2.2.5 Pädiatrische Onkologie

2.2.4 | 5
Stellenwert der MR-Diagnostik in der ambulanten
Nachsorge bei Patientinnen mit Mammakarzinom
M. Bauer, Niedergelassener Frauenarzt und Radiologe,
Freiburg i.Br.
Im Rahmen der Nachsorge nach Mammakarzinom hat die lokale Überwachung zentrale Bedeutung. Brusterhaltende Behandlungsverfahren
stellen dabei hohe Anforderungen an die komplementäre Mammadiagnostik, da operative Narben und strahlenbedingte Veränderungen die
frühe Rezidiventdeckung erschweren.
Die dynamische Kernspintomographie unter Verwendung des paramagnetischen Kontrastmittels Gd-DTPA hat das diagnostische Spektrum
erweitert. Aufgrund schneller FLASH-3D-Sequenzen und der Darstellung der Kontrastmitteldynamik im Zeitverlauf von ca. 6 Minuten kann
heute eine gute Abgrenzung zwischen operativ bedingter Narbe und neu
aufgetretenem invasivem bzw. In-situ-Karzinom erreicht werden. Heute
stellt die Kernspintomographie nach BET bei der schwer beurteilbaren
Mamma und zur Differenzierung von Narbe vs. Rezidiv das Verfahren
der Wahl dar und kann bereits 6 Monate nach der Operation aussagekräftig eingesetzt werden.
Bei radikal operierten Frauen mit Wiederaufbau mittels Implantat umfasst die dynamische Kernspintomographie einschließlich spezieller
Silicon-Sequenzen die Diagnostik von Rezidiv, Narbe, Implantatdefekten, Siliconleckagen und ist der konventionellen Diagnostik in Ihrer
Aussagekraft überlegen.
Die dynamische Kernspintomographie ist heute bei der Diagnostik nach
einer Operation der Mamma unverzichtbar geworden. Sie ist das Verfahren der Wahl bei der Rezidivdiagnostik und der Beurteilung von Implantaten.
2.2.5 Pädiatrische Onkologie
2.2.5 | 1
Retinoblastom. Ein Fallbeispiel
T. Rogge, C. Niemeyer, Abt. Allg. Kinderheilkunde mit Poliklinik, Universitäts-Kinderklinik Freiburg i.Br.
Im Rahmen der Sitzung über genetische Prädisposition für Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter stellen wir die Krankengeschichte
eines Neugeborenen mit der Diagnose eines hereditären Retinoblastoms
des rechten Auges vor. Der Vater des Jungen verlor wegen beidseitiger
Retinoblastome durch Enukleationen im Alter von einem Jahr sein
Augenlicht. Wegen dieser Anamnese wurde das Kind direkt postnatal
untersucht. Der Befund im rechten Auge zeigte einen parapapillären bis
in die Papille reichenden Tumor. Es wurde die Diagnose eines hereditären
Retinoblastoms des rechten Auges gestellt. Unter der Vorstellung von
zusätzlichen Mikroläsionen wurde eine Woche nach Diagnosestellung
mit der Durchführung einer Chemotherapie begonnen (Cyclophosphamid, Vincristin, Carboplatin). An diese Therapie schloss sich eine Laserkoagulation des Tumors an. Die Chemotherapie wurde mit fünf weiteren
Blöcken über einen Zeitraum von sechs Monaten fortgesetzt. Wegen neu
aufgetretener Läsionen beidseits musste wiederholt eine Lokaltherapie
mit Laserkoagulationen fortgeführt werden. Ein Jahr nach Beendigung
der Chemotherapie und sechs Monate nach der letzten Lasertherapie gibt
es keinen Hinweis für Tumorrezidive. Wegen der initialen Tumorlage
zeigt das rechte Auge einen Ausfall des unteren Drittels des Gesichtsfeldes. Das linke Auge ist vollständig sehfähig. Der Junge zeigt eine altersgerechte Entwicklung. Die Kontrolluntersuchungen der Augen werden
zur Zeit in vierwöchigen Abständen fortgesetzt.
2.2.5 | 2
Genetik des Retinoblastoms: Die Wiege der
2-Hit-Theorie
G. Scherer, Institut für Humangenetik und Anthropologie,
Universitätsklinikum Freiburg i.Br.
Das Retinoblastom, ein von undifferenzierten Retinazellen ausgehender
Tumor des Säuglings- und frühen Kindesalters und der häufigste Tumor
des Auges in dieser Altersgruppe, existiert in zwei Formen. Beim sporadischen Retinoblastom ist nur ein Familienmitglied betroffen, der Tumor
ist meist unilateral und tritt etwas später auf. Beim familiären, autosomaldominant vererbten Retinoblastom sind mehrere Familienmitglieder in
aufeinanderfolgenden Generationen betroffen, die meist multiplen Tumoren sind gewöhnlich bilateral und treten früher auf. Zur Erklärung der
unterschiedlichen Zahl an Tumoren beim sporadischen versus familiären
Retinoblastom formulierte Alfred Knudson bereits 1971 seine berühmte
«2-Hit-Hypothese». Sie besagt, dass beim familiären (hereditären) Retinoblastom durch eine frühere Keimbahnmutation ein Allel eines autosomalen Tumorsuppressorgens bereits inaktiviert vorliegt (first hit), und
dass das Auftreten der Tumoren dann aus der Inaktivierung des zweiten
Allels durch eine weitere, somatische Mutation in Retinazellen resultiert
(second hit). Beim sporadischen (meist nicht-hereditären) Retinoblastom
müssen nach diesem Modell beide Allele in einer einzelnen Retinazelle
durch somatische Mutation inaktiviert werden, ohne vorausgehende
Keimbahnmutation. Aus diesem Modell ergibt sich das scheinbare Paradox, dass die Vererbung der Prädisposition zum Retinoblastom dominant
ist während der eigentliche Mechanismus der Tumorentwicklung auf zellulärer Ebene rezessiv ist. Die Entstehung von Knudsons «2-Hit-Hypothese», deren Schlussfolgerungen durch die nachfolgende Forschung am
Retinoblastom glänzend bestätigt wurden und sie in den Status einer allgemein akzeptierten «2-Hit-Theorie» der Tumorgenese des Retinoblastoms erheben, wird nachgezeichnet.
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Zu 1: Eine Verbesserung der bildgebenden und serologischen Diagnostik
ermöglicht eine frühere Rezidiverkennung. Dies hilft den Patienten, wenn
sich eine erneute Kurationschance ergibt.
Rezidive akuter Leukämien, hoch maligner Lymphome, bei Morbus
Hodgkin oder Keimzelltumoren sind so zu betrachten, außerdem führt
die Resektion von Solitärmetastasen bei Melanomen, Kolonkarzinomen
oder Weichteilsarkomen manchmal zu Langzeitremissionen. Für die
Mehrzahl der Patienten ergibt sich aus der Früherkennung des Rezidivs
lediglich eine Verlängerung der «lead time»: dies bedeutet keine Verlängerung der Überlebenszeit, lediglich Verlängerung des Wissens um eine
inkurable Situation.
Zu 2: Eine umfassende Dokumentation des Patientenschicksals nach der
primären onkologischen Therapie ist für den Erstbehandler unabdingbar.
Sinnvoll wäre die Einführung klinischer Krebsregister als Verbesserung
der bislang nur regional eingesetzten epidemiologischen Register (Todesursachenstatistik).
Zu 3: Wunsch und Realität der onkologischen Nachsorge unterscheiden
sich für den behandelnden Arzt in der Praxis insofern, als den Patienten
mit der nüchternen Durchführung der Diagnostik gemäß den Leitlinien
der Deutschen Krebsgesellschaft (sofern vorhanden) nicht Genüge getan
ist. Die Diagnose Krebs bedeutet für die meisten Betroffenen eine erhebliche Verunsicherung in ihrer Selbstsicherheit und hinterlässt Angst. Dies
spiegelt sich auch in dem zwiespältigen Verhältnis der Betroffenen
gegenüber den Nachsorgeterminen: einerseits baut sich vor jedem Termin
eine erhebliche Spannung vor dem neuen Ergebnis auf, andererseits
besteht der Wunsch nach Gewissheit. Dieses Spannungsfeld kann der
nachsorgende Arzt/Ärztin durch Zuhören und individuelle Beratung/
Information zu lösen helfen.
H. Witschel, Abt. Allg. Augenheilkunde mit Poliklinik,
Universitäts-Augenklinik Freiburg i.Br.
Das Retinoblastom ist mit einem Erkrankungsfall auf circa 17.000
Lebendgeburten der häufigste maligne intraokulare Tumor des Kindesalters. Unbehandelt führt es stets zum Tode, daher ist eine frühe Diagnose
lebensrettend. Trotz verfeinerter diagnostischer Möglichkeiten zeigen ca.
die Hälfte der kleinen Patienten bei der Erstdiagnose ein sogenanntes
«amaurotisches Katzenauge» als Ausdruck eines weit fortgeschrittenen
Tumors zumindest in einem Auge. Bei der anderen Hälfte weisen neu
aufgetretenes Schielen, eine Sehverschlechterung oder andere Sehstörungen auf ein Retinoblastom hin. Jedes Kind mit auffälligem Pupillenreflex
oder mit einer Sehstörung muss daher augenärztlich untersucht werden
unter Einschluss einer gründlichen Fundusspiegelung, gegebenenfalls in
Narkose.
Das Retinoblastom entsteht durch die Mutation beider Allele des RbSupressionsgenes in einer Tumorzelle. Beim erblichen Typ enthalten
bereits alle Körperzellen durch Vererbung von einem Elternteil oder
durch Keimbahnmutation ein defektes Gen. Mit hoher Wahrscheinlichkeit kommt es in einer oder mehreren Zellen zur Zweitmutation. Die
betroffenen Kinder weisen daher mehrere Tumoren meist in beiden
Augen auf und erkranken frühzeitig. Bei somatischer Doppelmutation
erkrankt wegen der geringen Wahrscheinlichkeit stets nur ein Auge mit
einem Tumor, und das zu einem etwas späteren Zeitpunkt. Durch entsprechende molekulargenetische Untersuchungen gelingt es heute schon
bei der Erstdiagnose, das Risiko für das Auftreten weiterer Tumoren beim
Betroffenen und für die Familienangehörigen zu bestimmen.
Bis vor wenigen Jahren war die Enukleation des erkrankten Auges die
Therapie der Wahl. Das gilt weiter für weit fortgeschrittene Tumoren. Bei
kleineren Tumoren, vor allem am zweiten Auge, stehen heute Bulbuserhaltende Therapiemaßnahmen wie externe Bestrahlung, Brachytherapie, Laserkoagulation, Kryotherapie und Thermotherapie, häufig nach
Verkleinerung der Tumormasse durch Chemoreduktion (Vincristin, Carboplatin u.a.) im Vordergrund.
2.2.5 | 4
Wilms-Tumor. Ein Fallbeispiel
M. van Buiren, C. Niemeyer, Allg. Kinderheilkunde und
Poliklinik, Universitäts-Kinderklinik Freiburg i.Br.
Im Rahmen der Sitzung über genetische Prädisposition für Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter stellen wir die Geschichte eines Jungen mit Beckwith-Wiedemann-Syndrom mit Wilms-Tumor vor. Nach
unauffälliger Schwangerschaft, Geburt und Neugeborenenzeit wurde der
Junge im Alter von 5 Wochen mit Sepsis stationär aufgenommen. Es fielen als Zufallsbefund deutlich vergrößerte Nieren beidseits auf. Nach
sonographischen Kontrollen mit zunächst unveränderten Befunden,
zuletzt im Alter von 3 Monaten, fand sich im Alter von 5 Monaten ein ca.
3 × 4 cm großer, deutlich abgrenzbarer Tumor im Bereich des rechten
Nierenpols. Bei Aufnahme in unserer onkologischen Abteilung sahen wir
einen männlichen Säugling mit einer Hemihypertrophie der rechten Körperhälfte und einer Makroglossie, außerdem fanden sich ein erhöhtes α1Fetoprotein und ein akzeleriertes Knochenalter. Aufgrund dieser multiplen Befunde wurde klinisch die Diagnose eines Beckwith-WiedemannSyndroms mit Wilms-Tumor gestellt. Bei dem jungen Alter des Patienten
wurde primär operiert, histologisch ein Nephroblastom auf dem Boden
einer Nephroblastomatose diagnostiziert und als Standardhistologie Stadium I eingeordnet. An die initiale Nephrektomie schlossen sich 4 Chemotherapie-Blöcke mit Vincristin und Actinomycin-D an. Diese Therapie
wurde im Alter von 11 Monaten beendet. Seither befindet sich der Junge
in engmaschiger onkologischer Nachsorge. Aufgrund der Grunderkrankung und dem damit einhergehenden deutlich erhöhten Risiko für die
Entwicklung eines weiteren Wilms-Tumors in der vergrößerten Niere der
kontralateralen Seite, wurden bis zum 3. Lebensjahr 2-wöchentliche
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sonographische Kontrollen durchgeführt. Die anzunehmende Nephroblastomatose der linken Niere stellt sich sonographisch gleichbleibend
dar, der heute 6 1/2 Jahre alte Junge entwickelt sich bzgl. Gewicht und
Größe entlang der 97. Perzentile, ansonsten aber altersgerecht.
2.2.5 | 5
Wilms-Tumor-Epidemiologie: Ein Tumor und
mehrere Gene
M. Brandis, Allg. Kinderheilkunde mit Poliklinik, UniversitätsKinderklinik Freiburg i.Br.
Das Nephroblastom ist die häufigste Neoplasie der Niere im Kindesalter.
Nephroblastome sind oft mit Fehlbildungen anderer Organe assoziiert.
Hier sind die Aniridie (1% der Patienten mit Nephroblastom), urogenitale Fehlbildungen (4,7%), Hemihypertrophie (2,4%), das Beckwith-Wiedemann-Syndrom, das Denys-Drash-Syndrom und das WAGR-Snydrom
zu nennen. In 10 bis 20% der sporadischen Wilms-Tumoren ist das
Tumor-Suppressorgen WT1 auf dem Chromosom 11p13 ausgeschaltet.
Ein zweites Wilms-Tumor-Gen (WT2) ist lokalisiert auf Chromosom
11p15. Während das 11p13-Gen mit dem WAGR-Syndrom und Aniridie
assoziiert ist, ist das 11p15-Gen mit dem Beckwith-WiedemannSyndrom assoziiert, welches durch prä- und postnatale Hypertrophie,
Omphalozele, Makroglossie, abdominelle Organomegalie und Ohrläppchenkerben gekennzeichnet ist. Das Risiko der Patienten mit BeckwithWiedemann-Syndrom, einen Wilms-Tumor zu entwickeln, liegt bei 7,5%
innerhalb der ersten 5–7 Lebensjahre. Neben Wilms-Tumoren können
auch Hepatoblastome, Rhabdomyosarkome, Neuroblastome und adrenokortikale Karzinome auftreten. Das WT2-Gen scheint bei Wilms-Tumoren sehr viel häufiger involviert zu sein als das WT1-Gen, wobei es hierbei in 70% der getesteten Wilms-Tumoren zu einem Verlust des Imprintings des Insulin-Like-Growth-Factor-2-Gens kommt. Während das
WT1-Gen kloniert ist, ist das Kandidaten-Tumor-Suppressorgen von
11p15 bisher noch nicht definiert. Weder WT1 noch WT2 sind bei der
selten beschriebenen familiären Form des Wilms-Tumors betroffen, der
ein autosomal-dominanter Erbgang mit niedriger Penetranz zugrunde
liegt. Neben den bisher bekannten 2 Wilms-Tumor-Gen-Lokalisationen
(wobei mindestens ein drittes Gen vermutet wird) sind andere Gen-Veränderungen bei Wilms-Tumoren involviert, die die Krankheitsprogression und das Wachstumsverhalten des Tumors betreffen. So scheinen ein
«loss of heterozygosity» (LOH) auf Chromosom 16q in 15–20% und auf
1p in 10% der Wilms-Tumoren mit einem ungünstigen Verlauf assoziiert
zu sein. Eine signifikante Korrelation zwischen Mutationen des Suppressorgens p53 und einer anaplastischen Histologie ist ebenfalls gezeigt
worden, demonstrierend, dass p53-Mutationen bei der Progression von
anaplastischen Phänotypen eine Rolle spielen.
Bei Bestehen einer Aniridie ist in etwa 33% zu erwarten, dass der vorliegende WT2-Gendefekt zum Wilms-Tumor führt. Daher besteht eine
Empfehlung, alle Kinder mit Aniridie postnatal regelmäßig durch Sonographie vorsorglich zu untersuchen. Die Evidenz, dass die Gene WT1
und WT2 bei der Entwicklung des Wilms-Tumors eine Rolle spielen, ist
überzeugend. Es ist jedoch evident, dass der Mechanismus der Tumorgenese viel komplexer ist als das sogenannte 2-Mutations-Modell. Verschiedene Genloci partizipieren bei der Wilms-Tumorentwicklung. Das
ist nicht überraschend, wenn man die Komplexität der verschiedenen
Wege, die Wachstum und Differenzierung bei der Nephrogenese betreffen, betrachtet. Es ist möglich, dass die verschiedenen Gene zu verschiedenen Zeitpunkten und an verschiedenen Stellen der Entwicklung und
der Differenzierung Einfluss nehmen. So gibt es Patienten mit dem
WAGR-Syndrom, die eine hemizygote WT1-Mutation auf 11p13 haben
und einen zusätzlichen Verlust der Heterozygotizität innerhalb 11p15.
Diese Befunde lassen vermuten, dass eine Interaktion von verschiedenen
Wilms-Tumor-Genloci stattfinden könnte. Es ist daher nicht korrekt,
beim Wilms-Tumor an eine homogene Entität zu denken. Daraus kann
geschlossen werden, dass die molekulargenetische Grundlage bei der
Wilms-Tumorentstehung noch komplexer ist, als ursprünglich angenommen.
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2.2.5 | 3
Retinoblastom. Diagnostik und Therapie: Vom
«amaurotischen Katzenauge» zur Lasertherapie
N. Böhm, Sektion Kinderpathologie, Pathologisches Institut,
Universitätsklinikum Freiburg i.Br.
Fokale unreif gebliebene Reste der embryo-fetalen Nierenentwicklung
(Nephrogenese-Reste, NR) konnten bei systematischen morphologischen
Untersuchungen der Nieren bei ca. 1% der obduzierten Säuglinge und
Kleinkinder nachgewiesen werden [Bennington u. Beckwith, 1975]. Da
die Inzidenz des Wilmstumors nur 0,8 pro 100.000 Kinder pro Jahr
beträgt, kann höchstens jeder 100. Fall mit einem NR sich zu einem
Nephroblastom entwickeln, 99% fallen der Regression anheim. Dennoch
gelten NRs als potentielle Vorläufer des WT und können als fakultative
dysontogenetische Präkanzerose bezeichnet werden.
Nachdem schon in früheren Jahren auf die Zusammenhänge zwischen
embryo-fetalen Resten der Nephrogenese und Wilms-Tumoren hingewiesen worden war [Bove and McAdams, 1976] haben Beckwith et al.
[1990] eine Neueinteilung der unterschiedlichen histologischen Erscheinungsformen der NRs vorgenommen und daraus ein Entwicklungskonzept hergeleitet, das bis heute anerkannt ist. Nach ihrer Lokalisation im
Nierenläppchen werden zwei Hauptgruppen von NRs unterschieden:
1. die häufigeren perilobulären NRs (PLNR), die am Rande des Nierenläppchens liegen und
2. die selteneren intralobären NRs (ILNR) im Innern des Nierenläppchens.
PLNRs und ILNRs können auch kombiniert vorkommen. Das multiple
Auftreten von NRs wird als Nephroblastomatose bezeichnet. Sie tritt fast
immer beidseitig auf. Die sogenannte diffuse Nephroblastomatose (besser Nephroblastose!) stellt eine generalisierte unreife Hyperplasie beider
Nieren dar, die durch eine überschießende, auch über die 36. SSW
hinausgehende Nephrogenese und eine exzessive Organvergrößerung
gekennzeichnet ist [Böhm u. Behrens, 1979]. Bei bilateral-synchronen
WTs werden in 99%, bei metachronen WTs in 94% NRs nachgewiesen.
Entsprechend dem ursprünglich am Retinoblastom postulierten Knudson’schen Konzept des «second hits» wurde die Vorstellung entwickelt,
dass sich durch Mutation(en) in einem NR autonome klonale Zellproliferate entwickeln, die zu einem Wilms-Tumor heranwachsen. In einzelnen
Fällen sind molekularpathologisch in hyperplastischen NRs die gleichen
WT1-Deletionen wie im zugehörigen Nephroblastom gefunden worden
[Park et al., 1993].
Schließlich ist auch von Bedeutung, dass sich PLNRs eher zu peripher
gelegenen klassischen triphasischen Nephroblastomen, ILNRs dagegen
zu meist zentral gelegenen stromareichen WTs entwickeln. Dies reflektiert die spätere, bzw. frühere teratogenetische Terminationsperiode der
jeweils zugrunde liegenden dysontogenetischen Läsion. Periphere PLNRWTs treten beim Beckwith-Wiedemann-Syndrom und bei Hemihypertrophie infolge eines genomischen Imprintings maternaler Allele im Bereiche des WT2- und IGF2-Gens auf Chromosom 11p15.5 auf, zentrale
ILNR-WTs findet man dagegen häufiger beim WAGR- und beim DenysDrash-Syndrom mit einem konstitutionellen Defekt des WT1-Gens auf
Chromosom 11p13, das für den in der Embryonalentwicklung des Urogenitalsystems exprimierten Zinkfinger-Transkriptionsfaktor kodiert
[Beckwith et al., 1990].
Literatur:
1 Beckwith JB, Kiviat NB, Bonadio JF: Nephrogenic rests, nephroblastomatosis, and the
pathogenesis of Wilms tumor. Pediatric Pathol 1990;10:1–36.
2 Bennington JL, Beckwith JB: Tumors of the kidney, renal pelvis, and ureter. AFIP
Atlas of Tumor Pathology1975, Sec. Series, Fascicle 12:31–78.
3 Böhm N, Behrens R: Diffuse Nephroblastose, Nesidioblastose und Gonadoblastose
bei Beckwith-Wiedemann-Syndrom. Verh Dtsch Ges Path 1979; 63:346–351.
4 Bove KE, McAdams AJ: The nephroblastomatosis complex and its relationship to
Wilms’ tumor: A clinico pathologic treatise. Perspect Pediatr Pathol 1976;3:185–223.
5 Park S et al.: Inactivation of WT1 in nephrogenic rests, genetic precursors to Wilms’
tumors. Nature Genet 1993;5:363–366.
2.2.5 | 7
Wilms-Tumor – Diagnostik und Therapie:
Alle 14 Tage Screening?
U. Kontny, Abt. Allg. Kinderheilkunde mit Poliklinik,
Universitäts-Kinderklinik Freiburg i.Br.
Für ein Tumor-Screening-Programm gilt, dass es nur dann von Nutzen
ist, wenn durch das eingesetzte Screening-Verfahren eine frühzeitige
Erkennung des Tumors erreicht wird, und diese mit einer Verbesserung
von Heilungschancen und einer Therapiereduktion einhergeht. Als Screening-Verfahren zur Früherkennung eines Wilms-Tumors stehen derzeit
nur bildgebende Verfahren zur Verfügung, von denen die Sonographie
aus Kostengründen, fehlender Strahlenbelastung, und Patientenverträglichkeit die Methode der Wahl ist. Ein Screening aller Kinder auf WilmsTumor scheidet allein schon aufgrund von Kapazitäts- und Kostengründen aus. Denn bei einem Preis von etwa DM 100.- pro Ultraschall-Untersuchung, einem Screening im Abstand von 3 Monaten über 7 Jahre, und
einem Wilms-Tumor-Risiko von 1:8000 würden Kosten von 22 Mio. DM
anfallen, um bei einem Kind die Diagnose des Tumors früher zu stellen.
Die Notwendigkeit eines solchen Screening-Programms ist aber auch
angesichts der Daten, dass 2/3 aller Patienten im Stadium I und II diagnostiziert werden, und mit einer wenig intensiven Chemotherapie ohne
Anthrazykline und ohne Strahlentherapie Heilungsraten von größer 90%
erzielen, kritisch zu betrachten. Eine andere Situation liegt bei Kindern
mit einem erhöhtem Risiko für einen Wilms-Tumor vor. So entwickeln
etwa 7,5% aller Kindern mit dem Beckwith-Wiedemann-Syndrom
embryonale Tumoren, inklusive Wilms-Tumoren. Ein erhöhtes Risiko für
einen Wilms-Tumor liegt ebenfalls bei Kindern mit einer idiopathischen
Hemihypertrophie, dem Denys-Drash-Syndrom und bei Aniridie vor.
Kinder dieser Hochrisikogruppe tragen ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung von Tumoren in beiden Nieren, so dass bei Nachweis eines kleinen
umschriebenen Tumors infolge eines Screenings eventuell eine Nierenerhaltende Operation möglich ist, und somit größere Handlungsmöglichkeiten und Heilungschancen beim Auftreten weiterer Tumoren bestünden. Dass ein solches Screening von Nutzen ist, zeigt eine Analyse von
Choyke et al. [Med Pediatr Oncol 1999] von Kindern mit Beckwith-Wiedemann-Syndrom oder idiopathischer Hemihypertrophie, bei denen ein
Wilms-Tumor diagnostiziert wurde. Während bei keinem der 12 Kinder,
die ein regelmäßiges Ultraschallscreening im Abstand von 4 Monaten
oder weniger erhielten, ein Wilms Tumor im Stadium III oder IV diagnostiziert wurde, war dies bei 25 (42%) der 52 nicht gescreenten Patienten
der Fall. Dem beschriebenen Nutzen eines Screening-Verfahrens sind die
negativen Folgen, die sich aus falsch-positiven Befunden ergeben,
gegenüber zu stellen. So berichtet Choyke, dass bei 3 von 15 Kindern mit
Beckwith-Wiedemann-Syndrom aufgrund des Nachweises einer neu aufgetretenen Raumforderung im Screening die Diagnose Wilms-Tumor fälschlicherweise gestellt wurde. Alle drei Kinder wurden laparatomiert, bei
zweien wurde eine Nephrektomie durchgeführt. Eine Aussage, ob ein
Screening-Intervall von 4 Monaten ideal ist, ist an Hand der Analyse von
Choyke nicht möglich, da die Untersuchungsabstände zwischen 2,4 und
4 Monaten lagen. Systematische Untersuchungen zur idealen Länge des
Screening-Intervalles gibt es nicht. Indirekte Hinweise, so eine Tumorverdopplungszeit zwischen 1 bis 2 Wochen, sowie Fallberichte, die von
der Entstehung von Tumoren des Stadium I innerhalb weniger Monate
nach einer negativen Untersuchung berichten, unterstreichen die Notwendigkeit eines Screening-Intervalls von nicht länger als 3 bis 4 Monaten. Empfehlungen über die Dauer eines solchen Screenings basieren auf
epidemiologischen Daten über die Inzidenz des Wilms-Tumors nach
Lebensalter. So werden 90% aller Wilms-Tumoren innerhalb der ersten 7
Lebensjahre diagnostiziert, 99% innerhalb der ersten zehn.
2.2.5 | 8
Non-Hodgkin Lymphom – Fallbeispiel
K. Rittweiler, Abt. Allg. Kinderheilkunde mit Poliklinik,
Universitäts-Kinderklinik Freiburg i.Br.
Die X-chromosomal vererbte lymphoproliferative Erkrankung (XLP) ist
durch unterschiedliche Phaenotypen, die in der Regel nach einer Ebstein-
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2.2.5 | 6
Wen stören Nephrogenese-Reste?
2.2.5 | 9
Angeborene Immundefekte und Lymphome
B. Strahm, Abt. Kinderheilkunde mit Poliklinik, UniversitätsKinderklinik Freiburg i.Br.
Fortschritte in der immunologischen und molekulargenetischen Diagnostik haben in den letzten Jahren zu einer detaillierten Beschreibung der
angeborenen Immundefekte geführt. Man unterscheidet kombinierte
Lymphozytendefekte, d.h. Defekte der B- und T-Zellen oder der T-Zellen
mit konsekutiver Störung der B/T-Zell-Interaktion, von Antikörpermangelkrankheiten, Störungen der Phagozytose, Komplementdefekten und
definierten Syndromen mit nicht näher klassifiziertem Immunmangel.
Die genetischen Defekte, die diesen Erkrankungen zugrunde liegen, sind
zu einem großen Teil bekannt. Es besteht eine auffallende Häufung
x-chromosomal vererbter Erkrankungen, so dass deutlich mehr männliche
Patienten betroffen sind. Schätzungen ergaben, dass bis zu 25% der Patienten mit einem angeborenen Immundefekt im Laufe ihres Lebens einen
malignen Tumor, überwiegend Lymphome, entwickeln. Zu den Immundefekten mit einem besonders hohen Risiko für die Entstehung von Lymphomen gehören der schwere kombinierte Immundefekt (SCID), das
Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS), die Ataxia-teleangiektasia (AT) und
das x-chromosomal vererbte lymphoproliferative Syndrom (XLP). Der
schwere kombinierte Immundefekt ist eine heterogene Gruppe kombinierter B- und T-Zell-Defekte, die durch das frühe Auftreten opportunistischer Infektionen charakterisiert ist. Die Patienten versterben in den
ersten Lebensjahren an schwerwiegenden bakteriellen, viralen oder parasitären Infektionen. Viele der Patienten entwickeln trotz der kurzen Überlebenszeit neoplastische Erkrankungen (v.a. B-NHL). Das Wiskott-Aldrich-Syndrom ist durch die Trias-Thrombozytopenie, Ekzem und Immundefekt charakterisiert. In ca. 14% der Patienten mit WAS treten
Lymphome auf. Zu den typischen Symptomen der Ataxia-teleangiektasia
gehören eine zerebelläre Ataxie, Teleangiektasien und verschiedene Auffälligkeiten des Immunsystems. Der molekulare Defekt führt zu einer
erhöhten Chromosomenbrüchigkeit. Jeder zehnte Patient mit AT entwickelt eine maligne Erkrankung. Hier treten neben Lymphomen auch
häufig Leukämien auf. Das x-chromosomal vererbte lymphoproliferative
Syndrom ist ein Immundefekt, der in der Regel nach einer EBV Infektion klinisch manifest wird. Neben einer fulminanten Mononukleose, einer
aplastischen Anämie oder einer Dysgammaglobulinämie tritt bei ca. 30%
der Patienten ein Non-Hodgkin-Lymphom auf. Das zunehmende Verständnis der Entstehung der Lymphome bei Patienten mit diesen seltenen
Erkrankungen wird zu neuen Erkenntnissen in der Lymphomentstehung
im allgemeinen führen.
30
3.1.1 Gastrointestinale Tumoren
3.1.1 | 1
Diagnostik gastrointestinaler Tumoren –
Pathologie
H.E. Schaefer, Pathologisches Institut des Universitätsklinikums
Freiburg i.Br.
Auch wenn man das Problem der pathologisch-anatomischen Diagnostik
gastrointestinaler Tumoren auf maligne Tumoren beschränkt, wird eine
enorme Heterogenität dieser Tumoren deutlich, die sich nicht nur in
unterschiedlichen Richtungen der Tumordifferenzierung, Graden der Entdifferenzierung oder variablen histochemischen Eigenschaften, sondern
auch in differenten Formen des invasiven Wachstums äußert. Eine rasch
anwachsende Datenfülle zu spezifischen molekularpathologischen
Details ergänzt diese Vielfalt. Auf diesem Hintergrund muss die vom Kliniker an den Pathologen gerichtete Frage nach der Prognose eines Tumors
eine weit komplexere Beantwortung finden, als dies nach den herkömmlichen internationalen Kriterien eines drei- oder vierstufigen Gradings
und der pTNM-Klassifizierung möglich ist.
Wenn man beispielsweise das Tumorgrading an der zytomorphologischen
Abschätzung der Proliferationsrate und dem Grade einer DNS-morphometrisch messbaren Aneuploidie orientiert, so mögen solche Kriterien
zwar für die Magenkarzinome, speziell des intestinalen Typs, und auch
für kolorektale Karzinome aussagekräftig sein, aber schon die Siegelringzellkarzinome mit diffusem Wachstumsmuster lassen den extremen
Malignitätsgrad dieser Tumorklasse nicht am Grad der Aneuploidie und
auch kaum an der Mitoserate sondern eher am typischen Wachstumsmuster eines sog. Carcinoma dissolutum erkennen. Dem gastralen Siegelringzellkarzinom ist also eo ipso ein empirisch höchster Malignitätsgrad immanent, weswegen sich ein Subgrading dieser Entität erübrigt.
Wegen der frühen hämatogenen Metastasierungstendenz wird dieses Karzinom häufig primär anhand von Beckenkammbiopsien diagnostiziert,
die unter der Fragestellung einer unklaren Anämie gewonnen worden
sind. Da sich diese Metastasen, bezogen auf den Knochen, zunächst indifferent verhalten und ein kombiniert osteoklastisch-osteoblastischer Knochenumbau erst später erfolgt, können solche Metastasen radiologisch
stumm sein. Aus dieser hämatopathologischen Erfahrung lässt sich die
noch nicht immer erfüllte Forderung nach einer beckenkammbioptischen
Metastasensuche zumindest beim diffusen Typ nach Laurén vor einer
Tumorresektion ableiten. – Die Kombination von Morphologie, Immunhistochemie und Chromosomenanalysen (MIC) und molekularpathologischen Daten bildet die Basis für die in der Hämatopathologie viel weiter
fortgeschrittene multimodale Charakterisierung von Tumoren. Tatsächlich erlaubt die MIC-orientierte Diagnostik neue Zuordnungen scheinbar
einheitlicher Tumorarten zu Kategorien mit biologisch durchaus differenten Verhaltensweisen. Dies gilt beispielsweise für die scheinbar einheitliche Kategorie kolorektaler Karzinome, die anders als beim Magenkarzinom eine morphologisch homogene Klasse von Adenokarzinomen mit
allenfalls individuell gering variablen Differenzierungsgraden bilden.
Unter onkogenetischen Gesichtspunkten kann diese Tumorklasse in mindestens drei Gruppen unterteilt werden, 1. die spontanen Formen, 2. die
aus einer Adenom-Karzinom-Mehrschritt-Mutagenese hervorgehenden
Karzinome [Mutation im Gen der adenomatösen Polyposis coli (APC)
kombiniert mit sekundären Mutation des ras-Onkogens und/oder weiterer
Tumor(suppressor)gene] und schließlich jene hereditär nicht auf Polyposis beruhenden kolorektalen Karzinome (HNPCC), die mit einer heterozygoten Keimbahnmutation des sog. Mismatch-Gens verbunden sind und
bei zusätzlich erworbener Mutation des zunächst nicht mutierten Allels
mit einer Mikrosatelliteninstabilität verbunden sind. Bemerkenswert ist
hier die Erfahrung, dass trotz des Auftretens eines HNPCC im Colon
ascendens, also in einer Lokalisation, die normalerweise prognostisch
ungünstig ist, dieser Tumortyp mit einer eher günstigen Prognose verbunden ist, ungeachtet der bei solchen Patienten gesteigerten Wahrscheinlichkeit extraintestinaler Zweittumore. – Immunhistochemisch
nachweisbare Antigeneigenschaften können erwartete, aber auch unerwartete Informationen liefern, wie dies an der Familie der gastrointesti-
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Barr(EBV)-Virusinfektion auftreten, charakterisiert. Hierzu gehören die
fulminante Mononukleose, lymphoproliferative Erkrankungen, Dysgammaglobulinaemien und die aplastische Anaemie. 1998 konnte das Gen für
die XLP (SH2D1A) kloniert werden, so dass jetzt neben dem klinischen
Bild auch eine molekular-genetische Diagnostik zur Verfügung steht. Wir
berichten über zwei Brüder mit mehrfach wiederholten Manifestationen
von B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen und rezidivierenden pulmonalen
Infektionen mit Bronchiektasien im Kindesalter. Ein humoraler oder zellulärer Immundefekt wurde in beiden Fällen ausgeschlossen. Molekulargenetische Untersuchungen von SH2D1A zeigten bei beiden Patienten
eine Deletion im ersten Exon. Zu keinem Zeitpunkt bestand bei den Brüdern klinisch der Verdacht auf eine EBV-Infektion. Serologisch ließen
sich nie Antikörper gegen spezifische EBV-Antigene nachweisen, die
PCR auf EBV-Genom im peripheren Blut war negativ. Untersuchungen
des Lymphomgewebes mittels In-situ-Hybridisierung gegen EBV-encoded RNA (EBER) blieben negativ.
Wir postulieren, dass die genetischen Veränderungen im SH2D1A-Gen
unabhängig von einer EBV-Infektion ein Risiko für die Entwicklung von
B-Non-Hodgkin-Lymphomen im Kindesalter darstellt.