Grundlagen der Herztransplantation 3 [Kompatibilitätsmodus]

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Thorakale Organtransplantationen
orthope HTX (o-HTX)
Herz-Lungen-TX (HLTX)
single-LTX
double-LTX
Herztransplantation
Die Herztransplantation
(orthotop, o-HTX)
Herztransplantation
“ Of the many medical breakthroughs that
have occurred during the 20th century, none
has caused more excitement than the first
human cardiac transplant (Barnard, 1967) ... . “
D.A. Cooley, 1996
Herztransplantation
Geschichte
1959
Begründung der chirurgischen Technik für
die Herztransplantation (Lower & Shumway)
1964
Erste xenogene Herztransplantation Schimpanse Mensch (Hardy)
1967
Erste Herztransplantation Mensch - Mensch
(Barnard)
Herztransplantation
Geschichte
1967
- 1971
Herztransplantation bei 170 Patienten mit
einer 1-Jahresüberlebensrate von 15 %
1971
- 1980
Fortführung der Herztransplantation nur
an zwei Zentren in den USA
1980
Einführung von Cyclosporin A führt zu
einer Verbesserung der Ergebnisse
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93
9
20 4
2 00 0
2 00 3
2 00 4
2 00 6
09
Herztransplantation
Anzahl (weltweit)
4000
3000
2000
1000
0
Jahr
Herztransplantation
Indikationen zur HTX
• Patienten mit einer medikamentös,
interventionell und chirurgisch nicht
behandelbaren terminalen Herzinsuffizienz
• Patienten mit einer Lebenserwartung von
wenigen Wochen bzw. Monaten
Herztransplantation
Indikationen zur HTX
• NYHA III - IV
• Cardiac-Index < 2,0 l/min/m2
• Ejektionsfraktion < 20 %
Herztransplantation
Indikationen im Erwachsenenalter
koronare Herzkrankheit 46,4 %
sonstige Ursachen 1,5 %
Retransplantation 2,6 %
kongenitale Vitien 1,3 %
Klappenvitien 4,1 %
Kardiomyopathien 44 %
Herztransplantation
Indikationen im Kindes- und Jugendalter
sonstige Ursachen
47%
kongenitale
Herzvitien
39 %
Kardiomyopathien
37 %
Herztransplantation
Absolute Kontraindikationen
• fixiert erhöhter Lungengefäßwiderstand,
nicht reversibel unter z.B. NO, Prostaglandin,…
(PVR > 400dyn/cm/s-5 = 5 Wood, TPG > 15mmHg)
• chronische Infektionskrankheiten
• bösartige Tumoren
• Antikörper gegen das Transplantat
(PRA-Screening, (virtual) crossmatch)
• Drogen- bzw. Alkoholabhängigkeit
Herztransplantation
Relative Kontraindikationen
• fortgeschrittene Atherosklerose
• insulinpflichtiger Diabetes mellitus
• Ulkusleiden
• Leber- bzw. Nierenschädigung
• psychosoziale Instabilität
? Alter über 60 Jahre, „old to old“-Tx
Herztransplantation
Lebensalter der Herzempfänger
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2000
2009
80
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60
50 _
__
_
_
_
_
40
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30
20
10
0
Jahr
Herztransplantation
Auswahlkriterien für Organspender
• möglichst Alter < 60 Jahre, aber „old to old“
• optimal: ABO identisch, min. ABO kompatibel,
Rhesus-Faktor irrelevant
• HLA-Muster-Spender: (virtual) crossmatch falls Ak´s +
• normaler Herzbefund
• anamnestisch keine Risikofaktoren
(Diabetes mellitus, Hypertonie)
• keine längerdauernde Reanimation
• keine Infektion oder Tumorerkrankung
• passend zu Größe und Gewicht des Empfängers
Herztransplantation
Protektion des Spenderherzens
• Heparinisierung des Spenderorganismus
• Entlastung des Herzens
• Infusion einer kalten Konservierungslösung
• äußere Kühlung des Spenderherzens
• hypotherme Lagerung beim Transport (+2°C)
• externe Kühlung während der Transplantation
Herztransplantation
Spenderherz
Herztransplantation
Technik nach
Lower und
Shumway,
Manschetten
RA u. LA
alternativ:
bicavale
Anastomosen
Herztransplantation
Herztransplantation
Herztransplantation
Postoperative Nachbetreuung
• Immunsuppressive Therapie
(Tacrolimus, MMF, Cortison)
• Diagnostik der Abstoßungsreaktion:
EKG, UKG, Myokardbiopsie (EMB, Einteilung n ISHLT)
• Spezieller Infektionsschutz
• Laborkontrollen
(Nieren- und Leberwerte, Blutbild)
• Mikrobiologie-Screening, Virologie, Mykose-Screening
• (Berufliche) Rehabilitation
Herztransplantation
Immunsuppressive Therapie
Basistherapie
– initial:
• Methylprednisolon (500mg intraop.), + sofort postop.: MMF
(CellceptR) + Tacrolimus (PrografR)
– Dauermedikation:
• Dreifachkombination Tacrolimus (PrografR), MMF (CellceptR)
Prednisolon (DecortinR)
Alternative Substanzen
• Induktionstherapie mit z.B. ATG für 5 Tage: nur bei
immunisierten Patienten
• CNI-Alternative: Cyclosporin A (SandimmunR)
• mTOR´s: Sirolimus (RapamuneR), Everolimus (CerticanR)
• „magenfreundliche“ MMF-Variante: MyforticR
Abstoßungsbehandlung
– Prednisolon, ATG, OKT3
Herztransplantation
Herztransplantation
Infektionsprophylaxe
• medikamentös:
– Antibiotika (Cefuroxim 3 x 2 g perioperativ, oder bereits
laufende Antiobiose weiter)
– CMV – Prophylaxe nur bei Risikokonstellation, d.h.
positives Organ auf negativen Empfänger: Valganciclovir
für 3 Monate + CMV-Ig´s für 5 Tage
– PCP-Prophylaxe für 6 Monate: 2 x 960 mg Cotrim pro
Woche (auch gegen Toxoplasmen)
– Amphotericin B (Ampho-MoronalR Susp.), keine
systemisch-antimykotische Prophylaxe
• allgemeine Prinzipien:
– Isolation, Asepsis, Sterilität
– rasches Entfernen aller Zugänge
– Patient schützt sich selbst (Mundschutz, Handschuhe)
Herztransplantation
weitere Medikation: I. – III.: obligat !!
1. Simvastatin 1 x 20 mg (Maximaldosis, Rhabdomyolyse !)
p.o. lebenslang, bei CK-Erhöhung (Myolyse) Fluvastatin
2. Clexane 1 x z.B. 0,7 s.c./ Tag, reine Prophylaxe
3. Magenschutz: Pantozol, Omeprazol, bei Unverträglichkeit:
Ranitidin 300, min. solange Cortison
4. Diltiazem 2 x 45 mg retard p.o., wenn Prograf-Dosierung zu
hoch (>2 x 5 mg) und auch bei art. Hypertonie
5. ASS 100 1-0-0 (keine eindeutige Studienlage): in jedem Fall
bei V.a. Transplantat-Vaskulopathie
6. ACE-Hemmer frühzeitig, ggf. Beta-Blocker, Procorolan
7. Calcium, Vitamin D: nur bei Risikopatienten mit bereits
präop. bekannter Osteoporose: dann Basistherapie mit
Kalzium (1000mg/d) und Vitamin D (Bondiol z.B.) (800IU/d),
ggf. + Biphosphonate
Herztransplantation
Infektion
Abstoßung
Herztransplantation
Infektion
häufigste Todesursache innerhalb des ersten
Jahres nach HTX (~ 40%)
seit Einführung von Cyclosporin A bzw. CNI´s: Abnahme der
Gesamtzahl an Infektionen und Veränderung des
Erregerspektrums (vorher 80 - 85 % bakteriell, jetzt 40 - 50
% bakteriell)
Herztransplantation
Erregerspektrum
9%
5%
40%
46%
Bakterien
Viren
Pilze
Protozoen
Herztransplantation
Frühphase (< 1 Monat)
Enterobacter
Pseudomonas
Staph. aureus
Enterokokken
Candida
Spätphase (> 1 Monat)
CMV, HSV, VZV
Legionellen
Listeria
Toxoplasma
Pneumocystis
Aspergillus
Häufigste Erreger nach HTX
Herztransplantation
Infektionen pro Monat
0,1
0,08
Bakterien
Viren
Protozoen
Pilze
0,06
0,04
0,02
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Monate nach Transplantation
Zeitliche Inzidenz nach Erreger
10 11 12
Herztransplantation
Lokalisation des Infektes
6%
Respirationstrakt
Urogenitaltrakt
ZNS
Sonstige
6%
3%
85%
Herztransplantation
Diagnostik
Die Diff.-Diagnose (Infekt/Abstoßung) muß erzwungen werden
EMB
körperliche Untersuchung, Labor (Differentialblutbild, CSA)
Rö.-Thorax
Blutkulturen, Stuhl, Urin, Sputum, Trachealsekret, Wundabstriche,
Rachen-abstriche
Bakteriologie (Katheterspitzen) / Virologie (CMV, EBV usw.)
BSK (Lavage, Feinnadelbiopsien, Bürste)
offene Lungenbiopsie
Lumbalpunktion
Herztransplantation
EMB
=
Endomyokardbiopsie
Durchführung
zunächst in
wöchentlichen
Abständen ab dem 7.
postoperativen Tag
Herztransplantation
Herztransplantation
Einteilung nach ISHLT:
Alt:
(J. Heart Transplant 1990 , Nr. 9, 587-593)
Grade:
0
No rejection
1
A = Focal (Perivascular or interstitial) infiltrate without necrosis
B = Diffuse but spare infiltrate without necrosis
2
One focus only with aggressive infiltration an/ or focal myocyte damage
3
A = Multifocal aggressive infiltrates and /or myocyte damage
B = Diffuse inflammatory process with necrosis
4
Diffuse aggressive polymorphous +/- infiltrate +/- edema +/- hemorrhage +/vasculitis with necrosis
Neu:
Revidierte Nomenklatur (ISHLT Consensus Report ; Stewart et al., 2005):
0R
Keine Abstoßungsreaktion (alt 0)
1R
Leichte Abstoßungsreaktion (alt 1A, 1B, 2)
2R
Mäßige / mittelgradige Abstoßungsreaktion (alt 3A)
3R
Schwere Abstoßungsreaktion (alt 3B, 4)
Herztransplantation
multifokale, moderate akute Abstoßungsreaktion mit
perivaskulärer und interstitieller Entzündung
Herztransplantation
Herztransplantation
Chronische Transplantatabstoßung mit Thrombosierung des
Gefäßlumens und Begleitentzündung der Adventitia
Herztransplantation
Virale Infekte
seit Beginn der HTX ständige Zunahme !
Zeitpunkt:
meist in der Spätphase (> 1 Monat)
Diagnostik:
Erregernachweis und EMB
Therapie:
Hyperimmunglobuline und spez. Virustatika
Modifikation der Immunsuppression
Virale Infekte sind häufig der Wegbereiter für
Superinfektionen mit Bakterien oder Pilzen !!!
Herztransplantation
CMV - Infektion
•
•
•
•
häufigste Infektion von HTX - Patienten
CMV - Infekt ist eine systemische Erkrankung
Problem: erhöhte Inzidenz von Abstossungen bei CMV-Infekt
typische Symptome:
– subfebril, Müdigkeit, Muskelschmerzen, Leukopenie,
Thrombozytopenie, Organdysfunktionen
Therapie:
Hyperimmunglobulin (Cytoglobin)
Ganciclovir (Cymeven)
Valganciclovir (Valcyte)
Herztransplantation
Lebensqualität nach Transplantation
• gute bis exzellente Lebensqualität
89 %
• hoher Lebenswert und Lebensinhalt
82 %
• positive Einstellung zur Transplantation
95 %
Herztransplantation
Mögliche Komplikationen
• Frühversagen des Spenderherzens
• Abstoßungsreaktion
• Infektion
• Spätschäden:
- Transplantatarteriosklerose
- Funktionseinschränkung anderer Organe durch
chron. Immunsuppression (Niere, Leber, Diabetes,
Hypertonie, Osteoporose, Tumorinduktion)
Herztransplantation
Frühversagen des Spenderherzens
- unzureichende Protektion
- ischämischer Schaden
- Rechtsherzversagen bei pulmonaler Hypertonie
- zu geringe Organgröße
- chirurgisch - technische Probleme
Herztransplantation
Kumulative Abstoßungshäufigkeit
Abstoßung pro Patient
2,0
1,5
1,0
0,5
ISHLT 1990-1993
0,0
0
6
12
18
24
30
36
Monate nach Transplantation
42
48
Herztransplantation
Überlebensrate
Überlebende (%)
100%
1985-2005
80%
19801984
60%
1967-1979
40%
20%
0%
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Jahre nach Transplantation
9
10
Herztransplantation
Herztransplantation
Aktuelle Probleme:
» unsichere Langzeitprognose (> 10 Jahre)
» Mangel an Spenderorganen
» hohe finanzielle Aufwendungen
Herztransplantation
unsichere Langzeitprognose
• chronische Transplantatabstoßung
• mögliche Lösung:
Verhinderung der Transplantatvaskulopathie
(Statine lebenslang)
Verhinderung einer CMV-Infektion, Trigger für
Abstossung
Beeinflussung des Fettstoffwechsels (Diät)
immunspezifische Organauswahl (HLA - Typ)
selektive Immunsuppression ?
Herztransplantation
» Spendermangel
• geringe Bereitschaft zur Organspende
• mögliche Lösung:
- xenogene Spenderorgane (“Immunmodulation”)
- Herzunterstützungssysteme
(“Kunstherz”, TAH, LVAD, RVAD, BVAD)
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