Was der Kardiologe über die orale Diabetestherapie wissen sollte

Was der Kardiologe über die orale
Diabetestherapie wissen sollte
1. 2. 3. 4. Diabetes, ein kardiovaskuläres Problem
Definitionen - Insulinresistenz
Warum welche OAD?
Einige Besonderheiten
Chiemgauer Kardiologentage 20.9.2014
Prof. Dr. Erland Erdmann, FESC, FACC, FAHA
University of Cologne/Germany, Heart Center
[email protected]
Selvin et al., NEJM 2010;362:800-11
Prevalence of total confirmed
diabetes and obesity.
National Health and Nutrition Examination Survey
Selvin et al., Ann Intern Med. 2014;160:517
Das kardiovaskuläre Risiko des
Diabetikers
1. Makrovaskuläres Risiko
Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Schlaganfall,
PAVK, Tod
2. Mikrovaskuläres Risiko
Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie
Der Typ 2 Diabetiker leidet an:
(altersabhängig)
1. 2. 3. 4. 5. Hypertonus (>40%)
KHK (50 - 70%)
Chron. Herzinsuffizienz (20%, 12%/Jahr)
Vorhofflimmern
Chron. Niereninsuffizienz (15-25%)
Typ 2 Diabetes ist eine
kardiovaskuläre Krankheit !
1. Eine gute metabolische Einstellung
vermindert mikro- (und makro-) vaskuläre
Komplikationen
2. Die Prognose des Diabetikers hängt von
seinem makrovaskulären Risiko ab
5. Die BZ- (HbA1c)-Senkung sollte Tod,
Herzinfarkt und Schlaganfall reduzieren
6. Hypoglykämien müssen vermieden
werden
Glycaemic continuum and cardiovascular disease
DM Typ 2 - ein kardiovaskuläres Problem
(= eine kardiovaskuläre Erkrankung)
Das metabolische Syndrom
= eine Summe von kardiovaskulären Risikofaktoren:
Adipositas
Hypertonie
pathologische Blutfette (Trigl. hoch, HDL niedrig)
Hohe Glukose- bzw. HbA1c-Werte
Typ 2 DM ist nicht nur eine einfache
Störung des Glukosemetabolismus
Es reicht nicht, den Blutzucker gut einzustellen
DM Typ 2 ist eine komplexe metabolische
Krankheit – Insulinresistenz steht im Zentrum
Insulinresistenz
Normal
Insulin bindet an seinen Rezeptor
und stimuliert die Produktion von
Glucosetransportproteinen, dadurch
kann Glucose in die Zelle gelangen
Insulin resistant
Der Rezeptor ist insensitiv, weniger
Transportmoleküle werden gebildet
und weniger Glukose gelangt in die
Zelle. Glukose bleibt im Blut erhöht.
Auswirkungen der Insulinresistenz Insulin Resistance
Hypertension
Low
HDL
Hyperinsulin
emia
Hyperglyce
mia
CVD
Hypert
riglycer
idemia
Small
dense
LDL
Chronic
Inflamm
ation
Atherosclerosis
Endoth
elial
dysfun
ction
Impaired Hyperfibrinoly coagulasis
bility
Renal failure
Stroke
Because insulin resistance plays a fundamental role in the pathogenesis of type 2 diabetes and especially its adverse cardiovascular outcomes, interven>ons should ini>ally be aimed towards improvement in >ssue insulin sensi>vity. Michael Stumvoll, Lancet 2005; 365:1333
Options for Antidiabetic Treatment
Insulin Resistance
Metformin
Pioglitazone
Insulin Secretion
Glucose
independent
Sulfonylurea
Glinides
Exogenous
Insulin
SGLT2-Inhibitors
(Dapagliflozin, Canagliflozin,
Empagliflozin)
Glucose
dependent
DPP-4 Inhibitors
(Sitagliptin, Vildagliptin,
Saxagliptin, Linagliptin,
Alogliptin)
GLP-1 Mimetics
(Exenatide, Liraglutide)
Inhibition of
Glucose
Resorption
α-Glucosidase
Inhibitors
(Acarbose, Miglitol,
Voglibose)
Pharmacological treatment options for T2DM
ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases 2013
UKPDS: clinical outcomes for meFormin Newly diagnosed overweight patients
Proportion
of patients
with events
60
Lifestyle (n = 411)
SU or insulin (n = 951)
Any diabetes-related endpoint
MET (n = 342)
40
(%)
Clinical outcomes
for METFORMIN
Heart attacks
CV death
Total mortality
20
RR
↓39%
↓42%
↓36%
0
0
3
6
9
12
16
Years from randomisation
CV, cardiovascular; RR, risk reduction
UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854–865
Effect of intensive blood-glucose control with metformin
on complications in overweight patients with type 2
diabetes (UKPDS 34)
„Addition of metformin to sulphonylurea therapy also increased
the risk of death from any cause (60% increase, p=0.041).
There were no significant differences between the groups for
the other aggregate endpoints.“
The Lancet 1998;352:854-65
The risk of heart failure in patients with type 2
diabetes treated with oral agent monotherapy
n = 5631, mean age 65.8 years
McAlister et al., European Journal of Heart Failure 10 (2008) 703
Sulfonylharnstoffe
stimulieren die Insulinfreisetzung aus den β-Zellen unabhängig
von der Blutglucosekonzentration
UAW: Hypoglykämien, gastrointestinale Beschwerden, Anämien,
Glibenclamid
Glibornurid
Gliclazid
Glipizid
Gliquidon
Glisoxepid
Glycodiazin
Glimepirid
(Euglucon®, Normoglucon®, Glucobene®)
(Gluborid®, Glutril®)
(Diamicron®)
(Glibenese, Minidiab®)
(Glurenorm®) wird über die Leber abgebaut
(Pro-Diaban®)
(Redul®)
(Amaryl®)
Glinide
„Sulfonylharnstoff-Analoga“
führen zu einer verstärkten Insulinfreisetzung wie Sulfonylharnstoffe
die Einnahme der Glinide sollte kurz vor den Hauptmahlzeiten erfolgen
UAW: gastrointestinale Störungen, Hypoglykämien
Nateglinid Starlix®
Repaglinid NovoNorm®
Der Gemeinsame Bundesausschuss (B-BA) hat im Januar 2014
beschlossen, ergänzende versorgungsrelevante Studien zur Bewertung
der Zweckmäßigkeit der Glinide zu fordern
Pharmacological treatment options for T2DM
ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases 2013
Glitazone
einziger zugelassener Wirkstoff: Pioglitazon
steigert die Empfindlichkeit des Gewebes auf Insulin
maximale Wirkung erst nach etwa 4 Wochen
Metformin + Pioglitazon
Metformin + Pioglitazon + Sulfonyllharnstoffe
Pioglitazon (Actos®)
Pioglitazon + Metformin (Competact®)
Keine Hypoglykämien
UAW: Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme, Frakturen, (Blasen-Ca)
Pioglitazon kann nach einem Beschluss des G-BA seit 2011 nur noch in
begründeten Ausnahmefällen zu Lasten der GKV verordnet werden
Effects of Oral Antidiabetic Drugs on HbA1c,
Hypoglycemic Events & Weight Gain in 4 randomisied double
blind large Studies (Quartet)
Metformin
1 Pioglitazone
1
No. of
HbA1c HypoPatients
(%) glycemia
(%)
597
-1.5
1.3
597
-1.4
1.5
SU
2 Pioglitazone
3 Metformin + Pioglitazone
3 Metformin + SU
626
624
SU + Pioglitazone
4 SU + Metformin
2
4
Weight
Weight
Change Difference
(kg)
(kg)
-2.5
+1.9
317
317
-1.4
-1.4
-1.0
-1.0
10.1
3.5
1.3
11.2
+1.9
+2.8
+1.5
+1.4
319
320
-1.20
-1.36
10.7
14.1
+2.8
-1.0
4.4
0.9
0.1
3.8
SU = Sulfonylureas
1
Schernthaner et al; JCEM 2004; 89:6068
3
Matthews et al; Diab.Metab Res.Rev.2005; 21:167
Charbonell et al; Diabet Med. 2005; 22:399
4 Hanefeld et al; Diab.Care 2004;27:141
2
Time to Main Secondary Endpoint (death, MI, stroke)
Kaplan-Meier event rate
0.15
N events:
placebo
358 / 2633
pioglitazone
301 / 2605
0.10
The
Proactive
Study
16
%
3-year estimate:
14.4%
12.3%
0.05
HR
95% CI
p value
pioglitazone
0.841 0.722, 0.981 0.0273 *
vs placebo
0.0
N at Risk:
5238
5102
4991
4877
4752
4651
0
6
12
18
24
30
proactive-results.com
Time from Randomisation (months)
786 (256)
36
Dormandy , Charbonnel, Eckland, Erdmann et al., Lancet 2005;366:1279–1289
Pioglitazone’s effect on recurrent MI
in patients with previous MI
0.10
N events:
Placebo
Kaplan-Meier event rate
0.08
88/1215
Pioglitazone 65/1230
0.06
The
Proactive
Study
28
%
0.04
HR
0.02
Pioglitazone
vs placebo
0.72
95% CI
p value
0.52, 0.99
0.045
0.0
0
6
proactive-results.com
12
18
24
Time from randomisation (months)
30
36
Erdmann et al., JACC 2007;49:1772–1780.
Pioglitazone’s effect on recurrent stroke
in patients with previous stroke
Kaplan-Meier event rate
0.12
N events:
Placebo
0.10
51/498
Pioglitazone 27/486
0.08
The
Proactive
Study
47
%
0.06
0.04
HR
0.02
Pioglitazone
vs placebo
0.53
95% CI
p value
0.34, 0.85
0.009
0.0
0
6
proactive-results.com
12
18
24
30
36
Time from randomisation (months)
Wilcox R et al. Stroke 2007;38:865–873.
Effect of Pioglitazone Treatment on the Combined Endpoint of all-­‐cause Mortality, Myocardial Infarc>on and Stroke in Pa>ents with and without CKD (PROac>ve) Kaplan-­‐Meier es-mate of 3-­‐year event rate Event Rate % 30
Pioglitazone : Reduction of combined Endpoint from 21.4% vs. 14.6% HR=0.66 (p<0.0001)
25
Placebo: GFR <60 ml/mIn, 18.3% vs. 11.5%; HR=1.65 (P <0.0001)
20
15
10
5
0
GFR <45
12/61 19/73
GFR 45-<60
GFR 60-<75
GFR 75-<90
GFR ≥90
28/213 50/250 70/578 79/541 82/709 90/763 98/1005 107/961
Schneider CA, Ferrannini E, DeFronzo R, Schernthaner G, Yates J, Erdmann E. JASN 2008; 19:182-187
Wirkung von GLP-1 Agonisten und DPP-4 Hemmern
GLP-1 Rezeptor Agonisten
Inkretinmimetika
wirken wie die körpereigenen Hormone Glukoseabhängiges
insulinotropes Peptid (GIP) und Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1)
Peptide, fördern die Insulinsynthese und –freisetzung, verzögern die
Magenentleerung und reduzieren HbA1c um ~0,6 und KG um ~3Kg,
selten Hypoglykämie
UAW: Übelkeit, Durchfall und Erbrechen, (Pankreatitis)
Liraglutid (Victoza®) sc.
Exenatid (Byetta®) sc. (Bydureon®)
Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase 4
(DPP4-Inhibitoren, Gliptine oder als Inkretinverstärker)
hemmen den Abbau des Hormons Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1),
steigern die Insulinausschüttung nur nach Nahrungsaufnahme,
Keine Hypoglykämien
UAW: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen und eine
erhöhte Anfälligkeit für Infektionskrankheiten
Sitagliptin (Januvia®, Xelevia®, Janumet®)
Vildagliptin (Galvus®, Jalra®, Eucreas®)
Linagliptin (Trajenta®)
Saxagliptin (Onglyza®)
SGLT2-Hemmer
Hemmung des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2)
die Wirkung ist Insulin-unabhängig,
führen zu einer verstärkten Ausscheidung der Glucose über den Harn
UAW: Harnwegsinfektionen, häufiges Wasserlassen und eine
vermehrte Urinausscheidung
Canagliflozin (Invokana®)
Dapagliflozin (Forxiga®)
Empagliflozin (Jardiance®)
1. Das Problem der Herzinsuffizienz
2. Der optimale HbA1c- Wert
3. Kontrastmittel
Heart Failure and Mortality in the Elderly with Diabetes
(Bertoni et al., Diabetes Care 2004; 27:699)
Proportion Surviving
1.00
Diabetes without
Heart Failure (n=69.083)
0.75
0.50
Diabetes with Incident
Heart Failure (n=46.720)
0.20
0,25
Mortality was 80%
after 3 years
0.00
0
1
2
3
4
5
years
Survival of Patients with Type 2 Diabetes in Cologne
Survival
NT-pro-BNP
1,0
Inframedian
Supramedian
Survival (%)
0,8
0,6
0,4
n = 128,
average age = 68 years
median NT-proBNP: 474 ng/l
hazard ratio 3,3
0,2
P<0.001
0,0
0
200
400
600
800
1000
Days after discharge
1200
1400
Pfister, R., Thekanal, J., Hellmich, M., Erdmann, E., Schneider, C.: Acta Diabetologia 2007; 44: 91-97
Risk of serious HF with pioglitazone: data from the Lincoff meta-­‐analysis 10
HR
Estimated event rate (%)
Control
8
Pioglitazone
95% CI
p value
pioglitazone
vs control 1.41 1.14, 1.76 0.002
6
(n = 16.390)
4
2
0
0
20
40
60
80
Weeks
100
120
140
Lincoff et al., JAMA 2007;298:1180–1188.
Risk of death, MI or stroke with pioglitazone: data from the Lincoff meta-­‐analysis 10
Estimated event rate (%)
Control
8
Pioglitazone
6
(n = 16.390)
4
HR
95% CI
p value
pioglitazone
vs control 0.82 0.72, 0.94 0.005
2
0
0
20
40
60
80
Weeks
100
120
140
Lincoff et al., JAMA 2007;298:1180–1188.
1. Das Problem der Herzinsuffizienz
2. Der optimale HbA1c- Wert
3. Kontrastmittel
Rela>onship of Hemoglobin A1C and Mortality in Heart Failure Pa>ents With Diabetes n = 5.815
FU 2 Jahre
Aguilar D et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:422–8
OAD
insulin
Es gibt keinen Beweis für den Nutzen einer
HbA1c-Einstellung <7% beim Typ 2
Diabetes hinsichtlich makrovaskulärer
Risiken
Hypoglykämien müssen vermieden werden
1. Das Problem der Herzinsuffizienz
2. Der optimale HbA1c- Wert
3. Kontrastmittel
ACS Patients Undergoing Cardiac Catherization
– Relation to Diabetes
The DIASPORA study
(22 German Cardiac Centers, 750 consecutive patients)
significant CAD (%)
Known diabetes
Newly diagnosed DM
IGT or IFG
No diabetes
29.4 %
15.9 %
20.0 %
34.7 %
65.4
72.6
69.6
58.3
Schöndorf, Lübben, Karagiannis, Erdmann, Forst, Pfützner
Diabetes & Vascular Disease Research 7 (2010) 145–150
Circulation 2012;126:296
Crea 25% or 0.5 mg/dL
above baseline at 48 hours
MeFormin und KontrastmiVel beim Diabe>ker Kontrastmittelinduzierte Nephropathie (=Krea >0,5 mg/dl oder >25%)
Einige Zahlen:
in ~50%
Metformin wird unverändert renal ausgeschieden
Bioverfügbarkeit 50 – 60%
Maximale Konzentration im Blut nach 2 – 4 Std.
Plasmahalbwertzeit ~3 Std.
Maximale Wirkdauer 5 – 6 Std.
Wenn Metformin nicht mehr zugeführt wird, ist eine Kumulation
unmöglich, damit keine Laktazidose durch toxische Spiegel
FDA-approved package insert: ACR Bulletin 1998; 54(3): 15
“Metformin should be stopped at or before the
administration of intravascular contrast. It is not
necessary to stop metformin 48 hours before the exam.”
ESC Guidelines 2014: „administration of metformin should be
suspended before angiography or PCI, and resumed 48 hours later“
Gesunde Ernährung, Gewichtskontrolle, körperliche Aktivität
Anfängliche
MedikamentenMonotherapie
Metformin
hoch
niedriges Risiko
neutral/Abnahme
GI/Laktatazidose
niedrig
Wenn notwendig, um individuell vereinbarten HbA1c Zielbereich zu erreichen,
Einführung eines 2. Medikaments
Wirksamkeit(↓ HbA1c)
Hypoglykämie
Körpergewicht
Sicherheit/Vertäglichkeit
Kosten
ZweiMedikamentenKombination
Wirksamkeit(↓ HbA1c)
Hypoglykämie
Körpergewicht
Sicherheit/Vertäglichkeit
Kosten
Metformin
Metformin
+
+
Sulfonylharnst.
hoch
moderates Risiko
Zunahme
Hypoglykämie
niedrig
Metformin
+
Thiazolidindion
DPP-4Hemmer
hoch
niedriges Risiko
Zunahme
Ödem, anderea
hoch
mittel
niedriges Risiko
neutral
selten
hoch
Metformin
+
GLP-1 RezeptorAgonist
hoch
niedriges Risiko
Abnahme
GI, andereb
hoch
Metformin
+
Insulin
(meist „Basal“)
am höchsten
hohes Risiko
Zunahme
Hypoglykämie
variabel
Wenn notwendig, um individuell vereinbarten HbA1c Zielbereich zu erreichen,
Einführung eines 3. Medikaments
Metformin
DreiMedikamentenKombination
+
Sulfonylharnst.
+
or
TZD
DPP-4-I
or GLP-1-RA
or
Insulin
Metformin
+
Thiazolidindion
+
or
SU
DPP-4-I
or GLP-1-RA
or
Metformin
+
DPP-4
Hemmer
+
SU
Metformin
+
GLP-1 RezeptorAgonist
+
SU
Metformin
+
Insulin
(meist „Basal“)
+
or
TZD
or
TZD
or
TZD
or
Insulin
or
Insulin
or
DPP-4-I
Insulin
Wenn notwendig, um individuell vereinbarten HbA1c Zielbereich zu erreichen,
Einführung eines komplexeren Insulin-Regimnes
Komplexere
Insulin-Regime
SU
Insulin (mehrfach tägliche Injektionen)
Competitive Landscape
2013
2014
2015
2016
2017
2018
2019
2020
Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4
AleCardio
Aleglitazar
Ezetimibe
Evacetrapib
Anacetrapib
Alirocumab
(IMPROVE-IT)
(ACCELERATE)
(REVEAL)
(ODYSSEY)
CV agents
Glucose
lowering
agents
Stopped July 2013
AleGlucose
Darapladib
Darapladib
(STABILITY)
(SOLID)
Canakinumab
(CANTOS)
Saxagliptin
Lixisenatide
Liraglutide
Exenatide QW
Linagliptin
(SAVOR)
(ELIXA)
(LEADER)
(EXSCEL)
(CAROLINA)
Canagliflozin
(CANVAS)
Sitagliptin
Semaglutide
Empagliflozin
(TECOS)
(SUSTAIN-6)
(C-SCADE8)
Alogliptin
(EXAMINE)
Roche
High likelihood to show CV benefit
MK-3102
QW DPP-IV
Medium likelihood to show CV benefit - PLA2i
- CETPi
Low likelihood to show CV benefit
Dapagliflozin
(DECLARE)
Dulaglutide
(REWIND)
- Niacin
- PCSK9i
- DPP-4i
- GLP-1
- SGLT2i
- CAI
Was der Kardiologe über die orale
Diabetestherapie wissen sollte
1. Gesunde Ernährung, körperlichen Aktivität & Schulung:
=Basis jeglicher Therapie des T2DM
2. Wenn nicht kontraindiziert, Metformin = optimales ErstlinienMedikament
3. Nach Metformin sind die Daten begrenzt.
4. Kombinations-Therapie mit 1-2 anderen oralen/injizierbaren
Substanzen ist vernünftig;
5. Nebenwirkungen minimieren, Hypoglykämien vermeiden
6. Umfassende Reduktion des Risikos für kardio-vaskuläre
Erkrankungen – ein wesentlicher Fokus der Behandlung
7. HbA1c im Bereich 7 – 8% ist für kardiovaskuläre Patienten
optimal
[email protected]
Danke für Ihre Aufmerksamkeit