Kein Folientitel

Differentialdiagnostik autoimmuner
ZNS-Erkrankungen
Teil 2 – Enzephalitiden
Dr. rer. nat. Jasmin Aldag
EUROIMMUN AG
EUROIMMUN
Stiff-Person-
Syndrom
Autoimmun-
Autoimmun-
Enzephalitis
Neuropathie
Antikörper-assoziierte
Syndrome
Zerebelläre
Myasthenie-
Syndrome
Syndrom
Erkrankungen mit
Demyelinisierung
EUROIMMUN
Stiff-Person-
Syndrom
Autoimmun-
Autoimmun-
Enzephalitis
Neuropathie
Erkrankungen des
ZNS
Zerebelläre
Myasthenie-
Syndrome
Syndrom
Erkrankungen mit
Demyelinisierung
EUROIMMUN
Autoantikörper in der Neurologie
Intrazelluläre Antigene
Zelloberflächen-/Synapsenantigene
Hu, Yo, Ri, CV2, Ma, SOX1,
NMDAR, AMPAR, GABABR, VGKC,
Zic4, ANNA-3, PCA-2, GAD
LGI1, CASPR2, mGluR1, mGluR5,
GlyR, DPPX, D2R, AQP4, Tr, AChR
Abbildung modifiziert nach Lancaster and Dalmau, Nat Review Neurol 2012
EUROIMMUN
Limbische Enzephalitis
Entzündung des limbischen
Systems können eine Vielzahl
von Symptomen verursachen:
EUROIMMUN
Limbische Enzephalitis
Entzündung des limbischen
Systems können eine Vielzahl
von Symptomen verursachen:
• Gedächnisstörungen
• Psychiatrische Symptome
• Epilepsie
EUROIMMUN
Limbische Enzephalitis
Diagnostik:
Virale Enzephalitis (HSV)
EUROIMMUN
Limbische Enzephalitis
Diagnostik:
Virale Enzephalitis (HSV)
Antikörper gerichtet gegen
• intrazelluläre/klassische paraneoplastische Antigene:
Hu, Ma2, CV2, Amphiphysin
• Zellmembran Antigene:
Glutamatrezeptoren (Typen NMDA und AMPA), VGKC (LGI1,
CASPR2), GABAB-Rezeptoren, „Antikörper gegen Neuropil“
EUROIMMUN
Antikörper gegen intrazelluläre vs
Oberflächenantigene (Hippocampus)
Lancaster E, Dalmau J et al. Neurology 2011
EUROIMMUN
Antikörper gegen neuronale Oberflächenantigene
Antikörper
gegen
NMDAR
Klinisches Syndrom
NMDAR-Enzephalitis
Paraneoplastische
Fälle
9%-55%
(Abhängig von Alter,
Geschlecht, Ethnizität)
Assoziierte
Tumore
Ovarialteratom
(seltener andere)
AMPAR
Limbische Enzephalitis,
atypische Psychose
70%
Lunge, Thymom,
Mammakarzinom
GABARB
Limbische Enzephalitis
60%
SCLC
LGI1
Limbische Enzephalitis
<20%
SCLC, Thymom
CASPR2
Neuromyotonie,
Morvan-Syndrom,
Limbische Enzephalitis
<20%
Thymom
Lancaster E, Dalmau J et al. Neurology 2011
EUROIMMUN
EUROIMMUN
Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis
Prodromale
Phase
Dalmau et al., Lancet Neurology 2011
EUROIMMUN
Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis
Unruhe, Halluzinationen,
Prodromale
Phase
Psychosen, Gedächnis-
störung, Sprachreduzierung,
mit /ohne Krampfanfälle
Dalmau et al., Lancet Neurology 2011
Bewegungsstörungen,
Koma, Hypoventilation, mit
/ohne autonome Instabilität
EUROIMMUN
Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis
Klinische Verschlechterung
Unruhe, Halluzinationen,
Prodromale
Phase
Psychosen, Gedächnis-
störung, Sprachreduzierung,
mit /ohne Krampfanfälle
Dalmau et al., Lancet Neurology 2011
Bewegungsstörungen,
Koma, Hypoventilation, mit
/ohne autonome Instabilität
EUROIMMUN
Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis
Klinische Verschlechterung
Unruhe, Halluzinationen,
Prodromale
Phase
Psychosen, Gedächnis-
störung, Sprachreduzierung,
mit /ohne Krampfanfälle
Bewegungsstörungen,
Koma, Hypoventilation, mit
/ohne autonome Instabilität
Klinische Verbesserung
Dalmau et al., Lancet Neurology 2011
EUROIMMUN
One day, I woke up in a strange hospital
room, strapped to my bed, under guard,
and unable to move or speak.
Only weeks earlier I had been a healthy
twenty-four year old, beginning a career
as a cub reporter at the New York Post.
As weeks ticked by and I moved
inexplicably from violence to catatonia,
$1 million worth of blood tests and brain
scans revealed nothing. The exhausted
doctors were ready to commit me to the
psychiatric ward, in effect condemning me
to a lifetime of institutions, or death,
until Dr. Souhel Najjar joined my team.
www.susannahcahalan.com
EUROIMMUN
Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis
Patientenalter bei Erkrankungsbeginn
Titulaer et al., Lancet Neurology 2013
EUROIMMUN
Anti-NMDA Rezeptor Enzephalitis
Erste Symptome der Patienten
Titulaer et al., Lancet Neurology 2013
EUROIMMUN
Anti-NMDA Rezeptor Enzephalitis
Klinische Merkmale, Behandlung u. Prognose von 500 Patienten
~75% der Patienten zeigen eine vollständige /weitgehende Verbesserung
Genesungsprozess kann > 24 Monate dauern
Outcome ist abhängig von
- Verzögerung bei der Behandlung
- Schwere der Erkrankung
Wenn 1st line Immuntherapie (Steroide, IVIg u/o Plasmapherese) fehlschlägt,
ist eine 2nd line Behandlung (Rituximab o Cyclophosphamid) meist effektiv.
Rückfälle in 14%, 73% davon bei Patienten ohne Tumor
Titulaer et al., American Academy of Neurology´s annual meeting 2012, abstract
EUROIMMUN
Antikörper gegen Spannungsabhängige
Kaliumkanäle (VGKC)
Diagnostisch wegweisend bei:
• Limbischer Enzephalitis
• Neuromyotonie
• Morvan‘s Syndrom
Referenzmethode: Radioimmun-Assay (RIA)
Dendrotoxin bindet an Kv1.1, Kv1.2 und Kv1.6
Kv-assoziierte Proteine: LGI1, CASPR2, weitere...
EUROIMMUN
Die Mehrheit der VGKC Antikörper richtet sich
gegen komplexierte Proteine
o LGI1
80 %
„VGKC-Komplex
Antikörper“
Irani et al., Brain 2010
o CASPR2
o Kv1.1, Kv1.2, Kv1.6
3%
o unbekannte Antigene
17 %
EUROIMMUN
Laboratoriumsdiagnostik
von Antikörpern gegen Oberflächenantigene
EUROIMMUN
Immunhistochemie (IHC)
Hippocampus
Cerebellum
Charakteristische Muster, jedoch nicht spezifisch!
→ monospezifische Assays notwendig
EUROIMMUN
Wandinger et al., J Lab Med 2011
EUROIMMUN
Plasmapheresis
Cyclophosphamide
Rituximab
Wandinger et al., J Lab Med 2011
EUROIMMUN
Verlaufsuntersuchungen sinnvoll ?
Akute NMDAR Enzephalitis:
• Antikörpertiter im Liquor, nicht Serum, korrelieren mit Aktivität
Frechette et al., Neurology 2011
Remission:
• Antikörpersistenz im Serum
Alexopoulos et al., J. Neurol. 2011
• Persistenz der intrathekalen NMDAR-Antikörper Synthese
Hansen et al., Arch. Neurol. 2012
EUROIMMUN
Verlaufsuntersuchungen sinnvoll ?
Akute NMDAR Enzephalitis:
• Antikörpertiter im Liquor, nicht Serum, korrelieren mit Aktivität
Frechette et al., Neurology 2011
Klinik entscheidend!
Remission:
• Antikörpersistenz im Serum
Alexopoulos et al., J. Neurol. 2011
• Persistenz der intrathekalen NMDAR-Antikörper Synthese
Hansen et al., Arch. Neurol. 2012
EUROIMMUN
Nachweis von NMDAR Antikörpern 16 Jahre
nach Präsentation der Symtome
Hansen H-C et al., JAMA Neurol 2013;70:117-9.
EUROIMMUN
Laboranforderung: Serum oder Liquor?
Serum:
Hu, Yo, Ri, Ma, CV2, Amphiphysin, Recoverin, SOX1,
Zic4, Tr, PCA-2, ANNA-3 Intrazelluläre-Antigene
AQP4 Oberflächen-Antigen
Liquor und Serum:
NMDAR, GABABR, AMPAR, LGI1, CASPR2, GAD
Oberflächen-Antigene
EUROIMMUN
Zusammenfassung
o Diagnostikstrategie:
Antikörper gegen Oberflächenantigene
IIFT (Gewebe und/oder RC-IIFT)
o Untersuchungsmaterial:
Liquor und Serum (ANSA, GAD)
o ANSA sind häufiger als klassische PNS Ak - Differentialdiagnose
neurologischer, psychatrischer und pädiatrischer Krankheitsbilder
o Multiparametrische Testung ist klinisch notwendig
EUROIMMUN
Häufigkeit von Autoantikörpern
Neuropil / Neuropil
Neuropil / classical
(NMDAR + Hu)
classical / classical
1,9%
(Hu + CV2)
2,8%
NMDAR + GABAB
0,9%
Anti-Hu
n=108
5,6%
NMDAR + CASPR2
Anti-Yo
0,9%
8,2%
Patienten
Anti-CASPR2
11,1%
Anti-Ri
9,3%
Anti-Ma
1,9%
Anti-LGI1
11,1%
Anti-PCA2
0,9%
Anti-CV2
3,7%
Anti-GABAB
2,8%
Anti-Amphiphysin
0,9%
Anti-AMPAR
0%
Anti-NMDAR
38%
EUROIMMUN
Häufigkeit von Autoantikörpern
Neuropil / Neuropil
Neuropil / classical
(NMDAR + Hu)
classical / classical
1,9%
(Hu + CV2)
2,8%
NMDAR + GABAB
0,9%
Anti-Hu
5,6%
NMDAR + CASPR2
Anti-Yo
0,9%
8,2%
31% der Ergebnisse weichen ab von der Anforderung!
Anti-CASPR2
11,1%
Anti-Ri
9,3%
Anti-Ma
1,9%
Anti-LGI1
11,1%
Anti-PCA2
0,9%
Anti-CV2
3,7%
Anti-GABAB
2,8%
Anti-Amphiphysin
0,9%
Anti-AMPAR
0%
Anti-NMDAR
38%
EUROIMMUN
Weitere spezifische Antikörper…
Antikörper gegen
Klinisches Syndrom
Paraneoplastische Fälle
GlyR
Stiff-Person Syndrom, PERM
+/- Hodgkin-Lymphom
mGluR1
Cerebellitis
+/- Hodgkin-Lymphom
mGluR5
Ophelia-Syndrom
Hodgkin-Lymphom
Dopamin(D2)R
Basalganglien-Enzephalitis, Chorea
Sydenham
-
DPPX (Kv4.2)
Enzephalitis, prodromale Diarrhoe
EUROIMMUN
Danke für Ihre Aufmerksamkeit
EUROIMMUN