Valcyte - compendium.ch
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Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Valcyte® Roche Pharma (Schweiz) AG AMZV Zusammensetzung Wirkstoff: Valganciclovirum (ut valganciclovirum HCl). Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obducto. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Eine rosafarbene gewölbte ovale Filmtablette enthält 450 mg Valganciclovir in Form von 496,3 mg Valganciclovir-Hydrochlorid, Prägung «VGC» und «450». Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Valcyte ist für die Induktionstherapie einer aktiven CMV-Retinitis bei Patienten mit erworbenem Immundefizienzsyndrom (Aids) indiziert, deren Sehvermögen gefährdet zu sein scheint. Bei Patienten mit Aids kann Valcyte zur Erhaltungstherapie nach Abschluss der Induktionsbehandlung sowie für die Therapie einer inaktiven CMV-Retinitis verwendet werden. Die Notwendigkeit, eine Erhaltungstherapie in die Wege zu leiten oder fortzusetzen, muss unter Berücksichtigung der allgemeinen Immunitätslage, der CD4-Zellzahl, sowie des Ansprechens des Patienten auf Veränderungen seiner Anti-HIV-Therapie in regelmässigen Abständen überprüft werden. Valcyte ist zur Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Empfängern eines soliden Organtransplantats, die einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, indiziert. Bei lebertransplantierten Patienten in der Valganciclovir-Gruppe (einmal täglich 900 mg) wurde eine höhere Inzidenz von CMV-Erkrankungen beobachtet als in der Ganciclovir-Gruppe (dreimal täglich 1 g oral). Patienten mit Lungentransplantationen wurden in den klinischen Studien mit Valcyte nicht untersucht. Dosierung/Anwendung Vorsicht – Um eine Überdosierung zu vermeiden, müssen die Dosierungsempfehlungen strikt eingehalten werden. Um unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einer Überdosierung zu vermeiden, muss insbesondere darauf geachtet werden, dass die Dosis bei jeglicher Abnahme der Nierenfunktion (z.B. bei schweren anderen Infektionen) neu angepasst wird. Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus den Filmtabletten von Valcyte ist wesentlich höher als die Bioverfügbarkeit aus den Kapseln von Ganciclovir; es kann daher nicht im Verhältnis 1:1 von den Filmtabletten mit Valcyte auf Kapseln mit Ganciclovir umgestellt werden. Übliche Dosierung Valcyte wird oral verabreicht und sollte zu den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik, Absorption» und «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Valganciclovir wird schnell und umfassend zu Ganciclovir umgewandelt. Da die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valcyte bis um das 10fache höher als aus Ganciclovir Kapseln ist, muss die unten beschriebene Dosierung und Verabreichung von Valcyte Filmtabletten strikt eingehalten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»). Induktionstherapie der CMV-Retinitis Für Patienten mit aktiver CMV-Retinitis beträgt die empfohlene Dosis 21 Tage lang zweimal täglich 900 mg (zwei Filmtabletten zu 450 mg). Eine längere Induktionstherapie kann das Risiko einer Knochenmarktoxizität erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis Nach der Induktionstherapie oder bei Patienten mit inaktiver CMV-Retinitis beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich 900 mg (zwei Filmtabletten zu 450 mg). Bei Patienten, bei denen sich die Retinitis verschlechtert, kann die Induktionstherapie wiederholt werden. Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Transplantationspatienten Bei Nierentransplantatempfängern beträgt die empfohlene Dosis 900 mg (zwei Filmtabletten zu 450 mg) einmal täglich, wobei die Verabreichung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation beginnt und bis zum 200. Tag nach der Transplantation fortgeführt wird. Bei Patienten, die ein anderes solides Organtransplantat als eine Niere erhalten haben, beträgt die empfohlene Dosis 900 mg Valganciclovir (zwei Filmtabletten zu 450 mg) einmal täglich, wobei die Verabreichung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation beginnt und bis zum 100. Tag nach der Transplantation fortgeführt wird. Die Filmtabletten sollten möglichst mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Spezielle Dosierungsanweisungen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Der Serumkreatininspiegel oder die Kreatininclearance müssen sorgfältig überwacht werden. Die Dosis ist in Abhängigkeit von der Kreatininclearance entsprechend der folgenden Tabelle anzupassen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Ein Schätzwert für die Kreatininclearance entsprechend dem Serumkreatinin kann nach folgender Formel berechnet werden: Für Männer = (140 – Alter [Jahre]) × (Körpergewicht [kg]) : (72)× (0,011 × Serumkreatinin [µmol/l]) Für Frauen = 0,85× Wert für Männer ClCr (ml/min) Induktionsdosis mit Valganciclovir Erhaltungsdosis/Dosis für die Prophylaxe mit Valganciclovir ≥60 900 mg (2 Filmtabletten) zweimal täglich 900 mg (2 Filmtabletten) einmal täglich 40–59 450 mg (1 Filmtablette) zweimal täglich 450 mg (1 Filmtablette) einmal täglich 25–39 450 mg (1 Filmtablette) einmal täglich 450 mg (1 Filmtablette) alle 2 Tage 10–24 450 mg (1 Filmtablette) alle 2 Tage 450 mg (1 Filmtablette) zweimal wöchentlich Dialysepatienten Für dialysepflichtige Patienten (ClCr <10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher soll Valcyte bei diesen Patienten nicht angewendet werden. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenie Bei mit Valcyte (und Ganciclovir) behandelten Patienten wurde eine schwere Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression und aplastische Anämie beobachtet. Eine Therapie damit sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 25'000/µl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Kinder Die Verträglichkeit und Wirksamkeit sind bei Kindern nicht belegt worden. Die Verwendung von Valcyte bei Kindern wird nicht empfohlen, da die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valcyte bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ältere Patienten Die Verträglichkeit und Wirksamkeit sind bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht worden. Patienten mit Leberinsuffizienz Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sind keine Studien durchgeführt worden. Art und Dauer der Anwendung (Applikationsart) Valcyte wird oral angewendet und sollte zu den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik, Absorption»). Die Filmtabletten dürfen nicht zerbrochen oder zerdrückt werden. Da Valcyte beim Menschen potenziell teratogen und karzinogen wirkt, ist beim Umgang mit zerbrochenen Filmtabletten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Direkter Kontakt von zerbrochenen oder zerdrückten Filmtabletten mit Haut oder Schleimhäuten resp. Inhalation von Pulverbestandteilen ist zu vermeiden. Im Falle eines solchen Kontakts gründlich mit Wasser und Seife abwaschen, Augen nur mit klarem Wasser gründlich spülen. Die Dauer der Anwendung richtet sich nach der Indikation (siehe «Dosierung/Anwendung»). Kontraindikationen Seite 1 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Valcyte ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Valganciclovir, Ganciclovir oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung. Wegen der ähnlichen chemischen Struktur von Valcyte und der von Aciclovir und Valaciclovir kann es zwischen diesen Arzneimitteln zu einer gekreuzten Überempfindlichkeitsreaktion kommen. Während der Schwangerschaft, während der Stillzeit und bei Männern, die ein Kind zeugen wollen, ist Valcyte kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen In Tierstudien hat sich Ganciclovir als mutagen, teratogen, aspermatogen und karzinogen erwiesen. Valcyte ist deshalb beim Menschen als potenziell teratogene und karzinogene Substanz anzusehen, die möglicherweise Geburtsdefekte und Krebserkrankungen verursachen kann (siehe «Präklinische Daten»). Es ist auch wahrscheinlich, dass Valcyte eine vorübergehende oder dauernde Hemmung der Spermatogenese verursachen kann (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit», «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung wirksame Empfängnisverhütungsmassnahmen zu treffen. Männer müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Valcyte und für mindestens 90 Tage danach Empfängnisverhütungsmassnahmen mit Barrierewirkung zu treffen (siehe «Präklinische Daten»). Bei mit Valcyte (und Ganciclovir) behandelten Patienten wurde eine schwere Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression und aplastische Anämie beobachtet. Eine Therapie sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 25'000/µl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung von Valcyte bei Kindern wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valcyte ist bis um das 10fache höher als aus Ganciclovir Kapseln (Cymevene®). Ganciclovir Kapseln dürfen nicht in einem Verhältnis von eins zu eins durch Valcyte ersetzt werden. Patienten, die von Ganciclovir Kapseln auf Valcyte umgestellt werden, sollten darauf hingewiesen werden, dass ein Risiko einer Überdosierung besteht, wenn sie mehr als die verordnete Zahl Valcyte Filmtabletten einnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»). Es wird empfohlen, während der Therapie das grosse Blutbild und die Thrombozytenzahl zu überwachen. Bei Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie und/oder Thrombozytopenie wird empfohlen, eine Behandlung mit hämatopoietischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Unterbrechung der Behandlung zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist in Abhängigkeit von der Kreatininclearance eine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Für Dialysepatienten (ClCr <10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher soll Valcyte bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei Patienten, die Imipenem-Cilastatin und Ganciclovir einnehmen, wurden Krampfanfälle beobachtet. Deshalb sollte Valcyte nur gleichzeitig mit ImipenemCilastatin gegeben werden, wenn der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt (siehe «Interaktionen»). Sowohl Zidovudin als auch Valcyte können eine Neutropenie und Anämie verursachen. Manche Patienten vertragen unter Umständen keine gleichzeitige volldosierte Therapie mit diesen beiden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»). Da die Plasmakonzentrationen von Didanosin während einer Begleittherapie mit Valcyte ansteigen können, müssen die Patienten engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin überwacht werden (siehe «Interaktionen»). Eine gleichzeitige Behandlung mit Valcyte und Arzneimitteln, die als myelosuppressiv bekannt sind oder die Nierenfunktion beeinträchtigen können, kann zu verstärkten toxischen Wirkungen führen (siehe «Interaktionen»). In die kontrollierte klinische Studie mit Valganciclovir zur Prophylaxe der CMV-Erkrankung nach Organtransplantation (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»), waren keine Patienten nach Lungentransplantation eingeschlossen. Die Erfahrungen in diesen Patientengruppen sind deshalb begrenzt. Bei Anwendung von Valcyte und/oder Ganciclovir wurden Krampfanfälle, Sedierung, Schwindel, Ataxie und/oder Verwirrtheit angegeben. Solche Wirkungen beeinträchtigen Aufgaben, die Aufmerksamkeit erfordern, darunter auch die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und das Bedienen von Maschinen (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»). Interaktionen Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen Arzneimittelwechselwirkungen mit Valcyte In einem In-situ-Modell der Darmpermeabilität bei der Ratte fand sich keine Wechselwirkung von Valaciclovir, Didanosin, Nelfinavir, Cyclosporin, Omeprazol und Mycophenolat-Mofetil mit Valganciclovir. Da Valcyte zu Ganciclovir metabolisiert wird, sind für Valcyte die Arzneimittelwechselwirkungen, die bei Ganciclovir auftreten, zu erwarten. Arzneimittelwechselwirkungen mit Ganciclovir Die Bindung von Ganciclovir an Plasmaproteine beträgt nur ungefähr 1-2% und Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Verdrängung an den Bindungsstellen sind nicht zu erwarten. Imipenem-Cilastatin Bei Patienten, die gleichzeitig Imipenem-Cilastatin und Ganciclovir einnahmen, wurden Krampfanfälle angegeben. Diese Arzneimittel dürfen daher nur gleichzeitig gegeben werden, wenn der potentielle Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Probenecid Bei gleichzeitiger Verabreichung von Probenecid und oralem Ganciclovir kam es zu einer statistisch signifikant geringeren renalen Clearance von Ganciclovir (20%), die zu einer statistisch signifikant höheren Exposition führte (40%). Diese Veränderungen entsprachen einer Wechselwirkung, die auf einem kompetitiven Mechanismus bei der renal-tubulären Exkretion beruht. Patienten, die Probenecid und Valcyte einnehmen, sollten daher engmaschig auf toxische Wirkungen von Ganciclovir überwacht werden. Zidovudin Wenn Zidovudin zusammen mit oralem Ganciclovir verabreicht wurde, kam es zu einem geringfügigen (19%), aber statistisch signifikantem Anstieg der AUC von Zidovudin. Ausserdem kam es bei Verabreichung mit Zidovudin zu einem – allerdings statistisch nicht signifikanten – Trend zu niedrigeren GanciclovirKonzentrationen (17%). Da jedoch sowohl Zidovudin als auch Ganciclovir eine Neutropenie und Anämie verursachen können, könnten manche Patienten unter Umständen keine volldosierte Begleittherapie mit diesen beiden Arzneimitteln vertragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Didanosin Die Plasmakonzentrationen von Didanosin waren bei Verabreichung mit Ganciclovir (sowohl intravenös als auch oral) durchgängig erhöht. Bei oralen Dosen Ganciclovir von 3 und 6 g/Tag wurde ein Anstieg der AUC von Didanosin um 84 bis 124% beobachtet, ebenso wurde bei intravenösen Dosen von 5 und 10 mg/kg/Tag ein Anstieg der AUC von Didanosin um 38 bis 67% beobachtet. Dieser Anstieg lässt sich nicht mit einem kompetitiven Mechanismus um die renal-tubuläre Exkretion erklären, da es zu einem Anstieg der prozentual ausgeschiedenen Didanosindosis kam. Dieser Anstieg könnte entweder auf eine erhöhte Bioverfügbarkeit oder einen verminderten Metabolismus zurückgeführt werden. Es fand sich kein klinisch signifikanter Effekt auf die GanciclovirKonzentrationen. Jedoch sollten die Patienten wegen des Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Didanosin in Anwesenheit von Ganciclovir engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Mycophenolat-Mofetil Aufgrund der Ergebnisse einer Studie mit Einmalverabreichung der empfohlenen Dosierung von oralem Mycophenolat-Mofetil (MMF) und i.v. Ganciclovir und wegen der bekannten Wirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von MMF und Ganciclovir ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Verabreichung dieser Substanzen (die um die renal-tubuläre Sekretion konkurrieren können) zu einem Anstieg des phenolischen Glucuronids von Mycophenolsäure (MPAG) und der Ganciclovir-Konzentration führen kann. Es ist keine erhebliche Veränderung der Pharmakokinetik von Mycophenolsäure (MPA) zu erwarten und eine Anpassung der MMF-Dosis ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die gleichzeitig MMF und Ganciclovir erhalten, sind die Dosierungsempfehlungen für Ganciclovir zu beachten und die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden. Da sowohl Mycophenolat-Mofetil als auch Ganciclovir zu Neutropenie und Leukopenie führen können, sollten die Patienten auf verstärkt auftretende unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Zalcitabin Zalcitabin erhöhte die AUC0–8 von oralem Ganciclovir um 13%. Es fanden sich keine statistisch signifikanten Veränderungen bei einem der anderen untersuchten pharmakokinetischen Parameter. Ausserdem waren keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Zalcitabin in Anwesenheit Seite 2 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® von oralem Ganciclovir zu verzeichnen, obwohl ein geringfügiger Anstieg der Eliminationsgeschwindigkeitskonstante beobachtet wurde. Stavudin Bei kombinierter Verabreichung von Stavudin und oralem Ganciclovir wurde keine statistisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung beobachtet. Trimethoprim Trimethoprim verringerte die renale Clearance von oralem Ganciclovir statistisch signifikant um 16,3%. Dabei kam es zu einer statistisch signifikanten Abnahme der terminalen Eliminationsgeschwindigkeit und einer gleichzeitigen Verlängerung der Halbwertzeit um 15%. Diese Veränderungen sind jedoch klinisch wahrscheinlich nicht signifikant, da AUC0–8 und Cmax nicht beeinflusst wurden. Die einzige statistisch signifikante Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Trimethoprim bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ganciclovir war ein 12%iger Anstieg von Cmin. Dies ist jedoch wahrscheinlich klinisch nicht signifikant und es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Cyclosporin Wenn die Minimalkonzentrationen von Cyclosporin verglichen wurden, fand sich kein Hinweis darauf, dass die Verabreichung von Ganciclovir die Pharmakokinetik von Cyclosporin beeinflussen könnte. Jedoch wurde nach Einleitung einer Therapie mit Ganciclovir ein Anstieg des maximalen Serumkreatininspiegels beobachtet. Andere potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen Da Ganciclovir über die Mechanismen der glomerulären Filtration und aktiven tubulären Sekretion von der Niere ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»), könnte die gleichzeitige Gabe von Valganciclovir und antiretroviralen Arzneimitteln die ebenfalls über die tubuläre Sekretion eliminiert werden wie z.B. nukleosidische oder nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, die Plasmakonzentrationen von Valganciclovir und/oder des Begleitmedikaments beeinflussen. Toxische Wirkungen können sich verstärken, wenn Ganciclovir gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie myelosuppressiv wirken oder die Nierenfunktion beeinträchtigen (wie Dapson, Pentamidin, Flucytosin, Vincristin, Vinblastin, Adriamycin, Amphotericin B, Trimethoprim/Sulfonamid-Kombinationen, Nukleosidanaloga, Hydroxyharnstoff, pegylierte Interferone sowie Ribavirin). Da Ganciclovir über die Nieren ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik»), kann die Toxizität auch verstärkt werden, wenn Valcyte gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die die renale Clearance von Ganciclovir verringern und damit dessen Konzentration im Körper erhöhen könnten. Die renale Clearance von Ganciclovir könnte durch zwei Mechanismen gehemmt werden: (a) durch Nephrotoxizität, verursacht durch Wirkstoffe wie z.B. Cidofovir und Foscarnet, und (b) durch kompetitive Hemmung der aktiven tubulären Sekretion in der Niere, verursacht z.B. durch andere Nukleosidanaloga. Diese Arzneimittel sollten daher nur gleichzeitig mit Valganciclovir angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die potentiellen Risiken übersteigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwangerschaft/Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine Angaben zur Anwendung von Valcyte bei schwangeren Frauen vor. Ganciclovir, der metabolisierte Wirkstoff von Valcyte, passiert leicht die menschliche Plazenta. Aufgrund seines pharmakologischen Wirkungsmechanismus und der in tierexperimentellen Studien mit Ganciclovir beobachteten Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten») besteht grundsätzlich das Risiko teratogener Wirkungen beim Menschen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung wirksame Empfängnisverhütungsmassnahmen zu treffen. Männer müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Valcyte und für mindestens 90 Tage danach Kondome zur Kontrazeption zu benutzen, es sei denn, dass bei ihrer Partnerin die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen ist (siehe «Präklinische Daten»). Valcyte darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass der therapeutische Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko einer teratogenen Schädigung des Kindes überwiegt. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir in die Muttermilch übertritt. Die Möglichkeit, dass Ganciclovir in die Muttermilch übertritt und bei gestillten Säuglingen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auslöst, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Daher muss abgestillt werden. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Bei Anwendung von Valcyte und/oder Ganciclovir wurden Krampfanfälle, Sedierung, Schwindel, Ataxie und/oder Verwirrtheit angegeben. Solche Wirkungen beeinträchtigen Aufgaben, die Aufmerksamkeit erfordern, darunter auch die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und das Bedienen von Maschinen. Unerwünschte Wirkungen Erfahrungen aus klinischen Studien Erfahrungen mit Valcyte Valganciclovir ist eine Prodrug von Ganciclovir, die nach oraler Verabreichung schnell in Ganciclovir umgewandelt wird. Die unerwünschten Wirkungen, die bei der Anwendung von Ganciclovir bekannt sind, sind daher auch für Valcyte zu erwarten. Alle in den klinischen Studien mit Valcyte beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden zuvor bei Ganciclovir beobachtet. Behandlung der CMV-Retinitis bei Aids-Patienten Die Sicherheitsprofile von Valganciclovir und intravenösem Ganciclovir waren während 28 Tagen einer randomisierten Studienphase (21 Tage Induktionsdosis und 7 Tage Erhaltungsdosis) bei 79 Patienten pro Gruppe vergleichbar. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Diarrhöe, Neutropenie und Fieber. In der mit oralem Valganciclovir behandelten Gruppe gaben mehr Patienten Diarrhöe, orale Candidiasis, Kopfschmerzen und Müdigkeit an, in der Gruppe mit intravenösem Ganciclovir mehr Patienten Übelkeit und unerwünschte Wirkungen an der Injektionsstelle (siehe Tabelle 1). Tabelle 1. Prozentsatz der Patienten mit ausgewählten unerwünschten Wirkungen während der randomisierten Studienphase (erste 28 Behandlungstage) Unerwünschte Wirkung Valganciclovir-Gruppe Intravenöse Ganciclovir-Gruppe Unerwünschte Wirkungen nach einzelnen Organsystemen n = 79 % n = 79 % Gastrointestinale Störungen Diarrhöe 16 10 Übelkeit 8 14 11 6 9 5 8 4 – 6 Infektionen und Infestationen Orale Candidiasis Störungen des Nervensystems Kopfschmerzen Allgemeine Störungen Müdigkeit Funktionsstörungen der Gefässe Phlebitis und Thrombophlebitis Tabelle 2 zeigt die unerwünschten Wirkungen ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit einer Häufigkeit von ≥5% beobachtet entweder von Studien zur Anwendung von Valganciclovir bei Patienten mit CMV Retinitis oder bei Empfängern von soliden Organtransplantaten. Die Informationen in Tabelle 2, die die Patienten mit CMV Retinitis betreffen, basieren auf zwei klinischen Studien (n = 370), in denen Patienten mit CMVRetinitis Valcyte in einer Dosierung von zweimal täglich 900 mg als Induktionstherapie während höchstens 3 Wochen oder einmal täglich 900 mg als Erhaltungstherapie erhielten. Ungefähr 65% dieser Patienten erhielten als Erhaltungstherapie Valganciclovir länger als 9 Monate (die Höchstdauer betrug 30 Monate). Die am häufigsten (>1%) während der Initial- und Erhaltungstherapie mit Valganciclovir bei AIDS-Patienten mit CMV-Retinitis gemeldeten unerwünschten Wirkungen, die als schwerwiegend oder lebensbedrohlich eingeschätzt wurden, waren Neutropenie (12,5%), Anämie (7,5%), Thrombozytopenie (2%), Seite 3 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Panzytopenie (1,5%), Leukopenie (1,5%) und Störungen der Leberfunktion (1%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (% Patienten) – ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung –, die bei den Patienten aus diesen beiden klinischen Studien (n = 370) unter der Behandlung mit Valcyte angegeben wurden, waren Diarrhöe (38%), Fieber (26%), Übelkeit (25%), Neutropenie (24%) und Anämie (22%). Die häufigsten (≥2%) schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen – ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung – waren Diarrhöe (4,3%), Fieber (4,6%), Neutropenie (11,6%), Anämie (7,8%), Thrombozytopenie (2,2%), Pneumonie (2,7%), Pneumocystis carinii Pneumonie (3,0%) und Netzhautablösung (3,2%). Die gesamthafte prozentuale Inzidenz der lebensbedrohlichen unerwünschten Wirkungen – ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung – war gering, mit einzig der Anämie (2,1%), die eine Häufigkeit von ≥2% aufwies. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen (% Patienten) – ohne Berücksichtigung des Schweregrads –, die vom Prüfarzt als durch die Behandlung mit Valcyte bedingt (nicht wahrscheinlich, möglich oder wahrscheinlich) angesehen wurden, waren Neutropenie (21%), Anämie (14%), Diarrhöe (13%) und Übelkeit (9%). Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Transplantationspatienten In Tabelle 2 sind auch die unerwünschten Wirkungen (bis zu 28 Tage nach der Behandlung mit dem Prüfarzneimittel) - ohne Rücksicht auf den Schweregrad oder den ursächlichen Zusammenhang mit dem Arzneimittel aufgeführt, die in einer klinischen Studie mit einer Inzidenz von ≥5% auftraten. In dieser Studie wurden Empfänger von soliden Organtransplantaten entweder mit Valganciclovir (n = 244) oder oralem Ganciclovir (n = 126) behandelt, wobei die Behandlung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begann und bis zum 100. Tag nach der Transplantation fortgeführt wurde. Am häufigsten wurden bei Patienten, die im Rahmen dieser klinischen Studie Valcyte einnahmen, die folgenden unerwünschten Wirkungen (% der Patienten) gemeldet: Diarrhöe (30%), Tremor (28%), Transplantatabstossung (24%), Übelkeit (23%), Kopfschmerzen (22%), Beinödeme (21%), Obstipation (20%), Rückenschmerzen (20%), Schlafstörungen (20%), Hypertonie (18%) und Erbrechen (16%). Diese unerwünschten Wirkungen traten unter oralem Ganciclovir etwa gleich häufig auf. Diese unerwünschten Wirkungen waren mehrheitlich leichter oder mässiger Intensität. Unerwünschte Wirkungen, die in den klinischen Studien (Behandlung über 100 Tage) bei CMV-Retinitis nicht auftraten und in der klinischen Studie bei Transplantation solider Organe mit einer Häufigkeit von ≥2% beobachtet wurden, waren: Hypertonie (18%), Erhöhung des Serumkreatinins (10%), Stoffwechselstörungen wie Hyperkaliämie (14%) sowie Leberfunktionsstörungen (9%). Diese unerwünschten Wirkungen traten unter oralem Ganciclovir etwa gleich häufig auf und wurden als Manifestation des zugrunde liegenden Krankheitsprozesses betrachtet. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei Empfängern solider Organtransplantate (% der Patienten), die bis zum 100. Tag nach der Transplantation behandelt wurden (ohne Berücksichtigung von Schweregrad) und bei denen der Prüfer einen (entfernten, möglichen oder wahrscheinlichen) kausalen Zusammenhang zu Valcyte annahm, waren: Leukopenie (9%), Diarrhöe (7%), Übelkeit (6%) und Neutropenie (5%); bei Nierentransplantatempfängern, die bis zum 200. Tag nach der Transplantation behandelt wurden, waren dies: Leukopenie (29%), Neutropenie (14%), Anämie (6%) und Diarrhöe (5%). Zudem ist Valganciclovir mit einem höheren Neutropenie- und Leukopenie-Risiko verbunden als orales Ganciclovir. Tabelle 2. Prozentsatz der Patienten mit unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten mit einer CMV-Retinitis oder nach Organtransplantation innerhalb von klinischen Studien mit Valganciclovir auftraten. Patienten mit CMVRetinitis Patienten nach solider Organtransplantation Dosisgabe bis zum 100. Tag nach der Transplantation Valganciclovir Valganciclovir Orales Ganciclovir n = 370 % n = 244 % n = 126 % Orale Candidiasis 20 3 3 Pharyngitis/Nasopharyngitis 12 4 8 Sinusitis 10 3 - Infektion im oberen Respirationstrakt 9 7 7 Influenza 9 - - Pneumonie 7 4 2 Bronchitis 6 - 1 Pneumocystis-carinii-Pneumonie 6 - - Harnwegsinfektion 5 11 9 Neutropenie 24 8 3 Anämie 22 12 15 Thrombozytopenie 5 5 5 Leukopenie 4 14 7 - 24 30 Gewichtsabnahme 9 3 3 Blutkreatinin erhöht 1 10 14 Verminderter Appetit 8 4 5 Dehydratation 6 5 6 Anorexie 5 3 - Kachexie 5 - - Hyperkaliämie <1 14 14 Hypokaliämie 2 8 8 Hypomagnesiämie <1 8 8 Hyperglykämie 1 6 7 Hypophosphatämie <1 9 6 Hypokalzämie <1 4 6 9 7 6 Kopfschmerzen 18 22 27 Schlafstörungen 14 20 16 Schwindel (excl. Vertigo) 9 10 6 Unerwünschte Wirkungen nach einzelnen Organsystemen Infektionen und Infestationen Störungen des Blut- und Lymphsystems Störungen des Immunsystems Transplantatabstossung Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Störungen Depression Störungen des Nervensystems Seite 4 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Patienten mit CMVRetinitis Patienten nach solider Organtransplantation Dosisgabe bis zum 100. Tag nach der Transplantation Valganciclovir Valganciclovir Orales Ganciclovir Unerwünschte Wirkungen nach einzelnen Organsystemen n = 370 % n = 244 % n = 126 % Periphere Neuropathie 7 1 1 Parästhesie 6 5 5 Tremor 2 28 25 Netzhautablösung 13 - - Verschwommensehen 6 1 4 Makuläre Ödeme 4 - - Hypertonie 3 18 15 Hypotonie 1 3 8 Augenleiden Funktionsstörungen der Gefässe Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen) Husten 16 6 8 Dyspnöe 9 11 10 Husten mit Auswurf 5 2 2 Rhinorrhöe 2 4 6 Pleuraerguss <1 7 8 Diarrhöe 38 30 29 Übelkeit 25 23 23 Erbrechen 20 16 14 Bauchschmerzen 13 14 14 Obstipation 6 20 20 Oberbauchschmerzen 6 9 6 Dyspepsie 4 12 10 Bauchauftreibung 2 6 6 Ascites - 9 6 3 9 11 Dermatitis (alle Arten) 18 4 5 Nachtschweiss 7 3 4 Pruritus 6 7 4 Akne <1 4 6 Hautausschlag (alle Arten) 9 <1 - Gastrointestinale Störungen Funktionsstörungen der Leber und der Galle Leberfunktionsstörungen Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen) Rückenschmerzen 8 20 15 Arthralgie 6 7 7 Muskelkrämpfe 2 6 11 Gliederschmerzen 3 5 7 Beeinträchtigung der Nierenfunktion 1 7 12 Dysurie 2 7 6 Fieber 26 13 14 Müdigkeit 20 13 15 Beinödeme 5 21 16 Schmerzen 3 5 7 Ödeme 1 11 9 Periphere Ödeme 1 6 7 Schwäche 4 6 6 Postoperative Komplikationen 1 12 8 Postoperative Schmerzen 2 13 7 Postoperative Wundinfektionen 1 11 6 Erhöhte Wunddrainage - 5 9 Wunddehiszenz <1 5 6 Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege Allgemeine Störungen Chirurgische und medizinische Eingriffe Verletzung, Vergiftung und Komplikation bei Eingriffen Seite 5 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die vom Hersteller als durch die Behandlung mit Valcyte bedingt angesehen wurden, in diesen vier klinischen Studien (n = 934) mit einer Häufigkeit von weniger als 5% angegeben wurden und in den beiden Tabellen oben nicht angegeben sind, sind im Folgenden aufgeführt: Störungen des Blut- und Lymphsystems Häufig: Panzytopenie, febrile Neutropenie. Gelegentlich: Knochenmarkdepression. Selten: aplastische Anämie. Unbekannt: potenziell lebensbedrohliche Blutung im Zusammenhang mit Thrombozytopenie. Störungen des Immunsystems Gelegentlich: Überempfindlichkeit gegenüber Valganciclovir. Störungen des Nervensystems Gelegentlich: Krampfanfälle. Psychiatrische Störungen Gelegentlich: Erregungszustand, Halluzinationen, Verwirrtheit. Unbekannt: Psychose. Untersuchungen Häufig: Verminderte Kreatininclearance. Die dokumentierten Laborwertveränderungen bei erwachsenen Patienten mit CMV Retinitis und bei erwachsenen Empfängern eines soliden Organtransplantats, die bis zum 100. Tag nach Transplantation Valganciclovir erhielten, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Inzidenz der Laborwertveränderungen war vergleichbar mit der bei verlängerter Prophylaxe auf bis zu 200 Tage bei Hochrisiko-Nierentransplantatempfängern. Tabelle 3. Laborwertveränderungen Laborwertveränderungen Patienten mit CMV-Retinitis Patienten nach solider Organtransplantation Valganciclovir n = 370 % Valganciclovir n = 244 % Orales Ganciclovir n = 126 % <500 16 5 3 500–<750 17 3 2 750–<1000 17 5 2 <6,5 7 1 2 6,5–<8,0 10 5 7 8,0–<9,5 14 31 25 Neutropenie: ANC/µl Anämie: Hämoglobin g/dl Thrombozytopenie: Thrombozyten/µl <25'000 3 0 2 25'000–<50'000 5 1 3 50'000–<100'000 21 18 21 >2,5 2 14 21 >1,5–2,5 11 45 47 Serumkreatinin mg/dl Eine schwere Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl/ANC unter 500 Zellen/µl) wird bei Patienten mit einer CMV-Retinitis (16%), die eine Therapie mit Valganciclovir erhalten, häufiger beobachtet als bei Empfängern solider Organtransplantate, die mit Valganciclovir (5%) oder oralem Ganciclovir (3%) bis zum 100. Tag nach der Transplantation oder mit Valganciclovir (6%) bis zum 200. Tag nach der Transplantation behandelt werden. Bei Empfängern solider Organtransplantate, die bis zum 100. Tag oder 200. Tag nach der Transplantation behandelt wurden, wurde sowohl unter Valganciclovir als auch unter oralem Ganciclovir ein stärkerer Anstieg des Serumkreatinins beobachtet als bei Patienten mit einer CMV-Retinitis. Nierenfunktionsstörungen treten bei Empfängern solider Organtransplantate häufig auf. Die Verlängerung der Prophylaxe auf 200 Tage hatte bei Hochrisiko-Nierentransplantatempfängern keine Veränderung der Art und der Gesamthäufigkeit der unerwünschten Wirkungen zur Folge. Bei bestimmten unerwünschten Wirkungen (z.B. Leukopenie, Diarrhö) war die Anzahl der Meldungen bei 200-tägiger Behandlung höher. Nach Adjustierung entsprechend der längeren Behandlungsdauer war ihre tatsächliche Häufigkeit jedoch niedriger als bei 100-tägiger Behandlung. Die Inzidenz der Leukopenie war im 200-Tage-Studienarm erhöht (26% im 100-Tage-Studienarm verglichen mit 38% im 200-TageStudienarm), während die Inzidenz der Neutropenie (15% in beiden Studienarmen), Anämie (18% im 100-Tage-Studienarm verglichen mit 15% im 200Tage-Studienarm) und Thrombozytopenie (4% im 100-Tage-Studienarm verglichen mit 6% im 200-Tage-Studienarm) in beiden Studienarmen vergleichbar war. Erfahrungen mit Ganciclovir Valcyte wird schnell zu Ganciclovir umgewandelt. Die mit Ganciclovir angegebenen unerwünschten Wirkungen, die oben nicht erwähnt sind, sind im Folgenden aufgeführt: Infektionen und Infestationen Häufig: Virusinfektionen*, Sepsis. Gelegentlich: Bakterien- und Pilzinfektionen, Herpes simplex, Cellulitis. Blut- und Lymphsystem Häufig: Eosinophilie, Lymphadenopathie. Gelegentlich: Leukozytose, Splenomegalie. Unbekannt: Eisenmangelanämie. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich: Diabetes mellitus, Hypoproteinämie. Psychiatrische Störungen Häufig: Angst*, verminderte Libido*. Gelegentlich: Pathologische Träume, Denkstörungen, Euphorie, Manie, Nervosität, Verwirrtheit. Unbekannt: Emotionale Störung, psychotische Störungen, hyperkinetisches Syndrom. Störungen des Nervensystems Häufig: Geschmacksstörungen*. Gelegentlich: Ataxie, Koma, Myoklonien, Amnesie, Somnolenz, Migräne. Unbekannt: Myasthenisches Syndrom. Augenleiden Häufig: Konjunktivitis, Augenschmerzen, Sehstörung*. Seite 6 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Gelegentlich: Erblindung, Blutung am Auge, Retinitis, Glaskörperstörung. Unbekannt: Amblyopie, Glaukom. Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs Häufig: Ohrenschmerzen. Gelegentlich: Schwerhörigkeit, Tinnitus. Funktionsstörungen des Herzens Gelegentlich: Herzrhythmusstörungen (einschliesslich ventrikuläre Arrhythmie), Tachykardie. Funktionsstörungen der Gefässe Häufig: Phlebitis, Blutung. Gelegentlich: tiefe Venenthrombose. Unbekannt: Vasodilatation. Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen) Häufig: Nebenhöhlenverstopfung. Gastrointestinale Störungen Häufig: Flatulenz, gastrointestinale Blutung. Gelegentlich: Mundtrockenheit, Dysphagie, Aufstossen, Ösophagitis, Stuhlinkontinenz, Gastritis, gastrointestinale Beschwerden, Mundschleimhautulzera, Pankreatitis, Zungenbeschwerden. Funktionsstörungen der Leber und der Galle Gelegentlich: Cholangitis, Hepatitis, Gelbsucht. Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Alopezie*, trockene Haut. Gelegentlich: Photosensibilitätsreaktion, makulopapulöses Exanthem, verstärktes Schwitzen, Urticaria. Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen) Häufig: Myalgie*. Gelegentlich: Knochenschmerzen. Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege Gelegentlich: Hämaturie, Niereninsuffizienz, Polyurie, Nierenversagen. Störungen des Reproduktionssystems und der Brust Gelegentlich: Impotenz. Unbekannt: Brustschmerzen. Allgemeine Störungen Gelegentlich: Asthenie, Unwohlsein, Schleimhautbeschwerden, Steifheit, Schwäche. Untersuchungen Häufig: Erhöhung der Serumlaktatdehydrogenase, Erhöhung der alkalischen Serumphosphatase. Gelegentlich: Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase, Erhöhung der Alanin-Aminotransferase, Erhöhung des Blutharnstoffs, Erhöhung der Serumkreatinphosphokinase, Hypoglykämie. * Grenzfall zwischen häufig und gelegentlich. Post-Marketing-Erfahrungen Erfahrungen mit Ganciclovir und/oder Valganciclovir Unerwünschte Wirkungen von intravenösem und oralem Ganciclovir aus Spontanmeldungen in der Post-Marketing-Phase, die in keinem der obigen Abschnitte erwähnt sind und für die ein kausaler Zusammenhang nicht ausgeschlossen werden kann, sind im Folgenden aufgeführt. Da Valcyte schnell und extensiv zu Ganciclovir umgewandelt wird, könnten solche unerwünschte Wirkungen auch mit Valcyte auftreten: Anaphylaxie, Fertilitätsstörungen bei Männern, in Einzelfällen wurde über eine Verminderung der Prothrombinspiegel berichtet. Die in der Post-Marketing-Phase angegebenen unerwünschten Wirkungen entsprechen denen, die in den klinischen Studien mit Valcyte und Ganciclovir beobachtet wurden. Überdosierung Überdosierungserfahrungen mit Valganciclovir Bei einem Erwachsenen entwickelte sich nach mehreren Tagen unter einer Dosierung, die mindestens um das 10fache höher lag als die entsprechend dem Grad der Niereninsuffizienz des Patienten (verminderte Kreatininclearance) empfohlene Dosierung, eine letale Knochenmarkdepression (medulläre Aplasie). Es ist zu erwarten, dass eine Überdosierung von Valganciclovir möglicherweise auch zu einer stärkeren Nierentoxizität führen kann (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die eine Überdosis Valganciclovir erhalten, kann eine Hämodialyse und Hydratation wirksam sein, um die Blutplasmaspiegel zu senken (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen - Dialysepatienten»). Überdosierungserfahrungen mit intravenösem Ganciclovir Berichte über Überdosierungen mit intravenösem Ganciclovir liegen aus klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrungen vor. In einigen dieser Fälle wurden keine unerwünschten Wirkungen angegeben. Bei den meisten Patienten traten eine oder mehrere der folgenden unerwünschten Wirkungen auf: Hämatotoxizität: Panzytopenie, Knochenmarkdepression, medulläre Aplasie, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie. Hepatotoxizität: Hepatitis, Leberfunktionsstörung. Nierentoxizität: Verschlechterung einer Hämaturie bei einem Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, erhöhtes Kreatinin. Gastrointestinale Toxizität: Bauchschmerzen, Diarrhö, Erbrechen. Neurotoxizität: generalisierter Tremor, Krampfanfall. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: J05AB14 Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatikum zur systemischen Anwendung. Valganciclovir ist ein L-Valyl-Ester (Prodrug) von Ganciclovir, der nach oraler Verabreichung durch intestinale und hepatische Esterasen schnell in Ganciclovir umgewandelt wird. Ganciclovir ist ein synthetisches Analogon von 2'-Desoxyguanosin, das die Replikation von Herpesviren in vitro und in vivo hemmt. Die empfindlichen Viren beim Menschen umfassen das humane Zytomegalievirus (HCMV), die Herpes-simplex-Viren 1 und 2 (HSV-1 und HSV-2), die humanen Herpesviren 6, 7 und 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), das Epstein-Barr-Virus (EBV), das Varicella-Zoster-Virus (VZV) und das Hepatitis-B-Virus. In CMV-infizierten Zellen wird Ganciclovir zunächst durch die virale Proteinkinase UL97 zu Ganciclovir-Monophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre Kinasen, wobei Ganciclovir-Triphosphat gebildet wird, das dann langsam intrazellulär metabolisiert wird. Es wurde gezeigt, dass dies in HSV- und HCMV-infizierten Zellen mit Halbwertzeiten von 18 beziehungsweise zwischen 6 und 24 Stunden nach Entfernen von extrazellulärem Ganciclovir stattfindet. Da die Phosphorylierung weitgehend von der viralen Kinase abhängt, erfolgt die Phosphorylierung von Ganciclovir bevorzugt in virusinfizierten Zellen. Die virostatische Aktivität von Ganciclovir ist durch die Hemmung der viralen DNA-Synthese durch zwei Mechanismen bedingt: kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosin-Triphosphat in die DNA durch die virale DNA-Polymerase, und Einbau von Ganciclovir-Triphosphat in die virale DNA, was zum Abbruch der viralen DNA-Kette führt oder nur eine sehr geringfügige weitere Verlängerung Seite 7 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® dieser DNA-Kette zulässt. Antivirale Aktivität Die antivirale Aktivität in vitro, gemessen als IC50 von Ganciclovir gegenüber CMV, liegt im Bereich von 0,08 µM (0,02 µg/ml) bis 14 µM (3,5 µg/ml). Die klinische antivirale Wirkung von Valcyte wurde bei der Behandlung von Aids-Patienten mit neu diagnostizierter CMV-Retinitis nachgewiesen (klinische Studie WV15376). Die CMV-Ausscheidung im Urin nahm von 46% (32/69) der Patienten bei Studienbeginn auf 7% (4/55) der Patienten nach vierwöchiger Behandlung mit Valcyte ab. Klinische Wirksamkeit Therapie der CMV-Retinitis Klinische Studien mit Valcyte wurden bei Patienten mit Aids und CMV-Retinitis durchgeführt. Valcyte hat sich zur Induktionstherapie bei CMV-Retinitis als vergleichbar wirksam wie intravenöses Ganciclovir erwiesen. In einer offenen randomisierten und kontrollierten Studie wurden 160 Patienten mit Aids und neu diagnostizierter CMV-Retinitis nach einem Randomisierungsschema entweder einer Therapie mit Valcyte Filmtabletten (zweimal täglich 900 mg während 21 Tagen, anschliessend einmal täglich 900 mg während 7 Tagen) oder mit intravenös verabreichter Lösung von Ganciclovir (zweimal täglich 5 mg/kg während 21 Tagen, gefolgt von einmal täglich 5 mg/kg während 7 Tagen) zugeführt. Die medianen Werte betrugen für das Alter 39 Jahre, für den Ausgangswert der HIV-1-RNA 4,9 log10 und für die CD4-Zellzahl 23 Zellen/mm3. Die Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis mittels anonymer Überprüfung von Netzhautaufnahmen, die bei der Erhebung der Ausgangswerte sowie in der vierten Woche angefertigt worden waren, stellte das primäre Beurteilungskriterium für die dreiwöchige Induktionstherapie dar. In Tabelle 4 sind die Resultate nach vier Wochen aufgeführt. Tabelle 4. Anonyme Überprüfung der Netzhautaufnahmen in der vierten Woche von Studie WV15376 Cymevene® i.v. Valcyte Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis in der vierten Woche n = 80 n = 80 Progression 7 7 Keine Progression 63 64 Tod 2 1 Behandlungsabbruch wegen unerwünschter Wirkungen 1 2 Nicht zur Kontrolle erschienen 1 1 CMV bei Erhebung der Ausgangswerte nicht bestätigt oder Fotografien bei Erhebung der Ausgangswerte nicht auswertbar 6 5 Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis Bezüglich der Wirksamkeit von Valcyte bei der Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis liegen keine klinischen Vergleichsdaten vor, da Valcyte sämtlichen Patienten der Studie WV15376 nach der 4. Woche offen verabreicht wurde. Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für Ganciclovir ist jedoch nach Verabreichung von einmal täglich 900 mg Valganciclovir (Valcyte) ähnlich wie nach der einmal täglichen intravenösen Gabe von 5 mg/kg Ganciclovir (Cymevene®). Obschon der Cmax-Wert für Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir niedriger ist als nach intravenöser Gabe von Ganciclovir, liegt er über dem Cmax-Wert, der nach oraler Verabreichung von Ganciclovir erreicht wird. Die Anwendung von Valganciclovir zur Erhaltungstherapie wird daher durch ein Plasmakonzentration-Zeit-Profil gestützt, das demjenigen von zwei bereits zugelassenen Präparaten für die Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis ähnlich ist. Die mittlere (mediane) Zeit von der Randomisierung bis zur Progression der CMV-Retinitis betrug in der Gruppe, die die Induktions- und Erhaltungstherapie mit Valcyte erhielt, 226 (180) Tage und in der Gruppe, die eine Induktionstherapie mit intravenösem Ganciclovir und eine Erhaltungstherapie mit Valcyte erhielt, 219 (126) Tage. Obschon keine direkten Vergleichsdaten vorliegen, kann mit Valcyte eine systemische Exposition mit Ganciclovir erreicht werden, die der vergleichbar ist, wie sie mit den empfohlenen Dosen von intravenösem Ganciclovir erzielt wird, das sich bei der Behandlung der CMV-Retinitis als wirksam erwiesen hat. Es wurde gezeigt, dass die AUC von Ganciclovir mit der Zeit bis zur Progression einer CMV-Retinitis korreliert. Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Transplantationspatienten Eine doppelblinde, double-dummy klinisch kontrollierte Vergleichsstudie ist bei Empfängern von Herz-, Leber- und Nierentransplantaten (Patienten nach Lungentransplantation wurden nicht in die Studie eingeschlossen) mit erhöhtem CMV-Erkrankungsrisiko (D+/R-) durchgeführt worden. Die Patienten erhielten entweder Valcyte (900 mg einmal täglich) oder orales Ganciclovir (1000 mg dreimal täglich), wobei die Verabreichung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begann und bis zum 100. Tag nach der Transplantation fortgeführt wurde. Die Inzidenz einer durch ein «Endpoint Committee» anerkannten CMV-Erkrankung (CMV-Syndrom + gewebsinvasive Erkrankung) in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation betrug in der Gruppe unter Valcyte 12,1% (n = 239), gegenüber 15,2% in der Gruppe unter oralem Ganciclovir (n = 125). Die überwiegende Mehrzahl dieser Fälle trat nach Beendigung der Prophylaxe (d.h. nach dem 100. Tag) auf, wobei die Erkrankungen in der Gruppe unter Valganciclovir insgesamt später auftraten als in der Gruppe unter oralem Ganciclovir. Bezüglich Transplantationsorgan erzielten Valganciclovir und orales Ganciclovir folgende Ergebnisse: Inzidenz einer CMV-Erkrankung nach Organtyp (ITT, EC) Orales Ganciclovir Valganciclovir Total (n = 125) (n = 239) (n = 364) % % % Alle Organe (n = 364) 15,2 (19) 12,1 (29) 13,2 (48) Herz (n = 56) 9,5 (2) 5,7 (2) 7,1 (4) Leber (n= 177) 11,9 (7) 18,6 (22) 16,4 (29) Nieren (n = 120) 23,1 (9) 6,2 (5) 11,7 (14) 0 9,1 (1) Nieren-Pankreas (n = 11) 16,7 (1) Die Inzidenz akuter Abstossungsreaktionen in den ersten 6 Monaten lag bei 29,7% für Patienten, die randomisiert der Gruppe unter Valganciclovir zugeteilt worden waren, verglichen mit 36,0% bei der Gruppe unter oralem Ganciclovir. Die Inzidenz eines Transplantatverlustes war mit 0,8% in beiden Studiengruppen gleich. Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei 326 Nierentransplantatempfängern mit hohem CMV-Erkrankungsrisiko (D+/R-) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit der Verlängerung der CMV-Prophylaxe mit Valcyte von 100 auf 200 Tage nach der Transplantation. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten Valcyte Filmtabletten (900 mg einmal täglich), wobei die Behandlung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begann und bis zum 200. Tag oder bis zum 100. Tag nach der Transplantation gefolgt von der Gabe eines Placebos für 100 Tage, fortgesetzt wurde. Die Verlängerung der CMV-Prophylaxe mit Valcyte bis zum 200. Tag nach der Transplantation bei Hochrisiko-Nierentransplantatempfängern erwies sich in den ersten 12 Monaten nach der Transplantation hinsichtlich der Prävention einer CMV-Erkrankung gegenüber der 100-tägigen Behandlung überlegen. Der Anteil der Patienten, die während der ersten 12 Monate nach der Transplantation eine CMV-Erkrankung entwickelten, ist in Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5. Anteil der Nierentransplantatempfänger mit CMV-Erkrankung1, ITT-Population nach 12 Monaten Valganciclovir Valganciclovir p-Wert nach Cochran-Mantel900 mg einmal täglich 100 900 mg einmal täglich 200 Haenszel Tage Tage Patienten mit bestätigter oder vermuteter CMVErkrankung2 71/163(43,6%) 36/155(23,2%) 0,0001 Patienten mit bestätigter CMV-Erkrankung 60/163(36,8%) 25/155(16,1%) <0,0001 Seite 8 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® 1 CMV-Erkrankung ist definiert als CMV-Syndrom oder gewebeinvasives CMV. 2 Bestätigtes CMV ist ein klinisch bestätigter Fall von CMV-Erkrankung. Ein Verdacht auf CMV-Erkrankung lag vor, wenn bei den Patienten kein 52-Wochen- Untersuchungsbefund oder keine Bestätigung einer CMV-Erkrankung vor diesem Zeitpunkt vorlag. Die Transplantatüberlebensrate betrug 12 Monate nach der Transplantation 98,2% (160/163), wenn 100 Tage lang behandelt wurde, und 98,1% (152/155), wenn 200 Tage lang behandelt wurde. Die Inzidenz einer mittels Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung 12 Monate nach der Transplantation betrug 17,2% (28/163), wenn 100 Tage lang behandelt wurde, und 11,0% (17/155), wenn 200 Tage lang behandelt wurde. Virusresistenz Nach chronischer Verabreichung von Valganciclovir können gegen Ganciclovir resistente Viren auftreten, indem es zu einer Selektion von Mutationen im viralen Kinase-Gen (UL97), das für die Monophosphorylierung von Ganciclovir verantwortlich ist, oder des viralen Polymerase-Gens (UL54) kommt. Mutationen im UL97-Gen treten früher und häufiger auf als Mutationen im UL54-Gen. Viren, die Mutationen im UL97-Gen enthalten, sind nur gegen Ganciclovir allein resistent; die am häufigsten dokumentierten Substitutionen dabei sind: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S und C603W. Viren mit Mutationen im UL54-Gen können eine Kreuzresistenz gegen andere Virostatika, die an der viralen Polymerase ansetzen, aufweisen und umgekehrt. Aminosäuresubsitutionen im UL54-Genprodukt, die zur Kreuzresistenz gegen Ganciclovir und Cidofovir führen, sind generell innerhalb der ExonukleaseDomänen und in der Region V lokalisiert. Dagegen sind Aminosäuresubstitutionen, die eine Kreuzresistenz gegen Foscarnet verursachen, breiter verteilt; sie treten jedoch gehäuft innerhalb und zwischen den Regionen II (Codon 696-742) und III (Codon 805-845) auf. Therapie der CMV-Retinitis Eine genotypische Analyse von CMV in polymorphkernigen Leukozyten-(PMNL)-Isolaten von 148 Patienten, die an einer klinischen Studie mit CMV-Retinitis teilnahmen, zeigte, dass 2,2%, 6,5%, 12,8% und 15,3% der Isolate nach 3, 6, 12 beziehungsweise 18 Monaten Behandlung mit Valganciclovir UL97Mutationen tragen. Eine phänotypische Resistenz wurde nicht identifiziert; allerdings standen nur sehr wenige CMV-Kulturisolate zur Analyse zur Verfügung. Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Transplantationspatienten Die Resistenz wurde anhand einer genotypischen Analyse von CMV in Proben mit polymorphkernigen Leukozyten untersucht, die a) am 100. Tag (Ende der Prophylaxe mit dem Prüfarzneimittel) und b) in Fällen mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der Transplantation entnommen worden waren. Von den 245 Patienten, die randomisiert der Gruppe Valganciclovir zugeteilt worden waren, waren 198 Proben, die vom 100. Tag stammten, für die Untersuchung verfügbar. In diesen Proben wurden keine Mutationen zu einer Resistenz gegen Ganciclovir festgestellt. Diesem Resultat stehen 2 Mutationen zu einer Resistenz gegen Ganciclovir (1,9%) in den 103 Proben von Patienten aus der Vergleichsgruppe mit oralem Ganciclovir gegenüber. Von den 245 Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Valganciclovir zugeteilt worden waren, wurden die Proben von 50 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet. Es wurden keine Resistenzmutationen beobachtet. Von den 127 Patienten, die randomisiert der Vergleichsgruppe mit Ganciclovir zugeordnet worden waren, wurden die Proben von 29 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet. Bei zwei dieser Proben wurden Resistenzmutationen festgestellt, was einer Inzidenz von 6,9% entspricht. Die Resistenz wurde in einer Studie untersucht, bei der die CMV-Prophylaxe mit Valganciclovir von 100 auf 200 Tage nach Transplantation bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem Risiko für eine CMV-Erkrankung (D+/R-) verlängert wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»). Bei fünf Patienten der 100-Tage-Gruppe und vier Patienten der 200-Tage-Gruppe, die die Kriterien für die Resistenzanalyse erfüllten, wurden Aminosäuresubstitutionen detektiert, die bekanntermassen mit der Ganciclovir-Resistenz assoziiert sind. Bei sechs Patienten wurden die folgenden mit Resistenz assoziierten Aminosäuresubstitutionen innerhalb des Genprodukts pUL97 nachgewiesen: A440V, M460V und C592G (in der 100-Tage-Gruppe) sowie M460V und C603W (in der 200-Tage-Gruppe).Bei drei Patienten wurden zudem die folgenden Aminosäuresubstitutionen im Genprodukt pUL54 detektiert, die mit einer Resistenz assoziiert sind: E315D (in der 100-Tage Gruppe) sowie E315D und P522S (in der 200-Tage Gruppe). Insgesamt wurden bei den Patienten bekannte, mit Ganciclovir-Resistenz assoziierte Aminosäuresubstitutionen häufiger während der Prophylaxetherapie als nach Abschluss der Prophylaxetherapie festgestellt (während Therapie: 5/12 [42%] versus nach Therapie: 1/58 [2%]). Die Möglichkeit der viralen Resistenz sollte bei Patienten, die nur ein geringfügiges klinisches Ansprechen zeigen oder bei denen es während der Therapie zu persistierender Virusausscheidung kommt, in Betracht gezogen werden. Pharmakokinetik Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valganciclovir wurden bei HIV- und CMV-seropositiven Patienten, bei Patienten mit Aids und CMV-Retinitis, sowie bei Empfängern von soliden Organtransplantaten untersucht. Die massgebenden Parameter für die Exposition gegenüber dem aus Valganciclovir stammenden Ganciclovir sind die Bioverfügbarkeit und die Nierenfunktion. Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir lag für alle untersuchten Patientenpopulationen auf vergleichbarem Niveau. Die systemische Exposition von Herz-, Nieren- und Lebertransplantatempfängern gegenüber Ganciclovir nach oraler Verabreichung von Valganciclovir war bei Anwendung des nierenfunktionsabhängigen Dosierungsalgorithmus ähnlich. Absorption Valganciclovir ist eine Prodrug von Ganciclovir, die nach oraler Verabreichung gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und in der Darmwand und Leber rasch zu Ganciclovir metabolisiert wird. Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir nach oraler Verabreichung von Valganciclovir mit einer Mahlzeit beträgt ungefähr 60%. Die systemische Exposition mit Valganciclovir ist vorübergehend und geringfügig, die AUC24- und Cmax-Werte betragen ungefähr 1% beziehungsweise 3% der entsprechenden Werte von Ganciclovir. Die systemische Exposition mit Ganciclovir nach oraler Gabe von 900 mg Valganciclovir beträgt 24,9 ± 4,5 µg.h/ml gegenüber 25,6 ± 5,1 µg.h/ml nach 5 mg/kg Ganciclovir. Die zugehörigen Werte für die Spitzenkonzentration betragen 5,15 ± 1,2 µg/ml bzw. 9,31 ± 2,1 µg/ml. Eine Dosisproportionalität im Hinblick auf die AUC von Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir im Dosisbereich von 450 bis 2625 mg an HIV- und CMV-positive Patienten wurde nur nach Nahrungsaufnahme nachgewiesen. Wenn Valganciclovir in der Dosis von 875 mg (die empfohlenen Dosierung beträgt 900 mg) mit einem Standardfrühstück (Speck und Rührei) eingenommen wurde, stiegen gegenüber dem Nüchternzustand sowohl die mittlere AUC24 von Ganciclovir (um ungefähr 30%) als auch die mittleren Cmax -Werte von Ganciclovir (um ungefähr 14%) an. Deshalb wird empfohlen, Valcyte zu den Mahlzeiten einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die pharmakokinetischen Resultate aus einer Studie mit HIV- und CMV-positiven Teilnehmern, zu denen auch schwer kranke Patienten gehörten, waren ähnlich wie die Ergebnisse, die bei weniger schwer erkrankten Personen festgestellt wurden. Valganciclovir bei HIV- und CMV-positiven Patienten Die systemische Exposition bei HIV- und CMV-positiven Patienten nach zweimal täglicher Anwendung von Ganciclovir und Valcyte über eine Woche zeigt die folgenden Werte: Parameter Ganciclovir Valcyte (900 mg Valganciclovir, p.o.) (5 mg/kg, i.v.) n = 25 n = 18 Ganciclovir Valganciclovir AUC(0-12 ) (µg .h/ml) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22 Cmax (µg/ml) 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06 10,4 ± 4,9 Es wurde gezeigt, dass die Wirksamkeit von Ganciclovir bei der Verlängerung der Zeit bis zum Fortschreiten der CMV-Retinitis mit der systemischen Exposition (AUC) korreliert. Valganciclovir bei Patienten nach Organtransplantation Die systemische Exposition (im steady state) von Empfängern solider Organtransplantate gegenüber Ganciclovir nach täglicher oraler Verabreichung von Ganciclovir und Valganciclovir ergibt die folgenden Werte: Parameter Ganciclovir Valcyte (900 mg Valganciclovir, 1× täglich) (1000 mg 3× täglich) n = 161 n = 82 Ganciclovir AUC(0-24 ) (µg.h/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2 Cmax (µg/ml) 5,3 ± 1,5 1,4 ± 0,5 Nach oraler Gabe von Valganciclovir gemäss dem Nierenfunktions-Dosierungsalgorithmus ist die systemische Exposition von Ganciclovir bei Herz-, Nierenund Lebertransplantat-Empfängern gleich. Distribution Seite 9 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Wegen der schnellen Umwandlung von Valganciclovir zu Ganciclovir wurde die Proteinbindung von Valcyte nicht bestimmt. Die Plasmaproteinbindung von Ganciclovir betrug bei Konzentrationen von 0,5 und 51 µg/ml 1-2%. Das Verteilungsvolumen von Ganciclovir im Fliessgleichgewicht betrug nach intravenöser Verabreichung 0,680 ± 0,161 l/kg. Metabolismus Valganciclovir wird schnell zur Ganciclovir hydrolysiert; es wurden keine anderen Metaboliten nachgewiesen. Kein Metabolit von oral verabreichtem radioaktiv markiertem Ganciclovir (Einmaldosis von 1000 mg) machte mehr als 1-2% der in den Fäzes oder im Urin wiedergefundenen Radioaktivität aus. Elimination Nach Verabreichung von Valcyte ist der Haupteliminationsweg von Valganciclovir die renale Ausscheidung in Form von Ganciclovir durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion. Im Allgemeinen macht die renale Clearance (2,23 ml/min/kg) rund 75% der systemischen Clearance von Ganciclovir aus (3,00 ml/min/kg). Kinetik spezieller Patientengruppen Niereninsuffizienz Bei Nierenschädigungen kam es zu einer Abnahme der Clearance von Ganciclovir aus Valganciclovir mit entsprechender Verlängerung der terminalen Halbwertzeit. Kreatinin-clearance (ml/min) Anzahl Probanden AUC(0-∞) (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) t ½ (h) >70 8 27,8 ± 7,0 5,56 ± 1,61 3,46 ± 0,66 51–70 6 50,5 ± 23,2 6,88 ± 2,54 4,85 ± 1,36 21–50 6 99,7 ± 54,8 7,08 ± 1,62 10,2 ± 4,4 11–20 6 252 ± 63 8,54 ± 1,20 21,8 ± 5,2 Deshalb ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dialysepatienten Bei dialysepflichtigen Patienten (ClCr <10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden, da eine für diese Patienten erforderliche Einzeldosis Valcyte eine Dosierungsstärke von weniger als 450 mg/Filmtablette beträgt. Deshalb sollte Valcyte bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Patienten nach Lebertransplantation Die Pharmakokinetik des aus Valganciclovir gebildeten Ganciclovirs bei stabilen lebertransplantierten Patienten wurde in einer offenen vierteiligen CrossoverStudie untersucht (n = 28). Die absolute Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir betrug nach einer Einmaldosis von 900 mg Valganciclovir, die mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr 60%; dies entspricht den Schätzwerten, die in anderen Patientenpopulationen bestimmt wurden. Die AUC0–24 von Ganciclovir war der vergleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten mit 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir erreicht wurde. Patienten mit Mukoviszidose In einer Phase-I-Studie zur Pharmakokinetik wurde die systemische Ganciclovir-Exposition im Steady-State bei Lungentransplantatempfängern mit oder ohne Mukoviszidose (N=31) untersucht, die im Rahmen ihrer Prophylaxe nach der Transplantation mit 900 mg Valcyte pro Tag behandelt wurden. Die Studie zeigte bei den untersuchten 16 CF-Patienten gegenüber den 15 Patienten ohne CF keine geringere Exposition. Die Ganciclovir-Exposition bei Lungentransplantatempfängern war vergleichbar mit den Konzentrationen, die sich bei Empfängern anderer solider Organtransplantate bezüglich der Prävention von CMV-Erkrankungen als wirksam erwiesen haben. Die Studie vermag aber die Möglichkeit nicht ganz auszuschliessen, dass bei bestimmten Patienten mit CF die Ganciclovir-Exposition geringer und das Risiko für eine Ganciclovir-Resistenz höher sein kann (insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Pankreas Insuffizienz). Präklinische Daten Valganciclovir ist ein Prodrug von Ganciclovir, d.h. mit Ganciclovir beobachtete Wirkungen gelten genauso auch für Valganciclovir. Die in präklinischen Studien beobachtete Toxizität von Valganciclovir entsprach derjenigen von Ganciclovir und wurde durch Ganciclovirkonzentrationen, die der beim Menschen verabreichten Initialdosis entsprachen bzw. darunter lagen, ausgelöst. Bei diesen toxischen Erscheinungen handelte es sich um – irreversible – Gonadotoxizität (Hodenzellverlust) und Nephrotoxizität (Urämie, Zelldegeneration) sowie um – reversible – Myelotoxizität (Anämie, Neutropenie, Lymphozytopenie) und Magen-Darm-Toxizität (Nekrose der Schleimhautzellen). In weiteren präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ganciclovir mutagen, karzinogen, teratogen, embryotoxisch sowie aspermatogen (d.h. es beeinflusst die männliche Fertilität) ist und die weibliche Fertilität beeinträchtigt. Sonstige Hinweise Haltbarkeit Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Besondere Lagerungshinweise Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern. Hinweise für die Handhabung und Entsorgung Die Filmtabletten dürfen nicht zerbrochen oder zerdrückt werden. Da Valcyte beim Menschen potentiell teratogen und karzinogen wirkt, ist beim Umgang mit zerbrochenen Filmtabletten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Direkter Kontakt von zerbrochenen oder zerdrückten Filmtabletten mit Haut oder Schleimhäuten resp. Inhalation von Pulverbestandteilen ist zu vermeiden. Im Falle eines solchen Kontakts gründlich mit Wasser und Seife abwaschen, Augen nur mit klarem Wasser gründlich spülen. Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittelreste fachgerecht zu entsorgen. Zulassungsnummer 55'905 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach. Stand der Information April 2016. Packungen Menge CHF VALCYTE Filmtabl 450 mg 60 Stk 1802.50 Abgabekat. Rückerstattungskat. A SL O Publiziert am 16.09.2016 Seite 10
