Grundlagen der Herztransplantation 3 [Kompatibilitätsmodus]
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Thorakale Organtransplantationen orthope HTX (o-HTX) Herz-Lungen-TX (HLTX) single-LTX double-LTX Herztransplantation Die Herztransplantation (orthotop, o-HTX) Herztransplantation “ Of the many medical breakthroughs that have occurred during the 20th century, none has caused more excitement than the first human cardiac transplant (Barnard, 1967) ... . “ D.A. Cooley, 1996 Herztransplantation Geschichte 1959 Begründung der chirurgischen Technik für die Herztransplantation (Lower & Shumway) 1964 Erste xenogene Herztransplantation Schimpanse Mensch (Hardy) 1967 Erste Herztransplantation Mensch - Mensch (Barnard) Herztransplantation Geschichte 1967 - 1971 Herztransplantation bei 170 Patienten mit einer 1-Jahresüberlebensrate von 15 % 1971 - 1980 Fortführung der Herztransplantation nur an zwei Zentren in den USA 1980 Einführung von Cyclosporin A führt zu einer Verbesserung der Ergebnisse 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 9 20 4 2 00 0 2 00 3 2 00 4 2 00 6 09 Herztransplantation Anzahl (weltweit) 4000 3000 2000 1000 0 Jahr Herztransplantation Indikationen zur HTX • Patienten mit einer medikamentös, interventionell und chirurgisch nicht behandelbaren terminalen Herzinsuffizienz • Patienten mit einer Lebenserwartung von wenigen Wochen bzw. Monaten Herztransplantation Indikationen zur HTX • NYHA III - IV • Cardiac-Index < 2,0 l/min/m2 • Ejektionsfraktion < 20 % Herztransplantation Indikationen im Erwachsenenalter koronare Herzkrankheit 46,4 % sonstige Ursachen 1,5 % Retransplantation 2,6 % kongenitale Vitien 1,3 % Klappenvitien 4,1 % Kardiomyopathien 44 % Herztransplantation Indikationen im Kindes- und Jugendalter sonstige Ursachen 47% kongenitale Herzvitien 39 % Kardiomyopathien 37 % Herztransplantation Absolute Kontraindikationen • fixiert erhöhter Lungengefäßwiderstand, nicht reversibel unter z.B. NO, Prostaglandin,… (PVR > 400dyn/cm/s-5 = 5 Wood, TPG > 15mmHg) • chronische Infektionskrankheiten • bösartige Tumoren • Antikörper gegen das Transplantat (PRA-Screening, (virtual) crossmatch) • Drogen- bzw. Alkoholabhängigkeit Herztransplantation Relative Kontraindikationen • fortgeschrittene Atherosklerose • insulinpflichtiger Diabetes mellitus • Ulkusleiden • Leber- bzw. Nierenschädigung • psychosoziale Instabilität ? Alter über 60 Jahre, „old to old“-Tx Herztransplantation Lebensalter der Herzempfänger 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 2000 2009 80 70 60 50 _ __ _ _ _ _ 40 _ _ __ _ __ _ __ _ __ _ _ 30 20 10 0 Jahr Herztransplantation Auswahlkriterien für Organspender • möglichst Alter < 60 Jahre, aber „old to old“ • optimal: ABO identisch, min. ABO kompatibel, Rhesus-Faktor irrelevant • HLA-Muster-Spender: (virtual) crossmatch falls Ak´s + • normaler Herzbefund • anamnestisch keine Risikofaktoren (Diabetes mellitus, Hypertonie) • keine längerdauernde Reanimation • keine Infektion oder Tumorerkrankung • passend zu Größe und Gewicht des Empfängers Herztransplantation Protektion des Spenderherzens • Heparinisierung des Spenderorganismus • Entlastung des Herzens • Infusion einer kalten Konservierungslösung • äußere Kühlung des Spenderherzens • hypotherme Lagerung beim Transport (+2°C) • externe Kühlung während der Transplantation Herztransplantation Spenderherz Herztransplantation Technik nach Lower und Shumway, Manschetten RA u. LA alternativ: bicavale Anastomosen Herztransplantation Herztransplantation Herztransplantation Postoperative Nachbetreuung • Immunsuppressive Therapie (Tacrolimus, MMF, Cortison) • Diagnostik der Abstoßungsreaktion: EKG, UKG, Myokardbiopsie (EMB, Einteilung n ISHLT) • Spezieller Infektionsschutz • Laborkontrollen (Nieren- und Leberwerte, Blutbild) • Mikrobiologie-Screening, Virologie, Mykose-Screening • (Berufliche) Rehabilitation Herztransplantation Immunsuppressive Therapie Basistherapie – initial: • Methylprednisolon (500mg intraop.), + sofort postop.: MMF (CellceptR) + Tacrolimus (PrografR) – Dauermedikation: • Dreifachkombination Tacrolimus (PrografR), MMF (CellceptR) Prednisolon (DecortinR) Alternative Substanzen • Induktionstherapie mit z.B. ATG für 5 Tage: nur bei immunisierten Patienten • CNI-Alternative: Cyclosporin A (SandimmunR) • mTOR´s: Sirolimus (RapamuneR), Everolimus (CerticanR) • „magenfreundliche“ MMF-Variante: MyforticR Abstoßungsbehandlung – Prednisolon, ATG, OKT3 Herztransplantation Herztransplantation Infektionsprophylaxe • medikamentös: – Antibiotika (Cefuroxim 3 x 2 g perioperativ, oder bereits laufende Antiobiose weiter) – CMV – Prophylaxe nur bei Risikokonstellation, d.h. positives Organ auf negativen Empfänger: Valganciclovir für 3 Monate + CMV-Ig´s für 5 Tage – PCP-Prophylaxe für 6 Monate: 2 x 960 mg Cotrim pro Woche (auch gegen Toxoplasmen) – Amphotericin B (Ampho-MoronalR Susp.), keine systemisch-antimykotische Prophylaxe • allgemeine Prinzipien: – Isolation, Asepsis, Sterilität – rasches Entfernen aller Zugänge – Patient schützt sich selbst (Mundschutz, Handschuhe) Herztransplantation weitere Medikation: I. – III.: obligat !! 1. Simvastatin 1 x 20 mg (Maximaldosis, Rhabdomyolyse !) p.o. lebenslang, bei CK-Erhöhung (Myolyse) Fluvastatin 2. Clexane 1 x z.B. 0,7 s.c./ Tag, reine Prophylaxe 3. Magenschutz: Pantozol, Omeprazol, bei Unverträglichkeit: Ranitidin 300, min. solange Cortison 4. Diltiazem 2 x 45 mg retard p.o., wenn Prograf-Dosierung zu hoch (>2 x 5 mg) und auch bei art. Hypertonie 5. ASS 100 1-0-0 (keine eindeutige Studienlage): in jedem Fall bei V.a. Transplantat-Vaskulopathie 6. ACE-Hemmer frühzeitig, ggf. Beta-Blocker, Procorolan 7. Calcium, Vitamin D: nur bei Risikopatienten mit bereits präop. bekannter Osteoporose: dann Basistherapie mit Kalzium (1000mg/d) und Vitamin D (Bondiol z.B.) (800IU/d), ggf. + Biphosphonate Herztransplantation Infektion Abstoßung Herztransplantation Infektion häufigste Todesursache innerhalb des ersten Jahres nach HTX (~ 40%) seit Einführung von Cyclosporin A bzw. CNI´s: Abnahme der Gesamtzahl an Infektionen und Veränderung des Erregerspektrums (vorher 80 - 85 % bakteriell, jetzt 40 - 50 % bakteriell) Herztransplantation Erregerspektrum 9% 5% 40% 46% Bakterien Viren Pilze Protozoen Herztransplantation Frühphase (< 1 Monat) Enterobacter Pseudomonas Staph. aureus Enterokokken Candida Spätphase (> 1 Monat) CMV, HSV, VZV Legionellen Listeria Toxoplasma Pneumocystis Aspergillus Häufigste Erreger nach HTX Herztransplantation Infektionen pro Monat 0,1 0,08 Bakterien Viren Protozoen Pilze 0,06 0,04 0,02 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Monate nach Transplantation Zeitliche Inzidenz nach Erreger 10 11 12 Herztransplantation Lokalisation des Infektes 6% Respirationstrakt Urogenitaltrakt ZNS Sonstige 6% 3% 85% Herztransplantation Diagnostik Die Diff.-Diagnose (Infekt/Abstoßung) muß erzwungen werden EMB körperliche Untersuchung, Labor (Differentialblutbild, CSA) Rö.-Thorax Blutkulturen, Stuhl, Urin, Sputum, Trachealsekret, Wundabstriche, Rachen-abstriche Bakteriologie (Katheterspitzen) / Virologie (CMV, EBV usw.) BSK (Lavage, Feinnadelbiopsien, Bürste) offene Lungenbiopsie Lumbalpunktion Herztransplantation EMB = Endomyokardbiopsie Durchführung zunächst in wöchentlichen Abständen ab dem 7. postoperativen Tag Herztransplantation Herztransplantation Einteilung nach ISHLT: Alt: (J. Heart Transplant 1990 , Nr. 9, 587-593) Grade: 0 No rejection 1 A = Focal (Perivascular or interstitial) infiltrate without necrosis B = Diffuse but spare infiltrate without necrosis 2 One focus only with aggressive infiltration an/ or focal myocyte damage 3 A = Multifocal aggressive infiltrates and /or myocyte damage B = Diffuse inflammatory process with necrosis 4 Diffuse aggressive polymorphous +/- infiltrate +/- edema +/- hemorrhage +/vasculitis with necrosis Neu: Revidierte Nomenklatur (ISHLT Consensus Report ; Stewart et al., 2005): 0R Keine Abstoßungsreaktion (alt 0) 1R Leichte Abstoßungsreaktion (alt 1A, 1B, 2) 2R Mäßige / mittelgradige Abstoßungsreaktion (alt 3A) 3R Schwere Abstoßungsreaktion (alt 3B, 4) Herztransplantation multifokale, moderate akute Abstoßungsreaktion mit perivaskulärer und interstitieller Entzündung Herztransplantation Herztransplantation Chronische Transplantatabstoßung mit Thrombosierung des Gefäßlumens und Begleitentzündung der Adventitia Herztransplantation Virale Infekte seit Beginn der HTX ständige Zunahme ! Zeitpunkt: meist in der Spätphase (> 1 Monat) Diagnostik: Erregernachweis und EMB Therapie: Hyperimmunglobuline und spez. Virustatika Modifikation der Immunsuppression Virale Infekte sind häufig der Wegbereiter für Superinfektionen mit Bakterien oder Pilzen !!! Herztransplantation CMV - Infektion • • • • häufigste Infektion von HTX - Patienten CMV - Infekt ist eine systemische Erkrankung Problem: erhöhte Inzidenz von Abstossungen bei CMV-Infekt typische Symptome: – subfebril, Müdigkeit, Muskelschmerzen, Leukopenie, Thrombozytopenie, Organdysfunktionen Therapie: Hyperimmunglobulin (Cytoglobin) Ganciclovir (Cymeven) Valganciclovir (Valcyte) Herztransplantation Lebensqualität nach Transplantation • gute bis exzellente Lebensqualität 89 % • hoher Lebenswert und Lebensinhalt 82 % • positive Einstellung zur Transplantation 95 % Herztransplantation Mögliche Komplikationen • Frühversagen des Spenderherzens • Abstoßungsreaktion • Infektion • Spätschäden: - Transplantatarteriosklerose - Funktionseinschränkung anderer Organe durch chron. Immunsuppression (Niere, Leber, Diabetes, Hypertonie, Osteoporose, Tumorinduktion) Herztransplantation Frühversagen des Spenderherzens - unzureichende Protektion - ischämischer Schaden - Rechtsherzversagen bei pulmonaler Hypertonie - zu geringe Organgröße - chirurgisch - technische Probleme Herztransplantation Kumulative Abstoßungshäufigkeit Abstoßung pro Patient 2,0 1,5 1,0 0,5 ISHLT 1990-1993 0,0 0 6 12 18 24 30 36 Monate nach Transplantation 42 48 Herztransplantation Überlebensrate Überlebende (%) 100% 1985-2005 80% 19801984 60% 1967-1979 40% 20% 0% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Jahre nach Transplantation 9 10 Herztransplantation Herztransplantation Aktuelle Probleme: » unsichere Langzeitprognose (> 10 Jahre) » Mangel an Spenderorganen » hohe finanzielle Aufwendungen Herztransplantation unsichere Langzeitprognose • chronische Transplantatabstoßung • mögliche Lösung: Verhinderung der Transplantatvaskulopathie (Statine lebenslang) Verhinderung einer CMV-Infektion, Trigger für Abstossung Beeinflussung des Fettstoffwechsels (Diät) immunspezifische Organauswahl (HLA - Typ) selektive Immunsuppression ? Herztransplantation » Spendermangel • geringe Bereitschaft zur Organspende • mögliche Lösung: - xenogene Spenderorgane (“Immunmodulation”) - Herzunterstützungssysteme (“Kunstherz”, TAH, LVAD, RVAD, BVAD)
