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Lebensstil-Umweltfaktoren-Gene: Vom Wesen der Epigenetik Karl Heinimann, MD PhD Medizinische Genetik Universitätskinderspital beider Basel [email protected] 14. Internationales Seminar DESO St. Gallen, 25. August 2011 Epigenetik in den Schlagzeilen Genetik-Dimensionen Erde Zelle Land Chromosom Kanton/ Region Chrom.bande Stadt Gen Leute Basenpaare ACGT Entschlüsselung des Erbguts: Anzahl entschlüsselter Genome Revolution des Wissens... Das 1000 Dollar-Genom - und die 1000 Genome Was macht ein Genetiker ? Der Organismus: Wechselspiel Genetik - Umwelt Epi- Umwelt Genetik Exogene Faktoren Phänotyp Karzinogene Tumorviren UV Zufall Entstehung von Krebs: Wechselspiel Genetik-Umwelt Beispiele: Lungenkrebs Gebärmutterhalskrebs Hautkrebs Vererbung Keimbahn-Mutation Beispiele: Erblicher Brustkrebs Erblicher Dickdarmkrebs Umwelt Karzinogene Tumorviren UV Entstehung von Dickdarmkrebs Adenom / Polyp Karzinom / Krebs Nature Reviews Cancer Normale Darmschleimhaut 10 (-20 ?) Jahre Entstehung von Dickdarmkrebs Normal Adenom Karzinom 10 (-20) Jahre (?) N Engl J Med 361;125;2009 Anhäufung von Mutationen in Tumorsuppressor- und Onkogenen Krebs ist eine genetische Krankheit ! Analogie Gen ≈ Kochrezept Gen Gen Rezept Kochrezept Nukleotid/Basenpaare Basenpaare / Nukleotide Zutaten Zutaten R A H M Eiweiss / / Protein Eiweiss Protein Gericht Kuchen Mutation ≈ Schreibfehler Gen Gen Rezept Kochrezept Nukleotid/Basenpaare Basenpaare / Nukleotide Zutaten Zutaten R U H M Kein Rahm Mutation Eiweiss / / Protein Eiweiss Protein Gericht Kuchen Das zentrale Dogma der Molekularbiologie Erkenntnisse vom Human Genome Project • Ca. 1% der ca. 3 Mia Basenpaare kodieren für Proteine → ca. 20-25‘000 Gene • Zum Vergleich: - Hefe: ~ 6‘000 Gene - Fliege: ~ 13‘000 Gene - Pflanzen: ~ 26‘0000 - Maus: ~ 22‘000 - Trichomonas vaginalis: ca. 60‘000 Gene • Ca. 50% des Genoms bestehen aus repetitiven Elementen Erkenntnisse vom Human Genome Project Das zentrale Dogma der Molekularbiologie ...wird komplexer Epigenetik (epi: griech. „auf, darauf“) „The structural adaptation of chromosomal regions so as to register, signal or perpetuate altered [gene] activity states.“ Adrian Bird, Nature Vol.:447, 24 May 2007 Mechanismen und Konsequenzen vererbbarer ChromosomenModifikationen auf die Genfunktion, die nicht auf Veränderungen der DNASequenz beruhen Epigenetische Gen-Regulation 1 Terese Winslow, Spektrum der Wissenschaft 2010 1) Chromatin-Remodeling/Nukleosom-Positionierung 2) Histon(schwanz)-Modifikation 3) DNA-Methylierung 3 2 Epigenetik & Entwicklung durch Chromatin-remodellierende Komplexe Nature, Vol 463|28 January 2010 Epigenetik & Entwicklung durch (De- und Re-) Methylierung Inaktivierung des X-Chromosoms durch DNA-Methylierung Bei Frauen (XX) ist in jeder Zelle nur ein X-Chromosom aktiv. Das zweite X-Chromosom wird durch DNA-Methylierung inaktiviert (Dosiskompensation). www.epigenomics.com Calico-Katze Epigenetische Genregulation als Schutzmechanismus - Schutz vor „hüpfenden Genen“ (Transposons) Terese Winslow, Spektrum der Wissenschaft 2010 Epigenetik & Ernährung (Neo-) Lamarckismus im 21. Jhdt.... „Marche de la nature“: Im Laufe des Lebens erworbene Eigenschaften der Eltern können an die Nachkommen vererbt werden. (Vorläufer und eigtl. Antithese zu Darwins Evolutionstheorie (Mutation und Selektion)) Jean-Baptiste de Lamarck (1744-1829) Epigenetik & Ernährung Ein Experiment - Leere Kreise: unmethylierte CpG-Region - Volle Kreise: methylierte CpG-Region - Auf dem a-Allel ist das Agouti-Gen mutiert (keine Phäomelanin-Produktion) Mol. Cell. Biol. 23, 5293–5300 (2003) Lamarckismus im 21. Jhdt: Nahrung, Phänotyp und Epigenotyp Gabe von Methyl-Donoren (Folsäure, Vit. B12, ...) 2 Wochen vor der Paarung Mol. Cell. Biol. 23, 5293–5300 (2003) Effekt von Methyl-Donoren in der Nahrung auf Phänotyp und Epigenotyp mehrheitlich gelbes Fell mehrheitlich braunes Fell Mol. Cell. Biol. 23, 5293–5300 (2003) Effekt von Folsäure/Vit.B12-Diät auf Phänotyp und Epigenotyp FAZIT: Methyl-Donor-Supplementation vor und während der Schwangerschaft kann den Phänotyp der Nachkommen durch Methylierung des Epigenoms ändern. Mol. Cell. Biol. 23, 5293–5300 (2003) Epigenetik & chronischer Stress Gestörte Zellerneuerung ? Epigenetik & chronischer Stress: Vielfältige Folgen denkbar Epigenetik & Krebs: Von Mutationen und Epimutationen Genetik Epigenetik Epigenetik & Krebs Epigenetische Biomarker Epigenetik & Krebs: Neue Therapieansätze Epigenetik & weitere Krankheiten Wechselspiel Genotyp - Epigenotyp Altern Genotyp EpiGenotyp Umwelt Elterlicher Epigenotyp Phänotyp in Gesundheit und Krankheit Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !
