Was passiert genau?
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X T M YC OF I EN MYCO M A X I N RI SK TO NAGEM Deoxynivalenol im Darm Was passiert genau? Christina Schwab PhD Product Manager , Mycotoxin Risk Management Christina Schwab PhD Produktmanager Mykotoxin-Risiko-Management Deoxynivalenol im Darm Was passiert genau? Von den 12. 947 wissenschaftlichen Publikationen zu Mykotoxinen befassen sich mehr als 3000 mit Deoxynivalenol (DON). Wissenschaftler haben erst im vergangenen Jahrzehnt begonnen, die Auswirkungen von Deoxynivalenol auf den Darm von Tieren zu untersuchen, und die Datenlage ist nach wie vor sehr begrenzt. M ehrere Fusarium-Stämme sind in der Lage, Deoxynivalenol (DON, Vomitoxin), eine Verbindung der Gruppe der Typ-B-Trichothecene, zu bilden. Die aktive Gruppe aller Trichothecene ist in der Regel ein Epoxid-Ring, der für die Bindung von DON an die Proteinsynthese hemmende Ribosome verantwortlich ist. Der nicht toxische, deepoxidierte Metabolit DOM-1 kann sich aufgrund der fehlenden Epoxid-Gruppe nicht an die Ribosome binden. Es ist wichtig zu wissen, dass DON durch Pilze, Pflanzen, Tiere und Bakterien weiter zu mehreren verschiedenen Metaboliten modifiziert werden kann (siehe Tabelle 1). Diese DON-Derivate werden auch als maskierte Mykotoxine bezeichnet. Studien haben gezeigt, dass die Menge an DON-Derivaten, hauptsächlich 3/15AcDON und D3G, für eine zusätzliche, bis zu 75%ige DON-Kontamination des Futters verantwortlich sein kann. Neuere Weizensorten, die DON effizienter in D3G umwandeln können, sind resistenter gegen den DON-produzierenden Schimmelpilz Fusarium graminearum, können jedoch bis zu 10-mal mehr D3G als DON enthalten. DON nach oraler Aufnahme Die intestinale Absorption von DON und seinen Metaboliten ist von Tier zu Tier unterschiedlich. Die Lokalisation der Darmmikrobiota vor dem Dünndarm hat großen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit, da DON vorwiegend im Dünndarm absorbiert wird. Bei Schweinen, einer der gegenüber DON empfindlichsten Spezies, liegt die Menge an mikrobieller Biomasse im Magen - der dem Dünndarm vorgelagert ist - nur im Bereich von 102-103 pro ml intestinaler Flüssigkeit (Abbildung 1). Etwa 54-89 % des DON können das Darmepithel durchdringen und im Blut nachgewiesen werden. Darmbakterien sind in der Lage, die DON-Derivate D3G und 3/15AcDON in DON umzuwandeln. Die Transformation von DON in das nicht toxische DOM1 durch Bakterien wie den aktiven Stamm von Biomin® 2 Tabelle 1. DON kann durch Pilze, Pflanzen, Tiere und Bakterien zu mehreren verschiedenen Metaboliten modifiziert werden, was seine toxische Wirkung beeinflusst. Metabolisiert durch DON-Metaboliten Abkürzungen Pilze 3-Acetyl-DON 15-Acetyl-DON 3AcDON 15AcDON Pflanzen DON-3-O-Glukosid D3G Tiere DON-3-Glucuronid DON-15-Glucuronid D3GA D15GA Bakterien Deepoxydiertes Deoxynivalenol DOM-1 BBSH 797 verhindert die Absorption von DON. In einem bei 24 Ferkeln durchgeführten Experiment war die Konzentration von DON im Blutserum signifikant reduziert (p<0,05), wenn Biomin® BBSH 797 dem DON-kontaminierten Futter beigemengt wurde (Abbildung 2). DON wird dann als glukuronidiertes DON (D3GA, D15GA) mit dem Harn ausgeschieden. Nach Aufnahme von mit DON kontaminiertem Futter sind die intestinalen Epithelzellen das erste Ziel von DON. Unabhängig von der absorbierten Menge an DON Abbildung 1. Vergleich von pH-Wert und Bakteriendichte pro ml intestinaler Flüssigkeit beim Schwein. Mikrobielle Biomasse pH Gradient 1.5-5 Magen 102-103 5-7 Duodeum 103-104 7-9 Jejunum 104-105 7-8 Ileum 108 5-7 Kolon 1011-1012 Quelle: Adaptiert nach Maresca, 2013. BIOMIN • Deoxynivalenol im Darm Unabhängig von der absorbierten Menge an DON ist das Darmepithel der vollen Kontamination des Futters ausgesetzt, weshalb auch die nicht absorbierten Toxine den gesamten Darm schädigen können. 25 a ■ DON ■ DOM-1 20 B 15 Blutproben wurden vor der Fütterung der kontaminierten Diät (Kontrollen) sowie 48 h nach Zusatz von DON +/-Biomin® BBSH 797 gewonnen. 10 b 5 0 A Kontrolle DON Tabelle 2. DON und DOM-1-Konzentration im Serum von Ferkeln, die ein mit DON kontaminiertes Futter (1,8 mg/kg) oder dasselbe Futter mit einem Zusatz von Biomin® BBSH 797 in einer Dosis von 1,7 x 108 KBE/kg Futter erhielten. DON + Biomin® BBSH 797 Die unterschiedlichen Buchstaben (a,b für DON; A,B für DOM-1) über den Diagrammsäulen geben die signifikanten Unterschiede innerhalb der vorliegenden Quelle: BIOMIN Blutproben an (p<0,05). Beeinträchtigte Barrierefunktion des Darms Der Darmtrakt stellt eine wichtige Barriere für aufgenommene chemische Substanzen und Futterkontaminanten sowie die erste Verteidigungslinie gegen eine Darminfektion dar. Die Darmbarriere besteht weitestgehend aus Tight Junctions, die das luminale Ende des interzellulären Raums versiegeln. DON durchdringt die intestinale Mukosa unter Nutzung der parazellulären Route durch die Tight Junctions. Gleichzeitig erhöht DON durch Öffnen der Tight Junctions die parazelluläre Permeabilität des Darms. Dadurch ist die DON-Aufnahme bei chronisch exponierten Tieren erhöht. Parazelluläre und transzelluläre Route durch das Darmepithel In Folge dessen können auch mehr Bakterien das Darmepithel durchqueren und das Risiko für bakterielle Darminfektionen steigt. Andere Mykotoxine, pharmazeutische Substanzen, Pestizide, Allergene, Pilze und Viren können ebenfalls das Darmepithel leichter durchdringen. Glukose Microvilli Na+ SGLT1 Apikale Oberfläche Basolaterale Oberfläche NA+/K+ Pumpe Parazelluläre Route Bei Schädigung: Stärkere Translokation luminaler Antigene • Kommensale Flora • Pathogene • Futterantigene • Toxine and Mykotoxine Wa s p a s s i e r t w i r k l i c h ? Glukose GLUT2 K+ Na+ Glukose Transzelluläre Route Bei Schädigung: • Geringere Aufnahme von Nährstoffen wie Glukose • Malabsorption von Wasser Quelle: Adaptiert nach Grenier Na+ K+ 3 Christina Schwab PhD Produktmanager Mykotoxin-Risiko-Management !"# $ $ ist das Darmepithel der vollen Kontamination des Futters ausgesetzt, weshalb auch die nicht absorbierten Toxine den gesamten Darm schädigen können. Absorbierte Mykotoxine können durch das Darmepithel oder den enterohepatischen Kreislauf (Exkretion über die Galle und Reabsorption) zurück in den Darm gelangen und dadurch die Expositionszeit entlang des gesamten Verdauungstrakts verlängern. Beeinträchtigung von Darmfunktion und Nährstoffaufnahme Siebzig Prozent des Immunsystems befinden sich im Verdauungstrakt. DON schädigt die angeborene Immunität durch: • direkte Aktivierung von Signalwegen • Öffnung der Tight Junctions, sodass luminale Bakterienantigene übertreten können • reduzierte Mukusproduktion Hohe Dosen von DON unterdrücken die Immunantwort, während niedrige Konzentrationen eine rasche Entzündungsreaktion der Mukosa fördern, was das Risiko für eine induzierte chronische Darmentzündung wie IBD (Inflammatory Bowel Disease) in sich birgt. DON beeinträchtigt auch die intestinale Absorption von Nährstoffen wie Glukose und Aminosäuren. Der Natrium-abhängige Glukosetransporter (SGLT-1) ist für die Glukoseaufnahme verantwortlich. Geringe DON-Konzentrationen reichen bereits aus, um SGLT-1 zu hemmen und so die Glukoseaufnahme zu reduzieren. SGLT-1 ist der DON-sensitivste Transporter, gefolgt von GLUT-5, dem passiven Fruktosetransporter. SGLT-1 ist auch für die Wasserreabsorption verantwortlich und die Blockierung von SGLT-1 durch DON könnte jenen Mechanismus darstellen, der der häufigen DON-induzierten Diarrhö zugrunde liegt. Geringe Dosen von DON bewirken eine Verkürzung der intestinalen Villi und führen zu einer Fusion und Atrophie der Darmzotten im Duodenum und Jejunum der Schweine. Die Villi vergrößern die intestinale Oberfläche der Darmwand und sind daher für eine effiziente Nährstoffresorption notwendig. Futterverweigerung und Anorexie Zwei bekannte Auswirkungen von DON sind Anorexie und Futterverweigerung. Die Mechanismen hinter 4 DON beeinträchtigt das intestinale Immunsystem und schädigt die Darmzotten. DON reduziert die Nährstoffaufnahme und kann durch gezielte Wirkung auf das Gehirn Anorexie und Futterverweigerung verursachen. DON ist gefährlich Schweine sind gegenüber DON hoch empfindlich. Etwa 5489 % des DON können das Darmepithel durchdringen und im Blut nachgewiesen werden. Da Darmzellen die ersten Zellen sind, welche DON ausgesetzt sind, und dies mit wesentlich höheren Konzentrationen als anderes Gewebe, ist es von besonderem Interesse zu erforschen, wie genau der Gastrointestinaltrakt durch DON-kontaminiertes Futter geschädigt wird. Ein gesunder Magen-Darm-Trakt ist für die effiziente Aufnahme von Nährstoffen sowie für die Funktion des Immunsystems und die Mikroflora von entscheidender Bedeutung. Man sollte nicht vergessen, dass die Auswirkungen auf den Darm nur einen Teil der Folgen von DON-kontaminiertem Futter für das Tier ausmachen. Dies unterstreicht die Wichtigkeit der Implementierung eines sensiblen und effektiven Mykotoxin-Risiko-Managements. Das patentierte aktive Bakterium von Biomin® BBSH 797 modifiziert die Struktur der Trichothecene durch einen Biotransformationsprozess, der Trichothecene wie DON in harmlose Substanzen umwandelt. Dies macht Biomin® BBSH 797 zu einem wertvollen Futtermittelzusatz für Schweine, vor allem, wenn man sich vor Augen hält, dass Schweine die gegenüber einer Futterkontamination mit DON sensibelste Spezies darstellen. Biomin® BBSH 797 ist Teil der Mycofix® Produktlinie. diesen Effekten sind komplex. Wissenschaftlich belegt ist, dass innerhalb der Darm-Hirn-Achse neuroendokrine Faktoren, proinflammatorische Zytokine und die im ganzen Darmtrakt vorhandenen, für bitteren Geschmack zuständigen Geschmacksrezeptoren an der DON-induzierten Futterverweigerung beteiligt sind. Das Gehirn, insbesondere das Hinterhirn mit der Area postrema und dem Hypothalamus, kann sofortige Veränderungen bei der Futteraufnahme signalisieren. Da DON die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann, sind etwa 25-30 % des plasmatischen DON nach 2-60 Minuten in der Zerebrospinalflüssigkeit der Schweine nachzuweisen. DOM-1 kann die Blut-Hirn-Schranke jedoch nicht überwinden. Eine neuere Studie hat zudem herausgefunden, dass DON direkt auf das Gehirn abzielt und die Hirnfunktionen verändern kann, wodurch es zu Erbrechen, Anorexie, Fieber, reduzierter Aktivität des Bewegungsapparats und sozialem Rückzug der Tiere kommt. Literaturnachweise sind auf Anfrage erhältlich. B I O M I N • D e o x y n i v a l e n o l i m D a r m • Wa s p a s s i e r t w i r k l i c h ? BIOMIN Holding GmbH, Industriestrasse 21, A-3130 Herzogenburg, AUSTRIA, Tel: +43 2782 803 0 e-Mail: [email protected], www.biomin.net, ©2014 BIOMIN Holding GmbH Schon geringe Mengen von DON können einen negativen Einfluss auf die Epithelzellen des Darms ausüben. ART_Nr03_MYC_DE_0414_CSH Fakten zu DON
