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Differentialdiagnostik autoimmuner ZNS-Erkrankungen Teil 2 – Enzephalitiden Dr. rer. nat. Jasmin Aldag EUROIMMUN AG EUROIMMUN Stiff-Person- Syndrom Autoimmun- Autoimmun- Enzephalitis Neuropathie Antikörper-assoziierte Syndrome Zerebelläre Myasthenie- Syndrome Syndrom Erkrankungen mit Demyelinisierung EUROIMMUN Stiff-Person- Syndrom Autoimmun- Autoimmun- Enzephalitis Neuropathie Erkrankungen des ZNS Zerebelläre Myasthenie- Syndrome Syndrom Erkrankungen mit Demyelinisierung EUROIMMUN Autoantikörper in der Neurologie Intrazelluläre Antigene Zelloberflächen-/Synapsenantigene Hu, Yo, Ri, CV2, Ma, SOX1, NMDAR, AMPAR, GABABR, VGKC, Zic4, ANNA-3, PCA-2, GAD LGI1, CASPR2, mGluR1, mGluR5, GlyR, DPPX, D2R, AQP4, Tr, AChR Abbildung modifiziert nach Lancaster and Dalmau, Nat Review Neurol 2012 EUROIMMUN Limbische Enzephalitis Entzündung des limbischen Systems können eine Vielzahl von Symptomen verursachen: EUROIMMUN Limbische Enzephalitis Entzündung des limbischen Systems können eine Vielzahl von Symptomen verursachen: • Gedächnisstörungen • Psychiatrische Symptome • Epilepsie EUROIMMUN Limbische Enzephalitis Diagnostik: Virale Enzephalitis (HSV) EUROIMMUN Limbische Enzephalitis Diagnostik: Virale Enzephalitis (HSV) Antikörper gerichtet gegen • intrazelluläre/klassische paraneoplastische Antigene: Hu, Ma2, CV2, Amphiphysin • Zellmembran Antigene: Glutamatrezeptoren (Typen NMDA und AMPA), VGKC (LGI1, CASPR2), GABAB-Rezeptoren, „Antikörper gegen Neuropil“ EUROIMMUN Antikörper gegen intrazelluläre vs Oberflächenantigene (Hippocampus) Lancaster E, Dalmau J et al. Neurology 2011 EUROIMMUN Antikörper gegen neuronale Oberflächenantigene Antikörper gegen NMDAR Klinisches Syndrom NMDAR-Enzephalitis Paraneoplastische Fälle 9%-55% (Abhängig von Alter, Geschlecht, Ethnizität) Assoziierte Tumore Ovarialteratom (seltener andere) AMPAR Limbische Enzephalitis, atypische Psychose 70% Lunge, Thymom, Mammakarzinom GABARB Limbische Enzephalitis 60% SCLC LGI1 Limbische Enzephalitis <20% SCLC, Thymom CASPR2 Neuromyotonie, Morvan-Syndrom, Limbische Enzephalitis <20% Thymom Lancaster E, Dalmau J et al. Neurology 2011 EUROIMMUN EUROIMMUN Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis Prodromale Phase Dalmau et al., Lancet Neurology 2011 EUROIMMUN Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis Unruhe, Halluzinationen, Prodromale Phase Psychosen, Gedächnis- störung, Sprachreduzierung, mit /ohne Krampfanfälle Dalmau et al., Lancet Neurology 2011 Bewegungsstörungen, Koma, Hypoventilation, mit /ohne autonome Instabilität EUROIMMUN Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis Klinische Verschlechterung Unruhe, Halluzinationen, Prodromale Phase Psychosen, Gedächnis- störung, Sprachreduzierung, mit /ohne Krampfanfälle Dalmau et al., Lancet Neurology 2011 Bewegungsstörungen, Koma, Hypoventilation, mit /ohne autonome Instabilität EUROIMMUN Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis Klinische Verschlechterung Unruhe, Halluzinationen, Prodromale Phase Psychosen, Gedächnis- störung, Sprachreduzierung, mit /ohne Krampfanfälle Bewegungsstörungen, Koma, Hypoventilation, mit /ohne autonome Instabilität Klinische Verbesserung Dalmau et al., Lancet Neurology 2011 EUROIMMUN One day, I woke up in a strange hospital room, strapped to my bed, under guard, and unable to move or speak. Only weeks earlier I had been a healthy twenty-four year old, beginning a career as a cub reporter at the New York Post. As weeks ticked by and I moved inexplicably from violence to catatonia, $1 million worth of blood tests and brain scans revealed nothing. The exhausted doctors were ready to commit me to the psychiatric ward, in effect condemning me to a lifetime of institutions, or death, until Dr. Souhel Najjar joined my team. www.susannahcahalan.com EUROIMMUN Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis Patientenalter bei Erkrankungsbeginn Titulaer et al., Lancet Neurology 2013 EUROIMMUN Anti-NMDA Rezeptor Enzephalitis Erste Symptome der Patienten Titulaer et al., Lancet Neurology 2013 EUROIMMUN Anti-NMDA Rezeptor Enzephalitis Klinische Merkmale, Behandlung u. Prognose von 500 Patienten ~75% der Patienten zeigen eine vollständige /weitgehende Verbesserung Genesungsprozess kann > 24 Monate dauern Outcome ist abhängig von - Verzögerung bei der Behandlung - Schwere der Erkrankung Wenn 1st line Immuntherapie (Steroide, IVIg u/o Plasmapherese) fehlschlägt, ist eine 2nd line Behandlung (Rituximab o Cyclophosphamid) meist effektiv. Rückfälle in 14%, 73% davon bei Patienten ohne Tumor Titulaer et al., American Academy of Neurology´s annual meeting 2012, abstract EUROIMMUN Antikörper gegen Spannungsabhängige Kaliumkanäle (VGKC) Diagnostisch wegweisend bei: • Limbischer Enzephalitis • Neuromyotonie • Morvan‘s Syndrom Referenzmethode: Radioimmun-Assay (RIA) Dendrotoxin bindet an Kv1.1, Kv1.2 und Kv1.6 Kv-assoziierte Proteine: LGI1, CASPR2, weitere... EUROIMMUN Die Mehrheit der VGKC Antikörper richtet sich gegen komplexierte Proteine o LGI1 80 % „VGKC-Komplex Antikörper“ Irani et al., Brain 2010 o CASPR2 o Kv1.1, Kv1.2, Kv1.6 3% o unbekannte Antigene 17 % EUROIMMUN Laboratoriumsdiagnostik von Antikörpern gegen Oberflächenantigene EUROIMMUN Immunhistochemie (IHC) Hippocampus Cerebellum Charakteristische Muster, jedoch nicht spezifisch! → monospezifische Assays notwendig EUROIMMUN Wandinger et al., J Lab Med 2011 EUROIMMUN Plasmapheresis Cyclophosphamide Rituximab Wandinger et al., J Lab Med 2011 EUROIMMUN Verlaufsuntersuchungen sinnvoll ? Akute NMDAR Enzephalitis: • Antikörpertiter im Liquor, nicht Serum, korrelieren mit Aktivität Frechette et al., Neurology 2011 Remission: • Antikörpersistenz im Serum Alexopoulos et al., J. Neurol. 2011 • Persistenz der intrathekalen NMDAR-Antikörper Synthese Hansen et al., Arch. Neurol. 2012 EUROIMMUN Verlaufsuntersuchungen sinnvoll ? Akute NMDAR Enzephalitis: • Antikörpertiter im Liquor, nicht Serum, korrelieren mit Aktivität Frechette et al., Neurology 2011 Klinik entscheidend! Remission: • Antikörpersistenz im Serum Alexopoulos et al., J. Neurol. 2011 • Persistenz der intrathekalen NMDAR-Antikörper Synthese Hansen et al., Arch. Neurol. 2012 EUROIMMUN Nachweis von NMDAR Antikörpern 16 Jahre nach Präsentation der Symtome Hansen H-C et al., JAMA Neurol 2013;70:117-9. EUROIMMUN Laboranforderung: Serum oder Liquor? Serum: Hu, Yo, Ri, Ma, CV2, Amphiphysin, Recoverin, SOX1, Zic4, Tr, PCA-2, ANNA-3 Intrazelluläre-Antigene AQP4 Oberflächen-Antigen Liquor und Serum: NMDAR, GABABR, AMPAR, LGI1, CASPR2, GAD Oberflächen-Antigene EUROIMMUN Zusammenfassung o Diagnostikstrategie: Antikörper gegen Oberflächenantigene IIFT (Gewebe und/oder RC-IIFT) o Untersuchungsmaterial: Liquor und Serum (ANSA, GAD) o ANSA sind häufiger als klassische PNS Ak - Differentialdiagnose neurologischer, psychatrischer und pädiatrischer Krankheitsbilder o Multiparametrische Testung ist klinisch notwendig EUROIMMUN Häufigkeit von Autoantikörpern Neuropil / Neuropil Neuropil / classical (NMDAR + Hu) classical / classical 1,9% (Hu + CV2) 2,8% NMDAR + GABAB 0,9% Anti-Hu n=108 5,6% NMDAR + CASPR2 Anti-Yo 0,9% 8,2% Patienten Anti-CASPR2 11,1% Anti-Ri 9,3% Anti-Ma 1,9% Anti-LGI1 11,1% Anti-PCA2 0,9% Anti-CV2 3,7% Anti-GABAB 2,8% Anti-Amphiphysin 0,9% Anti-AMPAR 0% Anti-NMDAR 38% EUROIMMUN Häufigkeit von Autoantikörpern Neuropil / Neuropil Neuropil / classical (NMDAR + Hu) classical / classical 1,9% (Hu + CV2) 2,8% NMDAR + GABAB 0,9% Anti-Hu 5,6% NMDAR + CASPR2 Anti-Yo 0,9% 8,2% 31% der Ergebnisse weichen ab von der Anforderung! Anti-CASPR2 11,1% Anti-Ri 9,3% Anti-Ma 1,9% Anti-LGI1 11,1% Anti-PCA2 0,9% Anti-CV2 3,7% Anti-GABAB 2,8% Anti-Amphiphysin 0,9% Anti-AMPAR 0% Anti-NMDAR 38% EUROIMMUN Weitere spezifische Antikörper… Antikörper gegen Klinisches Syndrom Paraneoplastische Fälle GlyR Stiff-Person Syndrom, PERM +/- Hodgkin-Lymphom mGluR1 Cerebellitis +/- Hodgkin-Lymphom mGluR5 Ophelia-Syndrom Hodgkin-Lymphom Dopamin(D2)R Basalganglien-Enzephalitis, Chorea Sydenham - DPPX (Kv4.2) Enzephalitis, prodromale Diarrhoe EUROIMMUN Danke für Ihre Aufmerksamkeit EUROIMMUN
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