Molekularpathologische Analysen beim Colon

Molekularpathologische Analysen beim Colon-‐Karzinom Die Basis der Analyse ist d ie Aktivierung des EGFR-‐RAS-‐RAF-‐Signalweges. Denn bei d er Entstehung des Colon-‐
Karzinoms ist er häufig b eteiligt. Über den EGF-‐Rezeptor (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor) wird das Wachstumssignal in d ie Zelle geleitet und innerhalb d er Zelle über KRAS und BRAF zum Zellkern t ransportiert. Hier entfaltet es seine Wirkung: . Ein Überschuss des Wachstumssignals führt zu unkontrolliertem Wachstum und Vermehrung d er betroffenen Zelle und spielt damit eine wesentliche Rolle in d er Entstehung d es Karzinoms. Um d iesen Signalweg abzuschalten, werden a ls Therapie b eim Colon-‐Karzinom EGFR-‐inhibierende (-‐
hemmende) Antikörper v erwendet. Wenn das unkontrollierte Signal allerdings nicht von EGFR selbst ausgeht, sondern später im Signalweg entsteht, zum Beispiel durch eine aktivierende Mutation im KRAS-‐Gen, nützt es nichts, d en EGF-‐Rezeptor zu inhibieren. Denn dieser ist in diesem Fall weder an der Entstehung noch an d er Weiterleitung d es Signals beteiligt, seine Inhibition hat k einen Effekt. Es gibt Erkenntnisse, d ie darauf h inweisen, dass eine Inhibition von EGFR bei vorhandener KRAS-‐Mutation d ie Überlebenszeit d er Patienten sogar v erkürzt. Aus diesem Grund ist sie in diesem Fall nicht zugelassen. Eine aktivierende Mutation im KRAS-‐Gen findet sich in d en meisten Fällen im Exon 2 in d en Codons 12 oder 13. In selteneren Fällen kann eine d erartige Mutation auch die Exons 3 oder 4 b etreffen. Das eng verwandte NRAS-‐
Gen kann eine ähnliche Funktion im Signalweg übernehmen. Auch hier kommen aktivierende Mutationen in den Exons 2 und 3, in Ausnahmefällen auch in Exon 4 vor. Die n euen Zulassungsrichtlinien erfordern die Mutationsanalyse aller d ieser Exons (Exon 2, 3 und 4 von KRAS und NRAS). Nur wenn in a llen Exons k eine Mutation nachgewiesen werden kann, sind alle Therapieoptionen b eim metastasierten Colon-‐Karzinom offen. Mutationen in KRAS und NRAS schließen einander aus. Eine weitere Möglichkeit der Aktivierung des Signalwegs ist eine aktivierende Mutation im BRAF-‐Gen. H ier tritt fast ausschließlich d ie V600E Mutation auf. Eine BRAF-‐Mutation ist selten. Sie betrifft weniger a ls fünf Prozent aller Patienten. Doch ist sie m it einer extrem schlechten Prognose v erbunden, d ie m ediane Überlebenszeit der Patienten ist nur halb so lang, wie b ei Patienten mit BRAF-‐Wildtyp. Eine Inhibition d es EGF-‐Rezeptors a ls second line Therapie b ringt für d iese Patienten keinen Vorteil.Die OPUS (Bokemeyer et al., Annals Oncol. 2011, 1535) und CRYSTAL (Van Cutsem et al., JCO 2011, S. 2011) Studien sagen jedoch übereinstimmend, dass EGFR-‐Inhibitoren zusätzlich zur Chemotherapie a ls first line Therapie einen Überlebensvorteil bewirken könnten, auch wenn dieser nicht statistisch signifikant nachgewiesen ist. BRAF-‐Inhibitoren dagegen, d ie beim Melanom sehr erfolgreich eingesetzt werden, zeigen b eim Colon-‐Karzinom keine Wirkung. Eine KRAS-‐Mutation schließt eine BRAF-‐Mutation aus, aber eine Mutation von NRAS und BRAF zusammen ist in Einzelfällen möglich. Der EGF-‐Rezeptor kann d ie Wachstumssignale nicht nur über d en RAS-‐RAF-‐Weg weiterleiten, sondern auch über PIK3CA und A KT mit einem ähnlichen Effekt. Auch in PIK3CA sind aktivierende Mutationen nachgewiesen worden und es gibt H inweise, dass Karzinome mit einer PIK3CA-‐Mutation ebenfalls nicht gut auf EGFR-‐
Inhibitoren ansprechen. Die b esten Therapieerfolge zeigen EGFR-‐Inhibitoren bei Patienten mit KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA-‐Wildtyp. Einige Colon-‐Karzinome entstehen aufgrund eines Schadens im DNA-‐Reparatur-‐System. Dieser Schaden ist häufig v ererbt, so dass er am häufigsten beim ebenfalls v ererbten H NPCC (Hereditary NonPolyposis Colorectal Cancer) gefunden wird, aber er kann auch b eim sporadischen Colon-‐Karzinom auftreten. Der Nachweis erfolgt indirekt. Nicht d ie DNA-‐Reparatur-‐Gene werden untersucht, sondern d er Schaden an d er DNA wird m it H ilfe der Mikrosatelliten-‐Instabilitäts-‐Analyse (MSI-‐Analyse) nachgewiesen. Mikrosatelliten sind kurze, repetitive DNA-‐Abschnitte. Ein insuffizientes DNA-‐Reparatursystem führt dazu, dass diese DNA-‐Abschnitte einen Teil ihrer Repeats v erlieren können. Eine Verkürzung dieser Mikrosatelliten ist daher ein klarer Hinweis auf ein gestörtes DNA-‐Reparatur-‐System. Um sicher zu gehen wird nicht nur ein Mikrosatellit untersucht, sondern fünf davon. Wenn zwei oder m ehr davon verkürzt sind spricht man von „MSI-‐
high“. Diese Diagnose ist generell m it einer besseren Prognose für die Patienten v erbunden, a ls andere pathogene Mechanismen. Beim sporadischen Colon-‐Karzinom ist die Diagnose MSI-‐high allerdings häufig mit einer BRAF-‐Mutation gekoppelt, d ie diese b essere Prognose dann wieder v erschlechtert.