Therapie mit Antidepressiva

LEITLINIENGERECHTE UND NEBENWIRKUNGSGELEITETE
THERAPIE MIT ANTIDEPRESSIVA
Prof. Dr. med. Hans-Peter Volz
Krankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie und
Psychosomatische Medizin Schloss Werneck
VNR: 2760602014107830002 | Gültigkeit: 21.11.2014 – 21.05.2015
Einleitung
In der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie,
Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) – und anderer Fachgesellschaften – zur Diagnose und Therapie der
Depression (S-3-Leitlinie Depression) werden an die Pharmakotherapie eine Reihe von Forderungen gestellt, die diese
möglichst erfüllen sollte.
So gelten als Ziele einer therapeutischen Intervention:
• die Symptome der depressiven Störung zu vermindern und
letztlich eine vollständige Remission zu erreichen;
• die Mortalität, insbesondere durch Suizid, zu verringern;
• die berufliche und psychosoziale Leistungsfähigkeit wieder
herzustellen;
• das seelische Gleichgewicht wieder zu erreichen sowie
• die Wahrscheinlichkeit für einen direkten Rückfall oder eine
spätere Wiedererkrankung zu reduzieren [DGPPN et al. 2009].
Diese Ziele kreisen demnach von einer Symptomverminder­
ung hin zur Gesundung, wobei implizit ein breites Gesundheitsmodell zugrunde gelegt wird, indem die Wiederherstellung der beruflichen und psychosozialen Leistungsfähigkeit
explizit erwähnt wird. Daneben wird auf den Langzeitverlauf
verwiesen, da ein „Relapse“ (Rückfall; nach dem Modell von
Kupfer 1991) oder eine „Recurrence“ (Wiedererkrankung)
zuverlässig vermieden werden sollte.
Die Wirksamkeit der heute verfügbaren Antidepressiva wird
– vor allem bei mittelschweren bis schweren Formen der
Depression – als im Wesentlichen vergleichbar angesehen.
Auch wenn diese Auffassung nicht ganz unumstritten ist (siehe
folgendes Kapitel), sollte die Auswahl eines geeigneten Medikamentes daher „nebenwirkungsgeleitet“ erfolgen [Bauer et
al. 2005]. Laut Langversion der Leitlinie bestehen erhebliche
Unterschiede zwischen den Substanzklassen bezüglich Toxizität und bezüglich der Nebenwirkungen. Vor allem Letzteres
ist dabei von erheblicher klinischer Relevanz, da mehr als die
Hälfte der mit Antidepressiva behandelten Patienten über
unerwünschte Nebenwirkungen klagen [DGPPN et al. 2009].
Diese doch eher allgemeinen Richtlinien gilt es natürlich mit
konkreten Inhalten zu füllen. Daher wird im Folgenden die
aktuelle Datenlage, besonders im Hinblick auf Unterschiede
zwischen den verschiedenen Antidepressiva, kurz dargestellt.
Allgemeines Behandlungsziel der DGPPN:
Symptomreduktion
Eine große Zahl von Meta-Analysen hat sich der differentiellen
Effektivität der Antidepressiva gewidmet. Die bisher größte
Meta-Analyse in dieser Hinsicht wurde für die "modernen
Antidepressiva" von Cipriani et al. publiziert. Einschränkend
muss in diesem Zusammenhang aber erwähnt werden, dass
der verwendete Zielparameter nicht die Remission, sondern das Therapieansprechen (Response; definiert als mindestens 50%ige Reduktion des Baselinewerts der Hamilton
Depression Rating Scale [HDRS] oder Montgomery-Åsberg
Depression Rating Scale [MADRS] oder eine gute oder sehr
gute Verbesserung auf der Clinical Global Impression Scale
[CGI] 8 Wochen nach Therapie­beginn) war. Allerdings ist es
in der Regel so, dass ein Antidepressivum, das eine hohe
Responserate erzielt, auch eine hohe Remissionsrate erreicht.
Das Hauptergebnis der Studie (siehe auch Abbildung 1)
war, dass Mirtazapin, Escitalopram, Venlafaxin und Sertralin
signifikant wirksamer waren als Duloxetin (Odds Ratio [OR]
1,29, 1,33, 1,30 und 1,27), Fluoxetin (OR 1,37, 1,32, 1,28 und
1,25), Fluvoxamin (OR 1,41, 1,35, 1,30 und 1,27), Paroxetin (OR
1,35, 1,30, 1,27 und 1,22) und Reboxetin (OR 2,03, 1,05, 1,89
und 1,85) [Cipriani et al. 2009]. Dieses Ergebnis zeigt, wie
die große Mehrheit aller Meta-Analysen, dass es Effektivitäts­
unterschiede zwischen den Anti­depressiva gibt. Diese Ansicht steht im Gegensatz zu der S3-Leitlinie, aber auch zu
entsprechenden Aussagen der Arzneimittelkommission der
Deutschen Ärzteschaft [AkdÄ 2006].
1
Abbildung 1: Graphische Darstellung der Odd-Ratios der
Wirksamkeit (x-Achse) und der Akzeptanz (y-Achse). Je weiter
rechts die Substanz steht, desto höher war ihre Responserate,
je weiter oben die Substanz steht, desto verträglicher war sie
(desto weniger Patienten brachen dies Studien wegen Verträglichkeitsproblemen ab) (modifiziert nach Cipriani et al. 2009).
1,25
Escitalopram
1,2
1,15
Bupropion
Akzeptanz (OR)
1,1
Sertralin
Citalopram
1,05
Fluoxetin
1
Milnacipran
Mirtazapin
Venlafaxin
0,95
Paroxetin
0,9
0,85
Reboxetin
Fluvoxamin
Duloxetin
0,8
0,6 0,70,8 0,9 1 1,1 1,21,31,4
Wirksamkeit (OR)
Wirksamkeit und Akzeptanz in Relation zu Fluoxetin als Referenzpräparat; OR = Odds-Ratio
Eine Meta-Analyse zu Venlafaxin von Bauer et al. zeigt ebenfalls Wirksamkeitsunterschiede zwischen Antidepressiva auf.
Die Meta-Analyse kam zu dem Ergebnis, dass Venlafaxin im
Vergleich zu Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI)
bessere Ergebnisse bezüglich der Response- und Remissionsrate erzielt. Im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva
hingegen ergaben sich keine signifikanten Unterschiede
bezüglich Therapieansprechen und Remission. Allerdings
waren trizyklische Anti­depressiva schlechter verträglich und
mit höheren Studienabbruchquoten assoziiert als Venlafaxin.
Die Autoren schlossen aus den Daten, dass Venlafaxin vermutlich eine höhere Wirksamkeit als SSRI und eine vergleichbare
Wirksamkeit wie trizyklische Antidepressiva aufweist [Bauer
et al. 2009]. Bei den in dieser Meta-Analyse berücksichtigten
SSRI war Escitalopram nicht enthalten.
Allgemeines Behandlungsziel der DGPPN:
Verminderung der Suizidalität
In den vergangenen 20 Jahren sind in erster Linie die SSRI
immer wieder mit einer, besonders am Anfang der Behandlung auftretenden, erhöhten Suizidalität in Zusammenhang
gebracht worden. Dies führte auch zu eindeutigen Warnhinweisen in den entsprechenden Fachinformationen. Nach Einführung der Warnung kam es laut einer Studie von Gibbons
et al. in den USA zwischen 2003 und 2005 zu einem Rückgang
2
der Verordnungen von SSRI an Kinder und Jugendliche um
ca. 20%. Dieser Rückgang ging allerdings mit einer Zunahme
(14% Zunahme in 2004 im Vergleich zu 2003) und keiner
Abnahme des suizidalen Verhaltens einher, was darauf hindeutet, dass SSRI nicht der kausale Faktor bei Suiziden sind
[Gibbons et al. 2007]. Diese Aussage wird auch von einer weiter­en Studie zu SSRI und Suizidalität unterstützt. Mithilfe einer
Meta-Analyse zeigten Gibbons et al. dass bei jugendlichen
Patienten keine erhöhte Suizidalität unter Fluoxetin beobachtet wurde. Sie wurde allerdings, trotz einer Ver­besserung der
depressiven Symptomatik, auch nicht gemildert [Gibbons et
al. 2012]. Die Behandlung mit SSRI bei Kindern und Jugendlichen, welches jedoch teilweise Off-Label-Use entspricht,
sollte daher von spezialisierten Fachärzten für Kinder- und
Jugendpsychiatrie und –psychotherapie durchgeführt werden [DGPPN 2013]. Bei erwachsenen und älteren Patienten
hingegen konnte in der Studie gezeigt werden, dass die
Suizidalität unter Fluoxetin gesenkt wurde [Gibbons et al.
2012]. Die Behandlung mit SSRI erfordert vom Arzt jedoch
trotzdem eine engmaschige Kontrolle von Suizidtendenzen,
denn gerade zu Beginn einer Behandlung kann sich eine Antriebssteigerung vor der Besserung der Stimmung einstellen.
Eine ärztliche psychotherapeutische Begleitung hilft dabei,
das Risiko eines Suizidversuchs zu verringern [DGPPN 2013].
Weitere Studien sind zudem notwendig, um die Datenlage
zur Suizidalität unter der Einnahme von Antidepressiva zu
erweitern. Im Rahmen kontrollierter, randomisierter klinischer
Studien kann allerdings kaum eine Aussage zur differentiellen
Wirkung unterschiedlicher Antidepressiva auf die Suizidalität
getroffen werden, da Suizidalität von vorneherein ein Ausschlusskriterium darstellt, bzw. sollte diese auftreten nachdem
der Patient in eine entsprechende Studie eingeschlossen
worden ist, zum Ausschluss des Patienten aus der Studie führt.
Eine sehr umfassende Übersicht zu diesem Thema wurde
kürzlich von Gründer et al. [2014] publiziert.
Allgemeines Behandlungsziel der DGPPN:
Wiederherstellung der beruflichen und psychosozialen Leistungsfähigkeit
Die Wiederherstellung des beruflichen und psychosozialen
Leistungsniveaus stellt die Behandler vor eine große Her­
ausforderung. Dieses Therapieziel ist gerade angesichts
der Tatsache, dass psychische Störungen die Statistik der
Erwerbsminderungsrenten anführen, jedoch von enormer
Bedeutung. So erfolgten im Jahre 2012 37% der Berentungen
wegen verminderter Erwerbsfähigkeit aufgrund psychischer
Störungen. Diese Störungen wirken sich also auch ökonomisch aus und verursachen erhebliche direkte und indirekte
Kosten [Deutsche Rentenversicherung 2013].
Sehr eng an dieses Therapieziel ist die kognitive Leistungsfähigkeit gebunden. Hier zeigen Patienten mit Depression auch
nach einer Remission noch Einschränkungen (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Hauptbefunde zu kognitiven Dysfunktionen bei
depressiven Patienten im remittierten Zustand (modifiziert und
ergänzt nach Goeldner et al. 2013).
Ergebnis
Studie
Beeinträchtige Gedächtnisfunktion
(Effektstärken 0,6 bis 1)
[Marcos et al. 1994]
Beeinträchtigte(s) Exekutivfunktionen,
Immediatgedächtnis und Aufmerksamkeit (Effektstärken um 1)
[Paradiso et al.
1997]
Beeinträchtigtes logisches Denken und
non-verbales Gedächtnis
[Tham et al. 1997]
Beeinträchtigte Daueraufmerksamkeit
und Gedächtnisprozesse (Effektstärke
zwischen 0,8 und 1)
[WeilandFiedler et al. 2004]
Beeinträchtigte exekutive Funktionen
[Smith et al. 2006]
Konträre Befunde, d.h. keine Unterschiede zu gesunden Kontrollpersonen
[Clark et al. 2005,
Gualtieri et al. 2006]
Neben Querschnittsuntersuchungen sind Längsschnitt­unter­
suchungen von besonderem Interesse. Eine interessante
Studie wurde von Reppermund et al. publiziert [Reppermund
et al. 2009]. Die Autoren untersuchten eine Gruppe von 53
Patienten mit Depression und 13 Kontrollpersonen zu drei
Untersuchungszeitpunkten:
• nach stationärer Aufnahme
• zum Entlassungszeitpunkt
• sechs Monate nach Entlassung
In der akuten Depressionsphase zeigten sich bei den Pa­
tienten Störungen bezüglich der Informationsverarbeitung,
Aufmerksamkeit, den Gedächtnisleistungen und exekutiven
Funktionen. Diese kognitiven Störungen verblieben bei einem
hohen Anteil der Patienten auch nach der Remission der
psychopathologischen Symptome. Das Ergebnis zeigt, dass
es keine Unterschiede in der kognitiven Leistungsfähigkeit
zwischen remittierten und nicht-remittierten Patienten gibt.
Zusätzlich konnte von den Autoren der Studie keine Assoziation zwischen Depressionsschwere und kognitiven Parametern
gefunden werden [Reppermund et al. 2009].
Die funktionalen Auswirkungen dieser zu mindestens zum Teil
persistierenden kognitiven Dysfunktionen sind vielgestaltig:
Majer et al. zeigten, dass eine Beziehung zwischen kognitiven
Symptomen und Therapieansprechen sowie Rückfall besteht
[Majer et al. 2004]. Zudem sind deutliche Auswirkungen auf
die Fähigkeit, wieder leistungsfähig zu arbeiten, beschrieben
worden. So zählen laut einer Studie an 164 Patienten mit Depression, Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen neben
Ermüdung, Energielosigkeit, Insomnie, Angst und Gereiztheit zu den Symptomen, die die Fähigkeit zu arbeiten stark
beeinträchtigen. So berichteten 39 bzw. 45% der befragten
Patienten, dass Gedächtnis- bzw. Konzentrationsstörungen
sich negativ auf ihre Berufstätigkeit auswirkten [Lam et al.
2012].
Als Fazit dieser und einer Reihe anderer Untersuchungen
kann festgehalten werden:
• In der Depression hat ein nicht unerheblicher Teil der Patien­
ten objektivierbare kognitive Dysfunktionen, besonders aus­
geprägt bei Patienten mit einer psychotischen Depression.
Insbesondere Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Exekutivfunktionen sind betroffen.
• In der Remission hat ein Teil der Patienten nach wie vor
kog­nitive Dysfunktionen, wohl besonders dann, wenn diese
bereits längere Zeit an einer Depression erkrankt sind.
• Längerfristig vorhandene kognitive Dysfunktionen führen
zu einem schlechten funktionalen Outcome.
• Es wäre wünschenswert, Patienten mit persistierenden kog­
nitiven Dysfunktionen zu identifizieren und speziellen prokognitiven Therapien zuzuführen.
Die berufliche Reintegration stellt nach wie vor ein überragendes Therapieziel für die antidepressive Therapie dar.
Damit eng in Zusammenhang stehend ist die Verbesserung
der kognitiven Leistungsfähigkeit. Hier besteht ein eindeutiger Bedarf („unmet need“) in der antidepressiven Pharma­
ko­therapie [Laux und Goemann 2014]. Im Gegensatz zu
der­überragenden Bedeutung kognitiver Dysfunktionen im
Bereich der Depression gibt es nur wenige Studien, die sich
hiermit systematisch befassten.
Eine Studie von Raskin et al. an älteren depressiven Patienten
zeigte, dass der Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) Duloxetin kognitive Parameter deutlicher
besserte als Placebo [Raskin et al. 2007]. Aber auch für das
seit Dezember 2013 in der EU zugelassene Antidepressivum
Vortioxetin wurden gute Ergebnisse bezüglich der Therapie
kognitiver Symptome nachgewiesen. In der randomisierten,
doppelblinden Studie von McIntyre et al. wurden erwachsenen Patienten (≤ 65 Jahre), die an einer Depression litten,
entweder mit Placebo (n=196), Vortioxetin 10 mg/Tag (n=195)
oder Vortioxetin 20 mg/Tag (n=207) behandelt und auf ihre
kognitiven Funktionen mithilfe verschiedener neuropsychologischer Testverfahren (u.a. Digital Symbol Substitution
Test [DSST] und Rey Auditory Verbal Learning Test [RAVLT])
untersucht. Nach 8 Wochen Behandlungszeit konnte gezeigt
werden, dass Vortioxetin-behandelte Patienten signifikant bes-
3
ser in der Mehrheit der Testverfahren abschnitten. So wurde
unter 10 mg/Tag bzw. 20 mg/Tag Vortioxetin im Vergleich zum
Ausgangswert eine Verbesserung im DSST von 9,03±0,63
bzw. 9,09±0,61 Punkten beobachtet, während unter Placebo
der Wert lediglich um 4,83±0,63 Punkte anstieg (p<0,001 für
beide Dosen Vortioxetin vs. Placebo) [McIntyre et al. 2014].
Allgemeines Behandlungsziel der DGPPN:
Reduzierung des Rückfall- und Wiedererkrankungsrisikos
Lange Jahre galt Lithium als der Goldstandard in der Rezidiv­
prophylaxe. In den letzten 20 Jahren wurden jedoch zu­nehmend
Studien publiziert, die bei monopolaren Verlaufsformen zeigen
konnten, dass die Weitergabe des in der Akuttherapie erfolgreichen Antidepressivums in ausreichender Dosis ebenfalls einen
guten Effekt auf die Rückfall- und Wiedererkrankungsrate hatte.
Dies führte dazu, dass diese Art der Langzeittherapie Lithium
als Goldstandard ablöste.
Heute verfügen die meisten der neueren Antidepressiva über
eine Zulassung in diesem Bereich, die auf gute Studien – die
meist jedoch nicht getrennt für die Rückfall- bzw. Wiedererkrankungseffektivität durchgeführt wurden – beruhen. Zu der
vergleichenden Effektivität unterschiedlicher Antidepressiva liegen allerdings kaum Studien vor. Eine Ausnahme stellt hier die
PREVENT-Studie zu Venlafaxin und Fluoxetin dar, in der beide
Medikamente über einen Zeitraum von 2 Jahren untersucht
und verglichen wurden. Nach der 24-monatigen Studienphase
betrug die Wahrscheinlichkeit keinen Rückfall zu erleiden in der
Venlafaxin-Gruppe 71,9% und in der Fluoxetin-Gruppe 55,8%,
der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war jedoch
nicht signifikant. Ebenso ergaben sich zwischen den beiden
Wirkstoffen keine Unterschiede bezüglich Lebensqualität,
Therapieansprechen und Remission. So befanden sich nach
24 Monaten in beiden Gruppen über 70% der Patienten in
Remission [Thase et al. 2011]. Diese Studie von Thase et al. ist
allerdings eine Ausnahme. Heute wissen wir recht gut, wo die
differentiellen Effekte der Antidepressiva in der Akuttherapie
liegen, allerdings – mit der genannten Ausnahme – ist uns dies
für die Langzeittherapie meistens nicht bekannt. Angesichts
der überragenden Bedeutung gerade der Langzeitbehandlung depressiver Störungen ist dies ein großes Manko. Hier
tut sich also eine Lücke in unserem Wissen des Wirkprofils
der Antidepressiva auf.
4
Nebenwirkungsspektrum
Nebenwirkungen stellen häufig Therapie-limitierende Faktoren dar, auch wenn insgesamt auf diesem Feld in den vergangenen Jahren sehr große Fortschritte erzielt wurden.
Insbesondere die SSRI zeigen ein deutlich günstigeres Neben­
wirkungsprofil als eine Reihe anderer Antidepressiva.
Eine gute schematische Übersicht, abgeleitet aus der Pharma­
kodynamik der einzelnen Substanzen, gibt Abbildung 2. Wie
hieraus ersichtlich wird, zeichnen sich aber auch die SSRI
durch eine Reihe von Nebenwirkungen aus, die nach wie
vor problematisch zu beurteilen sind. Dies sind z.B. gastro­
intestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit aber auch sexuelle
Funktionsstörungen.
Bei der Überlegung welches Antidepressivum bei der Behand­
lung in Frage kommt, sollte daher neben der Wirksamkeit
vor allem auch das Nebenwirkungsspektrum in Betracht
gezogen werden. Dem Ansatz einer nebenwirkungsgeleiten
Therapie (welche Antidepressiva kommen in Frage, wenn eine
bestimmte Nebenwirkung vermieden werden soll) soll nun
im Folgenden nachgegangen werden. Qualitativ zusammengefasst sind die Befunde in Tabelle 2 auf Seite 6.
Sexuelle Dysfunktionen
Sexuelle Dysfunktionen werden vor allem im Rahmen einer
starken Serotonin-Wieder-Aufnahme-Hemmung durch die
Stimulation postsynaptischer 5-HT2-Rezeptoren ausgelöst.
Insofern sind SSRI und SNRI prädestiniert, solche sexuellen
Dysfunktionen besonders auszulösen [Reichenpfader et al.
2014]. Auch die trizyklischen Antidepressiva lösen meist sexuelle Dysfunktionen aus. Antidepressiva, die selten sexuelle
Dysfunktionen auslösen sind Moclobemid, Reboxetin, Ago­
melatin, Mirta­zapin, Bupropion und Tianeptin. Auch Vortioxetin scheint hier günstig, obwohl der Wirkstoff ebenfalls eine
Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme verursacht. Studien konnten jedoch zeigen, dass das Auftreten von sexuellen
Dysfunktionen unter Vortioxetin nicht höher war als unter
Placebo [Alvarez et al. 2012, Baldwin et al. 2012].
Gewichtszunahme
Das Problem der Gewichtszunahme unter Einnahme von
Antidepressiva spielt eine große Rolle bei der Behandlung
von Patienten mit Depression. Daher sollte in Absprache
mit dem Patienten eine individuelle Entscheidung getroffen
werden, welches Medikament am besten zum Patienten passt.
In einer aktuell veröffentlichten groß angelegten Studie wurde
die Gewichtszunahme unter verschiedenen Antidepressiva
Abbildung 2: Darstellung der Abhängigkeit bestimmter Nebenwirkungen von der Pharmakodynamik der entsprechenden Psycho­
pharmaka (modifiziert nach Richelson 1993).
Zum Beispiel hemmen SSRI die Wiederaufnahme von Serotonin, dieses stimuliert vermehrt 5-HT2- und 5HT3-Rezeptoren (innerer
Kreissektor); hierdurch werden regelhaft bestimmte Nebenwirkungen, nämlich sexuelle Dysfunktionen und eine allgemeine
Aktivierung (z. B. Unruhe, Ängstlichkeit) hervorgerufen bzw. Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen (diese Nebenwirkungen
sind auf den jeweils äußeren Kreissektoren dargestellt). SNRI hemmen neben der Wiederaufnahme von Serotonin auch die von
Noradrenalin. Die entsprechenden Nebenwirkungen können wiederum auf dem zu diesem Wirkmechanismus hinzugehörigen
äußeren Kreissektor abgelesen werden.
Psychomotorische Aktivierung
Psychose
Sedierung/
Müdigkeit
Gewichtszunahme
H1-Antagonismus
Verschwommensehen
Trockener Mund
Obstipation
Sexuelle Dysfunktion
DAWiederaufnahmehemmung
Aktivierende
Nebenwirkungen
5-HT2Agonismus
5-HT3Agonismus
AchAntagonismus
Übelkeit,
Erbrechen
Kopfschmerzen
Sinustachykardie
Harnverhalt
Gedächtnisstörungen
α1-Antagonismus
α2-Antagonismus
Priapismus
Orthostatische Hypotonie
Schwindel
Reflextachykardie
über einen Zeitraum von 12 Monaten beobachtet. Insgesamt
wurden unter Verwendung elektronischer Patientendateisysteme die Daten von über 22.000 erwachsenen Patienten eingeschlossen, von denen 19.244 Antidepressiva und
3.366 nicht-psychiatrische Interventionen (z.B. Asthma- oder
Adipositas­medikamente) erhielten. Insgesamt zeigte sich
unter Mirtazapin die größte Gewichtszunahme. Interessanterweise wurde unter Citalopram, welches als gewichtsneutral
angesehen wird, ebenfalls eine Gewichtszunahme beobachtet, während Patienten unter Behandlung mit Amitriptylin,
Bupropion oder Nortriptylin signifikant weniger Gewicht
zunahmen als unter Citalopram [Blumenthal et al. 2014]. Die
Ergebnisse zu Amitriptylin stehen allerdings im Gegensatz zu
NAWiederaufnahmeHarnverhalt
hemmung
Aktivierende Effekte
Tremor
Kardiovaskuläre
Störung
den Ergebnissen vieler anderer Studien. So wurde in einer
Meta-Analyse gezeigt, dass Amitriptylin mit einem höheren
Risiko für eine Gewichtszunahme assoziiert war [Serretti und
Mandelli 2010]. Da eine Gewichtszunahme in der Regel
auch mit einer sedierenden Komponente des entsprechenden Antidepressivums einhergeht und Amitriptylin zu den
sedierenden Trizyklika zählt, ist eine Gewichtzunahme wahrscheinlicher als eine Gewichtsneutralität und entsprechende
Hinweise sind auch in der Fachinformation zu finden. Studien
zu Vortioxetin verzeichneten keine Gewichtszunahme unter
dem Medikament im Vergleich zu Placebo [Alvarez et al.
2012, Baldwin et al. 2012]. Es gilt daher als gewichtsneutral.
5
Startdosis
(mg)
Standarddosis
(mg)
Sexuelle Dysfunktion
Gewichtszunahme
Kardiovaskuläre
Veränderungen
Lebererkrankungen
Nierenerkrankungen
Überdosierungstoxität
Tabelle 2: Qualitative, vereinfachende Einteilung der Antidepressiva nach ihren Hauptnebenwirkungen (basierend auf Informationen nach [Rote Liste 2014])
Citalopram
20
20-40
++
+
RR↑, RR↓, BK, TK, QTc
(+)
++
–
Escitalopram
10
10-20
++
++
BK, TK, QTc
0
0
–
Fluoxetin
20
20-60
++
–
RR↓, QTc
0
++
–
Venlafaxin
75
150-225
++
+
RR↑, RR↓, TK, QTc
–
–
(+)
Duloxetin
60
60-120
++
+
RR↑, TK
+
++
(+)
NaSSa
Mirtazapin
15
15-45
–
+++
RR↓
(+)
–
–
MAO-A
Moclobemid
300
300-600
–
–
–
(+)
–
(+)
DNRI
Bupropion
150
150-300
–
–
RR↑, TK
(+)
(+)
(+)
MT Rezeptor
Agonist / 5HT2C
Antagonist
Agomelatin
25
25-50
–
(+)
–
++
–
–
NARI
Reboxetin
2x 4
8-10
++
–
TK
–
+
–
SRE
Tianeptin
3x 12,5
3x 12,5
–
–
TK
0
–
–
Multimodales
Antidepressivum
Vortioxetin
10
10
0
0
–
–
–
(+)
Amitriptylin
2-3x 25
100-150
++
+++
RR↓, TK, QTc
+++
0
+++
50
75-150
++
(+)
RR↓, TK, QTc
(+)
+
+
25-50
100-150
++
+++
RR↓, TK, QTc
+++
++
++
Rezeptorprofil
SSRI
SNRI
Sedierende
Trizyklika
Wirkstoff
Doxepin
Trimipramin
Handhabung
+++ Sehr häufig ≥ 1/10, ++ Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10, + Gelegentlich ≥ 1/1000 bis < 1/100, (+) Selten ≥ 1/10000 bis < 1/1000,
0 sehr selten oder Häufigkeit nicht bekannt, – nicht aufgeführt
BK = Bradykardie, QTc = QTc-Zeit-Verlängerung, RR↑ = Blutdruckanstieg, RR↓ = Blutdrucksenkung, TK = Tachykardie
6
Kardiovaskuläre Veränderungen
Toxizität in Überdosierungen
Bei kardiovaskulären Veränderungen sind drei unterschiedliche potentielle Antidepressiva-Effekte zu unterscheiden:
• Blutdruck- und Herzfrequenzanstieg: dieser ist meist noradrenerg vermittelt und wird entsprechend durch Nor­
adrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer ausgelöst, also v.a.
durch die SNRI und Reboxetin.
• Blutdrucksenkung und reflektorische Tachykardie: diese
Nebenwirkungen werden vor allem durch den alpha2-Antagonismus bestimmter Substanzen ausgelöst, besonders zu nennen sind hier die trizyklischen Antidepressiva.
• EKG-Veränderungen im Sinne einer QTc-Zeit-Verlängerung:
hier sind die ausgeprägtesten Effekte unter trizyklischen
Antidepressiva beschrieben, aber auch für Citalopram, und –
geringer – für Escitalopram liegen hier Befunde vor [Beach et
al. 2014]. Die QTc-Zeitverlängerung ist, außer für die beiden
genannten SSRI, nur noch für Vortioxetin mit vergleichbar
rigorosen Probandenstudien untersucht, es zeigte sich keinerlei Einfluss auf das EKG [Citrome 2014].
Neben diesen Effekten kann bei bestimmten Antidepressiva
auch eine Bradykardie auftreten (gelegentlich unter Citalopram und selten unter Escitalopram).
Die modernen Antidepressiva wie SSRI und SNRI sind hier
relativ ungefährlich [Fitzgerald und Bronstein 2013], hingegen
können trizyklische Antidepressiva und die MAO-Inhibitoren
erhebliche Toxizitätsphänomene einschließlich Todesfälle
induzieren [Cheeta et al. 2004].
Leberschädigungen
Fazit
Das Ziel der antidepressiven Therapie ist eine vollständige
Remission einer Depression mit Wiederherstellung der
beruflichen und psychosozialen Leistungsfähigkeit. Eine
nicht vollständige Remission ist mit einem höheren Wieder­
erkrankungsrisiko assoziiert und sollte daher vermieden
werden. Es stehen zahlreiche Antidepressiva zur Therapie
einer Depression zur Verfügung, die sich jedoch sowohl in
ihrer Wirksamkeit als auch in ihrem Nebenwirkungsprofil
unterscheiden. Die Auswahl des jeweiligen Antidepressivums
sollte daher individuell bei jedem Patienten nebenwirkungsgeleitet erfolgen. Hierbei sind SSRI, SNRI, und auch andere
moderne Antidepressiva, wie z.B. Vortioxetin, welches ein
vergleichsweise günstiges Nebenwirkungsprofil aufweist,
den trizyklischen Antidepressiva vorzuziehen.
Antidepressiva können auch zu Schädigungen der Leber
führen. Allerdings tritt dies nur in seltenen Fällen auf. So liegt
die Inzidenz von Antidepressivum-induzierten Leberschäden,
die eine Hospitalisierung erfordern, bei lediglich 1,28-4 Fällen
pro 100.000 Patientenjahre (Ausnahme Nefazodon mit 29
Fällen pro 100.000 Patientenjahre) [Carvajal Garcia-Pando et
al. 2002]. In einem aktuellen Review von Voican et al. wurde
aufgezeigt, dass Unterschiede zwischen den einzelnen Anti­
depressiva bezüglich des Risikos für Leberschädigungen bestehen. Antidepressiva mit einem höheren Risiko für Hepato­
toxizität waren Iproniazid, Phenelzin, Nefazodon, Imipramim,
Amitriptylin, Duloxetin, Bupropion, Trazodon, Tianeptin und
Agomelatin. Die Antidepressiva mit dem geringsten Potential
für die Entwicklung von Leberschäden waren Citalopram,
Escitalopram, Paroxetin und Fluvoxamin [Voican et al. 2014].
Für Vortioxetin wurde in klinischen Studien keine klinisch signifikante Veränderung an der Leber beobachtet [EMA 2014].
Weitere Studien zu Hepatotoxizität unter Antidepressiva-­
Therapie sind notwendig bevor klinische Empfehlungen
ausgesprochen werden können.
7
Literatur
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Lernkontrollfragen
1. Welches ist kein Ziel der therapeutischen Intervention der Depression?
a) Eine vollständige Remission zu erreichen.
b) Die Mortalität, insbesondere durch Suizid, zu verringern.
c) Die berufliche Leistungsfähigkeit wieder herzustellen.
d) Eine medikamentöse Therapie auszuschließen.
e)Die Wahrscheinlichkeit für einen direkten Rückfall zu reduzieren.
2. Welches Antidepressivum hat laut einer Meta-Analyse von Cipriani et al. das beste Akzeptanz / Wirksamkeits-Verhältnis?
a)Escitalopram
b)Reboxetin
c)Fluvoxamin
d)Paroxetin
e)Duloxetin
3. Welche Aussage zur Suizidalität ist falsch?
a)In den vergangenen 20 Jahren sind in erster Linie die trizyklischen Antidepressiva immer wieder mit einer, besonders
am Anfang der Behandlung auftretenden, erhöhten Suizidalität in Zusammenhang gebracht worden.
b)Eine Behandlung mit SSRI sollte bei Kindern und Jugendlichen (teilweise Off-Label-Use) von Fachärzten für Kinder- und
Jugendpsychiatrie und –psychotherapie durchgeführt werden.
c)In einer Studie konnte gezeigt werden, dass bei erwachsenen und älteren Patienten die Suizidalität unter Fluoxetin
gesenkt wurde.
d)Eine Behandlung mit SSRI erfordert vom Arzt eine engmaschige Kontrolle von Suizidtendenzen.
e)Eine ärztliche psychotherapeutische Begleitung hilft dabei, das Risiko eines Suizidversuchs zu verringern.
4. Welche Aussage zu kognitiven Dysfunktionen trifft nicht zu?
a)Kognitive Einschränkungen betreffen Informationsverarbeitung, Aufmerksamkeit, Gedächtnisleistungen und exekutive
Funktionen.
b)Bei einem hohen Anteil der Patienten bleiben kognitive Störungen auch nach der Remission der psychopathologischen
Symptome erhalten.
c)Es besteht vermutlich keine Assoziation zwischen Depressionsschwere und kognitiven Parametern.
d)Kognitive Symptome, Therapieansprechen und Rückfall stehen nicht in Beziehung zueinander.
e)Die berufliche Reintegration stellt nach wie vor ein überragendes Therapieziel für die antidepressive Therapie dar.
5. Wieviel Prozent der Patienten berichten laut einer Studie über Gedächtnis- bzw. Konzentrationsstörungen die sich negativ auf ihre Berufstätigkeit auswirken?
a)
b)
c)
d)
e)
39 bzw. 45%
30 bzw. 51%
42 bzw. 45%
20 bzw. 62%
28 bzw. 57%
6. Welche Aussage zu Nebenwirkungen von Antidepressiva ist falsch?
a)Nebenwirkungen stellen häufig Therapie-limitierende Faktoren dar.
b)SSRI zeigen ein deutlich schlechteres Nebenwirkungsprofil als eine Reihe anderer Antidepressiva.
c)Unter SSRI können gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit auftreten.
d) Unter SSRI können sexuelle Funktionsstörungen auftreten.
e)Neben der Wirksamkeit sollte das Nebenwirkungsspektrum bei der Wahl des geeignet Antidepressivums in Betracht
gezogen werden.
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7. Welche Nebenwirkung ist nicht Folge einer Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmung?
a)Psychose
b)Harnverhalt
c) Aktivierende Effekte
d)Tremor
e) Kardiovaskuläre Störungen
8. Welches Antidepressivum muss mehrmals täglich eingenommen werden?
a)Citalopram
b)Fluoxetin
c)Mirtazapin
d)Tianeptin
e)Vortioxetin
9. Welche Aussage zu Gewichtsänderungen nach der Einnahme von Antidepressiva trifft zu?
a) Gewichtszunahmen treten nur selten auf.
b)Mirtazapin hat nur einen geringen Einfluss auf das Gewicht.
c) Unter Citalopram zeigt sich die größte Gewichtszunahme.
d) Sedierende Trizyklika führen zu einer Gewichtsreduktion.
e) Vortioxetin ist gewichtsneutral.
10. Welche Aussage zu kardiovaskulären Veränderungen unter Antidepressiva ist richtig?
a)Blutdruck- und Herzfrequenzanstieg werden vor allem durch SSRI ausgelöst.
b)Trizyklische Antidepressiva führen zu einem Blutdruckanstieg.
c)QTc-Zeitverlängerungen sind am häufigsten unter SNRI zu beobachten.
d)Unter Vortioxetin zeigte sich in Studien keine QTc-Zeitverlängerung.
e) Unter Citalopram treten häufig Bradykardien auf.
Impressum
Autor:
Prof. Dr. med. Hans-Peter Volz
Krankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatische Medizin Schloss Werneck
Veranstalter:
CMEDICUS, Hessen
Mit freundlicher Unterstützung der Lundbeck GmbH, Hamburg.
Der Sponsor nimmt keinen Einfluss auf die zertifizierte Fortbildung.
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Auswertung der Lernerfolgskontrolle
Leitliniengerechte und nebenwirkungsgeleitete
Therapie mit Antidepressiva
VNR: 2760602014107830002
Gültigkeitsdauer: 21.11.14 – 21.05.15
Vergabe eines Teilnahme-Zertifikates der Landesärztekammer Hessen:
Bei 7 bis 9 richtig beantworteten Fragen erhalten Sie 1 Fortbildungspunkt,
bei 10 richtig beantworteten Fragen erhalten Sie 2 Fortbildungspunkte.
Fax-Nr. 069 – 12 01 84 20
Außendienst-Stempel
Bitte die Angaben zur Person leserlich ausfüllen:
EFN bzw. Barcode Aufkleber
EFN-Nummer eintragen oder Aufkleber aufkleben
Frau:
a
b
c
d
e
1
2
3
Herr:
4
Titel, Vorname, Name
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Straße, Hausnummer
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PLZ, Ort
Erklärung:
Ich versichere, dass ich die Beantwortung der Fragen selbstständig und ohne
fremde Hilfe durchgeführt habe. Der Zustellung der Teilnahmebescheinigung
durch den Sponsor stimme ich zu.
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Ort / Datum
Unterschrift
Zusätzliche Daten (Angabe ist freiwillig):
niedergelassener Arzt
angestellt - Klinik
angestellt - sonstiger Arbeitgeber
Fachgebiet:
Arztstempel
Datenschutz:
Ihre Daten werden ausschließlich für die Auswertung der Antworten verwendet. Es erfolgt keine Speicherung der Ergebnisse
über die für die Bearbeitung der Fortbildungseinheit notwendige Zeit hinaus. Namens- und Adressangaben dienen nur dem
Versand der Teilnahmebescheinigungen.
CMEDICUS, Tel: 069 - 12 01 84 17 / E-Mail: [email protected]
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