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Lebensstil-Umweltfaktoren-Gene:
Vom Wesen der Epigenetik
Karl Heinimann, MD PhD
Medizinische Genetik
Universitätskinderspital beider Basel
[email protected]
14. Internationales Seminar DESO
St. Gallen, 25. August 2011
Epigenetik
in den Schlagzeilen
Genetik-Dimensionen
Erde
Zelle
Land
Chromosom
Kanton/
Region
Chrom.bande
Stadt
Gen
Leute
Basenpaare
ACGT
Entschlüsselung des Erbguts:
Anzahl entschlüsselter Genome
Revolution des Wissens...
Das 1000 Dollar-Genom
- und die 1000 Genome
Was macht ein Genetiker ?
Der Organismus:
Wechselspiel Genetik - Umwelt
Epi-
Umwelt
Genetik
Exogene Faktoren
Phänotyp
Karzinogene
Tumorviren
UV
Zufall
Entstehung von Krebs:
Wechselspiel Genetik-Umwelt
Beispiele:
Lungenkrebs
Gebärmutterhalskrebs
Hautkrebs
Vererbung
Keimbahn-Mutation
Beispiele:
Erblicher Brustkrebs
Erblicher Dickdarmkrebs
Umwelt
Karzinogene
Tumorviren
UV
Entstehung von Dickdarmkrebs
Adenom /
Polyp
Karzinom /
Krebs
Nature Reviews Cancer
Normale
Darmschleimhaut
10 (-20 ?) Jahre
Entstehung von Dickdarmkrebs
Normal
Adenom
Karzinom
10 (-20) Jahre (?)
N Engl J Med 361;125;2009
Anhäufung von Mutationen in
Tumorsuppressor- und Onkogenen
Krebs ist eine genetische Krankheit !
Analogie Gen ≈ Kochrezept
Gen
Gen
Rezept
Kochrezept
Nukleotid/Basenpaare
Basenpaare
/ Nukleotide
Zutaten
Zutaten
R A H M
Eiweiss /
/ Protein
Eiweiss
Protein
Gericht
Kuchen
Mutation ≈ Schreibfehler
Gen
Gen
Rezept
Kochrezept
Nukleotid/Basenpaare
Basenpaare
/ Nukleotide
Zutaten
Zutaten
R U H M
Kein
Rahm
Mutation
Eiweiss /
/ Protein
Eiweiss
Protein
Gericht
Kuchen
Das zentrale Dogma der
Molekularbiologie
Erkenntnisse vom
Human Genome Project
• Ca. 1% der ca. 3 Mia Basenpaare kodieren für
Proteine → ca. 20-25‘000 Gene
• Zum Vergleich:
- Hefe: ~ 6‘000 Gene
- Fliege: ~ 13‘000 Gene
- Pflanzen: ~ 26‘0000
- Maus: ~ 22‘000
- Trichomonas vaginalis: ca. 60‘000 Gene
• Ca. 50% des Genoms bestehen aus repetitiven
Elementen
Erkenntnisse vom
Human Genome Project
Das zentrale Dogma der
Molekularbiologie ...wird komplexer
Epigenetik
(epi: griech. „auf, darauf“)
„The structural adaptation of
chromosomal regions so as to register,
signal or perpetuate altered [gene]
activity states.“
Adrian Bird, Nature Vol.:447, 24 May 2007
Mechanismen und Konsequenzen
vererbbarer ChromosomenModifikationen auf die Genfunktion,
die nicht auf Veränderungen der DNASequenz beruhen
Epigenetische Gen-Regulation
1
Terese Winslow, Spektrum der Wissenschaft 2010
1) Chromatin-Remodeling/Nukleosom-Positionierung
2) Histon(schwanz)-Modifikation
3) DNA-Methylierung
3
2
Epigenetik & Entwicklung
durch Chromatin-remodellierende Komplexe
Nature, Vol 463|28 January 2010
Epigenetik & Entwicklung
durch (De- und Re-) Methylierung
Inaktivierung des X-Chromosoms
durch DNA-Methylierung
Bei Frauen (XX) ist in jeder Zelle nur
ein X-Chromosom aktiv.
Das zweite X-Chromosom wird durch
DNA-Methylierung inaktiviert
(Dosiskompensation).
www.epigenomics.com
Calico-Katze
Epigenetische Genregulation
als Schutzmechanismus
- Schutz vor „hüpfenden Genen“ (Transposons)
Terese Winslow, Spektrum der Wissenschaft 2010
Epigenetik & Ernährung
(Neo-) Lamarckismus im 21. Jhdt....
„Marche de la nature“:
Im Laufe des Lebens erworbene
Eigenschaften der Eltern können an
die Nachkommen vererbt werden.
(Vorläufer und eigtl. Antithese zu Darwins
Evolutionstheorie (Mutation und Selektion))
Jean-Baptiste de Lamarck
(1744-1829)
Epigenetik & Ernährung
Ein Experiment
- Leere Kreise: unmethylierte CpG-Region
- Volle Kreise: methylierte CpG-Region
- Auf dem a-Allel ist das Agouti-Gen mutiert (keine
Phäomelanin-Produktion)
Mol. Cell. Biol. 23, 5293–5300 (2003)
Lamarckismus im 21. Jhdt:
Nahrung, Phänotyp und Epigenotyp
Gabe von Methyl-Donoren (Folsäure, Vit. B12, ...) 2 Wochen vor der Paarung
Mol. Cell. Biol. 23, 5293–5300 (2003)
Effekt von Methyl-Donoren in der
Nahrung auf Phänotyp und Epigenotyp
mehrheitlich
gelbes Fell
mehrheitlich
braunes Fell
Mol. Cell. Biol. 23, 5293–5300 (2003)
Effekt von Folsäure/Vit.B12-Diät auf
Phänotyp und Epigenotyp
FAZIT:
Methyl-Donor-Supplementation vor und während der
Schwangerschaft kann den Phänotyp der Nachkommen
durch Methylierung des Epigenoms ändern.
Mol. Cell. Biol. 23, 5293–5300 (2003)
Epigenetik & chronischer Stress
Gestörte Zellerneuerung ?
Epigenetik & chronischer Stress:
Vielfältige Folgen denkbar
Epigenetik & Krebs:
Von Mutationen und Epimutationen
Genetik
Epigenetik
Epigenetik & Krebs
Epigenetische Biomarker
Epigenetik & Krebs:
Neue Therapieansätze
Epigenetik &
weitere Krankheiten
Wechselspiel
Genotyp - Epigenotyp
Altern
Genotyp
EpiGenotyp
Umwelt
Elterlicher
Epigenotyp
Phänotyp
in
Gesundheit und Krankheit
Vielen Dank für
Ihre Aufmerksamkeit !