blockiert die ß1-Rezeptorem in den AV-und Sinusknoten, Atrien und in der Ventrikelmuskulatur. Dadurch wirkt am Herzen negativ bathmotrop, inotrop und dromotrop Pharmakokinetik Es wird über orale Gabe zu 95% im gastro-intestinalen Trakt resorbiert. Es zeigt den First-Pass-Effekt und ist somit systemisch zu 50 % verfügbar. Den maximalen Plasmaspiegel erreicht es nach 1,5-2 Stunden Metabolisierung In der Leber über CYP2D6 Cytochrom 3-4 Stunden T1/2 hauptsächlich Vasospasmen, Hyperglykämie Nebenwirkung Herzinsuffizienz, KHK, Myokardinfarkt, Tachyarrhythmien, Indikation Migräneprophylaxe Wirkung 1.2.1.4 Atenolol Atenolol gehört zu den ß1-selektiven Rezeptorinhibitoren und ist in Österreich unter dem Namen Tenormin bekannt. Es zählt zur 2. Generation der ß-Belocker und gilt als Leitsubstanz. Üblich ist eine tägliche Dosis von 25-100 mg [3, 7]. Die folgende Abbildung veranschaulicht die chemische Struktur des Atenolol. 11 Abbildung 6: Chemische Strukturformel von Atenolol [10] Im Folgenden werden nun die pharmakologischen Eigenschaften des Atenolol in der nachstehenden Tabelle dargestellt [3, 5, 7]. Tabelle 6: Pharmakologische Eigenschaften von Atenolol [3, 5, 7, 13] bewirkt über eine Verminderung der myokardialen Leistung eine Verminderung einer Tachykardie und führt so zur Sauerstoffersparnis Pharmakokinetik stark hydrophil, teilresorbierbar; kein First-Pass-Effekt; Verteilung der Atenololkonzentration im Gewebe vierfach höher als im Plasma Metabolisierung Keine Metabolisierung, Ausscheidung erfolgt ausschließlich über die Niere (daher Dosisanpassung bei Niereninsuffizenz) 1 6-9 Stunden T /2 Latenter oder manifester Diabetes mellitus, Bradykardie, Nebenwirkung Schlafstörungen, gastro-intestinale Störungen, Müdigkeit, Störungen im Stoffwechsel Mittel der Wahl bei hohem Minutenvolumen, bei einigen Formen von Indikation Tachykardien sowie deren Folgen, bei supraventrikulären Arrhythmien; Schwangerschaftshypertonie; Angina Pectoris Wirkung Ateneolol darf nicht mit Ca-Antagonisten von Verapamil-Typ kombiniert werden, da es zu Interaktionen kommt [3]. 12 1.2.1.5 Bisoprolol Dieser ß-Rezeptorblocker blockiert ß1-Rezeptoren selektiv. In Österreich ist Bisoprolol [Abb. 7] als Concor bekannt. Derzeit gibt es zahlreiche Generika des Bisoprolol. Es wird in unterschiedlichen Dosierungen (1 x 1.25mg – 1 x 10 mg) angewandt [2]. Concor plus 5mg wird zudem mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid (HCT) kombiniert [2]. Abbildung 7: Chemische Strukturformel von Bisoprolol [10] Die folgende Tabelle veranschaulicht die einzelnen pharmakologischen Eigenschafte des Bisoprolol [2-3, 14]: 13 Tabelle 7: Pharmakologische Eigenschaften von Bisoprolol [2-3, 13-14] Anwendung bei nicht-organisch bedingter Hypertonie (essentielle Hypertonie), bei Herz-Kreislauf- Beschwerden, KHK Pharmakokinetik Altersabhängig. Fast vollständige Resorption aus gastro-intestinalem Trakt. Im Zusammenhang mit First-Pass Effekt in der Leber, ist zu 90 % bioverfügbar. Metabolisierung Umwandlung in der Leber 50 % zu inaktiven Metaboliten und ausschließend Eliminierung über die Niere 1 9-12 Stunden und wirkt über 24 Stunden T /2 gleich wie alle anderen ß-Blocker; zusätzlich gering bronchospastisch, Nebenwirkung Kopfschmerzen, Schlafstörungen, AV-Block, Herzmuskelschwäche KHK, arterielle Hypertonie, Tachyarrhythmie Indikation Chronisch-systolische Herzinsuffizienz; Z.n. Herzinfarkt Wirkung 1.2.1.6 Carvedilol Carvediol [Abb. 8] ist ein Inhibitor von Į1- sowie ß1- und ß2-Rezeptoren und ist in Österreich als Dilatrend bekannt. Auch davon existieren zahlreiche Generika. Die übliche Dosierung liegt bei 1 x 3,25 mg – 2 x 50 mg [2]. Abbildung 8: Chemische Strukturformel von Carvedilol [10] Nachfolgend sollen nun die pharmakologischen Eigenschaften des Carvedilol in einer anschaulichen Tabelle aufgezeigt werden [2, 14] 14 Tabelle 8: Pharmakologische Eigenschaften von Carvedilol [2, 15] Über die Į1- Rezeptorblockierung wirkt Carvedilol vasodilatierend (senkt den peripheren Gefäßwiderstand); über ß-Blocker wird die Plasma-Renin-Funktion vermindert Pharmakokinetik Schnelle Resorption; deren maximale Wirkung wird in etwa einer Stunden erzielt; absolute Bioverfügbarkeit von 25 % Metabolisierung Hauptsächlich biliäre Elimination und ein Teil über die Leber; Ausscheidung von Metaboliten über die Niere 1 7-10 Stunden T /2 Es kann Dyspnoe, Verstärkung der Claudicatio Intermittens, eventuell Nebenwirkung Prinzmetal-Angina, Raynaud Syndrom auslösen. Seltener können Verwirrtheit, Ödeme, Veränderung der Leberwerte auftreten Hypertonie, Herzinsuffizienz, chronisch-stabile Angina Pectoris, bei Z.n. Indikation Myokardinfarkt Wirkung 1.2.1.7 Pindolol Pindolol gehört zu den nicht-selektiven ß-Blocker und blockiert ß1-Adrenorezeptoren. Es wird gern in der Notfallmedizin eingesetzt [15]. Abbildung 9: Chemische Strukturformel von Pindolol [10] Die folgende Tabelle gibt eine Zusammenfassung der pharmakologischen Eigenschaften des Pindolol [15]: 15 Tabelle 9: Pharmakologische Eigenschaften von Pindolol [13, 15] besitz eine intrinsische-sympathomimetische Aktivität (ISA) jedoch ohne Wirksamkeit bei Herzinfarkt Pharmakokinetik Pindolol ist lipophil; nach erfolgter p.o. Gabe gut resorbierbar; weist eine unterschiedliche Bioverfügbarkeit zwischen 45 und 90 % auf; Verfügt über einen geringeren First-Pass-Effekt als Propranolol Metabolisierung 40 % über die Niere ausgeschieden 3-4 Stunden T1/2 Schlafstörung aufgrund der ISA-Eigenschaft, Übelkeit, Diarrhoe, Nebenwirkung Bradykardie, Verschlechterung bei bestehender Arrhythmie, Müdigkeit, Schwindel, Benommenheit, allergische Hautveränderung Arterielle Hypertonie, supraventrikuläre Tachykardie Indikation Wirkung 1.2.1.8 Esmolol In Östererich als Brevibloc bekannt. Es wird i.v. in der Dosis von 0,5 mg/kg/min über 4 Minuten verabreicht. Daher kommt es ebenso wie Pindolol überwiegend in der Notfallmedizin zur Anwendung [15]. Abbildung 10: Chemische Strukturformel von Esmolol [10] Im Folgenden werden nun die pharmakologischen Eigenschaften des Esmolol in der folgenden Tabelle zusammengefasst [13, 15]. 16 Tabelle 10: Pharmakologische Eigenschaften von Esmolol [13-16] Cardioselektiver ß1-Blocker; besitzt in therapeutischer Dosierung keine signifikanten sympathomimetischen oder membranstabilisierende Eigenschaften Pharmakokinetik Rascher Wirkeintritt und sehr kurze Wirkdauer, aufgrund der raschen Metabolisierung durch Hydrolyse der Ersterbindungn durch Cytosolesterasen, daher nur i.v. Gabe Metabolisierung nicht organgebunden metabolisiert, sondern über das Enzym EsterasenHydrolasen 1 Eliminationshalbwertszeit 9 Minuten und Verteilungshalbwertszeit T /2 2 Minuten Blutdruckabfall, Bradykardie Nebenwirkung Sinustachykardie, supraventrikuläre Tachykardie; Notfallmedizin Indikation Wirkung 17 2 Zielsetzung der Arbeit Beta-Blocker ist nicht gleich Beta-Blocker: Substanzen mit unterschiedlichem Rezeptor- und Wirkprofil werden zur Therapie bei KHK, Tachykardie, Hypertonie bei älteren und jüngeren Patientengruppen eingesetzt. Diese Tatsache ist von Bedeutung für die Erzielung eines optimalen therapeutischen Effektes bei geringsten Nebenwirkungen, insbesondere bei Patienten mit zusätzlichen Begleiterkrankungen. Seit ihrer Einführung vor mehr als 40 Jahren wurden beständig Substanzen mit spezifischen Eigenschaften weiterentwickelt. Bei einer KHK ist das Ziel der Therapie die Symptomatik von Angina pectoris zu lindern und die Lebensqualität zu verbessern, bzw. die Vermeidung der Entstehung eines Herzinfarktes. Bei der Senkung von Bluthochdruck oder bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen stehen jedoch andere Zielparameter im Vordergrund. Es soll herausgefunden werden, welche Wirkprofile einzelner Substanzen für die Behandlung der angeführten Krankheiten am besten geeignet sind. 18 3 Material und Methoden Die vorliegende Arbeit ist eine retrospektive Analyse zu derzeit bestehenden, wissenschaftlich fundierten Ergebnissen über ausgewählte ß-Blocker. Dabei handelt es sich um eine Literaturrecherche. Für die Einleitung, wurden Fachbücher sowie medizinische Zeitschriften verwendet, welche das Thema der Herz-Kreislauf-Pharmakologie thematisieren. Der spezielle Teil basiert auf Ergebnissen ausgewählter wissenschaftlicher Artikel zum oben genannten Thema, welche sowohl aus PubMed als auch aus GoogleScholar entnommen wurden. Im einzelnen wurde dabei für folgende Schlagwörter (einzeln bzw. in Kombination) gesucht: KHK, Herzinfarkt, Kardiovaskuläre Myokardinfarkt, Erkrankung, Herzinsuffizienz, Hypertonie, Therapie, Herzrhythmusstörungen, Beta-Blocker, Propranolol, Pindolol, Atenolol, Bisoprolol, Esmolol, Metoprolol, Nebivolol, Carvediol; coronary artery disease, CAD, atherosclerotic heart disease, coronary heart disease, ischemic heart disease, heart disease, heart attacks, cardiac dysrhythmia, myocardial infarction, heart failure, congestive heart failure, congestive cardiac failure. Ausgeschlossen wurden dabei Publikationen, welche sich auf Tiermodelle bezogen. 19 4 Spezieller Teil 4.1 Ergebnisse und Schlussfolgerungen der Literaturrecherche 4.1.1 Therapie mit Beta-Blockern – derzeitiger Stand der Forschung Aufgrund der Erkenntnis, dass die Katecholamin-Effekte am Herzen durch die Aktivierung verschiedener ß- und Į-Rezeptoren vermittelt werden, forschte man fortan an der Entwicklung von Medikamenten, welche diese Rezeptoren blockieren. Die Publikation von Feuring et al. (1999) untersucht nun die Einsatzmöglichkeiten der bestehenden ß-Blocker auf kardiovaskuläre Erkrankungen. Bekannt ist, dass alle ß-Blocker ähnliche Wirkungen aufweisen, sich jedoch in einigen pharmakodynamischen und –kinetischen Eigenschaften von einander unterscheiden [15]. a) ß-Blocker bei arterieller Hypertonie Da die arterielle Hypertonie ein erhöhtes Risiko zur Entstehung von kardiovaskulären und renalen Folgeerkrankungen birgt, muss eine blutdrucksenkende Therapie eingeleitet werden. Eine antihypertensive Therapie mit ß-Blockern (neben ACEHemmern und Diuretika), sowohl als Mono- wie auch Kombinationstherapie, nimmt dabei eine bedeutende Stellung ein, auch weil die klinischen Effekt einiger ß-Blocker hinreichend bestätigt sind. Immer wieder wird die Monotherapie bei älteren PatientenInnen mit arterieller Hypertonie negativ diskutiert, sie gilt als umstritten. Die darauf folgenden Untersuchungen zeigten, dass der ß-Blocker-Monotherapie bei älteren Personen, eine Diuretika-Monotherapie vorzuziehen ist. Es konnte gezeigt werden, dass eine Reduktion der Gesamtmortalität und kardiovaskulärer Mortalität in diesem Patientengut durch die ß-Blocker-Monotherapie nicht erzielt werden kann. Daher sollte eine Monotherapie bei älteren Personen mit arterieller Hypertonie nicht durchgeführt werden [15]. 20 b) ß-Blocker bei chronischer Herzinsuffizienz Obwohl ß-Blocker eine negativ-inotrope Wirkung besitzen, treten sie bei PatientenInnen mit chronischer Herzinsuffizienz als medikamentöse Therapie zunehmend in den Vordergrund. Hauptgrund dafür ist vermutlich die Senkung der Herzfrequenz, wodurch es zu einer Reduktion des myokardialen O2-Verbrauches kommt. Des Weiteren vermutet man, dass das insuffiziente Herz bei verminderter HF besser arbeitet. Mit der PRECISE-Studie konnte gezeigt werden, dass Carvedilol zudem eine eindeutige Verbesserung der hämodynamischen Parameter und der Symptomatik aufweist. Wesentlich bei den neurohumoralen Anpassungsmechanismen der chronischen Herzinsuffizienz sind die Aktivierung des Renin-AngiotensinAldosteron-Systems sowie des sympathischen Nervensytems. Mit dem Einsatz von ßBlockern werden diese beiden Mechanismen positiv beeinflusst. So ist es möglich die Renin-Sekretion zu reduzieren, und eine antiadrenerge Wirkung aufgrund der ßBlockade zu entfalten. Carvedilol zeigte sich diesbezüglich als vorteilhaft. Es führt nicht zu einer Vermehrung des ß-Rezeptor-Besatzes am Myokard, vermindert jedoch die myokardiale Noradrenalinproduktion signifikant. Auch die Verminderung der Mortalität unter ß-Blockertherapie wurde in verschiedenen Studien und mit unterschiedlichen ß-Blockern untersucht. Bei der MDC-Studie, welche Metoprolol untersuchte, konnte kein Unterschied in der Mortalität zwischen dem ß-Blocker und einem Placebo gefunden werden. Die CIBIS-I- Studie analysierte die Verminderung der Mortalität von Bisoprolol. Dabei zeigte sich eine Senkung der Mortalität von 20%, die jedoch nicht signifikant war. Darauf folgend wurde eine erneute Studie (CIBIS-II) durchgeführt, die eine signifikante Senkung der Mortalität um 32 % bei Gabe von Bisoprolol ergab. Das bedeutendste Ergebnis, bezogen auf die Mortalitätsverminderung bei chronischer Herzinsuffizienz, zeigte sich durch die Therapie mit Carvedilol. Hierbei konnte die Mortalität um 65 % vermindert werden. Dennoch sei darauf hingewiesen, dass ein ß-Blocker nicht bei jedem herzinsuffizienten PatientenIn ausschließlich zur Anwendung kommen muss. Bei PatientenInnen mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz sollte eine ß-Blockertherapie nur ergänzend zur Standardtherapie erfolgen. Zudem sollte eine ß-Blockertherapie immer mit der niedrigsten Dosis begonnen und langsam gesteigert werden [15]. 21 c) Herzrhythmusstörungen Vermutet wird, dass ß-Blocker im allgemeinen einen wesentlichen antiarrhythmischen Effekt, als wichtigen pharmakologischen Mechanismus, besitzen, welcher in der Therapie von Herzrhythmusstörungen von Nutzen ist. Mit einer Substudie der CIBISStudie wurde gezeigt, dass die Rate an ventrikulären Tachykardien unter BisoprololTherapie niedriger war und der Vagotonus erhöht werden konnte. Dieser Effekt wurde zudem mit einer verbesserten Langzeitprognose nach Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht. Die wesentliche Erkenntnis aus dieser Studie war, dass eine alleinige ß1- Blockade für den antiarrhythmischen Effekt ausreichend ist, wobei noch wesentliche Informationen diesbezüglich fehlen, da noch einige Untersuchungen laufen [15]. d) ß-Blocker als Primärprävention eines Myokardinfarktes Es lagen bis 1999 noch keine klinischen Studien vor, die dieses thematisieren. Dennoch konnte mit anderen Studienergebnissen (z.B. die Mortalitätssenkung durch ß-Blockertherapie untersuchten) gezeigt werden, dass ß-Blocker in der Primärprävention myokardialer Ereignisse im Vergleich zu Diuretika nicht im Vorteil sind [15]. e) ß-Blocker als Sekundärprävention eines Myokardinfarktes In den letzten Jahren wurden viele Studien durchgeführt, die die Sekundärprävention des Myokardinfarktes mit ß-Blockern untersuchten. Bekannt ist, dass ß-Blocker signifikant die Gesamtmortalität, die Reinfarkte und den plötzlichen Herztod senken. Man konnte in diesen Studien zudem nachweisen, dass ein früher Beginn des ßBlockereinsatzes nach einem Myokardinfarkt wesentlich ist. Zudem scheint der positive Effekt einer frühen ß-Blockergabe auch noch nach Jahren anzuhalten, auch wenn er langsam mit der Zeit zurückgeht und nach einigen Jahren ganz verschwindet. Bei der Wahl des ß-Blockers fiel auf, dass ß-Blocker mit zusätzlichen intrinsischsympathomimetischen Eigenschaften keinen Vorteil bringen, Oxprenolol sogar einen negativen Effekt auf die Mortalität nach Myokardinfarkt hat [15]. 22 Hennersdorf et al. untersuchten in ihrer Publikation (2000) die Therapiemöglichkeiten der Herzinsuffizienz. Obwohl die Herzinsuffizienztherapie mit ß-Blockern, wegen deren negativ chronotropen und negativ inotropen Wirkung, lange Zeit als nicht vertretbar galt, wurde dies weiter untersucht. Dabei zeigte sich ein durchaus positiver Effekt auf die Hämodynamik und den klinischen Verlauf von PatintenInnen mit dilatativer Kardiomyopathie, aufgrund der verwendeten ß-Blockertherapie. Mit Propranolol konnte eine Verminderung der Mortalität von 27 % nach Myokardinfarkt aufgezeigt werden. Ein weiterer positiver Effekt auf die kardiale Mortalität konnte mit kardioselektiven- (Metoprolol, Bisoprolol) und nicht kardioselektiven mit Įrezeptorblockierenden (Carvedilol) ß-Blockern bestätigt werden. Wie in der zuvor beschriebenen Publikation von Feuring et al. unter dem Punkt „ß-Blocker bei chronischer Herzinsuffizienz“, konnten auch hier gleiche Ergebnisse gefunden werden. Eine neuere Erkenntnis ist, dass ein ß-Blockereinsatz zusätzlich zur bestehenden Herzinsuffizienztherapie die Gesamtmortalität deutlich vermindern kann und somit einen positiven Effekt zeigt [16]. Auch die Publikation von Osterziel und Dietz (2000) berichtet über den aktuellen Stand der Wissenschaft in der Herzinsuffizienz Therapie und kommt zum selben Schluss wie Hennersdorf et al. [17]. In der Publikation von Gysan (2002) wurde die primäre und sekundäre Prävention einer Arteriosklerose, dessen Hauptgrund die arterielle Hypertonie darstellt, retrospektiv analysiert. Es zeigte sich, dass eine Primärprävention mit ß-Blockern als Monotherapie oder in Kombination (mit Diuretika, AT1-Antagonisten oder Kalziumantagonisten) sinnvoll ist und zumeist eine Blutdrucksenkung erzielt und somit einer Arterioskleroseentstehung entgegen gewirkt werden kann. Ähnliches gilt für die Sekundärprävention der Arteriosklerose, wobei immer auch mögliche Begleiterkrankungen mit beachtet bzw. diagnostiziert werden müssen. So wird bei KHK und Hypertonie eine ß-Blocker-Monotherapie oder in Kombination mit AT1Antagonisten empfohlen, mit guten Erfolgen. Besteht zusätzlich eine HI, so zeigten sich durchweg positive Effekte mit einer ACE-Hemmer und Diuretika- oder ßBlocker-Kombinationstherapie. Ebenso positive Effekte zeigten sich mit einer Kombinationstherapie aus ß-Blockern und ACE-Hemmern sowie Diuretika bei begleitender Niereninsuffizienz oder bestehendem DM Typ-2 [18]. 23 Sauer (2003) berichtet in seiner Publikation von einer eindeutigen Prognoseverbesserung bei Patienten mit arterieller Hypertonie, Z.n. Myokardinfarkt und mit Zeichen einer Herzinsuffizienz bzw. eingeschränkter linksventrikulärer Funktion unter ß-Blockertherapie. In der Behandlunng der Herz-KreislaufErkrankungen stellen ß-Blocker somit einen unverzichtbaren Bestandteil dar [19]. In einer Studie (Heart Attack Primary Prevention in Hypertension Trail „HAPPHY“) wurde an insgesamt 6569 männlichen Personen der ß-Blocker-Effekt (Atenolol, Metoprolol oder Propranolol) gegenüber einer Therapie mit Diuretika untersucht. Bezüglich der Mortalität und Morbidität konnten dabei keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Therapieformen gefunden werden [19]. Eine weitere Studie (Metroprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensive study „MAPHY“) analysierte den Einfluss von Metoprolol im Gegensatz zu Bendroflumethiazid bzw. Hydrochlorothiazid. Hierbei wurden 3234 Männer eingeschlossen. Es ergab sich eine signifikant niedrigere Gesamtmortalität in der Metoprolol-Gruppe. Gleiches zeigte sich auch für die kardiovaskuläre Mortalität sowie der Mortalität durch Apoplex [19]. Sehr viele unterschiedliche Studien kamen zu dem Ergebnis, dass eine antihypertensive Therapie mit ß-Blockern einen günstigen Effekt auf die Prognose der PatientenInnen hat. Wichtig dabei ist, dass es zu einer ausreichenden Blutdrucksenkung kommt [19]. Die LIFE-Studie verglich Atenolol mit Losartan. Untersucht wurden dabei 9193 PatientenInnen im Alter von 55 und 80 Jahren mit einer arteriellen Hypertonie und linksventrikulärer Hypert. In beiden Therapie-Gruppen konnte der Blutdruck gleichsam gesenkt werde. In der Losartan-Gruppe konnte eine signifikant höhere Risikoreduktion (bezogen auf kardiovaskuläre Mortalität, Auftreten eines Schlaganfalls oder Myokardinfarkt) erzielt werden. Das Auftreten eines Schlaganfalls konnte in dieser Gruppe sogar um 25 % reduziert werden. In der Sekundärprävention bei arterieller Hypertonie ist somit Losartan dem ß-Blocker Atenolol ohne Frage überlegen [19]. 24 In einer Publikation von Pavek und Weissensteiner im Jahre 2007 wird über die antihypertensive Therapie mit Betablockern berichtet. Diese Therapieform wurde erstmals 1963 eingeleitet. Dabei erkannte Prichard in der Behandlung der Angina pectoris mit Pronethalol die Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Die ersten Ergebnisse der Therapie mit Propranolol wurden 1964 veröffentlicht. Der Erfolg der Therapie war damals deutlich höher als mit schon existierenden Substanzen. Folgeexperimente haben dann jedoch relativ schlechte Ergebniss gezeigt. Daraufhin wurde versucht jene PatientenInnen zu finden, die am Besten auf eine ßBlocker Therapie reagieren. Es zeigte sich schnell, dass dies hauptsächlich die jüngeren PatientenInnen mit leichter Hypertonie, hyperkinetischem Herzsyndrom oder erhöhtem Herzvolumen waren. Tatsächlich wurden damals überwiegend ß-Blocker bei erhöhter HF, Herzrhythmusstörungen, Migräne, Neurose oder Parkinson verschrieben. Heutzutage werden sie mit anderen Antihypertensiva wie Diuretika, ACE-Inhibitoren, Ca-Antagonisten und AT1-Blocker kombiniert. Die NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) empfiehlt zudem, bei PatientenInnen die eine unkomplizierte Hypertonie aufweisen, Betablocker als Antihypertensivum, nicht als Therapie der ersten Wahl anzuwenden. Dies resultiert aufgrund des erhöhten Diabetesrisikos (haupsächlich in Kombination mit Thiaziden), Fettstoffwechselverschlechterung sowie die Erkenntnis, dass Folgen einer Hypertonie (z.B. Schlaganfall) mit anderen Medikamenten effektiver zu vermeinden sind. Daher empfahl die NICE daraufhin für jüngere PatientenInnen mit Hypertonie ACE-Hemmer oder AT1-Blocker, für ältere PatientenInnen Kalziumantagonisten in Kombination mit Diuretika. Die neuesten Leitlinien (2007) in Österreich haben diese Empfehlungen weitgehend übernommen. Dennoch sei festzuhalten, dass die zuvor genannten Erkenntnisse, hauptsächlich aus Studien resultierten, die Atenolol als ß-Blocker verwendeten. Neuere ß-Blocker (wie Carvedilol oder Nebivolol) zeigen hingegen wesentlich bessere Eigenschaften auch im Bezug auf die Stoffwechseleffekte. Daher sollte man ß-Blocker als Antihypertensiva nicht gleich ganz aus der First-lineTherapie verbannen, jedoch sollte die Indikation zum Einsatz enger gestellt werden [20]. Erdmann beschreibt in seiner Publikation (2012) den sinnvollen bzw. nicht sinnvollen Einsatz von ß-Blockern bei unterschiedlicher Indikation [21]. 25 f) ß-Blockereinsatz vor kardiovaskulären Operationen In der frühen postoperativen Phase erfolgt ein ß-Blockereinsatz nur sehr ungern, da der/ die PatientIn sich in einer instabilen hämodynamischen Situation befindet. Marazzi et al. führten daraufhin eine Studie an 320 PatientenInnen, bei denen eine Bypassoperation (Auswurffraktion unter 40 %) durchgeführt wurde und die entweder perioperativ Bisoprolol oder Carvedilol erhielten, durch. Ziel war es herauszufinden, ob es aufgrund der perioperativen ß-Blockergabe zu einer signifikanten Reduktion des Vorhofflimmerns nach einer solchen Operation kommt. Dabei zeigte sich, dass 14,6 % der PatientenInnen in der Bisoprolol-Gruppe ein Vorhofflimmern und 23 % in der Carvedilol-Gruppe erlitten. Während der 20-tägigen postoperativen Untersuchung zeigte sich auch, dass 26 % der Vorhofflimmerepisoden asymptomatisch waren. Hinzukommt, dass keine instabilen Situationen am Patienten, nach erfolgter ßBlockergabe, beobachtet wurde [21]. g) ß-Blockereinsatz vor nichtkardialen Operationen Kennzeichen der perioperativen Periode ist ein deutlicher Anstieg des Sympathikotonus. Folglich kann dies zu einem Anstieg des Auftretens von Vorhofflimmern sowie zu vermehrten hypertensiven Reaktionen mit einer möglichen kardialen Ischämie kommen. Eine Metaanalyse von Angeli et al. zeigte, dass eine solche perioperative ß-Blockergabe nur dann zu einer verminderten Letalität führt, wenn: die ß-Blockergabe bereits präoperativ erfolgte; die Patienten eine kardiovaskuläre Erkrankung hatten; eine Gefäßoperation erfolgte; die Patienten zur Hochrisikogruppe gehörten. Aufgrund dieser Erkenntnisse wurde nun empfohlen, eine perioperative ß-Blockertherapie nur dann anzuwenden, wenn eine Arrhythmie, eine symptomatische koronare Herzerkrankung oder Z.n. Myokardinfarkt vorliegt. Ebenfalls emphiehlt sich so ein Vorgehen bei Hypertonikern oder PatientenInnen mit präoperativ diagnostizierter Ischämie. Der günstigste therapeutische Effekt zeigte sich, wenn die HF auf 60/ min gesenkt wurde [21]. h) Dosierung der Betablocker Es ist bekannt, dass nicht die Dosierung für den therapeutischen Erfolg von Bedeutung ist, sondern der zu erzielende Effekt, z.B. die Senkung der HF, was in weiterer Folge 26 zur Senkung der Letalität beiträgt. So sollte sich die Dosisgabe nach der HF des/ der PatientenIn richten [21]. i) Einsatz von ß-Blockern bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK) Eine Studie von Espinol-Klein et al. konnte zeigen, dass ß-Blocker nicht ausschließlich zu einer peripheren Vasokonstriktion in den Beinarterien führt. Sie konnten in ihrer Untersuchung nachweisen, dass es zu einer signifikanten Verlängerung der schmerzfreien Gehstrecke nach Gabe von Nebivolol im Vergleich zu Metoprolol kommt. Folglich kann man davon ausgehen, dass der Einsatz von ßBlockern bei vorhandener PAVK nicht nur sicher ist, sondern auch zur Abnahme der Symptomatik und zur Verbesserung des Wohlbefindens des/ der PatinetenIn führt [21]. j) erektile Dysfunktion und ß-Blocker Viele Patienten sind der Meinung, dass ihre erektile Dysfunktion eine Nebenwirkung der antihypertensiven Therapie mit ß-Blockern ist. Jedoch ist bekannt, dass auch andere Medikamente (z.B. Diuretika) diese unerwünschte NW aufweisen. Nach heutiger Erkenntnis weiß man hingegen, dass auch psychologische Faktoren, und nicht nur die alleinige Medikamenteneinnahme, eine wesentliche Rolle bei der Entstehung einer erektilen Dysfunktion spielen [21]. k) Diabetes und ß-Betablocker Aus früheren Studien mit Atenolol wurde bekannt, dass es unter Gabe dieses ßBlockers zu einer zunehmenden Insulinresistenz sowie eine Häufung der neu auftretenden Diabetes-mellitus-Erkrankung kommt. Jedoch ist diese Erkenntnis umstritten und gilt heutzutage nicht mehr. Bisoprolol und Carvedilol weisen diese NW nicht auf und sind daher ohne Bedenken auch bei Diabetikern mit Herzinsuffizienz einsetzbar. In diesem Fall konnte sogar gezeigt werden, dass die Lebenszeit von Diabetikern um etwa 20-30 % verlängert wird [21]. 27 l) Kontraindikationen für ß-Blocker In der folgenden Tabelle sind die Kontraindikationen der ß-Blocker zusammengefasst [21]: Tabelle 11: Kontraindikationen für Betablocker [21] Kontraindikationen für ß-Blocker Asthma COPD (wenn der Atemwegswiderstand unter ß-Blockereinnahme zunimmt) Symptomatische Bradykardien Sick-Sinus-Symdrom AV-Block II und III Raynaud-Symptome Psoriasis Schwere Depressionen 4.1.2 Propranolol - derzeitiger Stand der Forschung In einer Doppelblindstudie von Robertson et al. (1982) wurde eine Gruppe von Patienten mit KHK auf Exacerbation mit vasospastischer Angina pectoris mit Propranolol getestet. Hierbei wurde das Augenmerk auf subjektive sowie objektive Variablen gelegt. In beiden Gruppen wurde eine niedrige Dosis (40 mg alle 6 Stunden) und eine hoche Dosis (160 mg ebenfalls alle 6 Stunden) von Propranolol verabreicht. Als wesentliches Ergebnis dieser Studie ergab sich die Erkenntnis, dass es zu einer deutlichen Verlängerung der Angina pectoris-Anfälle, nicht jedoch zu deren Frequenzänderung aufgrund der verwendeten Therapie kam. Daraus kann geschlossen werden, dass sich Propranolol in einer Dosisgabe von bis zu 160 mg alle 6 Stunden als Monotherapie der Angina pectoris (aufgrund eines koronaren Herzkrampfes) nicht eignet [22]. Die Studie von Chadda et al. (1986) berichtet über die Wirkung von Propranolol nach einem akuten Myokardinfarkt bei herzinsuffizienten PatientenInnen. Dabei wurden PatientenInnen im Alter zwischen 30 und 69 Jahren mit und ohne Herzinsuffizienz eingeschlossen. Bei all 28 diesen PatientenInnen war eine Therapie mit Propranolol nicht kontraindiziert. Sowohl die Propranolol- als auch die Placebo-Gruppe bekamen eine tägliche Dosis von 180 bzw. 240 mg Propranolol über eine Dauer von 5-21 Tagen nach der Klinikaufnahme. In beiden Gruppen betrug die Häufigkeit der Herzinsuffizienz 6,7 %. Sowohl in der Propranolol-Gruppe als auch der Plazebo-Gruppe entwickelten etwa 5 % der PatientenInnen eine Herzinsuffizienz, ohne zuvor eine Herzinsuffizienz gehabt zu haben. Ursachen des Auftretens einer Herzinsuffizienz waren, nach eingehender Analyse der Ergebnisse, ein erhöhtes Herz-Thorax-Verhältnis, Diabetes, hohes Alter, erhöhte HF sowie mehr als 10 Extrasystolen pro Stunde. Ein weiteres wesentliches Ergebnis dieser Studie war, dass es in der Propranolol-Guppe (mit Herzinsuffizienz) zu einer deutlichen Abnahme der Gesamtmortalität von 27 % im Vergleich zu denen ohne Herzinsuffizienz kam. Propranolol verhindert zudem das Auftreten eines plötzlichen Herztodes um 47 %, bei PatientenInnen ohne Herzinsuffizienz um 13 % [23]. 4.1.3 Nebivolol - derzeitiger Stand der Forschung Brockes und Erne verglichen in ihrer Studie (2002) Nebivolol mit anderen Antihypertensiva. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass Nebivolol im Gegensatz zu allen anderen Antihypertensiva den besten Effekt in der antihypertensiven Therapie zeigt. Aufgrund seiner doppelten Wirkung (ß1-Rezeptorantagonist und NO-Modulator), wirkt Nebivolol auf den arteriellen Bluthochdruck, über eine Verbesserung der linksventrikulären systolischen und diastolischen Pumpfunktion des Herzens. Diese Erkenntnis ist sowohl für Hypertoniker als auch für Personen mit Herzinsuffizienz von großer Bedeutung. Die SENIORS-Studie (Study of the Effects of Nebivolol on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure) kam zu dem Ergebnis, dass Nebivolol die Mortalitätsrate bei älteren Personen mit Herzinsuffizienz sowie deren Krankenhausaufenthalte aufgrund kardiovaskulärer Ursachen deutlich reduziert. An dieser Studie haben jene Altersgruppen teilgenommen, die in allgemeinmedizinischer Begleitung dominieren, d.h. Personen im Alter von 70 Jahren und älter mit einer Herzinsuffizienz. Bei genau diesem Personengut ist eine ß-Blocker Therapie von großem Vorteil. In einer separaten Analyse wurden auch ältere PatientenInnen mit einer EF 35 untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass Nebivolol im Vergleich zu Bisoprolol und Metoprolol deutlich stärker die Mortalitätsrate senkt. Zudem profitieren auch Personen mit einer KHK sowie jene mit stabiler belastungsabhängiger 29 Angina pectoris von einer Therapie mit Nebivolol. Nebivolol wird auch gern bei DiabetikerInnen und PatientenInnen mit Lipidstoffwechselerkrankungen eingesetzt, aufgrund ihrer positiven Einflussnahme. Die ß-Blocker-spezifischen NW wie z.B. erektile Dysfunktion und Hypotonie, konnten unter Nebivolol Therapie nicht nachgewiesen werden [11]. Rosenkranz und Erdmann berichten in ihrer Publikation (2003) über die hämodynamische Wirkung von Nebivolol. Durch seine gefäßerweiternde Funktion, die der ß2- Rezeptor aktiviert, und somit die endotheliale NO-Synthese anregt, führt Nebivolol bei chronischer Herzinsuffizienz (NYHA II-III) zur Erhöhung des Schlagvolumens und der EF. Die HF wird auf diese Weise gesenkt [24]. Es heißt, dass Nebivolol primär die Funktion des Herzmuskels bei herzinsuffizienten Patienten verbessert, jedoch steht derzeit die Verbesserung der Prognose einer HI noch nicht im Zusammenhang mit Nebivolol. Nebivolol senkt den linksventrikulären Druck, der aufgrund einer dilatativen und ischämischen Kardiomyopathie entsteht. Dies erfolgt aufgrund der Verbesserung der systolischen Arbeit und des dilatierenden Charakters von Nebivolol. Durch die Vasodilatation kommt es zur Senkung der Vor-und Nachlast am Herzen, wodurch die diastolische Füllung verbessert wird. Folglich wird auch das Herzminutenvolumen erhöht, womit der Herzmuskel weniger Energie verbraucht und entlastet wird. Bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie ist Nebivolol zudem vorteilhaft, aufgrund der Reduktion der systolischen Wandspannung [24]. Mason et al. führten eine Studie über die ß-Blocker-Entwicklungsmechanismen durch (2005). Hierbei legten sie ihr Augenmerk auf die Wirkung von Nebivolol. Es zeigte sich eine extrem hohe Affinität des Nebivolols zu ß1-Rezeptoren im Gegensatz zu ß2-Rezeptoren. Zudem zeigt Nebivolol im Vergleich zu anderen ß-Blockern (z.B. Atenolol) einen günstigeren hämodynamischen Effekt, wodurch es ein wichtiges Medikament in der Behandlung der Hypertonie darstellt [25]. Ladage et al. schrieben in ihrer Publikation (2009) über den Stand der Forschung von ßAdrenorezeptorblockern der 3. Generation mit vasodilatierenden Eigenschaften. An erster Stelle sei hier Nebivolol genannt. Neben den positiven Effekten auf kardiovaskulären Erkrankungen, wirkt Nebivolol auch bei COPD, bronchialer Überaktivität 30 sowie bei Asthma bronchiale besonders gut [26]. In der folgenden Abbildung ist die Wirkung von Nebivolol am Herzen sowie an Gefäßen dargestellt. Abbildung 11: Schematische Darstellung der kardialen und vaskulären Eigenschaften des Nebivolol [26] Des Weiteren zeigt Nebivolol einen positiven Einfluss auf den Lipidstoffwechsel und führt zur Reduktion der Thrombozytenaggregation [26]. Tabelle 12: Übersicht über die verminderte Plättchenaggregation nach Zugabe ausgewählter Betablocker [26] Inhibierung der ADP-induzierten Plättchenaggregation Inhibierung der Collagen-induzierten Plättchenaggregation Nebivolol 40 % ± 3,4 % 43 % ± 3,3 % Propranolol Carvedilol 27 % ± 3,0 % 18 % ± 3,2 % 30 % ± 3,0 % 22 % ± 3,2 % 31 Tabelle 13: Vergleich Herzfrequenz, systolischer und diastolischer Blutdurck vor und nach der Behandlung mit Nebivolol bzw. Atenolol [26] Vor/ nach Behandlung Systolischer Blutdruck [mmHg] Veränderung nach Behandlung Diastolischer Blutdruck [mmHg] Veränderung nach Behandlung HF/min Veränderung nach Behandlung Nebivolol vor nach 159 ± 23 140 ± 18 - 19 ± 11 108 ± 12 96 ± 9 - 12 ± 8 67 ± 8 60 ± 8 -7±6 Atenolol vor Nach 155 ± 18 140 ± 22 - 16 ± 15 103 ± 5 96 ± 10 -7±9 70 ± 9 55 ± 8 - 15 ± 5 Gao und Vanhoutte berichten in ihrer Publikation (2012) darüber, dass Nebivolol eine endothelfreundliche Eigenschaft besitzt. Da eine endotheliale Dysfunktion und der oxidative Stress häufig die Initiatoren und Prädiktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen sind, besitzt Nebivolol ein großes therapeutisches Potential in Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Mechanismen der Wirkung von Nebivolol sind jedoch noch nicht vollständig verstanden, wodurch viele Fragen offen bleiben. So wirken das D-und L-Isomer von Nebivolol anders (synergistisch), man weiß bis heute nicht, was die wesentlichen Eigenschaften dieser Isomeren im Hinblick auf deren Wirksamkeit und NW-Potenzial sind. Es ist bekannt, dass viele Stoffwechselprodukte des Nebivolol aktiv sind, wobei die Eigenschaften der Wirkung dieser Metaboliten schlecht definiert sind. Herz-Kreislaufveränderungen stellen einen langfristigen Prozess mit funktionellen und strukturellen Veränderungen dar. Obwohl Nebivolol antiproliferative Effekte zeigt, sind deren Wirkungen auf das Herz und das GefäßRemodeling noch nicht vollständig bekannt [12]. 32 4.1.4 Metroprolol - derzeitiger Stand der Forschung Wenke et al. untersuchten in ihrer Studie (1999) die Wirksamkeit von Metoprolol in der Prävention von supraventrikulären Arrhythmien (SVA) nach Koronarer-Bypass-OP. Es wurden 200 PatientenInnen im Alter von durchschnittlich 63,5 Jahren untersucht. 100 PatientenInnen bekamen 50 mg Metoprolol am ersten Tag nach der Operation, und die anderen 100 PatientenInnen bekamen keine Therapie. Bei 41 PatientenInnen der beiden Gruppen wurde eine SVA beobachtet. Am höchsten war sie am 2. postoperativen Tag ausgeprägt [27]. In der folgenden Abbildung ist der Zeitpunkt des postoperativen Auftretens einer SVA grafisch dargestellt. Abbildung 12: Zeitpunkt des Auftretens supraventrikulärer Arrhythmien nach Bypass-Operation [27] 33 Die Dauer der SVA war in der Metoprolol-Gruppe kürzer als in der Kontrollgruppe, ebenso die Krankenhausaufenthalte. 7% der PatientenInnen aus der Kontrollgruppe verließen das Krankenhaus mit Vorhofflimmern, währen alle aus der Metoprolol-Gruppe mit normalen Sinusrhythmus entlassen werden konnten. Die HF konnte auf unter 60/min gesenkt werden, eine Hypotonie ist bei keinem der Probanden aufgetreten. Die Blutdruckwerte in der Therapiegruppe zeigten ähnlichen Unterschied vor und während der Behandlung mit Metoprolol. In dieser Studie traten keine NW von Metoprolol auf [27]. Goryachkina et al. führten eine Studie (2007) an Patienten mit überstandenem akuten Herzinfarkt durch, aufgrund dessen eine antidepressive Therapie mit Paroxetin von Nöten war. Das Ziel dieser Studie war es, die Interaktion von Metoprolol mit Paroxetin zu testen. Es konnte eine Verlangsamung des Metabolismus von Metoprolol durch Paroxetin nachgewiesen werden, wobei die Nebenwirkungen von beiden Medikamenten nicht bemerkenswert waren [28]. Die Studie von Falskov et al. (2011) hat sich mit der Wirkung von Carvedilol und Metoprolol bei milder Herzinsuffizienz beschäftigt. Ziel der Studie war es herauszufinden, ob sich die endotheliale Funktion beim Wechsel der Medikamente ändert. In einer randomisierten Studie von 27 Patienten mit Herzinsuffizienz wurden diese mit beiden Medikamenten behandelt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass sich die endotheliale Funktion aufgrund des Wechsels von Carvedilol zu Metoprolol nicht veränderte. Auch der Blutdruck und die HF blieben gleich [29]. In der Publikation von Tebbenjohanns et al. (2013) wird über die aktuelle Therapie der Herzrhythmusstörungen berichtet. Sie kamen zu dem Schluss, dass eine akute Therapie mit ßBlockern besonders bei symptomatischen, tachyarrhythmischen Vorhofflimmern am sinnvollsten ist. Die am häufigsten eingesetzte Substanz dabei war Metoprolol (i.v., als Notfallmedikation) mit dem Ziel der HF-Senkung und somit der Verbesserung der Symptomatik. Digitalis wird bei gleichzeitig bestehender systolischer Herzinsuffizienz oder Hypotonie verabreicht. Im Fall, dass die oben genannte Therapie keinen gewünschten Erfolg bringt, ist eine Umstellung auf ein Antikoagulans nötig. Die Wahl des Antiarrhythmikus erfolgt nach der Grunderkrankung und deren Nebenwirkungsprofil [30]. 34 Die klinische Studie von Yazici et al. (2013) testete die Wirkung von Metoprolol und Nebivolol auf die Blutdruckveränderung unter Belastung bei milder Hypertonie. In die Studie wurden insgesamt 66 PatientenInnen eingeschlossen, davon haben 6 PatientenInnen die Studie wegen auftretender NW vorzeitig verlassen. Die klinischen- und Laborwerte vor der Behandlung waren in beiden Gruppen (Metoprolol und Nebivolol) ziemlich ähnlich. Am Ende der 8-wöchigen Studie war der Effekt auf die HF sowie auf den systolischen und diastolischen Blutdruck beider Medikamente vergleichbar [31]. Die Blutdruck- und HF-Werte vor und nach der körperlichen Betätigung mit Metoprolol bzw. Nebivolol sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Tabelle 14: Blutdruck- und Herzfrequenz Werte vor und nach der Metoprolol- bzw. Nebivololgabe [31] Metoprolol Nebivolol vor 151,3 ± 3,6 152,8 ± 5,9 nach 134,9 ± 10,5 137,8 ± 11,3 vor 91,1 ± 3,7 92,3 ± 4,1 nach 82,4 ± 6,7 82,7 ± 7,3 vor 75,2 ± 5,7 76,2 ± 5,7 nach 70,3 ± 5,8 70,1 ± 5,1 Systolischer Blutdruck [mmHg] Diastolischer Blutdruck [mmHg] Herzfrequenz [pro min] 35 4.1.5 Atenolol - derzeitiger Stand der Forschung In der Studie von Bur et al. (2002) wurde der Effekt zwischen Atenolol und Terazosin in Bezug auf die Serumlipide bei essentieller Hypertonie untersucht. Es wurden Hypertoniker, die durch eine Monotherapie (ACE-Hemmer oder Ca-Antagonisten), unzureichende Blutdruckkontrollen und eine Hypercholesterinämie aufwiesen, eingeschlossen. In beiden Behandlungsgruppen (entweder Atenolol oder Terazosin) konnte kein signifikanter Unterschied im Hinblick auf die Senkung des Blutdruckes nachgewiesen werde. Nach 12 Wochen, war das Gesamt-Cholesterin in beiden Gruppen deutlich niedriger als vor Studienbeginn. Zudem konnte in der Terazosin-Gruppe ein signifikanter Anstieg des HDLCholesterins und ein deutlicher Abfall der Triglyzeride beobachtet werden. In der AtenololGruppe zeigte sich eine signifikant niedrigere HF als in der Terazosin-Gruppe. Hinsichtlich der Blutdrucksenkung ist Terazosin in Kombination mit einem z.B. ACE-Hemmer genauso effektiv wie Atenolol. Jedoch ist Terazosin Atenolol in der Behandlung von Hypertonikern mit Hyperlipidämie, aufgrund der besseren Effektivität auf den Lipidstoffwechsel, vorzuziehen [32]. Die folgende Studie von Ban et al. (2004) untersucht die Effektivität von Atenolol bei Kindern im Alter unter fünf Jahren mit arterioventrikulärer wiederkehrender Tachykardie (AVRT). Es wurden 22 Kinder im Alter unter 5 Jahren in diese Studie eingeschlossen. Bei 9 dieser Kinder war Atenolol die Ersttherapie, alle anderen wurden mit anderen Antihypertensiva einschließlich Digoxin bzw. Sotalol vorbehandelt. In 15 (68 %) der 22 Kindern konnte die Therapie mit Atenolol als erfolgreich betrachtet werden. 9 Kinder hatten unter der Therapie mit Atenolol keine Tachykardie mehr. Unter der Therapie mit Atenolol kam es bei keinem der Kinder zum vorzeitigen Abbruch der Therapie. Aus dieser Studie ist ersichtlich, dass die Monotherapie mit Atenolol eine effiziente und relativ sichere Therapieform zur langfristigen Behandlung einer AVRT bei kleinen Kindern darstellt [33]. Eine ebenfalls 2004 durchgeführte Studie von Chiladakis et al. vergleicht die Effekte von Atenolol im Gegensatz zu Nebivolol in der Therapie von Herzerkrankungen. Dabei konnte kein signifikanter Unterschied zwischen Atenolol bzw. Nebivolol in Bezug auf die Senkung der Herzfrequenz nachgewiesen werden. Beide Substanzen senken den Blutdruck 36 gleichermaßen effektiv. Jedoch konnte gezeigt werden, dass die Senkung des Blutdruckes von der Dosis des Atenolols abhängig ist. So zeigte sich eine größere Senkung in der Gruppe mit 100 mg Atenolol als in jener mit 50 mg [34]. Eine weitere Studie, die ebenfalls die Effekte von Atenolol sowie Nebivolol in der Therapie von Herzerkrankungen untersucht, wurde 2005 von Lekakis et al. durchgeführt. Sie kamen zu ähnlichen Ergebnissen und Erkenntnissen wie Chiladakis et al. [35]. Aursnes et al. untersuchen in ihrer Publikation (2007) die Frage: „Unterscheidet sich Atenolol von anderen ß-Blockern?“ Anhand der Ergebnisse ihrer Ausführungen konnte die Aussage einer zuvor durchgeführten Metanalyse – alle ß-Blocker seien gleichermaßen wirksam in der antihypertensiven Therapie bei Hypertonie, jedoch weniger effektiv als andere Antihypertensiva – wiederlegt werden. Atenolol hat in der antihypertensiven Therapie nur einen geringen Nutzen, da es wesentlich bessere ß-Blocker gibt, die den Blutdruck deutlicher senken und damit Folgeerkrankungen vermindert werden sowie die Prognose verbessert wird [36]. Stochschitzky untersuchte 2008 die Frage, ob ß-Blocker nur noch in der Sekundärprävention der KHK Einsatz finden sollten. Dabei beschreibt er eine Studie, die Atenolol untersuchte und die zum Schluss kam, dass Atenolol zur Therapie einer arteriellen Hypertonie wenig geeignet ist. Gleichzeitig wurde in dieser Studie Atenolol als Vergleichssubstanz bei Hypertoniestudien in Frage gestellt bzw. angezweifelt. Bei allen zuvor durchgeführten Studien zur Hypertonietherapie mit Antihypertensiva wurde hauptsächlich Atenolol als ß-Blocker eingesetzt. Es zeigte sich dabei, dass alle anderen verwendeten Antihypertensiva (z.B. ACEHemmer, Diuretika) besser waren, als der ß-Blocker Atenolol. Neuere Studien zeigten hingegen das Gegenteil, jedoch wurden hier andere ß-Blocker (z.B. Carvedilol, Nebivolol) verwendet. Diese zeigten eine deutlich bessere Senkung der Mortalität und Morbidität als andere Antihypertensiva. Schlussendlich kann man sagen, dass Atenolol als Antihypertensivum keinen therapeutischen Nutzen hat [37]. 2009 erfolgte die Durchführung der sog. ASSOCIATE-Studie, die die zusätzliche Gabe von Ivabradin (Procoralan®) zu Atenolol bei PatientenInnen mit KHK und Angina pectoris untersuchte. Es konnte gezeigt werde, dass Atenolol in Kombination mit Procoralan® im Vergleich zu Placebo, zu einer signifikanten Senkung der HF und vor allem zur Besserung 37 aller Belastungsparametern führt. So wird das Risiko einer myokardialen Ischämie mit dieser Kombinationstherapie deutlich reduziert. Eine weitere Studie (BEAUTIfUL-Studie, 2008), zeigte zudem, dass die Kombination von Atenolol und Procoralan® zu einer weiteren Reduktion der HF, auch zu einer deutlichen Besserung der kardiovaskulären Prognose führt. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass es zu einer deutlichen Risikoreduktion (Folgeerkrankungen aufgrund der Hypertonie) aufgrund dieser Kombinationstherapie kommt. Bei all diesen Untersuchungen wurde die Verträglichkeit dieser Therapie mit 99 % als nahezu perfekt beschrieben. Daraus kann nun geschlossen werden, dass Atenolol als Kombinationstherapie (hier mit Procoralan®) durchaus seine Berechtigung in der Therapie zur Senkung der Hypertonie bei KHK und Angina pectoris PatientenInnen hat [38]. 4.1.6 Bisoprolol - derzeitiger Stand der Forschung Die CIBIS-I- Studie aus dem Jahr 1994 analysiert die Verminderung der Mortalität von Bisoprolol. Dabei zeigte sich eine Senkung der Mortalität von 20 %, die jedoch nicht signifikant war [15]. Daraufhin wurde 2000 eine erneute Studie (CIBIS-II) durchgeführt. Es handelte sich dabei um eine doppelblind randomisierte plazebokontrolierte Multizenterstudie. In diese Studie wurden nur Personen eingeschlossen mit einer chronischen Herzinsuffizienz, linksventrikulärer Ejektionsfraktion < 35 % und einer medikamentösen Therapie mit Diuretika und ACE-Hemmer. 2647 Personen entsprachen den Einschlusskriterien, von denen 1327 Bisoprolol (in steigender Dosis für eine Woche bis 3,75 mg/Tag, bei guter Tolerierung nochmal steigende Dosis auf 5,0-, 7,50- und 10 mg/Tag über jeweils 4 Wochen) und 1320 Placebo erhielten. Augenmerk wurde auf folgende Endpunkte und Ergbnisse gelegt, die die folgende Tabelle und deren Ergebnisse zusammenfasst [39]. 38 Tabelle 15: Endpunktanalyse bei Therapie mit Bisoprolol im Vergleich zu Placebo [39] Bisoprolol Placebo 156 228 Gesamtkrankenhausaufnahmen 440 513 Kardiovaskulär bedingter Tod 119 161 Kombinierter Endpunkt 388 463 Wegfall bisheriger Medikamente 194 192 Plötzlicher Tod 48 83 Herzversagen 36 47 Myokardinfarkt 7 8 Nicht-kardiovaskulär bedingter Tod 14 18 Todesfälle unbekannter Ursache 23 49 Krankenhausaufnahme bei 159 232 Primäre Endpunkte Gesamtmortalität Sekundäre Endpunkte Weitere Verschlechterung der Herzinsuffizienz Mit dieser Studie konnte eine Senkung der Mortalität um 32 % unter zusätzlicher Bisoprolol Therapie einer chronischen Herzinsuffizienz mit Diuretika bzw. ACE-Hemmer Therapie nachgewiesen werden. Die Gründe für eine erneute Krankenhausaufnahme in der Zeit der Studie gibt die folgende Tabelle wieder [39] Tabelle 16: Gründe für einen erneuten Krankenhausaufenthalt während der Studie [39] Bisoprolol Placebo Ventrikuläre Tachykardie,Kammerflimmern 6 20 Hypotonie 3 11 Apoplex 31 16 Bradykardie 14 2 39 Eine wesentliche Erkenntnis dieser Studie ist die Tatsache, dass mit einer zusätzlichen Bisoprolol Therapie bei chronischer Herzinsuffizienz die Mortalität deutlich reduziert werden kann und so zu einer deutlichen Lebensverlängerung für die betroffenen Personen führt [39]. 2005 publizierten Van Veldhuisen et al. die CIBIS-III Studie, die ebenfalls die klinischen Effekte unter Bisoprolol Therapie bei chronischer Herzinsuffizienz untersucht. Dobre et al. bezogen sich in ihrer Publikation auf die Ergebnisse dieser CIBIS-III Studie. Auch diese Studie kam zu ähnlichen Ergebnissen wie die zuvor beschriebene CIBIS-II Studie [40]. Hamaad et al. verglichen in ihrer Studie (2007) die Effektivität von Bisoprolol mit Carvedilol bei chronischer Herzinsuffizienz. Sie wiesen nach, dass sowohl Bisoprolol als auch Carvedilol den Blutdruck sowie die Herzfrequenz signifikant senken, wobei Carvedilol eine etwas bessere Senkung dieser Werte zeigt. In der folgenden Tabelle ist aufgezeigt, um welchen Wert jeweils Bisoprolol bzw. Carvedilol den Blutruck- sowie die Herzfrequenz senken [41]. Tabelle 17: Senkung des Blutdrucks und der HF bei chronischer HI unter Bisoprolol- bzw. Carvedilolgabe [41] Systolischer Blutdruck [mmHg] Diastolischer Blutdruck [mmHg] Herzfrequenz [pro min] Bisoprolol 12 ± 16 7 ± 16 23 ± 10 Carvedilol 18 ± 28 10 ± 16 25 ± 20 Schlussfolgernd kann angenommen werde, dass sowohl Bisoprolol als auch Carvedilol in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz verwendbar sind und einen positiven Einfluss auf die Prognose haben. Denn die Mortalität kann aufgrund der Senkung der HF und des Blutdruckes ebenfalls reduziert werden, wodurch eine Lebensverlängerung der PatientenInnen möglich wird [41]. 40 4.1.7 Carvedilol - derzeitiger Stand der Forschung Lithell et al. (1996) untersuchten den metabolischen Effekt von Carvedilol als Antihypertensivum. An dieser Studie nahmen 56 PatientenInnen mit essentieller Hypertonie teil. Es konnte gezeigt werden, dass der Blutdruck während der Behandlung mit Carvedilol effizient sinkt. Die VLDL-Konzentration erhöhte sich um 13 %, zudem ließ sich eine HDLSenkung um 11 % aus den Ergebnissen dieser Studie nachweisen. Des Weiteren besitzt Carvedilol eine verschlechternde Wirkung auf die Insulinsensitivität sowie eine Abnahme der metabolischen Glucose-Clearance Rate um 17 %, als Folge der Carvedilol-Therapie. Verglichen mit anderen nicht-selektiven ȕ-Adrenorezeptor-Blocker beruhen die Änderung in der Lipoproteinkonzentration bzw. Insulinsensitivität möglicherweise auf die Į- adrenorezeptorblockierenden Eigenschaften von Carvedilol [42]. Stoschitzky analysierte mit seiner Studie (2001) die Unterschiede in der Wirkung von Metoprolol zu Carvedilol. Das Ziel dieser Studie war die Wirkungen von diesen 2 Medikamenten nach p.o. Gabe an gesunden Personen zu untersuchen. Dabei hatte die Verabreichung von Metoprolol zum Ziel (aufgrund der Erhöhung der Dichte der ß-Adrenorezeptoren), die nächtliche Melatonin-Freisetzung zu verringern. Hingegen weist Carvedilol diese Eigenschaft von Natur aus auf. Nach der Verabreichung der klinisch empfohlenen Dosis vom Metoprolol und zwei Stunden nach der oralen Verabreichung wurde die HF unter Belastung gemessen [Abb. 13 und 14]. In Ruhe verursachte eine steigernde Dosis von Metoprolol eine Erniedrigung der HF, während die Zunahme der Dosis von Carvedilol eine Erhöhung der HF begünstigte [43]. Dies wurde auf einen reflektorischen Anstieg der Sympathikusaktivität durch die Į-Rezeptorblockade und Vasodilatation durch Carvedilol erklärt. Unter Belastung mit viel höheren Herzfrequenzen senkt auch Carvedilol dosisabhängig die Herzfrequenz. 41 Abbildung 13: Wirkungsunterschiede von Carvedilol und Metoprolol auf HF in Ruhe [43] Abbildung 14: Wirkungsunterschiede von Carvedilol und Metoprolol auf HF bei Belastung [43] 42 Die Copernicus- Studie von Kindermann und Böhm (2002) hatte zum Ziel die Wirkung der Carvedilol Therapie bei schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV) zu testen. Eingeschlossen wurden in diese Studie 2289 Personen. Davon 1156 Personen in der Carvedilol Gruppe und 1133 in der Placebo Gruppe. Die mittlere Therapiedauer betrug 10,4 Monate, wobei die Kontrolle alle 2 Monate durchgeführt wurde. Letztendlich ginge es darum, die Senkung der Mortalität und Morbidität der Patienten unter Carvedilol Therapie zu analysieren [44]. In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse zusammengefasst. Tabelle 18: Endpunktanalyse- Reduktion der Mortalität und Morbidität unter Carvedilol- bzw. Placebogabe [44] Endpunkte Placebo Carvedilol Risikoreduktion Tod 190 130 35 % Tod und Krankenhausaufenthalt 507 425 24 % Die COMET-Studie (2004), welche Carvedilol im Vergleich zu Metoprolol in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz untersuchte, wurde von Nitschmann zusammengefasst. Es handelt sich hierbei um eine doppelblind, randomisierte Studie, die in 15 europäischen Ländern durchgeführt wurde. Hierfür wurden PatientenInnen mit chronischer Herzinsuffizienz, LVEF < 35 % und einer stationären Behandlung aufgrund einer KHK eingeschlossen. Als Ergebnis dieser Studie ergab sich eine niedrigere Mortalität in der Carvedilol-Gruppe im Vergleich zur Metoprolol-Gruppe [45]. In der folgenden Tabelle sind Endpunkte der COMET-Analyse zusammengestellt. Tabelle 19: Ergebnis der COMET- Studie bezogen auf die Mortalitätsrate von Carvedilol vs. Metoprolol [45] Carvedilol Metoprolol Gesamtmortalität 512/1511 600/1518 Kardiovaskulär bedingte Mortalität 438/1511 534/1518 Gesamtmortalität und Krankenhausaufnahmen 1116/1511 1160/1518 43 4.1.8 Esmolol - derzeitiger Stand der Forschung Sievers et al. untersuchten in ihrer Studie (2002) die Effektivität von Esmolol bei PatientenInnen mit unterschiedlicher Untersuchung supraventrikulärer Form intravenös einer Tachykardie. Tachykardie, Esmolol wurde verabreicht. Eine An unter 36 PatientenInnen mit elektrokardiographischer induzierte Terminierung der supraventrikulären Reentry-Tachykardien durch Esmolol Gabe konnte in nur 52,8 % der PatientenInnen nachgewiesen werden. Daher ist die Akuttherapie der supraventrikulären Reentry-Tachykardien mit Esmolol anderen Medikamenten (wie Adenosin, Ajmalin) deutlich unterlegen. Esmolol sollte somit nicht als Mittel der ersten Wahl bei supraventrikulären Reentry-Tachykardien verwendet werden [46]. Derzeit wird Esmolol hauptsächlich in der Anästhesie, perioperativ zur Frequenz- und Blutdruckkontrolle eingesetzt, da es zur Verlängerung der atrio-ventrikulären Überleitungsund der Sinusknotenerholungszeit führt. Es gibt Studien, die die Konversionsrate des Esmolol bei Vorhofflimmern und –flattern zurück in den Sinusrhythmus untersuchen, welche jedoch nur eine niedrige Erfolgsrate zeigt [46]. Poh et al. überprüften in einer erst kürzlich publizierten Studie die Effektivität einer Kombinationstherapie von Esmolol mit Milrinone bei Personen mit akuten Herzinfarkt. Es zeigte sich, dass es unter einer solchen Kombinationstherapie zu keiner signifikanten Reduktion der Blutdruck- und der HF-Werte kommt. Zudem fiel eine geringe Zunahme der Herzfrequenz am Ende der Untersuchung bei den PatientenInnen auf. Während der ganzen Studienzeit traten bei keinem der teilnehmenden Personen Herzrhythmusstörungen auf. Da eine solche Kombinationstherapie nur minimale Änderungen in der Hämodynamik bedingt, ist sie derzeit als solche nicht zu empfehlen [47]. 44 Schlussfolgerung Aufgrund der Erkenntnis der Katecholamineffekte am Herzen durch die Aktivierung verschiedener ß- und Į-Rezeptoren, forschte man an der Entwicklung neuer Medikamente, die diese Rezeptoren blockieren. Alle ß-Blocker zeigen ähnliche Wirkungen, die sich jedoch in einigen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften unterscheiden. Eine antihypertensive Therapie mit ß- Blocker (neben anderen Antihypertensiva), sowohl als Mono- als auch Kombinationstherapie, nimmt eine wichtige Stellung ein, da die klinischen Effekte einiger ß-Blocker bestätigt sind. Doch die Monotherapie bei älteren Patienten wird als negativ diskutiert und ist immer noch umstritten. Es konnte gezeigt werden, dass eine Senkung der Gesamtmortalität sowie der kardiovaskulären Mortalität nicht erzielt wurde. Daher soll eine reine Monotherapie mit ß-Blocker bei älteren Personen mit arterieller Hypertonie nicht durchgeführt werden. Bei chronischer Herzinsuffizienz wirken die ß-Blocker aufgrund einer Senkung der Herzfrequenz, wodurch es zur Reduktion des myokardialen O2-Verbrauches kommt. Es wird vermutet, dass das insuffiziente Herz bei verminderter Herzfrequenz besser arbeitet. Die PRECISE-Studie ergab, dass Carvedilol eine eindeutige Verbesserung der Hämodynamik und Symptomatik zeigt. Auch die Mortalitätsrate bei PatientenInnen mit Herzinsuffizienz kann durch Carvedilol Einnahme um 65 % gesenkt werden. Bisoprolol spielt auch eine wichtige Rolle in Bezug auf die Senkung der Mortalitätsrate bei herzinsuffitienten PatientenInnen. Die CIBIS-I-Studie ergab dabei eine Mortalitätssenkung von 20 % unter Bisoprolol Therapie, die CIBIS-II-Studie um 32 %. Dennoch sollte nicht bei jedem herzinsuffizienten PatientenInnen eine ß-Blocker Therapie nicht eingesetzt werden. Bei leichten bis mittelschweren Herzinsuffizienz soll man diese zudem nur ergänzend zur Standardtherapie anwenden. Eine Substudie der CIBIS-Studien ergab, dass die Rate der ventrikulären Tachykardien unter Bisoprolol Therapie niedriger war, gleichzeitig aber der Vagotonus erhöht werden konnte. Dieser Effekt steht im engen Zusammenhang mit der Verbesserung der Langzeitprognose nach Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz. Diesbezüglich laufen derzeit noch einige Untersuchungen. 45 In den letzten Jahren wurden viele Studien durchgeführt, die die Sekundärprävention des Myokardinfarktes untersuchten. Bekannt ist, dass die ß-Blocker signifikant die Gesamtmortalitätsrate, Reinfarkt und den plötzlichen Herztod senken. So senkt z.B. Propranolol die kardiale Mortalitätsrate um 27 %. Auch Metoprolol, Bisoprolol und Carvedilol zeigten sich in der Senkung der kardialen Mortalität von Vorteil. Gysan berichtet in einer Publikation, dass eine Primärprävention mit ß-Blockern als Monotherapie oder in Kombination mit Diuretikum, AT-1 Antagonisten oder Kalziumantagonisten eine Blutdrucksenkung erzielt und somit der Arterioskleroseentstehung entgegen wirkt. Bei PatientenInnen mit zusätzlicher Herzinsuffizienz oder Diabetes mellitus Typ 2 zeigen ß-Blocker in Kombination mit ACE-Hemmer oder Diuretika ebenfalls positiven Effekt. Auch in der sekundären Prävention der Arteriosklerose wirken die ß-Blocker ähnlich. Nebivolol zeigt bei älteren PatientenInnen von allen ß-Blockern den allergünstigsten Effekt. Aufgrund seiner Doppelwirkung (ß1-Rezeptor Antagonist und NO-Modulator), wirkt Nebivolol auf den arteriellen Blutdruck über eine Verbesserung der linskventrikulären systolischen und diastolischen Pumpfunktion des Herzens. Dieser Effekt ist sowohl für Hypertoniker als auch für herzinsuffiziente Patienten von großer Bedeutung. Diese Erkenntnisse ergab die Studie von Brockes und Erne (2002), die Nebivolol mit anderen Antihypertensiva vergleicht. Auch andere Studien zeigen ähnliche Ergebnisse, so z.B. die SENIORS-Studie, die sich nur auf die älteren Patienten, jene 70 Jahre alt, beschränkten und kam zum Ergebnis, dass Nebivolol im Vergleich zu Bisoprolol und Metoprolol deutlich stärker die Mortalität zu senken vermag. Zudem profitieren auch Personen mit Koronarer Herzkrankheit sowie jene mit stabiler belastungsabhängiger Angina pectoris von einer Therapie mit Nebivolol. Die Dosierung der ß-Blockern ist für den therapeutischen Erfolg nicht so von Bedeutung, sondern die zu erzielenden Effekte, z.B. die Senkung der Herzfrequenz, was im Folgenden weiter zur Senkung der Letalität beiträgt. Folglich sollte sich die Dosis nach der Herzfrequenz des Patienten orientieren. Als wichtige Nebenwirkung der ß-Blocker nennen Patienten die erektile Dysfunktion. Diese Nebenwirkung weisen jedoch auch Diuretika auf. Zudem ist heutzutage bekannt, dass psychologische Faktoren, nicht nur die alleinige Medikamenteneinnahme, ebenso eine Rolle bei der Entstehung einer erektilen Dysfunktion spielen. Wesentlich ist jedoch die Erkenntnis, dass unter Nebivolol Therapie keine erektile Dysfunktion auftritt. 46 Im Allgemeinen sind ß-Blocker bei Asthma, COPD, AV-Block II und III, Psoriasis, schwerer Depression, Raynaud Symptome sowie bei symptomatischer Bradykardie kontraindiziert. 47 Literaturverzeichnis 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. Mutschler, Geisslinger, Kroemer, Ruth, Schäfer-Korting, Arzneimittelwirkungen kompakt: Basiswissen, Pharmakologie und Toxikologie, 1. Auflage 2005, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. Stoschitzky, K., Therapie mit Beta-Blockern heute: Beta-Blocker Beta-Blocker. ÖÄZ, 2012. 2012 (4): p. 38-40. 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