als PDF herunterladen - APTIMA® HPV Test von Gen
Werbung
Doppelt gut: Sensitiv und hochspezifisch DER APTIMA® HPV-TEST – OPTIMIERTE DIAGNOSTIK DURCH E6/E7 mRNA-NACHWEIS VON 14 HOCHRISIKO-HPV-TYPEN HOHE SENSITIVITÄT FÜR DEN NACHWEIS VON CIN 2+1,2 WENIGER FALSCH POSITIVE BEFUNDE2 ZUVERLÄSSIGERE TESTERGEBNISSE ALS BEIM HPV DNA-NACHWEIS1,2 WWW.APTIMA-HPV.DE Herkömmliche HPV DNA-Tests sind begrenzt aussagekräftig Der Nachweis des Humanen Papillomavirus (HPV) bei Frauen stellt Mediziner häufig vor eine große Herausforderung. Denn die meisten HPV-Infektionen sind transient und heilen ohne gesundheitliche Folgen von selbst ab. Eine persistierende Infektion mit einem oder mehreren Hochrisiko- (HR-) HPV-Typen kann jedoch Zellveränderungen, so genannte Dysplasien, im Bereich des Muttermundes am Gebärmutterhals verursachen. Nach Schätzungen liegt die Inzidenz schwergradiger Präkanzerosen der Cervix uteri in Deutschland bei ca. 1 %.3 Bisher werden die Zytologie und HPV DNA-Tests zum Nachweis von HPV-induzierten Zellverän­derungen angewandt. • Der Einsatz der konventionellen Zytologie hat zu einer signifikanten Senkung der Inzidenz von Gebärmutterhalskrebs geführt. Wegen der relativ geringen Sensitivität einer einzelnen zytologischen Untersuchung sind jedoch falsch negative Ergebnisse möglich, wodurch eine notwendige Behandlung verzögert werden kann4. • HPV DNA-Tests sind zwar hochsensitiv für die Erkennung einer HPV-Infektion, können jedoch nicht unterscheiden zwischen einer vorübergehenden (transienten) HPV-Infektion ohne behandlungsbedürftige Zellveränderungen und einer HPV-bedingten Dysplasie, d. h. einer persistierenden Infektion mit behandlungsbedürftigen Zellveränderungen. Folgen dieser geringen Spezifität: viele Frauen mit einem positiven Befund werden unnötig beunruhigt und überflüssigen Folgeuntersuchungen und Therapien unterzogen.1,5 In neuesten Studien konnte gezeigt werden, dass der Nachweis von HPV-mRNA mit dem APTIMA HPV-Test Ärzten die wichtige Unterscheidung zwischen einer transienten und einer persistierenden Infektion ermöglicht. Damit lässt sich durch den HPV mRNA-Nachweis die Zahl falsch positiver Befunde erheblich reduzieren bei gleich hoher Sensitivität wie beim HPV DNA-Nachweis: eine ­optimale Entscheidungshilfe für weitere diagnostische oder therapeutische Schritte.2 Das humane Papillomavirus6 Humane Papillomaviren (HPV) sind kleine DNA-Viren, die Basalzellen im Bereich der so genannten Transformationszone (Übergangszone von Plattenepithel zu Drüsenepithel) des Gebärmutterhalses infizieren und sich im Zellkern von Plattenepithel- und Drüsenepithelzellen vermehren. • HPV werden in Hochrisiko- und Niedrigrisiko-Typen unterteilt. • Infektionen mit Hochrisiko-HPV-Typen können die Entwicklung von Zervixkarzinomen verursachen. • Von den mehr als 150 bislang bekannten HPV-Varianten verursachen 14 Hochrisiko-Typen die große Mehrzahl der Zervixkarzinome. 3 VORTEILE DES mRNA-BASIERTEN APTIMA HPV-TESTS Der APTIMA HPV-Test erkennt die mRNA der viralen Onkogene E6 und E7. In Studien erwies sich dieser Test als hochsensitiv und gleichzeitig signifikant spezifischer für Erkrankungen des Gebärmutterhalses als herkömmliche HPV DNA-Tests. Der E6/E7 mRNA-basierte HPV-Nachweis liefert im Vergleich zu DNA-basierten Verfahren Medizinern bessere Entscheidungskriterien und optimiert so die Behandlung der Patientinnen. Studien belegen den klinischen Nutzen des APTIMA HPV-Tests: • Sensitiver und hochspezifischer Nachweis für Dysplasien (Krebsvorstufen) des Gebärmutter­ halses.1,5 • Bessere Unterscheidung zwischen transienten und persistierenden HPV-Infektionen: Reduzierung der Zahl falsch positiver Befunde bei transienten HPV-Infektionen.2 • Mehr Sicherheit für Patientinnen mit negativem Befund: Gewissheit, dass das Erkrankungsrisiko in den folgenden 12 Monaten äußerst gering ist.7 • Verbesserung der Patientenversorgung durch Vermeidung unnötiger Folgeuntersuchungen. ­Dadurch Senkung der Behandlungskosten für Patientinnen, Ärzte und Krankenkassen.2 Das Zervixkarzinom • Zweithäufigste Krebserkrankung bei Frauen weltweit.8 • Jährlich werden in der Europäischen Union ca. 34.000 Neuerkrankungen gemeldet, mehr als 16.000 Frauen sterben pro Jahr infolge eines Zervixkarzinoms.8 • In Deutschland liegt die Zahl der Neuerkrankungen pro Jahr bei 6.200, die Zahl der Todesfälle bei knapp 1.600.9, 10 Abbildung 1: das Progressionsmodell des Zervixkarzinoms5 Gesund Normales Zervixepithel HPV-Persistenz versus Clearance HPV-infizierte Zellen des Gebärmutterhalses CIN 1 (LSIL*) HPVReplikation HPV-DNA: hohe Konzentration E6/E7 mRNA: niedrige Konzentration Nicht infiziert HPV-Infektion mit Progression zu CIN 1 • Unauffällige Histologie • Größtenteils transiente Infektion mit HPV • HPV-Replikation, DNA nicht ins Zellgenom integriert • Dauer: bis zu 18 Monaten • Histologiebefund CIN 1 • Zytologiebefund ASC-US*** 5 Progression der persistierenden Infektion zur Präkanzerose CIN 2 (HSIL**) CIN 3 (HSIL**) Invasion Zervixkarzinom HPV-DNA vollständig ins Zellgenom integriert Beginn der Integration von HPV-DNA HPV-DNA: hohe Konzentration E6/E7 mRNA: moderate Konzentration HPV-DNA: E6/E7 mRNA: hohe Konzentration höhere Konzentration Progression zu Krebsvorstufe CIN 3 • HPV vermehrt sich in den zervikalen Epithelzellen weiter, virale DNA kann in das Zellgenom integriert werden • Folge: Transformation der Zellen, unkontrolliertes Zellwachstum • Virale E6/E7 mRNA wird in größeren Mengen gebildet • Dauer: 6 Monate bis 10 Jahre oder länger • Histologiebefund CIN 2/3 HPV-DNA: hohe Konzentration E6/E7 mRNA: maximale Konzentration Invasives Karzinom • HPV-DNA wird irreversibel ins Zellgenom integriert • Überexpression von E6/E7 mRNA • Invasives Karzinom HPV-Infektion/Progression Regression/Clearance *LSIL = low-grade intraepithelial lesions, niedriggradige intraepitheliale Läsion, **HSIL = high-grade intraepithelial lesions, hochgradige intraepitheliale Läsion, ***ASC-US = atypical squamous cells of undetermined significance, atypische plattenepitheliale Zellen unbestimmter Signifikanz, (Pap III11) DER E6/E7 mRNA-BASIERTE APTIMA HPV-TEST IM VERGLEICH ZU EINEM DNA-TEST Die häufig zum Nachweis von Erkrankungen des Gebärmutterhalses verwendeten HPV DNA-Tests haben aufgrund ihrer geringen Spezifität oft nur einen begrenzten Nutzen.1 DNA-Tests liefern im Vergleich zu mRNA-basierten Tests häufiger positive Befunde bei Frauen, bei denen histologisch keine zervikale Erkrankung nachweisbar ist (< CIN 2).1,2 • Mit dem DNA-Test wurden im Vergleich zum APTIMA HPV-Test 20 % mehr HPVInfektionen bei Frauen gefunden, deren Histologiebefund als unauffällig oder CIN 1 eingestuft wurde. Abbildung 2: Spezifität der HPV-Tests im Vergleich, Histologiebefunde als Referenz2 APTIMA HPV-TEST DNA-Test 100 Anteil positiv getesteter Frauen (%) • In einer Studie wurde der mRNA-basierte APTIMA HPV-Test von Gen-Probe mit einem DNA-basierten HPV-Test verglichen. Als Referenz dienten die Histologiebefunde aus den Voruntersuchungen der Patientinnen.2 80 75 61 50 25 89 98 99 100 100 71 46 39 0 UnauffälligCIN 1CIN 2CIN 3Karzinom Histologiebefunde • Die höhere Anzahl positiver Ergebnisse von HPV DNA-Tests bei diesen Frauen kann als falsch positiver Befund gewertet werden (kein behandlungsbedürftiger Befund). Eine Modellrechnung Der hohe Anteil falsch positiver HPV DNA-Befunde bei Frauen ohne histologischen Befund oder mit CIN 1 führt zu einem deutlich erhöhten Arbeitsaufwand durch diagnostische und therapeutische Folgemaßnahmen: • In einem Kollektiv von 10.000 Frauen ohne histologischen Befund oder mit CIN 1 liefert ein HPV DNA-Test bei 5.300 Frauen ein positives Ergebnis, der APTIMA HPV-Test lediglich bei 4.400 Frauen. Abbildung 3: Vergleich der relativen Anteile HPV-positiver Befunde bei 10.000 Patientinnen mit unauffälliger Histologie aus einer Praxis DNA-Test positiv • Das bedeutet, dass bei Verwendung eines HPV DNA-Tests 900 Frauen einen falsch positiven Befund erhalten. • Ergebnis: Durch HPV DNA-Tests wird jede fünfte positiv getestete Frau mög­licherweise unnötig beunruhigt und mit überflüssigen Folgemaßnahmen konfrontiert. 5.300 APTIMA HPV-­ Test positiv 4.400 Unnötige Folgemaßnahmen 900 0 1.000 2.000 3.000 4.000 Anzahl der Frauen 5.000 6.000 7 Screening-Algorithmen HPV-Tests können in verschiedene Screening-Algorithmen einbezogen werden – etwa als ergänzender Test in Kombination mit dem Pap-Test oder in der Triage bei auffälligen Pap-Befunden. Damit kann der Nachweis von Hochrisiko-HPV zum frühzeitigen Erkennen, aber auch zum Ausschluss von hochgradigen Zellveränderungen (Dysplasien) des Gebärmutterhalses beitragen.11 Angesichts der angespannten Finanzsituation im Gesundheitswesen ist es von entscheidender Bedeutung, dass Ärzte und Leistungsträger bei der Früherkennung des Zervixkarzinoms möglichst wirksam und kosteneffizient vorgehen. Abbildung 5: Abbildung 4: HR-HPV-NACHWEIS ALS ERGÄNZUNG ZUM ZYTOLOGISCHEN SCREENING BEI FRAUEN AB 30 JAHREN11 HR-HPV-NACHWEIS ZUR TRIAGE BEI PAP-BEFUND II W11 Pap-Befund: II w Pap-Befund: unauffällig (Pap I/II) HR-HPV-Nachweis HR-HPV-negativ HR-HPV-positiv Routineintervall Pap- und HR-HPV-Test nach 12 Monaten wiederholen HR-HPV-positiv HR-HPV-negativ unauffällig Pap-Befund: auffällig oder HR-HPV-positiv Routineintervall Dysplasiesprechstunde (Differentialkolposkopie mit Biopsie) Pap- und HR-HPV-Test nach 6 Monaten wiederholen* Pap- und HR-HPV-Test nach 12 Monaten wiederholen* *Falls wieder HR-HPV-positiv oder zytologisch auffällig: Dysplasiesprechstunde (Differentialkolposkopie mit Biopsie) Abbildung 6: HR-HPV-NACHWEIS ZUR TRIAGE BEI PAP-BEFUNDEN III UND III D11 Pap-Befund: III* / III D Pap III* / III D wiederholt Pap III* / III D erstmalig HR-HPV-negativ HR-HPV-positiv HR-HPV-negativ HR-HPV-positiv Pap- und HR-HPV-Test nach 6 Monaten wiederholen Pap- und HR-HPV-Test nach 3 bis 6 Monaten wiederholen** Pap- und HR-HPV-Test nach 6 Monaten wiederholen Dysplasiesprechstunde (Differentialkolposkopie mit Biopsie) * Bei Pap III mit dringendem Verdacht auf höhergradige Atypie in jedem Fall rasche diagnostische Abklärung **Falls wieder HR-HPV-positiv oder zytologisch auffällig: Dysplasiesprechstunde (Differentialkolposkopie mit Biopsie) In jedem Fall: Dysplasiesprechstunde (Differentialkolposkopie mit Biopsie) nach 12 Monaten Schlussfolgerung Studien haben gezeigt, dass der HPV-Nachweis mit Hilfe des E6/E7-mRNA-basierten APTIMA HPV-Tests Ärzten die Unterscheidung zwischen einer krankheitsauslösenden Infektion mit Hochrisiko-HPV und einer transienten HPV-Infektion erleichtert.1,2 Der APTIMA HPV-Test reduziert die Zahl falsch positiver Befunde im Vergleich zu HPV DNA-Tests und trägt so dazu bei, vielen Frauen unnötige und kostenintensive Folgeuntersuchungen und -behandlungen zu ersparen.2 Der APTIMA HPV-Test – mehr Vertrauen in die Testergebnisse. Literatur 1 Szarewski, A. Comparison of predictors for high-grade cervical intraepithelial neoplasia in women with abnormal smears. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. November 2008; 17(11): 3033-3042. 2 Dockter, J. Clinical performance of the APTIMA HPV Assay for the detection of high-risk HPV and high-grade cervical lesions. Clin. J. Virol. Supplement. Zur Publikation angenommen, März 2009. 3 Diagnostik und Therapie des Zervixkarzinoms. S2-Leitlinie 2008. Deutsche Krebsgesellschaft (DKG) (Hrsg.), Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) (Hrsg.) und Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) (Hrsg.). www.awmf-leitlinien.de 4 Cuzick, J. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. Int. J. Cancer 2006; 119: 1095-1101. 5 Cuschieri, K. Human Papillomavirus mRNA and p16 detection as biomarkers for the improved diagnosis of cervical neoplasia. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. Oktober 2008; 17(10): 2536-2545. 6 Munoz, N.F. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 518-527. 7 Meijer, C. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. Int. J. Cancer 2009; 124: 516-520. 8 Castlellsagué, X. et. al. HPV and Cervical Cancer in the World. 2007 Report. WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Vaccine 2007; 25, Supplement 3. 1 November 2007. 9 Krebs in Deutschland 2003 – 2004. Häufigkeiten und Trends. 6. überarbeitete Auflage. Robert Koch-Institut (Hrsg.) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. (Hrsg.). Berlin, 2008. 10 Todesursachenstatistik 2007. Statistisches Bundesamt, www.gbe-bund.de. 11 Prävention, Diagnostik und Therapie der HPV-Infektion und präinvasiver Läsionen des weiblichen Genitale. S2Leitlinie 2008. AG Infektiologie und Infektimmunologie (AGII) der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V. (DGGG). www.awmf-leitlinien.de. L655 - G erman © 2009 Gen-Probe Incorporated. Gen-Probe Deutschland Gmbh Mainzer LandstaSSe 47 60327 Frankfurt a. M. WWW.GEN-PROBE.COM www.aptima-hpv.de [email protected]
