Autoren: Christian Nanoff/Michael Freissmuth
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Autoren: Christian Nanoff/Michael Freissmuth ANTIBIOTIKA/ANTIBAKTERIELLE CHEMOTHERAPEUTIKA Antibiotika: ursprünglich von Mikroorganismen synthetisiert (z.B. Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside) – oft semisynthetisch (=Vorläufer im Mikrorganismus – weitere Modifikation durch chemische Synthesereaktion) antibakterielles Chemotherapeutikum: chemisch (=von Menschenhand) synthetisiert (z.B. Sulfonamide, Metronidazol, Chinolone) Im Folgenden wird diese Unterscheidung nicht weiter geführt und es wird von Antibiotika gesprochen Resistenzmechanismen: A) natürliche Resistenz: - wenn der Angriffspunkt fehlt: z.B. Mykoplasmen haben keine Zellwand (=Murein) und sind daher resistent gegen β-Laktamantibiotika (und alle Hemmer der Zellwandbiosynthese inkl.Fosfomycin) - wenn das Antibiotikum nicht gut eindringen kann, z.B. bei gram-negativen Bakterien stellt die äußere Lipidmembran eine Barriere dar – Antibiotika müssen durch die Porine eindringen – diese lassen nicht alle Antibiotika durch daher z.B. Vanocomycin/Teicoplanin (große Moleküle!) komplett unwirksam bei gram-negativen Baketerien oder . -wenn das Bakterium über eine Pumpe (ähnlich P-Glykoprotein beim Menschen) verfügt, die das Antibiotikum sofort herauspumpen (z.B. Pseudomonas – Pseudomonas hat auch enge Porine = programmierter Problemkeim] - oder wenn das Bakterium unter Bedingungen wächst, die einen Einstrom des Antibiotikums verhindert: z.B. Aminoglykoside gelangen nicht in anaerob wachsende Keime (Inneres des Bakteriums ist nicht negativ genug) B) erworbene Resistenz: (i) Plasmid-vermittelt: -Austausch durch Konjugation (Plasmid über Pili verschoben “Bakteriensex“) Plasmid = extrachromosomale ringförige DNA gelegen – kann auch zwischen unterschiedlichen Spezies ausgetauscht werden (vor allem bei gram-negativen Stäbchen); Plasmide können auch mehrere Resistenzen vermitteln; d.h. sie codieren für mehrere Enzyme, die Antibiotika inaktivieren bzw. Pumpen, die das Antibiotikum aus der Bakterienzelle pumpen z.B. β-Laktamase (=spaltet den β-Laktamring und inaktiviert damit Penicilline und/oder Cephalsporine) Amioglykosid-Phosphotranferase – Phosphorylierung von Aminoglykosiden hebt ihre Bindung an ribosomale RNA auf bzw. erleichtert ihr Entfernung aus den Bakterienzellen. (ii) Pagen-vermittelt – Transduktion: Phagen (=Viren, die Bakterien befallen). können auch DNA-Abschnitte tragen , die inaktivierende Enyzyme etc. codieren. Phagen sind spezifisch für eine Bakterienart (oft für einen Bakterienstamm). Die Phagen-DNA kann in die chromosomale DNA integriert werden. [Das Bakterium hat kein Chromosom sondern eine genomische DNA, die ein ChromosomenÄquivalent darstellt; diese wird aber im Allgemeinen (=im Jargon) als bakterielles Chromosom bezeichnet] Phagen können diese Gene aber auch aus der chromosomalen DNA eines Bakteriums wieder mobilisieren (mobile Genabschnitte = Transposone). Beispiel: Penicillinase-bildende Staphylococcus aureus (Penicillinase übertragen durch Phagentransduktion (iii) horizontaler Gentransfer: durch Transformation seltenes Ereignis, wo (nackte DNA) aus der Umgebung aufgenomen wird und durch Rekombination genomisch integriert wird (= unter Ersatz des ursprünglichen Genabschnittes in das bakterielle Chromosom aufgenommen). z.B. Pneumokokken PBP (=Penicllin-bindende-Proteine = Transpeptidasen der Mureinsynthese), die Penicillin mit sehr niedriger Affinität binden (stammen von anderen Bakterien) – diese Pneumokokken breiten sich dann durch Selektionsdruck aus, bis sie einen großen Teil der Isolate von Pneumokokken (Pneumokken ist der Trivialname für Strpetococcus neumoniae) darstellen. Derselbe Mechanismus - auch bei Neisserien (N. gonorrhoeae = Gonokokken) (iv) Punktmutation: Änderung des Zielenzyms/Zielstruktur z.B. sehr häufig bei Mycobakterium tuberculosis (daher Kombinationstherapie) z.B. auch Mutation von ribosomaler RNA – keine Bindung von Streptomycin z.B. Mutation der Gyrase (=eine bakterielle Topoisomerase) – keine Bindung von Chinolonen NB: Antibiotika induzieren im Allgemeinen nicht die Mutationen; sie sind nicht mutagen/genotoxisch; die Mutation ist ein spontanes Ereignis. Antibiotika erzeugen nur den Selektionsdruck, der das Auswachsen der resistenten Keime fördert. Unkritischer Umgang mit Antibiotika = Selektionsdruck = Züchtung von Resistenzen. Eine kleine Einteilung von Bakterien (stark vereinfacht) Aerobe grampositive Aerobe gramneg. Bakterien Bakterien Kokken Kokken Staphylococcus aureus Haut- und Wundinfekte Osteomyelitis, Pneumonie Streptococcus pyogenes Angina, Erysipel Streptococcus pneumoniae Enterococcus* Moraxella catarrhalis Sinusitis, Otitis, Atemwege N. meningitidis N. gonorrhoeae Meningitis, Pneumonie Genital-, Beckeninfekte, Arthritis Pneumonie, Meningitis Harnwegsinfekte, Peritonitis, Sepsis Aerobe grampositive Bakterien Aerobe gramneg. Bakterien Stabförmige Haemophilus influenzae Atemwegsinfekte, Meningitis, Otitis Enterobakterien E. coli Andere gram-positive Bakterien (selten) Corynebacterium Listerien* Klebsiellen Harnwegsinfekt, Pneumonie, Sepsis Pneumonie in COPD, Harnwegs-infekt, Sepsis Diphterie Meningitis (Immunsuppr., Malignom) Proteus Shigella, Salmonella, Yersinia Serratia* Enterobacter*, Citrobacter Harnwegsinfekt Enteritis Pneumonie u.a. Infekte bei Immunschwachen Anaerobe grampos. Bakterien Aktinomyces Aktinomykose Propionibacterium Bacillus anthracis Acne Miklzbrand Bacillus cereus Clostridium difficile Gastroenteritis (Antibiotika-assoziierte) Enterocolitis Clostridium histolyticum Gasgangrän Primär intrazellulär residierende Bakterien Mykoplasmen, Chlamydien, Rickettsien Brucella Legionella, Spirochäten Borrelien Treponemen Pseudomonas* Andere gramneg. Bakterien (selten) Campylobacter, Vibrio cholerae B. pertussis Legionella* Anaerobe gramneg. Bakterien Bacteroides Opport. Infekte Gastroenteritis Keuchhusten Pneumonie chron. Sinusitis, Abszesse, intraabd. Infekt ANTIBIOTIKA Klassifikation nach Wirkmechanismus Hemmung der Zellwandsynthese β-Lactamantibiotika (Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme, Monobactame, βLactamasehemmer) Glykopeptidantibiotika (Vancomycin, Teicoplanin) Peptidantibiotika (Bacitracin) Azol-Antimykotika [Echinocandin] A) β-Lactamantibiotika (bakterizid) Hauptangriffspunkt = zellmembranständige Murein-Transpeptidase. Transpeptidase = PBP; PBP mit niederer Affinität für Penicilline können Resistenz vermitteln (z.B. Penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae = Pneumokokken MRSA) Gramnegative Bakterien sind empfindlich, wenn das jeweilige Penicillin durch die äußere Membran dringt (durch Porine, bei Pseudmonas aeruginosa schlecht permeabel). Amphiphile βLaktame permeieren durch die äußere Membran. Grampositive Keime können große Mengen an β-Lactamase sezernieren. In gramnegativen ist β-Lactamase im periplasmatischen Spalt; das Vorhandensein einer βLactamase ist kein direktes Maß für Resistenz (=korreliert nicht immer) Einteilung der Penicillline 1. PenG: resistent: Schwerpunkt im gram-positiven:Bereich: Staph. Aureus (meist resistent, vor allem nosokomiale) & Enterokokken, Pneumokokken (nur selten resistent <<10%) (gram-negativ nur Neisseria meningitidis und gonorrhoeae), Treponema pallidum, Borrelia 2. Oralpenicillin: Penicillin V: erhöhte Säurestabilität 3. Penicillinase-resistente Penicilline (Methicillin): Oxacillin, Flucloxacillin (resistent gegen Staphylokokken-Penicillinase) 4. Aminopenicilline: Ampicillin und Amoxicillin: Erweieterung des Spektums in den gram-negantiven Bereich (bei gleichzeitiger Abschwächung im gram-positiven Bereich): + gramnegative Keime: H. influenzae, Proteus, E.coli 5. Carboxypenicillline: Carbenicillin, Ticarcillin: ausgewählte gram- (Pseudomonas, Enterobacter, Proteus) 6. Acylureidopenicilline: Piperacillin, Mezlocillin: ausgewählte gram- (Pseudomonas, Proteus) Einteilung der Cephalosporine (in Generationen) 1) Cephazolin: Streptokokken, S. aureus (≠ MRSA); gram-neg., E. coli, Proteus mirabilis, (Klebsiella) (oral Cephalexin) 2) Cefuroxim, Cefamandol: Erweiterung in gram-negativen Bereich: E.coli, Klebsiella, Hämophilus infulenzae, Proteus, Moraxella catarralis, Cefotetan, Cefoxitin: auch noch Bacteroides (oral: Cefuroxim-Axetil) 3) Ceftriaxon, Cefotaxim: + Enterobacteriaceae (und gut wirksam auch im gram-positiven Bereich S. ausreus, Streptokokken; Neisseria gonorrhoeae) Pseudomonas-Cephalosporine. = Cefsulodin, Ceftazidim (oral: Cefpodoxim-Proxetil) 4) Cefepim: wie 3 aber höhere β-Laktamase-Resistenz (oral Cefixim – schwach im gram-positiven) Außerhalb der Spektren: MRSA, Penicillin-resistente Pneumokokken, Legionella Penicilline haben eine Lücke bei Klebsiella (Enterobacter, Serratia). [Das heißt sie sind dort meist nur schwach wirksam]. Dafür haben Cephaolosporine eine Lücke bei Enterokokken. Carbapeneme Imipenem, Meropenem (+Cilastatin: Hemmstoff der renalen Dipeptidase): „echte“ Breitspektrum-AB Aztreonam, Monobactam: ähnlich Aminoglykosiden β-Lactamase Hemmstoffe: Clavulansäure, Sulbactam: selbst ohne antibiotschen Effekt Amoxicillin + Clavulansäure ~ Spektrumerweiterung Ticarcillin + Clavulansäure ~ Imipenem B: Glykopeptide: Vancomycin, Teicoplanin Binden an D-Alanin-D-Alanin (Transpeptidase-Substrat), hemmen wie β-Lactam die Peptidoglykan-Quervernetzung. ⇒Spektrum: Gram-positive Bakterien, inkl. S. aureus (inklusive Staph. aureus) (verstärkt auch die Wirkung von Aminoglykosiden) und Enterokokken. Resistenz durch Modifikation der Peptidquervernetzung im Murein: D-Alanin-D-Serin (VRE = Vancomycin-resistente Enetrokokken) Gegen Gramnegative völlig unwirksam. C) Azol-Antimykotika Hemmung der Ergosterinbiosynthese: Resistenz=sehr selten. Nw. durch Hemmung der Synthese von Steroidhormonen (vor allem bei Ketoconazol); INTERAKTIONEN durch CYP3A4-Hemmung Bspe.: Fluconazol und Itraconazol; Voriconazol (resistente C. albicans, A. fumigatus-Infektionen bei neutropenischen Patienten) [D) Antimykotische Hemmstoffe der 1,3-β-Glukan Biosynthese (Leitsubstanz: Echinocandin) – Reservemittel] Störung der Integrität der Zellmembran Polyen-Antimykotika Peptidantibiotika A) Amphotericin B, Nystatin: Polyen-Antibiotika Amphoterer makrozyklischer Laktonring. Bindet irreversibel an Ergosterin (das Cholesterin der Pilzmembran) und an Cholesterin in der Wirtszellmembran. Erhöht die Durchlässigkeit von Zellmembranen („Porenbildung“). Hohe Wirksamkeit bei Systemmykosen, Resistenz=0 B) Polymyxin, Peptidantibiotikum mit „Detergenseffekt“ Zur lokalen Applikation Hemmung der Proteinsynthese Aminoglykosidantibiotika Makrolidantibiotika Chloramphenicol Clindamycin Tetrazykline Streptogramine Oxazolidinon Fusidinsäure A) durch Hemmung der mRNA-Translation - in einer Art, die zum Zelltod führt: Aminoglykosidantibiotika (bakterizid) Bspe.: Gentamicin, Streptomycin, Netilmicin, Amikacin, Dibekacin, Tobramycin 1. Aufnahme in gramnegative Bakterien durch Poren (äußere Membran) und Transport entlang eines elektrostatischen Gradienten (innere Membran, hoch negatives Membranpotential)= energieabhängig: Transport versagt in anaerobem und saurem Milieu (z. Bsp. im Harn). 2. Angriffspunkt=30S-Untereinheit am bakteriellen Ribosom 3. Bakterienmembran wird durchlässig 4. Bakterienlyse (postantibiotischer Effekt = Bakterizidie ohne wirksame Plasmaspiegel, Gabe trotz kurzer t1/2=1*täglich). Resistenz: Erworben: Aminoglykosid-modifizierende Enzyme (Plasmid-kodiert). Präparate unterschiedlich angreifbar, Amikacin weniger empfindlich (in Reserve). Punktmutationen bei ribosomaler RNA (Streptomycin „one-step“-Resistenz) Spektrum: Aerobe, gramnegative Keime Manche Streptokokken, S. aureus, Enterokokken sind empfindlich.(reistent z.B. GORSA = Gentamicin und-Oxacillinresistenter Staph- aureus; multiresistente Enterokokken) AG erhöhen aber die Empfindlichkeit für ein Zellwand-Antibiotikum=Sepsis-Kombination B) durch Verzögerung der Proteinsynthese am Ribosom ⇒ Bakteriostase 4 Antibiotika - ein Angriffspunkt: Chloramphenicol, Makrolid, Clindamycin, Quinupristin (50S Untereinheit bakt. Ribosome) Sie hemmen den Wechsel von Aminoacyl-tRNA von A zu P Stelle⇒ Hemmung bzw. Abbruch der Peptidsynthese. Chloramphenicol bindet auch an mitochondriale Ribosomen, bes. empfindlich=Erythropoiese. Chloramphenicol = Breitspektrum (wichtige Ausnahmen: S. aureus, P. aeruginosa, Salmonella). 3 Indikationen: Typhus, Hirn-& Leberabszesse, Meningitis Resistenz = plasmidvermittelt (Chloramphenicol-Azetyl-Transferase) Reserveantibiotikum Makrolide: Erythromycin, Roxythromycin, Clarithromycin, Azithromycin Anreicherung in grampositiven Bakterien 100*besser als in gramnegativen, daher gram-negative Keime natürlich resistent. Erworbene Resistenz in Grampositiven (Streptokokken) = Permeations-barriere, Spektrum: Ähnlich wie Penicillin-G + Chlamydien, Mykoplasmen, Rickettsien, Legionella, Listerien. Quinupristin/Dalfopristin, Streptogramine Quinupristin wie Makrolide, Dalfopristin erhöht die Affinität von Q. und hemmt Peptidsynthese ⇒ bakterizid! Versch. Resistenzfaktoren, z.B. ribosomale Methylierung ⇒ bakteriostatischer Effekt Reserveantibiotikum: Vancomycin-resistente Enterokokken, MRSA, gram- Kokken Clindamycin, ein Lincosamidantibiotikum (oft Makrolidkreuz-resistenz) Gram+ Keime (wie Makrolide) und Anaerobier (Bacteroides, Fusobacterium, Peptokokken. Ausnahme Cl. difficile). Toxoplasma gondii. C) Tetrazykline=bakteriostatische Breitbandantibiotika (Minocyclin und Doxycyclin). Angriffspunkt: 30S-Untereinheit bakterieller Ribosomen. Selektivität für Bakterien: energieabhängiger Transport Viele Resistenzen (Plasmid-vermittelt, induzierbar). Breitspektrum-Antibiotika Aktiv gegen seltene Erreger: Borellia, Vibrio cholerae, Yersinien, Campylobacter, Aktinomyces, Treponema; Plasmodium Zellwandlose, intrazelluläre Keime: Rickettsien, Chlamydien, Mykoplasmen, Legionella, Brucella Veränderung der Darmflora ⇒ Cl. difficile! D) Linezolid (Oxazolidinon) Penicillinersatzmittel, für neutropenische Patienten Aktiv auch gegen MRSA und Enterokokken p.o. und i.v. E) Fusidinsäure=bakteriostatisches Steroidantibiotikum – Angriffspunkt = Ribosom (Staphylokokken-Mittel! ⇒ Mastitis, Hidradenitis) Nukleinsäurestoffwechsel Fluorchinolone Rifampicin Metronidazol (ein Nitroimidazol) Flucytosin A) Fluorchinolone Hemmung von DNA-Gyrase (gramnegativ) – verhindert Verdrillen Topoisomerase IV (grampositiv) – verhindert Kleben der Tochterstränge Ciprofloxacin, Ofloxacin: Wirksam gegen Enterobacteriaceae, Klebsiellen und gramnegative Kokken:, intrazellulär residierende: Chlamydien, Mykoplasmen, Legionella, Mykobakterien [Norfloxacin: erreicht nur im Harn ausreichende Spiegel] ⇒ Levofloxacin, Moxifloxacin schließen Lücke von Ciprofloxacin, Ofloxacin im gram-positiven Bereich: Streptokokken (+ Pneumokokken + Enterokokken) Unwirksam= in saurem und anaerobem Milieu, bei langer Generationszeit (Proteinsynthesehemmung). Relativ wenig Resistenzentwicklung B) Hemmung der DNA-abhängigen RNA-Polymerase: Rifampicin=bakterizid gegen Mykobakterien (daher als Tuberkulostatikum klassifiziert) viele gram+ Keime (z.B. Staph. aureus) , gegen manche gram-negative (z.B: Neisseria meningitidis) und andere (z.B. Legionella) C) DNA-Schädigung ⇒ Strangbrüche: Metronidazol (=Nitroimidazol) [und Nitrofurantoin] Metronidazol: Wirksam gegen manche anaerob wachsende Keime (gram- Bacteroides, H. pylori) und Protozoeninfektionen (Trichomoniasis, Entamoebiasis, Giardiasis): Stoffwechsel verläuft anaerob⇒ Reduktion der „Nitrovorstufen“ zu Nitroradikalanionen (Ferredoxin-Oxidoreduktase) D) Flucytosin, eine falsches Pyrimidinnukleosid Aufnahme in Pilz durch Cytosin-Pemease: 5-Flucytosin*Cytosin-Deaminase⇒5-FU⇒5-FdUMP ⇒ Thymidilatsynthase↓. Toxizität durch Konversion von 5-Flurocytosin in 5-FU durch Darmbakterien (daher bei hohen Dosen i.v. Gabe, trotz guter enteraler Resorption). Schmales Spektrum (Candida, Cryptococcus, Aspergillus), Resistenzneigung Antimetabolite Sulfonamid, Diaminopyrimidin Fosfomycin INH Ethambutol A) Antimetabolite in der Folsäuresynthese (Sulfonamid) und Dihydro-Folsäure-Reduktasehemmstoffe (Trimethoprim, Pyrimethamin) Kombinationen z.B.: Cotrimoxazol (Sulfamethoxazol + Trimethoprim) Bakteriostatisch. Breites Spektrum trotz Resistenz gegen Einzelkomponenten Parasiten: Pneumocystis carinii, Toxoplasma Resistent: Bacteroides, Ps.aeruginosa, Enterokokken B) Fosfomycin, ein Phosphoenolpyruvat-Analogon, das sterisch die Pyruvyltransferase blockiert Benötigt zur Aufnahme in die Bakterienzelle: Glucose-6-Phosphat=Unsicherheitsfaktor. Hemmung der Pyruvyltransferase (Peptidoglykan-Produktion). grampositive Keime = Penicillin-Reservemittel C) Isoniazid = Nikotinsäure-Antagonist ⇒ Iso-NAD Hemmt Synthese der Mycolsäuren (Membranbestandteile) Tuberkulostatikum gegen ruhende und proliferierende M. Inaktiviert Pyridoxalphosphat in Wirtszellen (Hydrazon) D) Ethambutol = Hemmung der Arabinosyl-Transferase ⇒ Arabinoglykan- & Zellwandsynthese↓ ⇒ tuberkulkostatisch Klassifikation der Antibiotika Pharmakokinetische Kriterien Darreichungsform Ausschließlich parenteral 1. Viele β-Laktamantibiotika: Penicillin G, Carboxyl- und Ureidopenicilline, Aztreonam und Imipenem, Cephalosporine (Ausnahmen: Penicillin V, Aminopenicilline., Oxacillin, einige Cephalosporine der ersten Generation = z.B. Cephalexin; 2. Generation: Cefuroxim, 3. Generation: Cefpodoxim) 2. Aminoglykoside [Ausnahme: Neomycin etc. zur präoperativen Reduktion der Keimzahl, bei Coma hepaticum] 3. Vancomycin (i.v.) & Teicoplanin (i.m.) [Ausnahme Vancomycin oral für die Behandlung der Antibiotika-assoziierten Enetrocolitis – ausgelöst durch Clostridium difficile] 4. [Azithromycin = geringe orale Bioverfügbarkeit (aber auch als Filmtabletten erhätlich)] 5. Quinupristin/Dalfopristin 6. Amphotericin B (als Seifenlösung (AmB—DOC) oder Lipidemulsion (=liposomales Amphotericin B). Konzentrierte galenische Zubereitungen = sehr heikel). Meningitis: manchmal intrathekale Verabreichung nötig (= sehr toxisch ⇒ Dexamethason) Ausschließlich oral 1. Fluorchinolone (Ausnahme: Moxifloxacin) 2. Makrolide (Ausnahme Azithromycin s. oben) 3. Rifampicin, Ethambutol 4. Fusidinsäure 5. Nitrofurantoin 6. Vancomycin (für die Therapie der Antibiotika-assoziierten Enterocolitis, s. oben; heute in dieser Indikation aber weitgehend durch Metronidazol verdrängt] Verteilungsvolumen klein Aminoglykoside (VD=25% des KG) - Kombination Nitrofurantoin (t ½ = kurz), Vancomycin mittelmäßig β-Laktamantibiotika (t ½ = kurz) Quinupristin/Dalfopristin Amphotericin B: Ausscheidung=0. Metabolismus=0. Penetration=mäßig. bis groß Antibiotikum Sulfamethoxazol/Trimethoprim Fluorchinolone (Cipro-, O-, Pe) Fluorchinolone (Levo-, Lome-) Pen. und Aminopen. Ausgleich der niedrigen Gewebskonzentration durch hohe Dosen möglich (da große therapeutische Breite; gilt auch für Cephalosporine) Ceph 1G Ceph 2G Ceph 3G Chloramphenicol Metronidazol Clindamycin Ziel-Gewebe & Indikationen Harnwege, Pneumonie, GIT STD, Harnwege,GIT, Knochen Pneumonie Kein spezifisches Anwendungsgebiet: Bauchhöhle, Becken, GIT, Knochen – Haut und Weichteile („für den Unfallchirurgen“) Bauchhöhle, Becken, Pneumonie („für den Bauchchirurgen“) Meningitis, Pneumonie („für den Internisten“) Meningitis (Hirn- und Leberabszesse) Anaerobier in allen Geweben Bauchhöhlen-, Becken-, Lungenabszess Fluconazol (kleiner: Itraconazol, Ketoconazol – wenig in Harn und Liquor c.) riesig Rifampin, INH Tetrazyklin (lange Verweildauer) Clarithromycin, Azithromycin (VD = 30 l/kg, t ½ = lang) Fosfomycin Gewebspenetration Galle: Fluorchinolon, Cefoperazon, Penicilline, Clindamycin, Tetrazyklin Knochen: Metronidazol, Fluorchinolone (Hohe Dosen), Clindamycin Abszesse: Clindamycin, Chloramphenicol Synovia: Metronidazol, Cephalosporin, Penicilline CSF: β-Laktamantibiotika. Chloramphenicol. Cotrimoxazol. Ethambutol. Tetrazyklin. Metronidazol. Fosfomycin. (Fluorchinolone) Ketoconazol = hohe Affinität für Keratinozyten (Soor) Itraconazol, Fluconazol = Organ-, Schleimhautmykosen Elimination Kurze Verweildauer – unbeständige Spiegel: β-Laktamantibiotika, Aminoglykoside, Nitrofurantoin Lange Verweildauer Azithromycin (70hr), , Cotrimoxazol (10hr), Triazolantimykotika: langsamerer Metabolismus (t1/2=2030hr) Eingeschränkte Nierenfunktion: Aminoglykoside (z.B. 1*tägl. jeden zweiten Tag, evtl. Bestimmung der AG-Clearance), Vancomycin, Ofloxacin, Nitrofurantoin. β-Laktame. Tetrazykline (Ausn.: Doxycyclin, Minocyclin) Chinolone: Hohe Bioverfügbarkeit und Penetration (schwach in Prostatasekret und CSF). Clearance renal und hepatisch, Ausscheidung überwiegend renal (Ofloxacin), renal und mit Darmsekreten (Ciprofloxacin), [durch Verstoffwechslung (Pefloxacin t1/2=10hr).] Tetrazyklin Hohes Verteilungsvermögen: Akkumulieren in Knochen und Zahnschmelz, im RHS der Leber, Milz und KM. Penetration in Synovia, Sinusmucosa, CSF und Placenta. Clearance: Renale und intestinale Ausscheidung. Allein Minocyclin wird metabolisiert, Hauptkomponente seiner Clearance. Doxycyclin wird unabhängig von der Nierenfunktion in inaktiver Form (Konjugat, Chelat) mit den Faeces ausgeschieden - geringster Einfluß auf die Darmflora. Chloramphenicol zur oralen Gabe (als bernsteinsaures Salz zur parenteralen Applikation). Variable Plasmaspiegel, besonders bei Kindern (auch nach parenteraler Applikation). Hohes Verteilungsvolumen: Sehr gute CSF-Penetration, Galle, Milch und Placenta. Clindamycin Hohe Penetrationsfähigkeit, mit Ausnahme CSF. Gute Resorption von Clindamycin, biliäre Ausscheidung (t1/2=2-3hr). Anreicherung in Granulozyten und Makrophagen. Metronidazol Gute Resorbierbarkeit, hohes Penetrationsvermögen (CSF, Abszesse, Peritoneal- und Vaginalsekret). Elimination durch Leberstoffwechsel (t1/2=8hr). Makrolide Verteilung sehr weit, (Azithromycin VD=31 l/kg), -> höhere Konzentrationen in Sekreten und intrazellulär als im Serum. Elimination biliär, nicht renal: t1/2= 1.5hr für Erythromycin und 70hr für Azithromycin. Clarithromycin wird verstoffwechselt (first-pass-effect). Galle: Cephoperazon (u.a.), Penicilline, Doxycyclin, Makrolide, Chloramphenicol, Clindamycin. Knochen: Clindamycin, Fosfomycin, Rifampicin Abszesse: Metronidazol Sekrete (z.B. Prostata, Sinus): Makrolide, Tetracyclin, Clindamycin, Rifampicin, Metronidazol, FluorChinolon. Synovia: Cephalosporin, Pencillin CSF: Pencillin, Cephalosporin. Chloramphenicol. Cotrimoxazol. Tetrazyklin. Metronidazol. FluorChinolon. Cephalosporin: Ausscheidung Penicillin-artig über die Niere (Ausnahme=Cefoperazon: biliärGallengangsinfektionen). CSF-Penetration hoch, auch: Synovia, Placenta, Pericard und Auge Pencilline-Penetration: gut in die Gelenkssynovia, Pleura und Galle. CSF-Spiegel =1%, bei Inflamm.=5% (Elimination=Probenecid-sensitiv). Gelangen nicht in Phagozyten. Aminoglykosid VD=25% des KG=Extrazellulärraum. Keine Penetration in Gewebe mit Ausnahme: Innenohr (Endolymphe und Perilymphe)und Nierentubuluszellen. Zu geringe Penetration in CSF. Schwangerschaft=KI. Keine Plasmaproteinbindung, keine Metabolisierung. Renale Elimination mit einiger tubulärer Reabsorption. Strenge Korrelation von Nierenfunktion (Creatinin-Clearance) und Plasmaspiegel=Risiko für Nephro- und Ototoxizität (Monitoring). Vancomycin Penetration mäßig gut, vorwiegend renal ausgeschieden (Gefahr der Kumulation – t1/2=6hr) ⇒ Ototoxizität, CSF=0. Einteilung nach Verträglichkeit Verträglichkeit = gut β-Lactamantibiotika: Penicilline • Penicillinallergie = KI • Penicilloylring, Penicilloinsäure, Penicillin wirken als Hapten ⇒ • Hautreaktionen: Ausschlag (höhere Empfindlichkeit bei Atopikern) > Urticaria> Fieber > Bronchospasmus (Ashmatiker) > Spätreaktionen (Vasculitis, Serumkrankheit: Exanthem, Fieber, Arthritis), hämolytische Reaktionen >Anaphylaxie • Inzidenz aller allergischer NW=0.7-4%, Anaphylaxie ≤ 1/2.500. • Ausschläge am häufigsten nach Ampicillin und bei infektiöser Mononukleose (100%), in Kombi mit Allopurinol ⇒ „pseudoallergische Reaktionen“ = memory fehlt? • Epicutan-Test, RAST = unzuverlässig. • • • • • Fortsetzen der Behandlung (z.B.: Endocarditis, Meningitis) bei Ausschlag ⇒ blockierende Antikörper ↑, selten ⇒ Erythrodermie. Leberbelastung (bei Penicillinase-festen Penicillinen). Carboxypenicilline: Blutungsneigung ⇑ (Plättchenaggregation ⇓) Bei hohen Dosen: Krämpfe [Natrium-Belastung ⇒ Risikopatienten, ⇓ des Kalium-Spiegels im Serum ⇒ Hypokaliämie] Cephalosporine 1. β-Lactam-typische Allergie. Kreuzreaktivität =1%. ⇒ KI: in Patienten mit allergischer Sofortreaktion nach Penicillin (tolerierbar: in Patienten mit Ausschlag, der einige Zeit zurückliegt). 2. Nephrotoxisch (Cephalotin, KI = Kombi. mit Aminoglykosiden). 3. Cefoperazon, Cefamandol, Cefotetan⇒ Gerinnungsstörung. 4. ----“ ----⇒ Alkoholverträglichk.↓ 5. Ceftriaxon: Ikterus (Pseudo-Choledocholithiasis) [Carbapeneme, Aztreonam] Makrolid-Antibiotika Bauchschmerzen, Meteorismus (Motilinrezeptor-Agonismus). Synaptische Transmission: Muskelrelaxantien↑, rev. Hörstörung Erythromycin, Clarithromycin: Hemmung des CYP450 -Stoffwechsels [Quinupristin/Dalfopristin] Phlebotoxisch, Arthralgie, Durchfall [Linezolid] Thrombopenie, reversibel Strukturelle Ähnlichkeit mit MAO-Inhibitoren Fusidinsäure (Magenbeschwerden, Ikterus nach Infusion) Fosfomycin (leicht lebertoxisch) Isoniazid 1. Leberschäden, machmal Ikterus u.a. Hepatitis-Symptome bei älteren Patienten: TA-Kontrollen; Pyrazinamid = ähnlich aber stärkere Neigung zu Hepatotoxizität; außerdem auch Hyperurikämie) 2. Neuritiden, unspezifische ZNS-Effekte: Vit. B6 Prophylaxe (Diabetiker) ⇒ NAT-(NAcetyltransferase)-Geno/Phänotyp 3. Hypersensitivitätsreaktionen Rifampicin 1. Übelkeit 2. TA-Kontrollen, Risiko durch INH nicht ↑ 3. unspezifische ZNS-Symptome. Ethambutol Neurotoxisch: NII-Toxizität - reversibel Metronidazol 1. Übelkeit. 2. Schwindel, Kopfschmerz. KI = ZNS-Erkrankungen 3. Alkoholunverträglichkeit 4. Schwangerschaft = KI. 5. Roter Harn und schwarze Haarzunge Azol-Antimykotika Imidazole (Ketoconazol), Triazole (Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol) ⇒Triazole = nebenwirkungsärmer, aber WW (durch CYP-Hemmung, cave Kombination mit Statinen, Cyclosporin A ....) Ketoconazol Hemmung der Synthese von Geschlechtshormonen und Corticoiden (Leberbelastung, Menstruationsstörungen, Gynäkomastie, Impotentia) Ketoconazol-Unverträglichkeit = Übelkeit, Anorexie. Ausschläge. Verträglichkeit = mäßig Tetrazykline 1. GIT - Übelkeit, Erbrechen, Sodbrennen, Magenschmerzen ⇒ zu den Mahlzeiten. Diarrhoe (DD Pseudomembranöse Enterocolitis) 2. Photosensitivität (Doxycyclin) 3. Zahnschäden – Schmelzverfärbung; Effekte auf Knochenwachstum – Chelierung von divalenten Kationen 4. Hohe Dosen: Lebertoxisch 5. Anti-ADH Effekt Co-Trimoxazol UAW - häufig: in AIDS-Patienten bis 70% Sulfonamid-Komponente 1. Übelkeit 2. Hypersensitivität – kutane Reaktionen (Lyell-Syndrom) 3. Hämatotoxizität: Hämolyse, Agranulozytose, Thrombozytopenie. Mechanismen: Methämoglobinbildner, Hypersensitivität; Folatmangel (Kombi) 4. Bewässern! Fluorchinolone 1. Schwindel, Kopfschmerz, Dysgeusie, Verwirrtheit (bei Kombi mit NSA, Methylxanthin) –GABAAntagonismus. ZNS-Erkrankungen = KI. 2. Übelkeit 3. Ausschläge; Photoxizität (Solarium!) 4. Arthralgie & Gelenkschwellung (Kinder = KI) Nitrofurantoin: 1. Stark allergisch ⇒ Exanthem und Fieber. Zytopenien (Typ IV-Reaktion), Nitrofurantoin-Lunge (Typ III-Reaktion) 2. Unspezifische ZNS-Effekte, Neuropathien, GIT-Nw bei reduzierter Nierenfunktion (= KI). 3. Alkoholunverträglichkeit Vancomycin/Teicoplanin 1. Auschläge 2. Red-man-Syndrom: Flush, Urticaria, Kollaps nach rascher Infusion – nicht allergisch (Mastzelldegranulation?) 3. Ototoxizität (4*bactericide Spiegel) 4. KI = Kombi mit Aminoglykosiden Verträglichkeit = schlecht Aminoglykosidantibiotika Strenge Korrelation von Nierenfunktion (Creatinin-Clearance) und Plasmaspiegel = Risiko für Nephround Ototoxizität (Monitoring). • • • • 1. Ototoxizität: Innere Haarzellen akkumulieren AG ⇒ progressive Destruktion der sensorischen Zellen des Hör- (Tinnitus, Hochtonhören↓) und Störung des Gleichgewichtsapparats (Kinetose, Vertigo, eher reversibel) Schlecht = gleichmäßig hohe Spiegel. Schlecht = Hörschäden. Spätschwangerschaft = KI. Schlecht= Schleifendiuretika. 2. Nephrotoxizität: 10-20% der Patienten entwickeln reversible Nierenschäden (Proteinurie, ↓Konzentrationsvermögen); massiver Nierenschaden bei insuffizienter Therapie möglich 3. Neuromuskuläre Blockade (Hemmung der Transmitterfreisetzung: durch Ca2+-Infusion antagonisierbar). Clindamycin 1. Diarrhoe in 2-20 % (pseudomembranöse Enterokolitis: schleimig, blutig, weißgelbe Plaques auf der Rektumschleimhaut). Cl. difficile Gegenmittel: Metronidazol. Opiate = KI 2. Ausschläge = überempfindlich Chloramphenicol 1. Dosisabhängige Suppression des KM (Anämie) 2. Dosisunabhängige Aplastische Anämie, Agranulozytose, Thrombosturz (1:30.000): Nach wiederholter Gabe, evtl. letal 3. Überempfindlichkeit: Exantheme 4. Gray-Baby-Syndrom in Neu- und Frühgeborenen - hohe Letalität: rasche Abnahme des AZ, Meteorismus. Atemstörungen. Hypothermie und metabolische Azidose. Ursächlich: Ausscheidungsstörung (Leberunreife)⇒ Hämoperfusion Dosisbegrenzung 5. Neurotoxizität (NII, bei Kindern mit Mukoviszidose) Amphotericin B 1. Regelmäßig: Fieber, Schüttelfrost (Paracetamol, Hydrocortison) 2. Regelmäßig: RBF↓ ⇒ Nierenfunktion↓ (BUN↑)=reversibel. Kochsalzzufuhr beugt vor. K+-Verluste. 3. Regelmäßig: Hypochrome, normozytäre Anämie (Epo↓). 4. Leberbelastung 5. Unspezifisch: Übelkeit, Phlebitis. 5-Flucytosin: liefert 5-FU (Metabolismus von %-FC durch Darmbakterien)⇒ Proliferationshemmung in Dickdarmschleimhaut (Durchfall); in Knochenmark (Neutropenie, Thrombopenie) Transminasenanstieg (=Hepatotoxizität) Einteilung nach Wirkungsspektrum Grampositive Bakterien A) β-Lactam-Antibiotika Penicillin 1. Pen.G: Grampos. Kokken, Bazillen + Neisserien (nicht: Staphylo-Enterokokken), grampositive Anaerobier, Spirochäten 2. Penicillinase-fest = Cloxacillin, Methicillin (Isoxazolylantibiotika) ⇒ Staphylokokken-Infektionen Cephalosporine 1G (Cefalotin) - Streptokokken & S. aureus (nicht: Enterokokken) plus einige gramnegative Keime (E. coli, Klebsiellen, Proteus) 2G (Cefuroxim, Cefotetan) – wie 1G + β-Lactamase-resistente S., zusätzlich: Hämophilus, Enterobacter, Bacteroides β-Lactam-Antibiotika sind inaktiv gegen intrazelluläre wachsende Keime (Chlamydien, Mykoplasmen, Mykobakterien, Brucellen; Ausnahme: Listerien) B) Penicillinreservemittel • Makrolide 1. Grampositive Kokken (Resistenz wie Pen.) und Bazillen 2. Gramnegativ: [H.influenzae?], Neisserien 3. Zellwandlose (Mykoplasmen) und obligat intrazellulär wachsende (Chlamydien) 4. Spirochäten. • • Fluorchinolone: Lome-, Levo-, Gatifloxacin u.a. ⇒ Staphylo- (inkl. MRSA), Streptokokken Streptogramine: Gram-positive Kokken, intrazelluläre (Mykoplasmen, Mykobakterien, Legionella) • Clindamycin 1. Grampositive Keime (auch: gegen S. aureus, nicht gegen Enterokokken) 2. Aktivität gegen Anaerobier. • Vancomycin, Teicoplanin (Glykopeptid-Antibiotika) Spektrum: Gram-positive Bakterien, (inkl. S. aureus, Enterokokken ). Wie Pen. verstärkt Vancomycin die Wirkung von Aminoglykosid. Gegen Gramnegative völlig unwirksam. • Fosfomycin = Analog von Phosphoenolpyruvat Benötigt zur Aufnahme in die Bakterienzelle: Glucose-6-Phosphat=Unsicherheitfaktor. Wirksam gegen grampositive Keime. • Fusidinsäure, ein Steroidantibiotikum Orale Behandlung von Staphylokokkeninfektionen • Rifampi(ci)n 1. M. tuberculosis 2. Gram-positive Kokken (+ S. aureus, Enterokokken) u.a. Keime (E. coli, Pseudomonas, Klebsiella, Proteus) Gramnegative Bakterien A) Cephalosporine 2G (Cefuroxim) – E.coli, Klebsiellen, Hämophilus, Enterobacter, Proteus 3G (Ceftriaxon) – Enterobakterien, Resistenz bei Pseudomonas= häufig. 4G (Cefepim - wie 3G, aber schwache Induktoren der ß-Lactamase (2G, 3G, Imipenem =starke Induktoren). B) Penicilline mit erweitertem Spektrum • Aminopenicilline ⇒ Proteus, E.coli (zunehmende Resistenzneigung). • Carbenicillin, Piperacillin, wirksam auch gegen Pseudomonas und Bacteroides, resistent = S. aureus, Enterokokken, Klebsiellen und Serratia β-Lactamaseinhibitoren (Clavulansäure, Sulbactam) Spektrumerweiternd: S. aureus, auch gramnegative Keime werden empfindlich (z.B.: H. influenzae, E.coli). C) Aztreonam, ein Monobactam Spektrum=Aminoglykosid: Gram-negative aerobe Keime D) Fluor-Chinolone Gramnegative Kokken und Stäbchenbakterien, Enteritiserreger Zellwandlose, intrazelluläre Erreger (Mykobakt), Grampositive Kokken (NB.: Streptokokken, Enterokokken, Pneumokokken nur von neueren Chinolonen = Levofloxacin, Lomefloxacin, Moxifloxacin erreicht = Reservemittel bei multiresistenten Erregern dieser Gruppe] E) Aminoglykoside 1. Gramnegative Keime 2. Manche Streptokokken, S. aureus, Enterokokken sind empfindlich. Empfindlichkeit durch Zellwand-Antibiotikum erhöht. Breitspektrum-Antibiotika 1) Kombi. von Penicillin mit Aminoglykosid 2) Carboxylpenicillin oder Ureidopenicillin + β-Lactamase-Hemmstoff 3) Imipenem, ein Carbapenem: In vitro (!) breitestes Wirkspektrum, in Kombination mit Cilastatin (zur Stabilisierung). Reservemittel. 4) Tetrazyklin = unwirksam gegen verbreitete Erreger: S. aureus, Enterokokken, Streptokokken, Neisserien, Enterobacteriaceae = häufig resistent. Spektrum: Ungewöhnlichere Keime⇒Reiseantibiotikum z.B.: Vibrio cholerae, Yersinien, Treponema, Legionellen, Anaerobier (Bacteroides, Propionibacterien), intrazelluläre Erreger (Mycoplasmen & Chlamydien) 5) Chloramphenicol resistent = Problemkeime (S. aureus, Ps. aeruginosa, Serratia, Enterobacter) Hauptindikation: schwere Infektionen im ZNS, Eradikation von Salmonella-Persistern 6) Cotrimoxazol - viele Resistenzen im breiten Spektrum AG: Pneumocystis carinii (Pilz), Toxoplasma (Protozoon), atypische Mykobakterien = bei AIDSPatienten Anaerobier 1. Metroimidazol: B. fragilis, auch fakultative Pepto(strepto)kokken. Auch ein Protozoenmittel (Trichomonas vaginalis, Amoebenruhr) 2. Clindamycin: Aktivität wie Erythromycin gegen grampositive Keime Zusätzlich: hohe Aktivität gegen Anaerobier. Keine Aktivität gegen Zellwandlose. 3. β-Lactamantibiotika: Penicillin (⇒ grampositive Anaerobier), 4. manche 3G (Ceftazidim) ⇒ gramnegative Anaerobier. 5. Tetrazykline 6. Chloramphenicol 7. Imipenem Zellwandlose und intrazellulär parasitierende Keime Tetrazykline und Makrolide, Fluorchinolone, (Chloramphenicol) Therapie nach Antibiogramm (Beispiele) Pseudomonas Ausgewählte Cephalosporine Aminoglykoside (Tobramycin, Amikacin) Aztreonam Ciprofloxacin Enterokokken Penicillin+Aminoglykosid Streptogramine Vancomycin Rifampicin Tuberkulose-Therapie= Kombinationstherapie Regime Dauer (Monate) INH, RMP, PZA 6 INH, RMP 9 RMP, EMB, PZA 6 RMP, EMB 12 INH, EMB 18 Andere 24 Auswahlkriterien: Verträglichkeit Resistenz Wechselwirkungen Tuberkulostatikum INH Nebenwirkungen Hinweise TA↑; Hepatitis Neuropathie (Risiko) RMP TA↑, Hepatitis Grippeartige Symptome, Nausea Enzyminduktion TA↑ (am stärksten hepattox.) Übelkeit.,, Hyperurikämie Neuritis N.optici Azetyliererphänotyp (aÜberdosis) VitB6 (Pyridoxin)-Gabe Sekret = rot-orange Nüchterneinnahme Alternative = Rifabutin PZA EMB Rot-Grün-Sehen (Kinder) Bakterium M. Catarrhalis N. gon. N. men. E. coli, , Proteus (Klebsiella) Shigella Salmonella Enterobacter + Serratia Legionella Streptokokken Enterokokken Anaerobier (gram+) Cl. difficile Bacteroides Therapie 1. Wahl Cotrimoxazol Cephalosporin. 2G Cephalosporin .3G Fluorchinolon PenG Cephalosporin 1G (2G) TMP-SMZ (=Cotrimoxazol) Fluorchinolon Fluorchinolon Cephalosporin 3G Cotrimoxazol Fluorchinolon Carbapenem Makrolid + RMP Penicillin PenG+AG, Ampicillin PenG Clindamycin Metronidazol Metronidazol Vancomycin Alternative/Reserve Makrolid Fluorchinolon Fluorchinolone Aminoglykoside Cephalosporin 3G, Chloramphenicol Fluorchinolone Aminoglykoside Cotrimoxazol, Ampicillin, Cephalosporin 3G Chloramphenicol Ampicillin Carboxylpen Aminoglykoside, Cefepim Fluorchinolon+RMP Cephalosporin.1G, Cephalosporin.3G Makrolid Vancomycin Vancomycin+AG Vancomycin, Carbapenem, Tetrazyklin Vancomycin Amoxicillin + Clavulansäure Carbapenem
