RNS Viren III. Picornavirus, Calicivirus, Rotavirus RNS Viren IV
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RNS Viren III. Picornavirus, Calicivirus, Rotavirus Dr. Dóra Szabó Institut für Medizinische Mikrobiologie Semmelweis Universität Picornaviridae • • • • Nukleinsäure Kapsidtyp Virusgröße Hülle lineare ss(+)RNA ikosaeder 22-30 nm nackt Diagram von Picornavirus • VP1, VP2, VP3, VP4 • 2 Protease • RNS abhänginge RNS Polymarase Der Replikationszyklus von Picornavirus VP1 Receptoren: ICAM-1 (Polioviren, Coxsackie-viren, Rhinoviren) Immunglobulin Superfamilie CD-55 (Echoviren, Entereoviren) interne Ribosomen-Einstiegssegment internal ribosome entry segment (IRES) Gattung Art Enterovirus Poliovirus Coxsackie A Coxsackie B ECHO-Virus Neue Enteroviren Rhinovirus Rhinovirus Serotypen 3 23 6 31 4 1- 110 Cardiovirus Aphthovirus Maul- und Klauenseuche-Virus Hepatovirus Hepatitis-A-virus 1 7 1 Enteroviren Enteroviren-Übertragung Humaner Stuhl Hand Abwasser Mülldeponien Wasserversorgung Schaltier Die Pathogenese von Enteroviren Antikörper Hemmung Primär Viremie: Blutkreislauf Secudär Viremie: Haut Muskel Hand Maul-und Klauenseuche Herz Zielgewebe: Gehirn Hirnhäute Leber Polioviren Polioviren • Polioviren sind Verursacher der Poliomyelitis, Kinderlähmung • Poliomyelitis ist eine akute Viruserkrankung der grauen Rückenmarkssubstanz, seltener des Gehirns mit Gefahr des Atem/Kreislaufstillstandes. • Lyzen der Motoneurons Polioviren - Epidemiologie • 1838 erstmals genannt vom deutschen Orthopäden Jacob Heine (1800-1879) (HeineMedin Krankheit). • 3 Serotypen: I., II., III. – Typ I. (85%), Typ II. (3%) - Polioepidemie – Typ III. – sporadische Fälle • Specifische Antikörper gegen jeden Serotyp, aber es gibt keine Kreuzimmunisation. Polioviren - Pathogenese • Hochkontagiös, meist inapparent (98-99%) • Fäkal-oral bzw. Tröpfchen • Blut-Liquor-Schranke wird passiert – paralytische Lähmungen (mot. Vorderhornzellen) • Inkubazionszeit: 1-2 Wochen (4 Wochen) • Infektiosität: 6-8 Wochen, nach oraler Impfung: 6 Wochen Polioviren - Klinik • Inkubationszeit: 1-3 Woche (- 4 Wo) • Initialstadium (minor illness): – Fieber, Kopf-, Halsschmerzen, Pharyngitis, Tonsillitis, Durchfall und Erbrechen (1-3 Tage), dann meist Ende • Präparalytisches Stadium (5-10%): – zweiter Fiebergipfel, abakterielle Menigitis, Meningismus, Adynamie mit Areflexia, Tremor, Muskelschwäche (wenige Stunde- 3 Tage) Hyperästhesie • Paralytisches Stadium (0,5-1%): 2-3 Tage später: – Morgenlähmungen, Eigenreflexe, schlaffe Paresen Neurogene Schädigung; Poliomyelitis Kleine dunkle gewinkelte Fasern Zeichen akuter Faseratrophie bei Poliomyelitis Fasertypgruppierung Zeichen der Reinnervation bei Poliomyelitis Neurogene Schädigung; Poliomyelitis extreme atrophische Muskelfasern; keine Reinnervation nach abgelaufener Poliomyelitis Polioviren - Klinik Paralytisches Stadium (80%): • Spinale Form – unt. Extremität-, Rumpf-, Interkostal-, Zwerchfellparesen mit ev. peripherer Atemlähmung • Bulbopontine Form (schwerste Form) – Bei Erwachsenen oder älteren Kindern – Schlaffe Paresen der Extremitäten (vorwiegend proximal), auch Zwerchfell und Interkostal-muskulatur häufig Paresen des X., XI. und XII. Hirnnervs • Enzephalitische Form – Bewusstseinstörungen, Kramanfällen, psychopatologischen Wesensveränderungen Postpoliomyelitis Syndrom: • 20-30 Jahre nach der Infektion: Muskelschwund, Ermüdung, Schmerzen Polioviren - Krankheitsfolgen • Mehr als 90% inapparent • Mehr als 99% kleine Krankheit – Weniger als 1%:Paralitische Form Polioviren - Diagnostik • Virusisolierung – Zellkultur- Affennieren Zellkultur Rachenspülwasser, Stuhl, Blut oder Liquor • Serologische Untersuchung – Antikörper KBR- oder neutralisierende Antikörper • 1954: Nobelpreis für Medizin und Physiologie an John Franklin Enders, Frederick Chapman Robbins und Thomas Huckle Weller für die Kultivierung des Poliovirus in verschiedenen Geweben Daraufhin war man weitgehend unabhängig von Tierversuchen bei der Forschung nach einem wirkungsvollen Medikament gegen die Polio Unterstützung dieser Forschung mit Forschungsgeldern der National Foundation for Infantile Paralysis. (1938 gegründet vom USamerikanischen Präsidenten Franklin Delano Roosevelt) Polioviren – Therapie und Prophylaxe • Therapie – ausschließlich symptomatisch – Langfristige Physiotherapie und orthopädische Betreuung • Prophylaxe: – Schutzimpfung!! – Impfung nach Sabin (Lebendimpfstoff, oral) – Impfung nach Salk (Totimpfstoff, parenteral) Poliomyelitis (Polio), Spinale Kinderlähmung Polioviren Jonas Edward Salk (1914-1995) 1954: Abtötung von Polioviren und Herstellung eines so genannten Totimpfstoffs, der gegen Poliotypen I., II. und III. wirkte. Experimente mit dem Vakzin an sich selbst und an seiner Familie waren erfolgreich! 1955: Tests mit Salks Impfstoff von Thomas Francis – zu 90% erfolgreich. ECHO-Viren ECHO-Viren ECHO-Viren – „enteric cytopathogenic human orphan” – Innerhalb der Echovirusserotypen gibt es eine beträchtliche Variabilität. – Die aktuell zirkulierenden Serotypen unterscheiden sich auf genomischer Ebene von den Prototypstämmen, die in den 1950–60er Jahren isoliert wurden. Coxsackieviren, ECHO-Viren, Enteroviren - Epidemiologie • Epidemiologie – Fäkal-oral durch Schmutz- und Schmierinfektionen über Trinkwasser und kontaminierte Lebensmittel • Pathogenese – – – – Lyse der Zielzellen Eintritt: Verdaaungstrakt, Vermehrung Vermehren oropharyngheal Viraemia nach verschiedene Organe ECHO-Viren Krankheitsbild – Asymtomatisch (ca 95%) – Aseptische Meningitis: alle Serotypen – Enzephalitis, Ataxie, Guillain-Barré-Syndrom: – Exantheme (maculopapulöse nichtjuckende Exantheme, die einem anfänglich unklaren fieberhaften Infekt folgen und von einer Pharyngitis begleitet werden können) – Respirationstraktinfekte (u.a. Sommergrippe): – Konjunktivitis – Myalgie – Myokarditis – Transverse Myelitis – Hand-Fuß-Mund-Erkrankung (selten) – Hepatitis (selten) – Uveitis (selten) – Diarrhoe: alle Serotypen – Neonatale Infektionen (Gefährdung durch nosokomiale Infektionen, die zu einer generalisierten Erkrankung mit Sepsis, akuter Myokarditis oder Perikarditis sowie Enzephalitis führen können) ECHO-Viren Diagnostik • Virusanzucht an Zellkultur • VirusgenomnachweisPathogenese – RT-PCR • Serologie – Nur IgM Anitkörper liefert Informationen Coxsackie Viren Geschichte • 1947 wurde Coxsackievirus, aus dem Stuhl Polioverdächter in der Stadt Coxsackie isoliert zum ersten Mal identifiziert • 1957 "Hand-, Fuß-und Klauenseuche" Krankheit und zum ersten Mal dokumentiert. • 1988 Epidemien sind aufgetreten • 1994 war die größte Epidemie in Großbritannien Die meisten der 952 Fälle waren Kinder im Alter von 1-4 Coxsackieviren-Klinik • Herpangina • Kombiniertes „Hand und Fußexanthem mit Mundenanthem” • Epidemische PleurodyniaBornholm-Krankheit • Myocarditis, pericarditis • Aseptische meningitis • Akut heamorragische Konjuktuvitis • Pancreatitis • Poliomyelitis-ähnliche Erkrankungen • Kardiale Erkrankungen • Sommergrippe Hand-Mund-Fuß-Krankheit • Coxsackie-Virus A Typ 16 (auch A4-6 u. A9) • vor allem bei Kindern unter 10 Jahren • Klinik: Stomatitis (oberflächliche Ulzerationen an Pharynx, weichem Gaumen, Zunge und Gingiva) makulopapulösem Exanthem an Händen u. Füßen, das vesikulös wird. • Therapie: Symptomatisch Hand-Mund-Fuß-Krankheit (Coxsackie virus A) Hand-Mund-Fuß-Krankheit (Coxsackie A Virus) Hand-Mund-Fuß-Krankheit • Hautausschlag • Konjunctivitis • Herpangina Herpangina CoxsackeieVirus A Typ 4 • Kinder und junge Erwachsene • Klinik: Vor allem an den vorderen Gaumenbögen grauweiße, 1-2 mm große, papulovesikulöse Eruptionen mit schmalen hyperämischen Randsäumen. Auch weicher Gaumen, Uvula und Tonsillen können befallen sein. Fieber, Kopf- und Halsschmerzen. • Therapie: Symptomatisch Meningitis Virale Myocarditis Die Diagnose von Coxsackie Virus • Die Diagnose wird auf der Grundlage der Geschichte und eine körperliche Untersuchung gemacht • Labortests sind verfügbar Test Stuhl oder Fluiden aus der Rückseite der Kehle • Serologie für bestimmte Antikörper • PCR für die virale Nukleinsäure • Tier – Coxsackie Gruppe A – In den Mäusen flaccide Paralysis – Coxsackie Gruppe B – In den Mäusen spastiche Paralysis. Epidemiologie von Coxsackie Virus • Die häufigsten bei jungen Menschen. • Erwachsene können infiziert werden, aber dies ist weit weniger verbreitet • Die meisten Infektionen treten im Sommer oder frühen Herbst, mit einem Spitzenwert von August bis Oktober in der nördlichen Hemisphäre auf. Enteroviren Enteroviren Enteroviren Typen Krankheit 68 Pneumonie, Bronchitis 70 Akute hämorragische Konjuctivitis 70,71 Lämmungen, Meningo-encephalitis 71 Hand-Mund-FußKrankheit Hepatitis A Rhinovirus Rhinoviruses Rhinovirus Krankheiten • häufigste Ursache der Erkältung • Im Gegensatz zu den anderen Picornaviren produzieren die Rhinoviren lokalisierte Infektionen. • Jeder Serotyp (> 115) unterscheidet sich – nicht kreuzreaktiv – wenig Cross-Schutz • Zielzellen: Ziliare Nasale Epithelzellen – Wegen der Infektion stellt sich die Bewegung der Zilialen ab – Zelldegeneration Pathogenese von Rhinoviren • Symptome treten 2 bis 4 Tage nach der Exposition auf und dauern etwa eine Woche. – Nasentröpfchen: wegen Bradykinin und Histamin Produktion von infizierten Zellen • lokalisierte Infektionen der Nase für die meisten Fälle von Erkältung – IgA erscheint • Es gibt kein Fieber. • Im Gegensatz zu den anderen Enteroviren vermehren sie sich nicht im Magen-Darm System. Pathogenese von Rhinoviren • mehr Temperatur und Säure labiler als die Enteroviren. Optimale Temperatur ist 33°C. • sind stabil zwischen 20-37°C • die Übertragung erfolgt durch Kontakt mit Sekreten (z.B Luft, Hände, Türgriffe, unbelebte Objekte) Aphtovirus Aphthoviren Maul-und Klauenseuche (MKS) Aphthous Fieber 100 Tagen von Maul-und Klauenseuche (MKS) BBC Caliciviren Caliciviridae • Klassifikation der Caliciviridiae – – – – – Kapsidoberfläche: Nukleinsäure: Kapsidtyp: Virusgröße: Hülle: • Gattung – Norovirus – Sapovirus calix, lat Kelch lineare ss(+) RNS Ikosaeder 35-40 nm nackt Norovirus • Wurden erstmals in Stuhlproben eines viralen Gastroenteritis Epidemie in Norwalk, Ohio, von 1968, durch Immunelektronen- Mikroskopie 1972 erstmals morphologisch charakterisiert. • Um den Zusammenhang zwischen dem gefundenen Virus und einer Gastroenteritis-Erkrankung beweisen zu können, wurde gereinigtes Stuhl-Ultrafiltrat (gewonnen aus menschlichem Kot erkrankter Patienten) an Freiwillige oral verabreicht, die anschließend ebenfalls erkrankten. • Noroviren wurden bisher bei Menschen sowie bei Rindern, Schweinen, Mäusen und Austern entdeckt. Norovirus • Erreger von epidemisch auftretenden akuter Gastroenteritis stellen die bedeutendste Gruppe dar. • Inkubationszeit von ca. 12-60h!! • plötzlich auftretende Übelkeit • Erbrechen, Durchfall (kein Blut!) • Bauchkrämpfe und seltenes Fieber • Bei Kindern und Jugendlichen tritt viel häufiger Erbrechen als Durchfall auf, bei Erwachsenen überwiegt der Durchfall. • Die Symptome halten meist nur von 24 bis 48 Stunden an. Caliciviren –Norovirus und Sapovirus • Laboratorische Diagnose Keine Züchtung auf Zelllinien Nur molekularischer Nachweis -RT-PCR Sequence Analysis Stuhl – Virus Antigen Nachweis (Schnelltest) • Therapie: Symptomatisch - orale oder parenterale Rehydratation Noroviren – Pandemie – Epidemie – Sehr anstreckend!! • 20 Virionen sind genug • 1 Millione Viren / 1 ml Stuhl – 20% von Kindern Gastroenteritis – 70-90% von nicht bakterischem Durchfall – In geschlossenen Gebieten – Winter Erbrechens Krankheit – „demokratische” – in allen Altern Sapoviren – selten – 5-10% von Kindern Gastroenteritis (Krankenhaus) – Hauptsächlich in Kindern Rotaviren Rheoviridea • Klassifikation der Rheoviridea Nukleinsäure lineare Kapsidtyp Virusgröße Hülle ds(±) RNS ikosaeder 60-80 nm nackt • Gattung – Reovirus „respiratory enteric orphan” – Rhinitis, Pharingitis, gastrointestinale Probleme – Rotavirus – Coltivirus und Orbivirus • Colorado-Zeckenfiebervirus Rotavirus • 11 ds RNS Serogruppe Serotype Rotavirus • Häufgsiten Verursachern von Gastroenteritis bei Kindern • Weltweit bereitet • Übertragung fäcal-orale • Prävalenz 90% bis zum 3. Lebensjahr • Nosocomiale Infektionen auf Säuglingsstationen •Direkt Zytotoxische Effekt •NSP4 toxische Effekt •Aktivizierung von Enterische nervsystem -Virus infiziert die Dünndarmzotte Enterozyten, Krypten -Zytolitisch -Verkrürzung der Villi des Duoden Resorptionstörungen Rotavirus -Klinik • Klinik – Inkubationszeit 1-3 Tage – Wässrigen, farblosen-gelbbraunen Durchfällen – Kein Blut – Erbrechnen – Fieber • Extraintestinale Manifestation – Atemsweg Infektionen – ZNS – Leber Rotavirus • Diagnostik: – Direkt Virusnachweis im Stuhl (EM, PCR) – Antigen-Antikörper Rapidtest • Therapie – Substitutions die Dehydrierung • Prophylaxe – – – – – Hygiene Rota Schutzimpfung – attenuiert Virus Mindestalter 6 Woche Schützt 85% vor einer schwereren Schützt 100% vor sehr schwerere Rotaschutzimpfung • Pentavalent – G1,G2,G3,G4 und P1A[8] • Von Rinder VP4, VP7 • Monovalent – abgeschwächt G1P1A[8] Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
