Korrelation des präoperativen physischen Status und prädiktiver

Aus der Chirurgischen Universitätsklinik
Abteilung Allgemeine und Viszeralchirurgie mit Poliklinik
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau
Direktor: Prof. Dr. Dr. h. c. U. T. Hopt
Korrelation des
präoperativen physischen Status und prädiktiver Parameter
mit perioperativer Morbidität, Mortalität und Langzeitüberleben
nach Ösophagusresektion
INAUGURAL-DISSERTATION
Zur
Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät
der Albert-Ludwigs-Universität
Freiburg im Breisgau
vorgelegt 2005
von Wolfram Johannes Hörth
geboren in Kehl am Rhein
Dekan:
Prof. Dr. med. Christoph Peters
Erstgutachter:
Prof. Dr. med. Andreas Imdahl
Zweitgutachter:
PD Dr. med. Florian Otto
Jahr der Promotion: 2006
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung
1.1. Überblick ...................................................................................................................... 1
1.2. Ösophageale Neoplasien ............................................................................................... 2
1.2.1. Primäre Tumoren ..................................................................................... 2
1.2.2. Sekundäre Tumoren ................................................................................. 2
1.3. Epidemiologie, Ätiologie und Klinik des Ösophaguskarzinoms .................................. 4
1.3.1.
1.3.2.
1.3.3.
1.3.4.
Epidemiologie .......................................................................................... 4
Risikofaktoren .......................................................................................... 7
Pathogenesekonzepte ............................................................................... 9
Klinik ...................................................................................................... 13
1.4. Diagnostik und Klassifikation des Ösophaguskarzinoms ........................................... 14
1.4.1.
1.4.2.
1.4.3.
1.4.4.
1.4.5.
1.4.6.
1.4.7.
Allgemeine klinisch-topographische Klassifikation ............................... 14
Klassifikation der Adenokarzinome ....................................................... 14
TNM-Klassifikation ................................................................................ 15
Residualtumor-Klassifikation ................................................................. 16
Histopathologisches Grading .................................................................. 16
Stadiengruppierung und 5-Jahres-Überlebensrate .................................. 17
Klinisches Staging .................................................................................. 18
1.5. Therapie ...................................................................................................................... 21
1.5.1. Neoadjuvante Therapie ............................................................................ 22
1.5.2. Operativer Eingriff unter kurativem Gesichtspunkt ................................ 23
1.6. Patientenselektion ....................................................................................................... 25
1.6.1. Einfluss der Beeinträchtigung wichtiger Organsysteme .......................... 26
1.6.2. Freiburger Standardprogramm zur Ermittlung der Narkose- und
Operationsfähigkeit vor elektiver Ösophagusresektion ........................... 28
1.6.3. Präoperative Risikoanalyse nach H. Bartels et al. ................................... 29
1.7. Ziel dieser Arbeit ........................................................................................................ 32
2. Material und Methoden
2.1. Datenerhebung .......................................................................................................... 33
2.1.1.
2.1.2.
2.1.3.
2.1.4.
2.1.5.
2.1.6.
2.1.7.
2.1.8.
2.1.9.
Allgemeine Patientendaten ...................................................................... 33
Angaben zu Lebensgewohnheiten und Gesundheitszustand ................... 33
Präoperative Tumordiagnostik ................................................................. 34
Weitere präoperativ erhobene Befunde und Parameter .............................34
Angaben zur neoadjuvanten Therapie ...................................................... 35
Operation .................................................................................................. 35
Pathologisches Staging ............................................................................. 35
Perioperativer Verlauf .............................................................................. 36
Langzeitüberleben .................................................................................... 37
2.2. Verfügbarkeit der Daten ............................................................................................ 38
2.3. Statistische Auswertung ............................................................................................. 40
3. Ergebnisse
3.1. Präoperativ erhobene Parameter .................................................................................. 41
3.1.1.
3.1.2.
3.1.3.
3.1.4.
3.1.5.
Allgemeine Patientendaten ...................................................................... 41
Anamnestische Angaben ......................................................................... 42
Präoperative Tumordiagnostik .................................................................44
Weitere präoperativ erhobene Befunde und Parameter ........................... 45
Angaben zur neoadjuvanten Therapie ..................................................... 48
3.2. Angaben zur Operation ................................................................................................ 50
3.3. Pathologisches Staging und Grading ........................................................................... 51
3.4. Perioperativer Verlauf und retrospektive Anwendung des Bartels-Scores ................. 53
3.4.1.
3.4.2.
3.4.3.
3.4.4.
3.4.5.
Dauer des postoperativen stationären Aufenthalts .................................... 53
Perioperative Morbidität ........................................................................... 55
Perioperative Letalität ............................................................................... 63
Ergebnisse der Regressionsanalyse ........................................................... 67
Retrospektive Anwendung des Bartels-Scores ......................................... 70
3.5. Langzeitüberleben ........................................................................................................ 73
4. Diskussion
4.1. Methodenkritik und Einschätzung des Wertes der erhobenen Daten .......................... 79
4.2. Allgemeinen Angaben ................................................................................................. 80
4.3. Lebensgewohnheiten und Begleiterkrankungen .......................................................... 82
4.4. Operatives Vorgehen ................................................................................................... 83
4.5. Tumorlokalisation und postoperative Pathologie ........................................................ 85
4.6. Perioperativer Verlauf und Langzeitüberleben ............................................................ 86
4.7. Retrospektive Anwendung des Bartels-Scores ............................................................ 92
4.7.1. Darstellung der Untersuchungskollektive .................................................... 92
4.7.2. Abweichungen von den Maßgaben des Scores ............................................ 93
4.7.3. Perioperative Letalität in den drei Untersuchungskollektiven ..................... 94
4.7.4. Perioperative Letalität innerhalb der einzelnen Risikogruppen ................... 94
4.7.5. Perioperative Letalität und erreichter Score ................................................. 97
4.8. Risikoanalysen im Vergleich ........................................................................................ 99
4.8.1. Risikoanalysen mit der Zielgröße „perioperative Letalität“ ......................... 99
4.8.2. Risikoanalysen mit der Zielgröße „pulmonale Komplikationen“ ...............102
4.9. Patientenaufkommen ...................................................................................................104
4.10. Schlussfolgerung ...................................................................................................... 105
5. Zusammenfassung ................................................................................................... 106
6. Literaturverzeichnis .................................................................................................107
7. Lebenslauf ................................................................................................................... 121
8. Danksagung ................................................................................................................ 123
1
1. Einleitung
1.1. Überblick
Das Ösophaguskarzinom ist ein relativ seltenes Malignom mit schlechter Prognose.
Die aktuellsten epidemiologischen Zahlen beziehen sich auf die Vereinigten Staaten von
Amerika; dort wurden für das Jahr 2004 etwa 14250 Neuerkrankungen und 13300 Todesfälle
erwartet.
Bezüglich Diagnostik und Therapie konnten in den letzten Jahren gewisse Fortschritte erzielt
werden. Die Behandlung erfolgt heute an Zentren; unter kurativer Zielsetzung folgt man
multimodalen Konzepten, bei denen sich, je nach Tumorstadium und klinischem Gesamtbild,
operative Verfahren mit Bestrahlung und systemischer Chemotherapie ergänzen.
Die wesentliche Säule der kurativen Therapie ist dabei nach wie vor die Ösophagusresektion
mit Lymphadenektomie und Speiseröhrenersatz.
Der Nutzen der chirurgischen Intervention ist gut belegt; allerdings geht mit der Größe des
Eingriffs auch ein relativ hohes Risiko perioperativer Morbidität und Mortalität einher. Neben
dem Tumorstadium kommt bei der Beurteilung der Operabilität daher der präoperativen
Einschätzung des körperlichen Gesamtstatus des Patienten eine wichtige Rolle zu.
H. Bartels, H.J. Stein und J.R. Siewert haben bereits 1998 ein Bewertungssystem zur
Optimierung der Risikoerfassung vor Ösophagusresektion publiziert, mit dessen Hilfe es
gelang, in einer prospektiven Studie mit 323 Patienten die perioperative Mortalität von
vormals 9,9% auf 1,2% zu senken.
In der vorliegenden Arbeit werden die Patientendaten zu 131 Ösophagusresektionen bei
Ösophaguskarzinom in bezug auf präoperativen Status, Therapie, perioperative Morbidität
und Mortalität sowie bezüglich des Langzeitüberlebens retrospektiv analysiert.
Die Operationen wurden zwischen Januar 1991 und Januar 2003 in der Abteilung für
Allgemeine und Viszeralchirurgie der Universitätsklinik Freiburg durchgeführt.
2
1.2. Ösophageale Neoplasien
1.2.1. Primäre Tumoren
Die häufigste Neubildung im Bereich der Speiseröhre ist das squamöse Papillom; man geht
von einer Prävalenz von bis zu 1% aus. Zwar wird im Zusammenhang mit einer Infektion mit
bestimmten Stämmen des Humanen Papillomavirus die Möglichkeit einer malignen Entartung
diskutiert, es gibt aber bislang keinen Anlass zur therapeutischen Intervention [49]. Unter den
benignen Ösophagustumoren kommt deshalb vom chirurgischen Standpunkt aus dem
Leiomyom die größte Bedeutung zu, gefolgt von Lipom und Fibrom, die allerdings beide
erheblich seltener sind. Ein eigentliches Entartungsrisiko besteht bei keiner dieser Neoplasien.
Ein Eingriff dient vorwiegend der Diagnosesicherung im Sinne des Ausräumens eines
Malignitätsverdachts [120].
Bei den malignen Tumoren des Ösophagus handelt es sich bei der weitaus größten Zahl der
Fälle um Karzinome, meist um Plattenepithel- oder Adenokarzinome. Für die vorliegende
Arbeit sind diese beiden Typen von wesentlicher Bedeutung.
Kleinzellige und undifferenzierte Karzinome sind selten, andere Karzinome und Malignome
nichtepithelialen Ursprungs sind ausgesprochen rar [60].
Eine Übersicht über die primären ösophagealen Neoplasien gibt Tabelle 1 (Seite 3).
1.2.2. Sekundäre Tumoren
Gelegentlich kommt es im Bereich der Speiseröhre auch zur Absiedlung von Metastasen.
Meist stammen sie von Karzinomen mit primärer Lokalisation in Lunge, Mamma oder Magen
[60].
3
Tabelle 1: Primäre Ösophagustumoren nach Klassifikation der WHO [60]
Epitheliale Tumoren:
Nicht-epitheliale Tumoren:
Squamöses Papillom
Leiomyom
Intraepitheliale Neoplasie
• squamöse
• glanduläre (adenomatöse)
Lipom
Karzinome
• Plattenepithelkarzinom
(Normalform)
• Verrucöses Plattenepithelkarzinom
• Basaloides Plattenepithelkarzinom
• Spindelzelliges
Plattenepithelkarzinom
• Adenokarzinom
• Adenosquamöses Karzinom
• Mucoepidermoides Karzinom
• Adenoid zystisches Karzinom
• Kleinzelliges Karzinom
• Undifferenziertes Karzinom
• Andere
Gastrointestinaler Strumatumor
• benigne
• unklarer Dignität
• maligne
Karzinoider Tumor
Granularzelltumor
Leiomyosarkom
Rhabdomyosarkom
Kaposi Sarkom
Malignes Melanom
Andere
4
1.3. Epidemiologie, Ätiologie und Klinik des Ösophaguskarzinoms
1.3.1. Epidemiologie
Bei einer Analyse von Daten der Weltgesundheitsorganisation für das Jahr 1990, die etwa
28% der Weltbevölkerung repräsentieren, stehen Krebserkrankungen der Speiseröhre mit
286000 gemeldeten Todesfällen unter den krebsbezogenen Todesursachen an sechster Stelle
[112]. Insgesamt betrug die altersstandardisierte Inzidenz (ASR*) bei Männern 9,3 und bei
Frauen 3,8. Abgesehen von der deutlich höheren Morbidität beim männlichen Geschlecht,
bestehen vor allem erhebliche geographische Unterschiede. Südafrika (ASR ♂= 28,9; ♀=
10,5) und China (ASR ♂= 19,8; ♀= 9,1) stehen bezüglich der Erkrankungshäufigkeit und der
Mortalität bei beiden Geschlechtern deutlich an der Spitze, gefolgt von Ostafrika und einem
südwestasiatischen Hochinzidengürtel, der ausgehend vom Osten der Türkei, über die
südlichen GUS-Staaten bis nach Zentralasien reicht und auch Iran und Irak einschließt [91,
110,112,124].
In Europa gelten vor allem Nordwestfrankreich und Teile der Schweiz als Gebiete mit
erhöhter Inzidenz, aber auch Finnland, Schottland und Island [91,110,124].
Etwa 80% der Todesfälle entfallen auf Entwicklungs- und Schwellenländer [112]. Während
dort das Plattenepithelkarzinom unter den malignen ösophagealen Tumoren nach wie vor klar
dominiert, steigt in den Industrieländern der Anteil des Adenokarzinoms rapide an
[110,124,128].
Die beste Datenlage besteht für die Vereinigten Staaten: Inzidenz und Mortalität des
Ösophaguskarzinoms sind bereits für die Jahre 1975-2001 getrennt nach Erkrankungsalter,
Geschlecht und Ethnie statistisch erschlossen [103].
Die American Cancer Society nennt für das Jahr 2003 etwa 13900 Neuerkrankungen, davon
10600 bei Männer und 3300 bei Frauen. Damit liegt das Lebenszeitrisiko für USamerikanischen Männern derzeit etwa bei 0,8%, für US-amerikanische Frauen bei 0,3%. Das
mittlere Erkrankungsalter bei Diagnosestellung wird mit 67 Jahren angegeben. Im selben
Zeitraum sind dort 13000 Menschen an den Folgen eines Ösophaguskarzinoms gestorben,
davon 9900 Männer und 3100 Frauen [4,39].
Dabei nimmt der Anteil des Adenokarzinoms seit den 70er Jahren exponentiell zu [32]; in den
Vereinigten Staaten ist dieser histologische Typ sogar das Malignom mit der am stärksten
steigenden Zahl an Neuerkrankungen überhaupt [2]: im Erhebungszeitraum 1992-1994 lag
*
Im folgenden beziehen sich Angaben zur Inzidenz immer auf 100000 Einwohner; soweit nicht anders vermerkt,
handelt es sich um die bezüglich der Weltstandardbevölkerung altersstandardisierte Rate (ASR).
5
seine Inzidenz unter den weißen US-amerikanischen Männer nach einem Anstieg von mehr
als 350% gegenüber den Jahren 1974-1979 mit 3,2 erstmals höher als die des Plattenepithelkarzinoms mit 2,2. Bei letzterem blieb die Zahl der Neuerkrankungen dagegen in allen
Bevölkerungsgruppen weitgehend konstant [32]. Für das Jahr 2004 wurden insgesamt etwa
14250 Neuerkrankungen erwartet [5].
Dagegen ist die Informationslage über die epidemiologische Situation in Deutschland
aufgrund des Fehlens eines einheitlichen Krebsregisters deutlich schlechter. Für die Jahre
1998 bis 2000 liegen zumindest für einen Teil der Bundesländer vergleichbare Daten vor
(Tabelle 2, Seite 6). Für das gesamte Bundesgebiet wird in diesem Zeitraum die Zahl der
jährlich Neuerkrankten auf 3370 Männer und 880 Frauen geschätzt; das entspricht einer
altersstandardisierten Inzidenz von 7,5 beziehungsweise 1,4, womit das Ösophaguskarzinom
an der Gesamtzahl der malignen Neuerkrankungen bei den Männern einen Anteil von etwa
2%, bei den Frauen von etwa 0,5% hat [8]. Damit lag Deutschland bezüglich der relativen
Häufigkeit von Neuerkrankungen für das Jahr 1998 im Vergleich mit den anderen
Mitgliedsstaaten der Europäischen Union sowohl bei Männern als auch bei Frauen im
Mittelfeld [41].
Der Anteil an den krebsbezogenen Todesfällen wird bei den Männern mit 2,9% und bei den
Frauen mit 0,9% angegeben.
Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei Männern bei 63 Jahren, bei Frauen bei 70 Jahren und
damit 3 Jahre unter beziehungsweise 3 Jahre über dem jeweiligen geschlechtsspezifischen
mittleren Alter bei Erstmanifestation einer Krebserkrankung in Deutschland [8].
Bezüglich der Inzidenzentwicklung bei den beiden wichtigsten histologischen Typen wurden
für die ostdeutschen Bundesländer Brandenburg, Mecklenburg-Vorpommern und Sachsen für
die Jahre 1977-1989 und 1997-1998, sowie für das Saarland für die Jahre 1986-1997 folgende
Zahlen publiziert [14]: Insgesamt lag der Anteil des Adenokarzinoms bei etwa 18%. Unter der
männlichen Bevölkerung des Saarlandes stieg im angegebenen Zeitintervall die Inzidenz des
Adenokarzinoms um 432% von 0,22 auf 1,17, in den untersuchten drei östlichen
Bundesländern um 248% von 0,23 auf 0,8; unter den Frauen lag sie bei geringfügigem
Zuwachs deutlich niedriger. Für das Saarland ergibt sich ein Geschlechterverhältnis ♂:♀ von
4:1, für die drei östlichen Bundesländer von 3,6:1. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose waren
84% der Betroffenen älter als 54 Jahre.
Die Inzidenz des Plattenepithelkarzinoms blieb insgesamt weitgehend konstant. Sein Anteil
an den Ösophaguskarzinomen lag in beiden Kollektiven noch bei über 80%. Für das Saarland
ergab sich hier ein Geschlechterverhältnis ♂:♀ von 4,8:1, für die drei östlichen Bundesländer
6
von 4:1. In Deutschland war damit im genannten Zeitraum das Plattenepithelkarzinom auch
unter der männlichen Bevölkerung noch der häufigste Typ des Ösophaguskarzinoms. Die
Inzidenz des Adenokarzinoms dürfte allerdings zwischenzeitlich erheblich zugenommen
haben.
Datenanalysen für Australien [137], Neuseeland [9], Großbritannien [93,114], Skandinavien
[58,59,98,122] , Frankreich [87] und die Schweiz [85] zeigen den selben Trend.
Tabelle 2: Verfügbare Angaben zur jährlichen Inzidenz des Ösophaguskarzinoms in
Deutschland 1998-2000:
Erkrankungen pro 100000 Einwohner; altersstandartisierte Rate.
Bei einem Erfassungsgrad < 90% ist die Angabe mit * gekennzeichnet. [8]
Region
Männer
Frauen
Baden-Württemberg (nur Ortenaukreis)
10,8
1,6
Bayern
5,7*
0,9*
Berlin
8,7*
2,4
Brandenburg
9,2
1,2*
Bremen
9,3
1,4
Hamburg
9,0
2,5
Hessen (Regierungsbezirk Darmstadt)
Register in der Aufbauphase
Mecklenburg-Vorpommern
10,6
1,6
Niedersachsen (Regierungsbezirk Weser-Ems)
5,0*
1,0*
Nordrhein-Westfalen (Regierungsbezirk Münster)
9,6
2,0
Rheinland-Pfalz
9,4*
1,6*
Saarland
9,2
1,8
Sachsen
7,6
1,3
Sachsen-Anhalt
7,5*
1,1*
Schleswig-Holstein
7,1*
1,6
Thüringen
6,2*
1,0
Deutschland gesamt (geschätzt)
7,5
1,4
7
1.3.2. Risikofaktoren
Trotz umfangreicher molekularbiologischer Untersuchungen ist die genaue Ätiologie des
Ösophaguskarzinoms weiterhin unklar. Exogene Noxen chemischer oder physikalischer Art
scheinen in den meisten Fällen eine erhebliche Rolle zu spielen. Aufgrund der verfügbaren
epidemiologischen Daten sind eine Reihe von Risikofaktoren bekannt.
Tabelle 3: Synopse der Risikofaktoren für das Ösophaguskarzinom [39]:
Risikofaktoren
Nikotinabusus
Alkoholabusus
Barrett-Ösophagus
Gastroösophagealer Reflux > 1
mal/Woche
Übergewicht
Armut
Achalasie
Verätzungen des Ösophagus
Familiäre Tylosis
Plummer-Vinson Syndrom
HNO-Tumoren in der Vorgeschichte
Strahlentherapie des Mediastinums
Häufiger Konsum sehr heißer Getränke
Regelmäßiger Gebrauch von ß-Blockern,
Anticholinergika oder Aminophyllin
Plattenepithel-CA
+++
+++
-
Adeno-CA
++
++++
-
+++
++
+++
++++
++++
++++
++++
+++
+
+/+++
-
-
+/-
Ein einfaches Pluszeichen bezeichnet ein um weniger als das Doppelte erhöhtes Risiko,
zwei Pluszeichen verweisen auf einen Risikoanstieg auf das Zwei- bis Vierfache, drei
Pluszeichen auf einen Anstieg um das Vier- bis Achtfache, vier Pluszeichen auf einen
Anstieg um einen Faktor größer acht.
Risikofaktoren für das Plattenepithelkarzinom:
In den Industrieländern kommt hier dem Alkohol- und Nikotinabusus die größte Bedeutung
zu [8,23,132]. Die Höhe des Zigarettenkonsums korreliert direkt mit dem Erkrankungsrisikos
[23,150]. Beide Faktoren scheinen sich in ihrer negativen Potenz synergistisch deutlich zu
verstärken [21,91]. Dabei steigt auch das Risiko für Karzinome der oberen Speise- und
Luftwege; eine Koinzidenz dieser Erkrankungen findet sich bei 1-2% der Patienten [40].
Prinzipiell kann aber ebenso jede andere chronische Irritation der ösophagealen Mucosa als
Risikofaktor betrachtet werden: Reizung durch Speisereste bei Achalasie [117] oder bei
Ösophagusdivertikeln [39,91,132], chronische Entzündungen im Rahmen von Infektionen der
Speiseröhre,
Laugenverätzungen
[91,132],
therapeutische
oder
akzidentelle
8
Strahlenexposition [10]. In einigen Regionen Asiens spielt offenbar das regelmäßige Trinken
von sehr heißem Tee eine Rolle [48]. Auch der Konsum von Nahrungsmitteln, die stark mit
Nitraten, Nitriten und Nitrosaminen [133] oder mit Mykotoxinen [39,132] belastet sind, gilt
als
relevanter
Faktor;
ebenso
bestimmte
Mangelzustände
bei
Vitaminen
und
Spurenelementen, wie Vitamin A und E, Folsäure, Zink, Selen, Molybdän und Eisen
[91,132]. Ferner wird eine Papillomavirusinfektion, insbesondere mit den Hochrisikostämmen
HPV 16 und 18, als möglicher Pathogenesefaktor diskutiert [91,96,132].
Bei der Familiären Tylosis, der nichtepidermolytischen palmoplantaren Keratose, kommt es
neben den typischen Hautveränderungen in bis zu 95% der Fälle zur Entwicklung eines
Ösophaguskarzinoms [38,132]. Die Erkrankung beruht auf einer seltenen genetischen
Prädispositon mit Veränderungen auf Chromosom 17q25, und wird autosomal dominant
vererbt.
Das Plummer-Vinson-Syndrom, eine sideropenische Schleimhautatrophie an Zunge,
Oropharynx und Ösophagus, gilt ebenfalls als erheblicher Risikofaktor [80,100,132].
Unter sozialmedizinischem Gesichtspunkt besteht ein deutlicher Zusammenhang mit
schlechten sozioökonomischen Lebensbedingungen [23,112].
Risikofaktoren für das Adenokarzinom:
Das Risiko der Entstehung eines Adenokarzinoms ist bei Personen mit häufig wiederkehrenden Symptomen von gastroösophagealem Reflux etwa um das achtfache erhöht.
Allerdings kann Reflux auch ohne begleitende Beschwerden bestehen, und ist dann
wahrscheinlich kaum weniger gefährlich. In diesem Zusammenhang ist der Verdacht
gegeben, dass auch Medikamente, die den Tonus des gastroösophagealen Sphinkters
erniedrigen indirekt die Karzinogenese begünstigen [77]. Im Gegenzug wird diskutiert, ob
eventuell eine Infektion mit bestimmten cagA-Protein positiven Helicobacter-pylori-Stämmen
das Risiko der Entstehung eines Adenokarzinoms reduziert, da sie offenbar jenes für
gastroösophagealen Reflux senkt [51].
Die meisten, aber keineswegs alle Adenokarzinome entstehen auf dem Boden eines BarrettÖsophagus (syn.: Endobrachyösophagus), einer dysplastischen Umbildung des normalen
Plattenepithels der Speiseröhrenwand in ein Zylinderepithel [132]. Das Risiko der malignen
Transformation einer bestehenden Barrettläsion wird mit etwa 0,5% pro Jahr angegeben
[39,119].
Zwar scheint die epidemiologische Koinzidenz der starken Zunahme von Barrett-Ösophagus
und Übergewicht in den Industriestaaten einen Zusammenhang zwischen beidem
nahezulegen, die Studienlage ist aber keineswegs eindeutig [23,26,39,79,91,104].
9
Alkoholkonsum spielt bei der Genese des Adenokarzinoms keine wesentliche Rolle. Die
Aussagen zum Nikotinabusus sind widersprüchlich. Sicherlich ist der Einfluss hier nicht so
groß wie beim Plattenepithelkarzinom [23,47,91,150,151].
Eine Radiotherapie im Bereich des Mediastinums (zum Beispiel in Zusammenhang mit der
Behandlung eines Mammakarzinoms) gilt gleichermaßen als Risikofaktor für die
Entwicklung eines Plattenepithel-, wie eines Adenokarzinoms [10].
1.3.3. Pathogenesekonzepte
Formalpathogenetisch gehen beiden histologischen Typen spezifische präkanzeröse Läsionen
voraus: sowohl die Entwicklung der Epitheldysplasie und die anschließende Tumortransformation beim Plattenepithelkarzinom als auch die Metaplasie-Dysplasie-Karzinom-Sequenz
beim Adenokarzinom beruhen dabei auf dem kumulativen Effekt verschiedener molekularer
und genetischer Veränderungen [97,132].
In beiden Fällen spielt die Inaktivierung des Protoonkogens p53 eine zentrale Rolle; die
zugrundeliegenden Mutationsmuster sind allerdings unterschiedlich [97] und variieren beim
Plattenepithelkarzinom zudem geographisch [60]. Eine weitere wichtige Veränderung bei
beiden Tumorentitäten ist der Verlust der Funktion der Tumorsuppressorgene p15 und
(weitaus häufiger) p16 aufgrund chromosomaler Alterationen, wodurch Zellzyklusregulation
und DNA-Mismatch-Repair-System nachhaltig geschädigt werden [97].
Beim Plattenepithelkarzinom wurde in 20-40% Fälle eine deutliche Überexpression von
Cyclin D1 nachgewiesen, die tendenziell mit einer höherer Proliferationsaktivität des Tumors,
dem Nachweis befallener Lymphknoten und einem schlechteren Ansprechen auf eine
verabreichte Chemotherapie einhergeht [60,97]. Auch die Expression des ras-Onkogens p21
korreliert invers mit dem Gesamtüberleben und gilt einigen Autoren dabei als besserer
Prädiktor für das Langzeitüberleben als das pathologische Staging [134].
Bezüglich der Metaplasie-Dysplasie-Karzinom-Sequenz beim Barrettkarzinom scheint ein
Verlust der Apoptoseregulation durch bcl-2 ein frühzeitiges Ereignis in der Malignitätsentwicklung darzustellen [97,148].
Außerdem ist bei beiden Tumorentitäten eine verstärkte Expression von Wachstumsfaktoren,
wie dem Epidermal Growth Factor (EGF), dem Transforming Growth Factor Alpha (TGF-α)
und der entsprechenden Rezeptoren häufig zu beobachten; für das Adenokarzinom ist zudem
eine abnorme Expression von Adhäsionsmolekülen wie E-Cadherin, α-Catenin und ß-Catenin
und eine Zunahme der Serin-Proteasen zu nennen [39,102]. Tabelle 4 und 5 (Seite 10-11)
geben einen umfassenden Überblick über die bisher nachgewiesenen möglichen
10
chromosomalen Alterationen; es bleibt allerdings anzumerken, dass die Häufigkeit des
jeweiligen Auftretens sehr unterschiedlich ist.
Tabelle 4a: Synopse möglicher Zugewinne an chromosomalem Material beim
Plattenepithelkarzinom des Ösophagus [97].
Ort der Alteration
3q
5p15.1-15.2
7p12.13
8q24
11q13
12p
13q34
14q32
17q
19
20q13.3
Xq27-28
Betroffene Gene und Genprodukte
PK13CA, hTR
CDH6, CDH12, CDH14
EGFR, Cyclin D1
C-MYC
TFDPI
Tabelle 4b: Synopse möglicher Verluste an chromosomalem Material beim
Plattenepithelkarzinom des Ösophagus [97].
Ort der Alteration
3p
4q
5q21
9p21-22
9p23-24
11q13-15
13q14
17p13
18q21
Betroffene Gene und Genprodukte
FHIT
APC, MCC
p16
c-ras-Ha-1
RB1
p53
DCC, DPC4, SMAD2, SMAD4
APC= Adenomatosis polyposis coli; CDH= Cadherin; C-MYC= c-myc myelocytomatosis
oncogene; DPC= dystrophin-associated protein complex; EGFR= epidermal growth
factor receptor; DCC= deleted in colorectal carcinoma; FHIT= fragile histidine triad
gene; hTR= human telomerase RNA; MCC= mutated in colorectal cancer; PK13CA=
gene for catalytic submit of phosphaticlylinositol-3 kinase; RB1= retinoblastomlocus 1;
SMAD= signal transducer in the TGF-ß pathway; TFDPI= transcription factor.
11
Tabelle 5a: Synopse möglicher Zugewinne an chromosomalem Material beim
Adenokarzinom des Ösophagus [97].
Ort der Alteration
2p
5p14
6p12-21
7p12
8q23-24.1
10q
12q21
15q25-26
17q12-21
19q13.1
20p12
20q12
20q13
Xp25
Betroffene Gene und Genprodukte
MLV12
NRASL3
EGFR
C-MYC
IGF1R
ERBB2/HER2-neu
TGFb1, BCL3, AKT2
PCNA
C-MYB, PTPN1
AIB1, BTAK, SRC
Tabelle 5b: Synopse möglicher Verluste an chromosomalem Material beim
Adenokarzinom des Ösophagus [97].
Ort der Alteration
3p14
4q
5q14-21
9p21
13q
14q31-32.1
16q23
17p
18q21
21q21
Y
Betroffene Gene und Genprodukte
FHIT, RCAI
TSHR
APC, MCC
p16 (MTS1/CDKN2)
TSHR
p53
DCC, p15
AIB1= steroid receptor coactivator; APC= Adenomatosis polyposis coli; AKT2= v-akt
murine thymoma oncogene 2; BCL3= B-cell CLL/lymphoma 3; BTAK= serin-threonin
kinase; C-MYB= myeloblastosi-like oncogene; C-MYC= c-myc myelocytomatosis
oncogene; EGFR=epidermal growth factor receptor; DCC=deleted in colorectal
carcinoma; FHIT= fragile histidine triad gene; IGF1R: insuline-like growth factor 1
receptor; MCC= mutated in colorectal cancer; MLV12= MoMulV, integration site 2;
MTS1= multiple tumor suppressor 1; NRASL3= c-Nras; PCNA= proliferating cell
nuclear antigene; PTPN1= protein tyrosine phosphatase nonrec. Type 1; SRC=
nonreceptor tyrosine kinase; TGFb1= transforming growth factor b1; TSHR= thyroid
stimulating hormone receptor.
12
Bei Gegenüberstellung der molekularen Mechanismen der häufigsten malignen Tumoren des
oberen Gastrointestinaltrakts, zu denen neben dem Adeno- und Plattenepithelkarzinom des
Ösophagus auch die Adenokarzionome der Kardia und des Magens zählen, zeigen sich eine
Reihe wichtiger Gemeinsamkeiten [Abbildung 1].
Abbildung 1: Venn Diagramm zur Darstellung der Gemeinsamkeiten und Unterschiede
bezüglich der veränderten Expression spezifischer Gene und
Genprodukte beim Adenokarzinom des Ösophagus (AGC), dem
Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC), dem Adenokarzinom des
Magens (GC) und der Kardia (AGC) [89].
↑= vermehrte Expression; ↓= verminderte Expression; APC= Adenomatosis polyposis
coli ; Bax= BCL2-associated X-protein ; BCL2= B-cell CLL/lymphoma 2; CK=
cytokeratin; COX= cyclooxygenase; DCC= deleted in colorectal carcinoma; EGF=
epidermal growth factor; EGFR= epidermal growth factor receptor; ERBB2= erbBOnkogen; Fas= a member of the tumor necrosis factor superfamily; FHIT= fragile
histidine triad gene; IL-1= Interleucin 1; K-SAM= fibroblast growth factor receptor; KRas= a member of the RAS-family of protooncogens; MET= hepatocyte growth factor
receptor; MDM2= an inhibitor of p53; MSI= microsatellite instability; MYC=
myelocytomatosis oncogene; Rb0= retinoblastomlocus 0; SRC= nonreceptor tyrosine
kinase; TOC= tylosis esophageal cancer gene locus.
13
1.3.4. Klinik des Ösophaguskarzinoms
In den prognostisch günstigeren Frühstadien verläuft die Erkrankung meist asymptomatisch.
Das Leitsymptom „Dysphagie“ tritt in der Regel erst auf, wenn etwa zwei Drittel des
ösophagealen Lumens verlegt sind. So handelt es sich zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bei
mehr als 50% der Patienten um ein so fortgeschrittenes Krankheitsstadium, dass entweder der
Tumor lokal als nicht resektabel erscheint, oder sich bereits Fernmetastasen nachweisen
lassen. Die zunehmende Verlegung der Speiseröhre geht dann mit Reurgitation fester
Nahrung und oft mit massivem Gewichtsverlust einher. Unspezifische Frühsymptome wie
retrosternales Brennen oder Globusgefühl führen oft nicht zur richtigen Diagnose [120].
In einer amerikanischen Studie mit 907 Patienten aus dem Jahr 1986 stellte sich die relative
Häufigkeit der angegebenen Beschwerden bei Erstdiagnose eines Ösophaguskarzinoms wie
folgt dar [43]:
Dysphagie
85,4%
Gewichtsverlust
60,9%
Retrosternaler Schmerz
26,5%
Regurgitation oder Erbrechen
22,8%
Heiserkeit
4,4%
Husten
2,5%
Im Einzelfall kann es auch zu Melaena, Hämatemesis oder (im Zusammenhang mit einer
ösophagotrachealen Fistel) zur Aspirationspneumonie kommen.
14
1.4. Diagnostik und Klassifikation des Ösophaguskarzinoms
Therapieentscheidung und Prognose sind wie bei allen Malignomen wesentlich abhängig von
der Lokalisation, der lokalen und systemischen Ausdehnung und der histologischen
Beschaffenheit des Tumors zum Zeitpunkt der Diagnosestellung. Klassifikationssysteme
ermöglichen die Standardisierung des diagnostischen und therapeutischen Vorgehens und
damit die Vergleichbarkeit von Befunden und Therapieergebnissen.
1.4.1. Allgemeine klinisch-topographische Klassifikation [149]
Neben der Zuordnung des Tumors zu einem der anatomischen Bereiche der Speiseröhre ist
unter therapeutischen Gesichtspunkten auch seine Lage in bezug zum Tracheobronchialystem
von Bedeutung. Dies spiegelt sich in der im folgenden aufgeführten klinisch-topographischen
Klassifikation des Ösophaguskarzinoms wieder (die Längenangaben in Zentimeter bezieht
sich dabei auf Personen von normaler Körpergröße):
1. Zervikaler Ösophagus:
Vom Unterrand des Ringknorpels bis zum Durchtritt durch die obere Thoraxapertur (bis
etwa 18 cm distal der oberen Schneidezähne).
2. Intrathorakaler (und abdominaler) Ösophagus:
a) oberer thorakaler Abschnitt: von der oberen Thoraxapertur bis zur Höhe der
Trachealbifurkation (bis etwa 24 cm distal der oberen Schneidezähne).
b) mittlerer thorakaler Abschnitt: die obere Hälfte des Abschnitts von der
Trachealbifurkation bis zum gastroösophagealen Übergang (bis etwa 32 cm distal der
oberen Schneidezähne).
c) unterer thorakaler und abdominaler Abschnitt: die untere Hälfte des Abschnitts von der
Trachealbifurkation bis zum gastroösophagealen Übergang (bis etwa 40 cm distal der
oberen Schneidezähne).
Maligne Tumoren im Bezirk 1 und 2.a infiltrieren aufgrund ihrer engen Nachbarschaft oft
bereits früh das Tracheobronchialsystem und sind dann kaum noch im kurativen Sinne
resektabel [120].
1.4.2. Klassifikation der Adenokarzinome des distalen Ösophagus und des
gastroösophagealen Übergangs [142]
Die Adenokarzinome im Bereich von 2 cm oral bis 2 cm aboral der anatomischen Cardia
werden nach Empfehlung der International Gastric Cancer Association und der International
15
Society for the Diseases of the Esophagus wie folgt klassifiziert:
Typ I Tumor: Adenokarzinom des distalen Ösophagus
Typ II Tumor: Eigentliches Cardiakarzinom
Typ III Tumor: Subcardiales Magenkarzinom
Dabei bezieht sich die jeweilige Zuordnung auf die muskuläre Grenze zwischen Ösophagus
und Magen und nicht auf die Mucosa.
Tumoren vom Typ II und Typ III zählen allerdings nicht zu den Ösophaguskarzinomen und
spielen in der vorliegenden Arbeit keine weitere Rolle.
1.4.3. TNM-Klassifikation des Ösophaguskarzinoms nach Maßgabe der UICC/AJCC
von 1987 und ihre jüngste Aktualisierung von 1997
Die TNM-Klassifikation dient der Beschreibung und Dokumentation der anatomischen
Ausdehnung der Erkrankung.
Klinische TNM-Klassifikation [6,146,149]:
Sie ist das Resultat klinischer Diagnostik und bildet die Grundlage der Therapieentscheidung.
T-Kategorie: Primärtumor
TX: Primärtumor nicht beurteilbar
T0 : Kein Anhalt für einen Primärtumor
Tis : Carcinoma in situ
T1: Tumor infiltriert die Lamina propria oder die Submukosa
T2: Tumor infiltriert die Muscularis propria
T3: Tumor infiltriert die Adventitia
T4: Tumor infiltriert Nachbarstrukturen
N-Kategorie: Regionäre Lymphknoten
NX: Regionärer Lymphknotenstatus nicht beurteilbar
N0: Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1: Nachweis von regionären Lymphknotenmetastasen
M-Kategorie: Fernmetastasen
MX: Fernmetastasen nicht beurteilbar
M0: Kein Anhalt für Fernmetastasen
M1: Nachweis von Fernmetastasen
16
In Ergänzung dazu gilt seit 1997 :
Für Tumoren des unteren thorakalen Ösophagus:
M1a: Metastase(n) in zöliakalen Lymphknoten
M1b: Andere Fernmetastasen
Für Tumoren des mittleren thorakalen Ösophagus:
M1a: Nicht anwendbar
M1b: Befall nichtregionärer Lymphknoten und andere Fernmetastasen
Für Tumoren des oberen thorakalen Ösophagus:
M1a: Metastase(n) in zervikalen Lymphknoten
M1b: Andere Fernmetastasen
Pathologische (p-)TNM-Klassifikation [149]:
Nach der Beurteilung des Resektats durch den Pathologen erfolgt die Klassifikation in
pTNM-Stadien in Anlehnung an die obengenannten klinischen Kategorien. Bezüglich der pNKategorie sollten dazu nach Maßgabe von 1997 mindestens 6 regionäre Lymphknoten
histologisch aufgearbeitet worden sein.
ypTNM verweist auf eine vor Exzision und pathologischer Beurteilung stattgehabte
multimodale Therapie.
1.4.4. Residualtumor-(R-)Klassifikation [149]
Aus historischen Gründen ist die R-Klassifikation nicht obligater Bestandteil der TNMKlassifikation. Nach chirurgischer Therapie ist sie allerdings aufgrund ihrer prognostischen
Bedeutung unerlässlich und im Dokumentationssystem der Arbeitsgemeinschaft Deutscher
Tumorzentren (ADT) deshalb zwingend vorgesehen:
R0: Residualtumor nicht nachweisbar; komplette chirurgische Tumorentfernung
R1: Mikroskopischer Residualtumor nachweisbar
R2: Makroskopischer Residualtumor nachweisbar
1.4.5. Histopathologisches Grading
Bei der Bestimmung des Tumorgewebes werden gemäß der Vorgaben der UICC von 1987
folgende Grade der histopathologischen Differenzierung unterschieden [123,149]:
GX: Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden
G1: Gut differenziert
G2: Mäßig differenziert
G3: Schlecht differenziert
G4: Undifferenziert
17
Im Dokumentationssystem der Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren werden in
Übereinstimmung mit der Internationalen Histologischen Klassifikation der WHO G1 und G2
auch als „low grade“, G3 und G4 als „high grade“ zusammengefasst [146].
1.4.6. Stadiengruppierung und 5-Jahres-Überlebensrate
Anhand der unterschiedlichen Überlebensraten lassen sich unter den TNM-Stadien weitere
mehr oder weniger homogene Gruppen bilden:
Tabelle 6: Stadiengruppierung nach Richtlinien der UICC/AJCC 1997 und
5-Jahres-Überlebensrate [39].
Stadium T-Klassifikation
N-Klassifikation
M-Klassifikation
5-J-Überlebensrate
0
Tis
N0
M0
> 95%
I
T1
N0
M0
50-80%
II A
T2-3
N0
M0
30-40%
II B
T1-2
N1
M0
10-30%
T3
N1
M0
T4
Jedes N
M0
IV A
Jedes T
Jedes N
M1a
< 5%
IV B
Jedes T
Jedes N
M1b
< 1%
III
10-15%
Es ist anzumerken, dass neben dieser Stadienzuordnung vermutlich auch andere Faktoren von
prognostischer Bedeutung sind. So zeigte sich für Patienten mit Adenokarzinom (gegenüber
Patienten mit Plattenepithelkarzinom nach R0-Resektion bei vergleichbarem pTNM-Stadium)
in einer großen retrospektiven Studie (n= 1059) ein signifikanter Vorteil im 5-JahresÜberleben [121].
Die Rolle der neoadjuvanten Therapie wird unter 1.5.1. besprochen (Seite 22).
18
1.4.7. Klinisches Staging
Ziel ist die exakte Klassifikation des Tumors und die Klärung seiner lokalen Resektabilität.
Nach Anamnese und allgemeiner klinischer Untersuchung kommen folgende apparative
Verfahren in Betracht:
1.4.7.1. Ösophago-Gastroskopie mit Biopsie
Die Diagnose „Ösophaguskarzinom“ wird heute in aller Regel nach einer endoskopischen
Untersuchung gestellt, bei der eine histologische Befundsicherung mittels Zangenbiopsie
erfolgt. Dieses Vorgehen erlaubt bereits eine Abschätzung der lokalen Tumorausdehnung und
ermöglicht eine Kontrolle bezüglich möglicher Zweitkarzinome des oberen Gastrointestinaltraktes [120].
1.4.7.2. Röntgenkontrastuntersuchung des Ösophagus
Beim „Breischluck“ mit Bariumsulfat in wässriger Suspension lässt sich die intraluminale
Tumorausdehnung gut bestimmen. Das Verfahren ist im Gegensatz zur Endoskopie auch noch
bei Bestehen einer hochgradigen Stenose anwendbar [120,141].
1.4.7.3. Spiral-Computertomographie mit intravenöser Kontrastmittelgabe
Dieses Verfahren eignet sich besonders zur Abklärung malignitätsverdächtiger abdomineller
Lymphknoten und zum Aufspüren von Fernmetastasen, vor allem wenn sie typisch lokalisiert
sind, zum Beispiel in Leber, Lunge oder Knochen [116].
Bei der Abschätzung der lokalen Ausdehnung des Primärherdes, insbesondere bei der Frage
nach etwaiger Infiltration von Nachbarorganen scheint der CT-Befund allein, vor allem im
Vergleich zur Endosonographie, nur eingeschränkt aussagekräftig zu sein [116,120].
1.4.7.4. Röntgen-Thorax in zwei Ebenen
Allgemeine Routineuntersuchung vor einem großen operativen Eingriff und Mittel der Wahl
zum Ausschluss pulmonaler Metastasen [120,141].
1.4.7.5. Sonographie
Die Ultraschalluntersuchung der Bauchorgane gehört wegen der allgemeinen Verfügbarkeit
und der geringen Kosten in Ergänzung zur CT-Diagnostik zum Standard beim Ausschluss von
Metastasen [120].
19
1.4.7.6. Endosonographie (EUS)
Zur Abschätzung der Invasionstiefe des Primärtumors und der Beteiligung regionärer
Lymphknoten spielt dieses Verfahren im klinischen Alltag neben der CT-Diagnostik eine
wichtige Rolle [116,120]. Die Vorhersagewahrscheinlichkeit bezüglich des regionären
Lymphknotenstatus lässt sich durch eine kombinierte Feinnadelbiopsie zusätzlich verbessern.
1.4.7.7. Positronenemissionstomographie unter Verwendung von 18F-FluoroDeoxyglukose (FDG-PET)
Nach derzeitiger Studienlage scheint dieses Schnittbildverfahren der Computertomographie
beim Erkennen von Fernmetastasen zwar überlegen zu sein, ob sein tatsächlicher klinischer
Nutzen allerdings wirklich größer ist, bleibt umstritten [67,116]. Nicht zuletzt wegen der
hohen Kosten findet dieses Verfahren seinen Einsatz wohl vor allem im Rahmen weiterer
Studien und im Zusammenhang mit unklaren CT-Befunden. Allerdings könnten sich durch
technische Verbesserungen, insbesondere durch tumoraffinere Radiopharmaka, neue
Indikationen ergeben.
1.4.7.8. Skelettszintigraphie
Die Untersuchung dient hier, wie bei anderen Tumorerkrankungen, dem Ausschluss von
Knochenmetastasen, allerdings gehört sie nicht zu den Routineuntersuchungen [141].
1.4.7.9. Tracheobronchoskopie
Diese Untersuchung ist bei einem vermuteten Bezug des Tumors zum Tracheobronchialsystem obligat, wird aber an vielen Zentren ohnehin routinemäßig durchgeführt, um ein
synchrones Bronchialkarzinom auszuschließen [141].
1.4.7.10. Laryngoskopie und fachärztliche Inspektion des Mund-Nasen-Rachenraums
Besonders bei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom empfiehlt sich dieses Vorgehen zur
Abklärung der lokalen Tumorausdehnung (Ausschluss einer Rekurrensparese) und zum
Ausschluss eines möglichen Zweitkarzinoms; auch diese Untersuchung wird an den meisten
Zentren routinemäßig durchgeführt [141].
1.4.7.11. Chirurgische Exploration
Bei unklarer Tumorausdehnung in der Bildgebung wird zur Klärung der lokalen
Resektabilität in seltenen Fällen eine chirurgische Exploration von Thorax und/oder Abdomen
durchgeführt [120,141].
20
Die unter 1.4.7.1.- 1.4.7.4. genannten Verfahren werden nach den interdisziplinären Leitlinien
der Deutsche Krebsgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie für das Staging
in jedem Fall für zwingend notwendig erachtet [30].
21
1.5.
Therapie
Die Therapie soll stadiengerecht erfolgen. Außerhalb von Studien wird dabei derzeit nicht
nach der histologischen Entität unterschieden [141]:
Abbildung 2: Schema der stadiengerechten, multimodalen Behandlung des
Ösophaguskarzinoms an der Universitätsklinik Freiburg [35].
Stadium 0-I
Stadium II-III
Stadium IV
T1 N0 M0
„resektabel“
T1 N1 M0,
T2-4 N0-1 M0
„lokal
fortgeschritten“
T1-4 N0-1 M1
„metastasiert“
Präoperativ
RxCx
Befundkontrolle
operabel
primäre OP
R0
Befundkontrolle
R1
RxCx
inoperabel
OP mit
kurative
Intension
R0
R1
Befundkontrolle
fakultativ
RxCx
Systemische
Chemotherapie
So lange der Tumor chirurgisch vollständig resektabel erscheint und nicht von der Existenz
von Fernmetastasen auszugehen ist, gilt das Ösophaguskarzinom prinzipiell als kurabel.
Der Nutzen der chirurgischen Intervention ist gut belegt [126,127,135].
Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren ist derzeit eine multimodale Therapie im Sinne einer
Kombination von Operation und präoperativer Radiochemotherapie im Rahmen von Studien
an vielen Zentren üblich. Bei R0-Resektion lässt sich mit den bislang verfügbaren adjuvanten
Radio- und Chemotherapiekonzepten keine weitere Verbesserung des Langzeitüberlebens
erzielen [36].
Bei primär palliativer Situation oder Rezidiv kann mit supportiven Maßnahmen meist eine
deutliche Verbesserung der Lebensqualität erreicht werden. Im Zentrum stehen dabei die
Aufrechterhaltung der natürlichen Nahrungspassage durch endoskopische oder chirurgische
Intervention und die Hemmung der Tumorprogression mittels Radio- und Chemotherapie
[35].
22
1.5.1. Neoadjuvante Therapie
Verschiedene multimodale Therapieschemata wurden bereits evaluiert oder sind derzeit
Gegenstand von Studien, wobei die bisher erzielten Resultate widersprüchlich sind [7,22,24,
53,68,82,84,94,106,125,126,143,145,147]. Eindeutige Belege für eine generelle Verbesserung
des Langzeitüberlebens im Vergleich zu einer rein chirurgischen Therapie fehlen, auch wenn
sich die Rate der R0-Resektionen durch neoadjuvante Therapie deutlich erhöhen läßt [125].
Die Ergebnisse von drei umfangreichen Metaanalysen aus den Jahren 2003 und 2004 legen
eine moderate Überlegenheit des neoadjuvanten Ansatzes in bezug auf das Zwei-, Drei-, bzw.
Fünfjahresüberleben nahe [53,68,145]. Vorallem für die Untergruppe der Patienten, bei denen
der Tumor auf die neoadjuvante Therapie gut anspricht scheint, unabhängig vom
histologischen Typ, ein Vorteil zu bestehen, insbesondere wenn es sich um einen
Komplettresponse handelt [126]. Allerdings gibt es Hinweise dafür, dass der Anteil
perioperativer Komplikationen und perioperativer Letalität leicht ansteigt [53,95,145].
Am Universitätsklinikum Freiburg wird bei lokal fortgeschrittenen Tumoren eine protrahierte
5-Fluorouracil/Cisplatin-Chemotherapie mit zeitgleicher lokaler Bestrahlung durchgeführt,
wobei man zur Zeit eine histologisch gesicherte Komplettremission in 20-30% der Fälle
erreicht [35,64]. Ohne anschließende chirurgische Therapie ist allerdings von einem hohen
Rezidivrisiko auszugehen.
Abbildung 3: Freiburger Protokoll für die neoadjuvante Therapie bei
Ösophaguskarzinom (modifiziert nach Naunheim) [35].
RTX, 36 Gy (1,8 Gy/d)
d 1-5 d 1-5 d 1-5 d 1-5
CTX 5-FU, 500mg/m2 i.v.
d 1-5 d 1-5 d 1-5 d 1-5
Restaging
und OP
CTX Cisplatin, 20mg/m2 i.v.
d 1-5
d 1-5
1
2
3
4
5
6
7
Wochen
23
1.5.2. Operativer Eingriff unter kurativem Gesichtspunkt
Wegen
der
Gefahr
einer
submukösen
longitudinalen
Metastasierung
muss
die
Ösophagusresektion möglichst radikal unter Belassung eines nur kurzen proximalen
Speiseröhrenrestes erfolgen [30,120].
1.5.2.1. Resektionsverfahren
Thorako-abdominale Ösophagusresektion:
Nach Eröffnung des Thorax wird der Ösophagus zunächst mit dem umgebenden Fett- und
Bindegewebe und allen adhärenten Strukturen aus seinem Bett gelöst, nach abdominaler und
zervikaler Freilegung abgesetzt und durch das Interponat ersetzt. Dieses Vorgehen ermöglicht
die
optimale
Darstellung
des
Tumors
und
eine
umfangreiche
mediastinale
Lymphadenektomie [30,43,90,120].
Transmediastinale Ösophagusresektion (syn.: transhiatale Resektion):
Bei Verzicht auf eine Thorakotomie wird die Speiseröhre über den Bauchraum stumpf aus
dem Mediastinum herausgelöst, dann nach zervikaler Freilegung abgesetzt und durch das
Interponat ersetzt. Dieser Zugang führt in der Regel zu einer kürzeren Operationsdauer und ist
für den Patienten kardiopulmonal weniger belastend. Wegen der eingeschränkten
Möglichkeit zur Lymphadenektomie kommt das Verfahren unter kurativen Gesichtspunkten
aber nur in Frage, wenn der Tumor weit distal lokalisiert ist [30,43,90,120].
1.5.2.2. Lymphadenektomie
Aus onkologischer Sicht gilt folgender Grundsatz: Alle Lymphknoten im Bereich des
Lymphabflussgebietes des Tumors sollten entfernt werden.
Als Standard gilt die sogenannte 2-Feld-Lymphadenektomie, bei der neben den abdominellen
Lymphknoten (den zoeliakalen und jenen entlang der A. hepatica communis und im Bereich
der kleinen Kurvatur des Magens) auch die mediastinalen Lymphknoten reseziert werden
[30]. Bei der 3-Feld-Lymphadenektomie kommen noch die Lymphknoten im Halsbereich
hinzu.
Die thorako-abdominale Ösophagektomie mit sorgfältiger 2-Feld-Lymphadenektomie wird
auch als En-bloc-Resektion bezeichnet [120].
24
1.5.2.3. Ösophagusersatz
Mageninterponat:
Nach ausgedehnter abdomineller Mobilisierung und Bildung eines „Schlauchmagens“ kann
dieser durch das Mediastinum bis auf Halsniveau hochgezogen und dort mit dem
verbliebenen kurzen proximalen Speiseröhrenrestes anastomosiert werden. Dabei bleibt die
Blutversorgung des Interponats über die Arteria gastroepiploica und die Arteria gastrica
dextra gewährleistet. Dieses Verfahren ist technisch vergleichsweise einfach und wird deshalb
am häufigsten angewannt. Prinzipiell kann der Magenhochzug auch subkutan oder
retrosternal erfolgen [43,120].
Koloninterponat:
Steht der Magen aufgrund einer Voroperation oder einer Begleiterkrankung als Ersatzorgan
nicht zur Verfügung, fällt die Wahl auf die isoperistaltische Interposition des Colon
transversum mit der linken Kolonflexur bei Wahrung der Blutversorgung über die Arteria
colica sinistra. Die Ösophagokolostomie erfolgt ebenfalls zervikal, das aborale Ende des
Kolons kann in die Magenvorderwand implantiert oder, bei vorangegangener Gastrektomie,
auch mit dem Duodenum oder Jejunum verbunden werden.
Dieses Verfahren ist wesentlich aufwendiger und geht häufiger mit Komplikationen einher.
Statt des linken kann prinzipiell auch das rechte Hemikolon benutzt werden [43,120].
Dünndarminterponat:
Aufgrund der ungünstigen Gefäßversorgung kommt eine Dünndarminterposition zum
Komplettersatz der Speiseröhre nur in Ausnahmefällen zur Anwendung. Allerdings kann nach
einer limitierten zervikalen Ösophagusresektion die Rekonstruktion mit einem freien
Jejunalinterponat erfolgen, das dann einen mikrovaskulären Anschluss über die Halsgefäße
erhält [43,120].
25
1.6. Patientenselektion
Die Ösophagusresektion mit Speiseröhrenersatz ist eine große und eingreifende Operation mit
einem erheblichen Risiko perioperativer Komplikationen. Der Anteil der Patienten, die an den
unmittelbaren Folgen der Operation versterben, wird in aktuellen Publikationen meist mit
etwa 5 bis 10% angegeben [3,11,12,13,18,28,57,75,94].
Dabei hängt der Erfolg der Operation neben der Qualität der chirurgischen Therapie und der
postoperativen Versorgung wesentlich vom körperlichen Zustand des Patienten ab.
Da das Ösophaguskarzinom im allgemeinen eher im fortgeschrittenen Lebensalters auftritt,
sind Begleiterkrankungen häufig. Besonders beim Plattenepithelkarzinom sind viele Patienten
durch den oft zugrunde liegenden langjährigen Nikotin- und Alkoholabusus in bezug auf ihre
Leber-, Herz- und Lungenfunktion erheblich kompromittiert. Außerdem kann es bei
ausgeprägter Dysphagie zur drastischen Verstärkung des bei Krebsleiden häufig beobachteten
starken Gewichtsverlustes kommen.
Welche
Bedeutung
damit
der
präoperativen
Beurteilung
des
physischen
Status,
beziehungsweise der Kenntnis der sich daraus ergebenden individuellen Risikofaktoren
zukommt, haben Bartels et al. wie folgt zusammengefasst:
Abbildung 4: Einfluss der Kenntnis patientenbezogener Risikofaktoren [16].
Die Kenntnis patientenbezogener Risikofaktoren hat Einfluss auf
•
die Indikationsstellung, im Sinne
der Patientenselektion: operiert werden kann ein Patient nur, wenn das
individuelle Risiko vertretbar bleibt.
der Therapieplanung: gestörte Organfunktionen lassen sich präoperativ
teilweise durch adäquate Therapie optimieren.
der Verfahrenswahl: unter Umständen ist ein limitiertes chirurgisches
Vorgehen indiziert.
•
die problemorientierte postoperative Prophylaxe und Therapie.
•
bessere Vergleichbarkeit von Therapiestudien durch Unterscheidung
verschiedener Risikokategorien.
Ziel ist die Reduktion von perioperativer Morbidität und Mortalität.
26
1.6.1. Einfluss der Beeinträchtigung wichtiger Organsysteme
1.6.1.1. Lungenfunktion [16]
Bekanntermaßen stellen vorbestehende Lungenerkrankungen bei großen chirurgischen
Eingriffen ein erhöhtes Risiko für pulmonale Komplikationen im perioperativen Verlauf dar.
Zudem gehen Ösophagusresektion und Interposition des Ersatzorgans zwangsläufig mit
intrathorakalen und intramediastinalen Manipulationen und Traumata einher, die die
pulmonale Funktion vorübergehen deutlich beeinträchtigen, womit sich für vorbelastete
Patienten eine ungleich größere Bedrohung verbindet. Die klinisch größte Bedeutung hat
dabei die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) als die häufigste Folge
langjährigen inhalativen Rauchens.
Neben der präoperativen Blutgasanalyse gibt hier vor allem der Tiffeneau-Test wichtige
Anhaltspunkte. Ein deutlich vermindertes forciertes exspiratorisches 1-Sekunden-Volumen
(FEV1) korrelierte in einer prospektiven Studie deutlich mit der erhöhten Inzidenz pulmonaler
Komplikationen [55].
Postoperativ ist die Fähigkeit der Betroffenen, ausreichend tief einzuatmen und abzuhusten
oft stark herabgesetzt. Ein wichtige Ursache nach Ösophagusresektion ist hier vor allem die
intraoperative Schädigung des N. recurrens: Verhindert eine Parese den adäquaten
Glottisschluß wird das Husten erschwert. Sekretretention und basale Minderbelüftung fördern
die Bildung von Atelektasen, verändern die intrapulmonalen Perfusionsverhältnisse mit der
möglichen Folge einer Hypoxämie und erhöhen vor allem das Risiko für Pneumonien.
1.6.1.2. Herzkreislaufsystem [16]
Herzversagen ist, vor allem im Zusammenhang mit kardialen Vorerkrankungen, eine der
wichtigsten Ursachen perioperativer Letalität. In einer anästhesologischen Studie über
kardiale Risiken bei allgemeinschirurgischen Eingriffen lag die perioperative Letalität bei
Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) bei über 4%, im Gegensatz zu Patienten ohne
vorbestehende Herzerkrankung mit weniger als 0,5% [50].
Beim Ösophaguskarzinom liegt der Anteil der Patienten mit fortgeschrittenen Formen der
Arteriosklerose im Sinne von peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) oder KHK
bei 20-30% [37,74].
1.6.1.3. Leber [16]
Auch
hepatisch
beeinträchtigte
Patienten
schneiden
im
perioperativen
Verlauf
durchschnittlich deutlich schlechter ab, als die Vergleichsgruppe ohne entsprechende
Begleiterkrankung. Die bei weitem häufigste Ursache einer Leberschädigung ist der
27
chronische Alkoholabusus. In Deutschland gelten circa 9% der allgemeinchirurgischen
Patienten als alkoholabhängig, im Vergleich zu etwa 3% in der Normalbevölkerung [63].
Im perioperativen Verlauf spielen Komplikationen als Folge von Alkoholismus und
hepatischer Dysfunktion eine vielfältige Rolle. Darunter fallen vor allem vermehrte kardiale
Ereignisse durch toxische Kardiomyopathie, Gerinnungsstörungen, höhere Infektanfälligkeit,
sowie im Falle einer Entzugssymptomatik, eine massive Einschränkung der Compliance mit
Problemen beim Abhusten und der damit steigenden Gefahr pulmonaler Komplikationen.
Eine vorbestehende Zirrhose gilt als Ausdruck einer massiven Schädigung der Leber und
deshalb meist als Kontraindikation für einen elektiven Eingriff.
1.6.1.4. Niere [16]
Im Gegensatz zu den bereits genannten Organsystemen ist eine eingeschränkte
Nierenfunktion klinisch besser zu beherrschen und beeinflusst den perioperativen Verlauf
meist nicht wesentlich. Im Rahmen einer Sepsis stellt eine akute renale Dekompensation
therapeutisch allerdings ein zusätzliches ernstzunehmendes Problem dar.
1.6.1.5. Allgemeinzustand und Compliance [16]
Vom Funktionsstatus einzelner Organsysteme abgesehen, ist ein adäquater Allgemeinzustand
und die mentale Fähigkeit zur Kooperation Grundbedingung dafür, die Phase nach einer
großen Operation gut zu bewältigen.
Beide Bereiche sind allerdings schwer zu objektivieren und die präoperative Beurteilung
beruht meist auf dem „klinischen Eindruck“ des behandelnden Arztes.
Bezüglich des Allgemeinzustandes bietet der Karnofsky-Index [Tabelle 7] eine wichtige
Hilfe; er orientiert sich vor allem am Grad der körperlichen Aktivität im Alltag.
Tabelle 7: Karnofsky-Index zur Beurteilung des Allgemeinzustandes [70].
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
Normale körperliche Aktivität; keinerlei Beschwerden
Geringfügig verminderte Aktivität und Belastbarkeit
Deutlich verminderte Aktivität; normale Aktivität nur mit Anstrengung
Unfähigkeit zur normalen Aktivität; Patient versorgt sich selbstständig
Patient versorgt sich weitgehend selbstständig, benötigt aber gelegentlich Hilfe
Ständige Unterstützung und Pflege sind notwendig, ebenso häufige ärztliche Hilfe
Überwiegend bettlägerig; geschulte Pflegekraft notwendig
Dauerhaft bettlägerig; geschulte Pflegekraft notwendig
Schwerkrank, hospitalisiert, aktive supportive Therapie
Moribund
28
Eine postoperative Einschränkung der Kooperationsfähigkeit ist in jedem Fall zu erwarten,
wenn beim Patienten eine Begleiterkrankung im Sinne einer hirnorganischen Vorschädigung,
einer Substanzabhänigkeit oder einer klassischen psychiatrischen Störung besteht. Auch bei
älteren Menschen ist Fähigkeit zur adäquaten Interaktion häufig eingeschränkt.
Fortgeschrittenes Lebensalter allein gilt in der Chirurgie heute zunehmend seltener als Grund
zum Ausschluss von komplexen elektiven Eingriffen, da auch bei älteren Patienten in guter
körperlicher Verfassung oft gute Ergebnisse erzielt werden können. Der Einfluss des
eigentlichen „biologischen Alters“ bleibt dabei zumindest teilweise in der Kategorie
„Allgemeinzustand“ repräsentiert. Ob Personen über 70 Jahre grundsätzlich ein erhöhtes
operatives und perioperatives Risiko haben, ist in der Literatur umstritten [44,73,81,113,115,
139]. Besonders kardiopulmonale Komplikationen sind in diesem Krankengut in der
Mehrzahl der Studien deutlich häufiger. Gerade jüngere Publikationen gehen aber davon aus,
dass bezüglich der Letalität kein signifikanter Unterschied besteht [73,115].
Auch der Grad der Unterernährung korreliert insbesondere beim Ösophaguskarzinom direkt
mit der Häufigkeit chirurgischer Komplikationen wie Anastomoseninsuffizienz, oder
Wundinfektionen [135].
1.6.2. Freiburger Standardprogramm zur Ermittlung der Narkose- und
Operationsfähigkeit vor elektiver Ösophagusresektion [141]
Ergänzend zum Tumor-Staging werden an der Universitätsklinik Freiburg präoperativ
regelhaft folgende Untersuchungen durchgeführt:
•
Anamnese und klinische Untersuchung mit Prüfung der Compliance
•
Röntgen-Thorax-Aufnahme in zwei Ebenen ( posterior-anterior und lateral)
•
Apparativer Lungenfunktionstest mit Spirometrie und Blutgasanalyse
•
Kardiologisches Konsil mit Beurteilung von Elektrokardiogramm (EKG) und
Belastungs-EKG
(gegebenenfalls
auch
mit
Myokardszintigramm
und
Koronarangiographie)
•
Bestimmung von Routinelaborparametern wie Blutbild, Elektrolytkonzentrationen,
Gerinnungs-, Leber- und Nierenfunktionsparametern: Harnstoff, Kreatinin, Quick,
PTT, Cholinesterase, Bilirubin, GOT, GPT, GGT.
•
Koloskopie
•
Anästhesiologisches Konsil zur Beurteilung der Narkosefähigkeit
Je nach Vorgeschichte und Begleiterkrankungen kann auch eine spezielle neurologische
Zusatzdiagnostik (z.B. Dopplersonographie der Karotiden) indiziert sein.
29
1.6.3. Präoperative Risikoanalyse nach H. Bartels, H.J. Stein und J.R. Siewert [17,18]
Eine Arbeitsgruppe um H. Bartels publizierte 1998 erstmals ein Bewertungssystem zur
Evaluation des individuellen perioperativen Risikos bei Ösophagusresektion. Intention war,
die präoperative Beurteilung weitestmöglich zu objektivieren, zu standardisieren und die
relevanten Befunde ihrem Vorhersagewert gemäß bezüglich des perioperativen Verlaufs
optimal zu gewichten.
Zunächst wurden die Daten von 432 Patienten retrospektiv analysiert. Dabei ließen sich die
Beeinträchtigung des Allgemeinzustandes (p< 0,001) und eine schlechte kardiale (p< 0,001),
respiratorische (p< 0,05) und hepatische Funktion (p< 0,05) als unabhängige Prädiktoren für
einen letalen perioperativen Verlauf identifizieren.
Tabelle 8: Die bei der Entwicklung der Risikoanalyse nach Bartels et al. analysierten
23 Parameter [17].
Allgemeinzustand:
• Geschlecht
• Alter
• Karnofky-Index in %
• Alkoholanamnese positiv: ja/nein
• Raucheranamnese positiv: ja/nein
• Gewichtsverlust in %
• Compliance gut: ja/nein
Leberfunktion:
• Serumalbumin in g/dl
• Serumbilirubin in mg/l
• PTT in sec.
• Aminopyrin-Atemtest
• Zirrhose: ja/nein
Nierenfunktion:
• Kreatinin-Clearance in ml/min
Lungenfunktion:
• Vitalkapazität in % der Normalleistung
• FEV1 in % der Normalleistung
• Peak flow in % der Normalleistung
• Pa O2 in mmHg
• Pa CO2 in mmHg
Herzfunktion:
• EKG unauffällig: ja/nein
• Röntgen-Thorax unauffällig: ja/nein
• Kardiologisches Konsil
(Risiko normal/erhöht/hoch)
Tumor-Staging:
• T1+2 vs T3+4
Diabetes mellitus:
• ja/nein
Unter besonderer Berücksichtigung dieser Risikobereiche wurden daraufhin 23 präoperativ
erhobenen Parameter [Tabelle 8] mittels Regressionsanalyse bezüglich ihres Einflusses auf
den postoperativen Verlauf untersucht und die aussagekräftigsten in einem Score kombiniert
[Tabelle 9, Seite 30].
30
Tabelle 9: Risikoanalyse nach Bartels et al. – verwendete Parameter
und ihre Gewichtung [18].
Bereich
Parameter
Lungenfunktion
Leberfunktion
Kardiologisches
Risiko laut
Facharztkonsil
Allgemeinzustand
Punkte
VC>90% und PaO2 >70%
1
VC<90% oder PaO2 <70%
2
VC<90% und PaO2 <70%
3
Aminopyrin-Atemtest > 0,4
1
A.P.-Atemtest < 0,4; keine Zirrhose
2
Zirrhose
3
normales Risiko
1
erhöhtes Risiko
2
deutlich erhöhtes Risiko
3
Karnofsky-Index >80% u. Compliance gut
1
K.-Index <80% oder Compliance schlecht
2
K.-Index <80% u. Compliance schlecht
3
Multiplikator
2
2
3
4
Die geringste zu erreichende Punktzahl für einen Patienten mit minimalem Risiko beträgt 1·2
+ 1·2 + 1·3 + 1·4 = 11 Punkte, die höchst mögliche Punktzahl beträgt 3·2 + 3·2 + 3·3 + 3·4 =
33 Punkte.
Beispiel: Ein Patient mit einer VC von 93%, einem PaO2 von 75%, ohne auffällige
Leberfunktion, aber mit deutlich erhöhtem kardialen Risiko (z.B. bei Zustand nach
Myokardinfarkt) bei einem Karnofsky-Index von 90% und guter Compliance erreichte 1·2 +
1·2 + 3·3 + 1·4 = 17 Punkte.
Der perioperative Verlauf wurde in vier Kategorien unterteilt:
Tabelle 10: Kategorien zur Bewertung des perioperativer Verlaufs [18].
normal
prolongiert
erschwert
letal
maschinelle Beatmung < 48h und / oder intensivmedizinische Betreuung ≤ 7d
maschinelle Beatmung 48h – 7d u./ o. intensivmedizinische Betreuung 7d – 21d
maschinelle Beatmung >7d u./ o. intensivmedizinische Betreuung >21d
Tod binnen 30d nach Operation
31
Durch die Analyse des Verhältnisses von Punktverteilung und perioperativer Letalität ordnete
man die Patienten drei unterschiedlichen Risikogruppen zu:
•
Gruppe mit niedrigem Risiko ~ 11-15 Punkten
•
Gruppe mit moderatem Risiko ~ 16-21 Punkten
•
Gruppe mit hohem Risiko ~ 22-33 Punkten
Im folgenden wurde dieses Bewertungssystem mit Erfolg prospektiv getestet und in einem
nächsten Schritt nur noch die Patienten mit niedrigem oder moderatem Risiko operiert.
Patienten mit mehr als 21 Punkten erhielten von vornherein eine konservative Therapie.
Die Zahl der perioperativen Todesfälle ließ sich so erheblich reduzieren [siehe 4.7., Seite 92].
32
1.7. Ziel dieser Arbeit
Dieser Arbeit möchte einen Beitrag leisten in der Diskussion um die präoperative
Patientenselektion bei Ösophagusresektion, um mitzuhelfen die Selektionskriterien an der
Universitätsklinik Freiburg zu optimieren und somit die Zahl der perioperativen Todesfälle
weiter zu verringern. Allerdings kann ihr dabei aufgrund ihres retrospektiven Charakters
lediglich eine orientiernde Funktion zukommen.
Die Auswertung der verfügbaren Krankenakten soll der Beantwortung folgender
Fragestellungen dienen:
•
Welcher Art waren die aufgetretenen perioperativen Komplikationen, in welcher
Häufigkeit waren sie zu beobachten und wann waren sie letal?
•
Wie korrelierte der präoperative Status der betroffenen Patienten mit der Art des
perioperativen Verlaufs ?
•
Wie korrelierten präoperativer Status und perioperativer Verlauf mit der Zielgröße
„Langzeitüberleben“?
Im weiteren liegt der Schwerpunkt der Arbeit auf der Auseinandersetzung mit dem von
Bartels et al. publizierten Präoperativscore [17,18]. Zum einen wird der Score retrospektiv auf
das Freiburger Untersuchungskollektiv angewendet, insbesondere um zu prüfen, ob die
perioperative Letalität unter jenen Patienten, die von Bartels et al. der Hochrisikogruppe
zugeordnet worden wären tatsächlich bedeutend höher war, als unter den übrigen. Zum
andern wird mit einer Auswahl von präoperativen Faktoren eine Regressionsanalyse
durchgeführt, um zu klären, ob sich auf dem Hintergrund der Freiburger Daten Hinweise auf
weitere Einflussgrößen mit prädiktivem Wert finden lassen, die von den von Bartels et al.
postulierten Faktoren abweichen.
Anschließend werden die gewonnenen Ergebnisse jenen der aktuellen Vergleichsliteratur
gegenüber gestellt.
33
2. Material und Methoden
2.1. Datenerhebung
Für diese Arbeit wurden Patientendaten zu 131 Ösophagusresektionen bei Ösophaguskarzinom gesammelt. Die Operationen wurden zwischen Januar 1992 und Januar 2003 in der
Abteilung für Allgemeine und Viszeralchirurgie der Universitätsklinik Freiburg durchgeführt.
Die
Datenerhebung
erfolgte
retrospektiv
durch
Auswertung
der
entsprechenden
Krankenblätter. Die Angaben zum Überlebensstatus wurden durch schriftliche Anfrage bei
den betreffenden Einwohnermeldeämtern ermittelt. Stichtag war hier der 15.04.2004.
Es folgt die Liste der erhobenen Parameter:
2.1.1. Allgemeine Patientendaten
•
Therapiejahr
•
Alter zum Operationszeitpunkt in Jahren
•
Geschlecht
2.1.2. Anamnestische Angaben zu Lebensgewohnheiten und Gesundheitszustand
Lebensgewohnheiten:
•
Regelmäßiger Alkoholkonsum (>2 mal pro Woche) aktuell bestehend oder in der
Vorgeschichte: ja/nein
•
Regelmäßiger Tabakkonsum: aktuell bestehend oder in der Vorgeschichte: ja/nein
Voroperationen:
•
Vorhergehende zervikale, thorakale oder abdominale Operationen: ja/nein; wenn
ja, Art des Eingriffs
Begleiterkrankungen:
•
kardiale Begleiterkrankung: ja/nein; wenn ja, Art der Erkrankung
•
pulmonale Begleiterkrankung: ja/nein; wenn ja, Art der Erkrankung
•
hepatische Begleiterkrankung: ja/nein; wenn ja, Art der Erkrankung
•
renale Begleiterkrankung: ja/nein; wenn ja, Art der Erkrankung
•
Vorbestehender Hypertonus: ja/nein
•
Vorbestehende Leberzirrhose: ja/nein
•
Vorbestehender Diabetes mellitus: ja/nein
•
Vorbestehendes Zweitmalignom: ja/nein; wenn ja, Art des Malignoms
34
2.1.3. Präoperative Tumordiagnostik
•
Endoskopische
Tumorlokalisation
im
Sinne
der
allgemeinen
klinisch-
topographische Klassifikation (1.4.1.)
•
Endoskopische Tumorausdehnung in cm
•
Präoperative Histologie nach Biopsie und histopathologisches Grading (1.4.5.)
•
Präoperatives Staging (1.4.7.) im Sinne der klinischen TNM-Klassifikation (1.4.3.)
und der Stadiengruppierung nach den Richtlinien der UICC/AJCC (1.4.6.)
2.1.4. Weitere präoperativ erhobene Befunde und Parameter
•
Compliance nach klinischer Einschätzung: gut/schlecht (1.6.1.5.)
•
Karnofsky-Index in % (1.6.1.5.)
•
Body mass index (BMI) in kg/m2
•
Gewichtsverlust in den letzten 6 Monaten vor Operation in % des vorherigen
Körpergewichts
Lungenvolumina und Blutgasanalyse:
Hier wurde jeweils der Absolutwert in Liter, beziehungsweise in Millimeter Quecksilbersäule erhoben, einschließlich des individuellen Referenzbereichs und des erreichten
prozentualen Anteils am individuellen Sollwert.
•
Inspiratorische Vitalkapazität (VC)
•
Forcierte exspiratorische Vitalkapazität (FEV1)
•
Peak exspiratory flow (PEF)
•
Maximaler exspiratorischer Flow bei 50% der forcierten Vitalkapazität (MEF50)
•
Arterieller Sauerstoffpartialdruck (PaO2) in mmHg
•
Arterieller Kohlendioxidpartialdruck (PaCO2) in mmHg
Laborparameter:
Die Messwerte wurden einschließlich des jeweils gültigen Referenzbereichs erhoben.
•
Thromboplastinzeit (Quick) in %
•
Partielle Thromboplastinzeit (PTT) in Sekunden
•
Gesamteiweiß (GE) im Serum in g/dl
•
Gesamtbilirubin im Serum in mg/dl
•
γ-Glutamyl-Transferase (GGT) im Serum in U/l
•
Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT) im Serum in U/l
•
Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) im Serum in U/l
•
Serum-Kreatinin in mg/dl
35
•
Serum-Harnstoff in mg/dl
Kardiologische Diagnostik und präoperative Risikoeinschätzung des Kardiologen:
•
Elektrokardiogramm (EKG) unauffällig: ja/nein
•
Röntgen-Thoraxbefund kardiologisch unauffällig: ja/nein
•
kardiologische Bewertung des operativen und perioperativen Risikos (je nach
Einzelfall unter Einbeziehung verschieden umfangreicher apparativer Diagnostik):
Risiko normal, erhöht oder deutlich erhöht
2.1.5. Angaben zur neoadjuvanten Therapie
•
Stattgehabte neoadjuvanten Therapie: ja/nein
•
Bei stattgehabte neoadjuvanten Therapie, Angaben zum Response:
komplett/partiell/kein Response (als kompletter Response wurden ypT0N0M0Befunde gewertet; partieller Response: ypTNM < dem klinischen TNM-Stadium;
kein Response: ypTNM ≥ dem klinischen TNM-Stadium)
2.1.6. Operation
•
Art des Resektionsverfahrens (1.5.2.1.)
•
Art des Ösophagusersatzes (1.5.2.3.)
•
Operationsdauer von Schnitt bis Naht in Minuten
•
Besonderheiten im operativen Verlauf in Stichworten
Grad der Lymphadenektomie:
•
Zervikale Lymphadenektomie: ja/nein
•
Thorakale Lymphadenektomie: ja/nein
•
Abdominale Lymphadenektomie: ja/nein
2.1.7. Pathologisches Staging
•
pTNM-Klassifikation (1.4.3.) und postoperative Stadiengruppierung nach den
Richtlinien der UICC/AJCC (1.4.6.)
•
Postoperative Histologie und histopathologisches Grading (1.4.5.)
•
Residualtumor-(R-)Klassifikation (1.4.1)
36
2.1.8. Perioperativer Verlauf
•
Dauer des stationären Aufenthalts in Tagen
•
Perioperativ verstorben: ja/nein; gewertet wurden alle Todesfälle während des
stationären Aufenthalts. Ferner wurden der präfinale Verlauf, das Sterbedatum und die
genaue Todesursache in Stichworten dokumentiert.
•
Perioperative Komplikationen (allgemein): ja/nein
•
Operative Revision während des stationären Aufenthalts: ja/nein; wenn ja, Art und
Zeitpunkt des Eingriffs
•
Postoperative Tracheotomie: ja/nein
Chirurgische Komplikationen:
•
Chirurgische Komplikationen (allgemein): ja/nein; wenn ja, Art der Komplikation
•
Blutung: ja/nein
•
Wundinfektion: ja/nein
•
Anastomoseninsuffizienz: ja/nein
•
Interponatsnekrose: ja/nein
•
Platzbauch: ja/nein
•
Magenausgangsstenose: ja/nein
•
Chylothorax: ja/nein
•
Rekurrensparese: ja/nein
•
Sonstige chirurgische Komplikationen: ja/nein
Pulmonale Komplikationen:
•
Pulmonale Komplikationen (allgemein): ja/nein; wenn ja, Art der Komplikation
•
Pneumonie: ja/nein
•
Akutes Lungenversagen (ARDS): ja/nein
•
Punktionswürdiger Pleuraerguß: ja/nein
•
Pleuraempyem: ja/nein
Kardiale Komplikationen:
•
Kardiale Komplikationen (allgemein): ja/nein; wenn ja, Art der Komplikation
Renale Komplikationen:
•
Renale Komplikationen (allgemein): ja/nein; wenn ja, Art der Komplikation
Hepatische Komplikationen:
•
Hepatische Komplikationen (allgemein): ja/nein; wenn ja, Art der Komplikation
Psychiartrische Komplikationen:
•
Hirnorganisches Psychosyndrom (HOPS): ja/nein
37
•
Depressive Reaktion im Rahmen der Krankheitsverarbeitung: ja/nein
Gastrointestinale Komplikationen:
•
Gastrointestinale Komplikationen (allgemein): ja/nein; wenn ja, Art der
Komplikation
•
Ileus: ja/nein
•
Ösophagusstenose: ja/nein
•
Ulcus im Mageninterponat: ja/nein
Weitere Komplikationen:
•
Sepsis: ja/nein
•
Mediastinitis: ja/nein
•
Peritonitis: ja/nein
•
Multiorganversagen (MOV): ja/nein
•
Sonstige Komplikationen: ja/nein; wenn ja, Art der Komplikation
2.1.9. Langzeitüberleben
•
Überlebensstatus: Patient bis zum Stichtag 15.04.2004 verstorben: ja/nein; wenn ja,
Sterbedatum
38
2.2. Verfügbarkeit der Daten
Die ursprünglich Absicht, lediglich vollständige Datensätze zu verwenden, ließ sich aufgrund
des retrospektiven Charakters dieser Arbeit nicht verwirklichen. Nur 122 der 131 statistisch
ausgewerteten Datensätze sind komplett.
Von den 154 durchgesehen Krankenakten waren etwa 15% so unvollständig, dass es nicht
sinnvoll erschien, diese in die Auswertung mit einzubeziehen. Um das Untersuchungskollektiv aber nicht weiter zu dezimieren, wurden auch solche Datensätze berücksichtigt, bei
denen einzelne Angaben fehlen.
Die Verfügbarkeit der meisten Daten liegt bei > 98%; nur die Angaben zur endoskopischen
Tumorausdehnung und zur Operationsdauer fehlen etwas häufiger; ihre Verfügbarkeit liegt
bei 95,4%, beziehungsweise bei 93,1%. Eine genaue Übersicht gibt Tabelle 11.
Die Risikoanalyse nach Bartels et al. konnte retrospektiv mit 130 dieser 131 Datensätze
durchgeführt werden.
Tabelle 11: Verfügbarkeit der erhobenen Daten; jene 15 der 48 Bereiche oder Einzelparameter, deren Verfügbarkeit eingeschränkt war, sind fett hervorgehoben.
zu 2.1.1. Allgemeine Patientendaten
Alter
131/131
Geschlecht
131/131
100%
100%
Therapiejahr
131/131 100%
zu 2.1.2. Anamnestische Angaben zu Lebensgewohnheiten und Vorbefunden
Alkoholanamnese
131/131 100%
Raucheranamnese
131/131 100%
Voroperationen
131/131 100%
Begleiterkrankungen
131/131 100%
2.1.3. Präoperative Tumordiagnostik
Endoskop. Lokalisation
131/131
Präoperative Histologie
131/131
cTNM-Klassifikation
130/131
100%
100%
99,2%
Endoskop. Ausdehnung 125/131 95,4%
Präoperatives Grading
131/131 100%
2.1.4. Präoperativ erhobene Befunde und Parameter
Compliance
131/131 100%
Body mass index
Karnofsky-Index
131/131 100%
Gewichtsverlust
VC
130/131 99,2% PEF
FEV1
130/131 99,2% MEF50
PaO2
130/131 99,2% PaCO2
Quick
130/131 99,2% PTT
Gesamteiweiß
129/131 98,5% Gesamtbilirubin
GGT
129/131 98,5% GOT
GPT
131/131 100%
Serum-Kreatinin
131/131 100%
Serum-Harnstoff
EKG
131/131 100%
Röntgen-Thorax
Kardiale Risikobewertung 131/131 100%
131/131
131/131
130/131
129/131
130/131
130/131
130/131
131/131
100%
100%
99,2%
98,5%
99,2%
99,2%
99,2%
100%
131/131 100%
131/131 100%
39
2.1.5. Angaben zur neoadjuvanten Therapie
Angaben zur Therapie
131/131 100%
Angaben zum Response
96/96
2.1.6. Operation
Resektionsverfahrens
Operationsdauer
100%
93,1%
Art des Öso.-Ersatzes
Lymphadenektomie
130/131 99,2%
129/131 98,5%
100%
100%
R-Klassifikation
postoperatives Grading
131/131 100%
131/131 100%
Überlebensstatus
Perioperative Morbidität
115/115 100%
131/131 100%
131/131
122/131
2.1.7. Pathologisches Staging
pTNM-Klassifikation
131/131
postoperative Histologie
131/131
2.1.8. Peri- und postoperativer Verlauf
Aufenthaltsdauer
115/115 100%
Perioperative Mortalität
131/131 100%
100%
40
2.3. Statistische Auswertung
Neben der deskriptiven Darstellung des erhobenen Datenmaterials ging es zunächst darum,
die verschiedenen präoperativen Parameter und die perioperativen Ereignisse mittels
statistischer Standardverfahren miteinander in Beziehung zu setzen.
Aufgrund des meist binären Charakters der erhobenen Daten ließ sich dabei in einem großen
Teil der Fälle Fisher`s Exact Test, ein χ²-Vierfeldertest für unabhängige Stichproben,
anwenden [65,92]. Viele stetig-quantitativen Merkmale konnten zuvor in binäre transformiert
werden. So wurde bei den erhobenen Laborparametern und Lungenvolumina letztlich nur
berücksichtigt, ob die Werte im jeweils aktuell geltenden Referenzbereich lagen oder nicht;
bei weiteren stetigen Größen wie etwa Alter oder Body mass index ließen sich
Vergleichsgruppen bilden (zum Beispiel: Patienten < 70 Jahre versus Patienten ≥ 70 Jahre).
Ansonsten wurde bei stetig-quantitativen Merkmalen Student`s t-Test für unabhängige
Stichproben verwendet, falls allerdings nicht von einer Normalverteilung ausgegangen
werden konnte wurde der Mann-Whitney U-Test angewandt [65,92]. Es galt jeweils die exakte
zweiseitige Signifikanz, beim Mann-Whitney U-Test die asymptotische zweiseitige
Signifikanz. Als Signifikanzniveau wurde p< 0,05 angenommen.
Dann erfolgte die retrospektive Anwendung der Risikoanalyse nach Bartels et al., wie unter
1.6.3. beschrieben.
Bezüglich der Analyse des Langzeitüberlebens wurde zunächst eine Kaplan-Meier-Kurve
erstellt, dann mögliche Einflussfaktoren mittels Logrank-Test geprüft [65,92].
Dieser Teil der statistischen Analyse erfolgte mit Hilfe des Programmsystems SPSS für
Windows (Version 11.5.).
Mit dem selben Datenmaterial wurde zudem eine Logistische Regressionsanalyse
durchzuführt. Zielgrößen waren zum einen das Auftreten pulmonaler und chirurgischer
Komplikationen, zum andern die perioperative Letalität. Dieses Verfahren dient zur
Ermittlung von Beziehungen zwischen den geprüften Einflussgrößen, um die Kombination
derjenigen zu bestimmen, welche gemeinsam die Zielgröße am stärksten beeinflussen [92].
Dieser Teil der statistischen Analyse erfolgte mit Hilfe des Programmsystems SAS. Auch hier
galt das Signifikanzniveau p< 0,05.
41
3. Ergebnisse
3.1. Präoperativ erhobene Parameter
3.1.1. Allgemeine Patientendaten
Patientenverteilung nach Therapiejahr und Histologie:
Bei den 131 verwendeten Datensätzen entfielen auf ein Therapiejahr durchschnittlich 10,7
Ösophagusresektionen. Dabei schwankte die Anzahl der erfassten Eingriffe zwischen 4 im
Gesamtjahr 1993 und 15 im Gesamtjahr 1997 [Abbildung 5].
In 86 Fällen (65,6%) handelte es sich um ein Plattenepithelkarzinom, in 42 Fällen (32,1%) um
ein Adenokarzinom, bei zwei Patienten (1,5%) um ein undifferenziertes und einmal um ein
kleinzelliges Karzinom (0,8%).
Abbildung 5: Patientenverteilung nach Therapiejahr (1/1991-1/2003) unter
Berücksichtigung der Histologie
16
14
12
10
Anzahl
8
6
4
2
0
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
Gesamtkollektiv n=131
13
10
4
12
10
10
15
10
9
7
14
14
2003
3
Plattenepithel-Ca n=86
10
7
2
8
7
7
12
7
4
5
11
4
2
Adeno-Ca n=42
3
3
2
3
3
2
3
3
5
2
3
9
1
sonstige n=3
0
0
0
1
0
1
0
0
0
0
0
1
0
Geschlecht:
Von den 131 Patienten waren 106 Männer (80,9%) und 25 Frauen (19,1%). In der
Patientengruppe mit Plattenepithelkarzinom war der Anteil an Frauen im t-Test tendenziell
höher (p= 0,058), als in jener mit Adenokarzinom [Tabelle 12, Seite 42].
42
Tabelle 12:
Merkmal
♂
e
Geschlecht
Gesamt
absolut
%
106
80,9
25
♀
19,1
Plattenepithel-Ca
absolut
%
65
75,6
21
n=86
n=131
Adeno-Ca
absolut
%
38
90,5
24,4
4
n=42
p=0,058
9,5
Alter zum Operationszeitpunkt:
Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 58,7 Jahren, der Altersmedian bei 60 Jahren. Im
t-Test bestand hier weder zwischen Männern und Frauen (p=0,189), noch zwischen Patienten
mit Adeno- und Plattenepithelkarzinom (p=0,263) ein signifikanter Unterschied [Tabelle 13].
Insgesamt 15 Personen (11,4%) waren 70 Jahre oder älter.
Tabelle 13:
Alter bei OP
[Jahre]
Minimum
Maximum
Mittelwert
Median
Gesamt
n=131
36
77
58,7
60
Adeno-Ca
n=42
37
72
60,1
61
PlattenepithelCa n=86
36
77
58,2
58,5
♀
n=106
36
77
59,2
59,5
♂
n=25
42
70
56,6
60
3.1.2. Anamnestische Angaben zu Lebensgewohnheiten und Gesundheitszustand
Alkohol- und Nikotinanamnese:
Regelmäßiges Rauchen und regelmäßiger Alkoholkonsum wurden in 79,4% beziehungsweise
80,9% der Fälle angegeben. Im Gegensatz zu den Patienten mit Adenokarzinom war die
Korrelation zwischen einer positiven Alkohol- und Nikotinanamnese und dem Bestehen eines
Plattenepithelkarzinoms mit p<0,0001 und p=0,001 hoch signifikant [Tabelle 14 und 15].
Tabelle 14:
Merkmal
Ja
Nikotinanamnese
positiv
Nein
Gesamt
absolut
%
104
79,4
27
n=131
20,6
Plattenepithel-Ca
absolut
%
76
88,4
10
n=86
11,6
Adeno-Ca
absolut
%
25
59,5
17
n=42
p<0,0001
40,5
43
Tabelle 15:
Merkmal
Ja
Alkoholanamnese
positiv
Nein
Gesamt
absolut
%
106
80,9
25
19,1
Plattenepithel-Ca
absolut
%
77
89,5
9
n=86
Adeno-Ca
absolut
%
26
61,9
10,5
16
n=42
p=0,001
n=131
38,1
Voroperationen und Begleiterkrankungen:
Laut Krankenakte war bei 75 Patienten (57,3%) in anderem Zusammenhang bereits eine
Operationen im Bereich von Hals, Thorax oder Abdomens erfolgt [Tabelle 16].
Tabelle 16:
Voroperation im Bereich des Abdomens
Voroperation im Bereich des Halses
Voroperation im Bereich des Thorax
Häufigkeit
absolut
63
23
8
%
48,1
17,6
6,1
Bei 110 Patienten (84%) bestand zum Operationszeitpunkt, ungeachtet des Schweregrades,
mindestens eine Begleiterkrankung [Tabelle 17].
Tabelle 17:
Bereich ( n= 131)
Keine Begleiterkrankungen
1-3 Begleiterkrankungen
> 3 Begleiterkrankungen
Hypertonus
Pulmonale Begleiterkrankungen
Kardiale Begleiterkrankungen
Anderer maligner Tumor in der Anamnese
Diabetes mellitus
Hepatische Begleiterkr. (einschl. Zirrhose)
Eingeschränkte Nierenfunktion
Leberzirrhose
Häufigkeit
absolut
21
99
11
60
39
36
15
9
7
4
3
%
16
75,6
8,4
45,8
29,8
27,4
11,5
6,9
5,3
3,1
2,3
Bezüglich der Häufigkeit von Voroperationen und Begleiterkrankungen gab es keinerlei
signifikanten Unterschiede zwischen den histologischen Subtypen.
44
3.1.3. Präoperative Tumordiagnostik mit Standardverfahren [1.4.7.]
In mehr als der Hälfte der Fälle (58,8%) lag die Tumorlokalisation im distalen Bereich der
Speiseröhre, bei den Adenokarzinomen mit 85,7% allerdings besonders häufig. Ein
Plattenepithelkarzinom betraf den zervikalen Ösophagus. Bei einem Patienten trat ein
plattenepitheliales Doppelkarzinom im proximalen und distalen Anteil des thorakalen
Ösophagus auf.
In der endoskopischen Diagnostik betrug die intraluminal nachweisbare Tumorausdehnung
bei 61,8% der Patienten zwischen 5 und 10cm, bei 24,4% war der Tumor kleiner als 5cm, bei
3,1% größer als 5cm; acht Patienten hatten zu diesem Zeitpunkt bereits eine Tumorstenose
und in sechs Fällen fehlten detaillierte Untersuchungsbefunde [Tabelle 18].
Tabelle 18:
Merkmal
oberes
Drittel
Endoskopische
Tumorlokalisation
Plattenepithel-Ca
absolut
%
10,5
9
Adeno-Ca
absolut
%
0
0
mittleres
Drittel
43
32,8
37
43
6
14,3
unteres
Drittel
77
58,8
38
44,2
36
85,7
cervical
1
0,8
1
1,2
0
0
Doppel-Ca
1
0,8
1
1,2
0
0
n= 131
32
24,4
n= 86
23
26,7
n= 42
8
19
5-10 cm
81
61,8
52
60,5
28
66,7
> 5 cm
4
3,1
1
1,2
3
7,1
Stenose
8
6,1
7
8,1
1
2,4
k.A.
6
4,6
3
3,5
2
4,8
< 5 cm
Endoskopische
Tumorausdehnung
(gruppiert)
Gesamt
absolut
%
6,9
9
n= 131
n= 86
n= 42
Bei 129 Patienten (98,5%) erfolgte die Ösophagusresektion in kurativer Absicht, d.h. es war
klinisch von einem Tumor ≤ cT3 auszugehen, ohne dass Verdacht auf eine
Fernmetastasierung bestand. Immerhin 48,1% hatten ein präoperatives Tumorstadium ≤ II a
45
und damit keinen Verdacht auf positive Lymphknoten. Bei zwei Patienten musste vor dem
Eingriff bereits ein T4-Tumor beziehungsweise eine Fernmetastasierung vermutet werden;
hier diente die Ösophagusresektion der Befundsicherung und der palliativen Therapie. In
einem Fall war der präoperativ vermutete Lymphknotenstatus und damit das entsprechende
UICC-Stadium retrospektiv nicht mehr zu ermitteln [Tabelle 19].
Tabelle 19:
Merkmal
0
präoperatives
UICC-Stadium
Tumorausdehn.
in der
präoperativen
Diagnostik
Gesamt
absolut
%
0
0
Plattenepithel-Ca
absolut
%
0
0
Adeno-Ca
absolut
%
0
0
I
9
6,9
8
9,3
1
2,4
II a
54
41,2
32
37,2
21
50
II b
16
12,2
10
11,6
4
9,5
III
49
37,4
35
40,7
14
33,3
IV a
0
0
0
0
0
0
IV b
2
1,5
0
0
2
4,8
k.A.
1
0,8
1
1,2
0
0
≤T2
n= 131
46
35,1
n= 86
32
37,2
n= 42
11
26,2
T3/T4
85
64,9
54
n= 86
n= 131
62,8
31
n= 42
p= 0,238
73,8
3.1.4. Weitere präoperativ erhobene Befunde und Parameter
Karnofsky-Index und Compliance:
Während beim Karnofsky-Index zwischen den Patienten mit Adeno- und Plattenepithelkarzinom im Mittel keinen wesentlicher Unterschied bestand (p= 0,195), war die Gruppe der
Patienten mit neoadjuvanter Therapie derjenigen ohne signifikant überlegen (p= 0,010). Der
Mittelwert im Gesamtkollektiv betrugen 86%, der Median 90% [Tabelle 20, Seite 46].
19,1% der Patienten hatten präoperativ einen reduzierten Allgemeinzustand mit einem
Karnofsky-Index < 80%.
Bei sieben Patienten (5,3%) wurde die Compliance bereits vor dem Eingriff als beeinträchtigt
eingeschätzt; auch hier bestand kein Unterschied zwischen den histologischen Subtypen.
46
Tabelle 20:
KarnofskyIndex
[%]
Minimum
Maximum
Mittelwert
Median
Gesamt
n= 131
Adeno-Ca
n= 42
PlattenepithelCa n= 86
50
100
86
90
60
100
88,1
90
50
100
85,2
90
Neoadj. Therapie
nein n=
ja n=
35
96
50
60
100
100
87,6
81,7
90
80
Body-Mass-Index und Gewichtsverlust [%]:
Mittelwert und Median im Gesamtkollektiv betrugen beim Body-Mass-Index jeweils 23,3
kg/m2. Bei den Patienten mit Adenokarzinom war er signifikant höher, als bei jenen mit
Plattenepithelkarzinom (p= 0,002), und auch bei den Männern tendenziell höher, als bei den
Frauen (p= 0,066) [Tabelle 21]. Insgesamt ließen sich 37 Patienten (28,3%) als übergewichtig
einzustufen (BMI > 25), ohne dass hier jedoch ein relevanter Unterschied zwischen den
histologischen Subtypen oder zwischen den Geschlechtern bestand.
Tabelle 21:
BMI vor OP
[kg/m2]
Minimum
Maximum
Mittelwert
Median
Gesamt
n= 131
15,7
41,2
23,3
23,3
Adeno-Ca
n= 42
17,9
41,2
25,1
24,6
PlattenepithelCa n= 86
15,7
36,6
22,5
21,9
männlich
n= 106
15,7
41,2
23,7
23,5
weiblich
n= 25
16
34,4
21,8
20,7
Der Gewichtsverlust betrug im Mittel 8,5%, der Median lag hier bei 7,8%. 58 Personen
(44,3%) verloren präoperativ mehr als 10% ihres Körpergewichts. Es gab weder in bezug auf
die Histologie (p= 0,776), noch bezüglich des präoperativen Therapiemodus (p= 0,179) einen
bemerkenswerten Unterschied zwischen den jeweiligen Gruppen [Tabelle 22].
Tabelle 22:
Gewichtsverlust Gesamt
[%]
n= 131
Adeno-Ca
n= 42
PlattenepithelCa n= 86
Minimum
Maximum
Mittelwert
Median
0
21,3
8,2
6,7
0
26,2
8,6
8
0
26,2
8,5
7,8
neoadj. Therapie
ja
nein
n= 96
n= 35
0
0
26,2
21,2
9
7,1
8
6,4
47
Laborparameter:
Nur 35 Personen zeigten hinsichtlich der hier betrachteten Blutuntersuchungen keinerlei
Auffälligkeiten. Eine Übersicht über die Häufigkeit der jeweils auffälligen Befunde gibt
Tabelle 23. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Patienten mit
unterschiedlicher Histologie.
Tabelle 23:
Parameter
n=
PTT
Gesamteiweis
GGT
Serum-Harnstoff
Quick
GPT
Serum-Kreatinin
GOT
Gesamtbilirubin
130
129
129
131
130
131
131
131
130
Häufigkeit von Befunden außerhalb des
geltenden Referenzbereichs
absolut
%
47
36,2
42
32,6
34
26,4
14
10,7
7
5,4
7
5,3
7
5,3
6
4,6
5
3,8
Lungenfunktionsprüfung:
Nur in 13 Fällen war die gesamte Lungenfunktionsprüfung einschließlich Blutgasanalyse
unauffällig. Einen Überblick über die Häufigkeit von Untersuchungsbefunden außerhalb des
jeweils gültigen Referenzbereichs gibt Tabelle 24. Bei keinem der Parameter gab es dabei
einen signifikanten Unterschiede zwischen den histologischen Subtypen.
Tabelle 24:
Parameter
n=
PaCO2
PEF
PaO2
MEF50
FEV1
VC
130
130
130
129
130
130
Häufigkeit von Befunden außerhalb des
individuellen Referenzbereichs
absolut
%
59
45,4
54
41,5
51
39,2
43
33,3
28
21,5
22
16,9
Kardiologischen Diagnostik:
Das Elektrokardiogramm (EKG) war bei 71,7% der Patienten unauffällig. Nur zwei hatten
einen kardiologisch bedeutsamen Röntgen-Thorax-Befund.
48
Unter Einbeziehung einer dem jeweiligen Fall angemessenen, verschieden umfangreichen
apperativen Diagnostik galten 96 der 131 Patienten (73,3%) aus kardiologischer Sicht als
Personen mit normalem intra- und perioperativem Risiko. Bei 32 Patienten (24,4%) galt das
Risiko als erhöht und bei drei (2,3%) als sehr hoch. Auch hier bestand kein signifikanter
Unterschied zwischen den histologischen Subtypen.
3.1.5. Angaben zur Neoadjuvanten Therapie
Zum systematischen Einsatz einer neoadjuvanter Therapie kam es erst ab Ende des Jahres
1993, ab diesem Zeitpunkt dann aber bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten: von den
104 Patienten, die ab Januar 1994 operiert wurden, wurden 95 Personen (91,3%)
vorbehandelt.
Abbildung 6: Patientenverteilung nach Therapiejahr und präoperativem
Behandlungsmodus
16
14
12
10
8
6
4
2
0
1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Gesamtkollektiv n=131
13
10
4
12
10
10
15
10
9
7
14
14
3
keine neoadj. Therapie n=35
13
10
3
2
0
2
2
0
2
0
1
0
0
neoadjuvante Therapie n=96
0
0
1
10
10
8
13
10
7
7
13
14
3
Insgesamt erhielten 96 Patienten (73,3%) eine neoadjuvante Therapie [Abbildung 6]; das
durchgeführte
Therapieprotokoll
ist
unter
1.5.1.
erläutert
[Abbildung
3].
Ein
histopathologisch gesicherter, kompletter Response fand sich nur bei 19,8% der
Vorbehandelten; zwar lag dieser Anteil bei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom mit
49
25,8% deutlich höher als bei jenen mit Adenokarzinom mit 9,7%, der Unterschied war aber
mit p= 0,101 nicht signifikant [Tabelle 25].
Tabelle 25:
Merkmal
Ja
Neoadjuvante
Therapie
Response
bei neoadjuvanter
Therapie
Gesamt
absolut
%
96
73,3
Nein
35
komplett
n= 131
19
19,8
partiell
49
kein
Response
28
n= 96
Plattenepithel-Ca
absolut
%
62
72,1
24
n= 86
11
n= 42
26,2
16
p=1
25,8
3
9,7
51
27
43,5
20
64,5
29,2
19
30,6
8
25,8
26,7
n= 62
27,9
Adeno-Ca
absolut
%
31
73,8
n= 31
50
3.2. Angaben zur Operation
Operatives Vorgehen:
In Abhängigkeit von Tumorgröße, Tumorlokalisation, dem Grad des präoperativ vermuteten
Lymphknotenbefalls und der körperlichen Verfassung des Patienten erfolgte der Eingriff in
111 Fällen transthorakal (84,7%) und in 20 Fällen transhiatal (15,3%). Wegen der meist
weiter distal gelegenen Tumorlokalisation entschieden sich die Operateure beim
Adenokarzinom häufiger für den transhiatalen Zugang (p= 0,058). Zur Wiederherstellung der
Speisepassage wurde in 126 Fällen (96,2%) ein Schlauchmageninterponat und in vier Fällen
(3%) ein Koloninterponat verwendet. In einem Fall (0,8%) wurde die Kontinuität vorläufig
nicht wiederhergestellt.
92,2% der Patienten wurden abdominel und 86,8% thorakal lymphadenektomiert. Es bestand
kein relevanter Unterschied zwischen den histologischen Subtypen. Bei elf Patienten mit
Plattenepithelkarzinom erfolgte aufgrund eines weit proximal gelegenen Tumors allerdings
zudem eine zervikale Lymphadenektomie.
Operationsdauer:
Die mittlere Operationsdauer betrug 468,6 Minuten. Zwischen Operationsdauer und
histologischem Befund gibt es keine bedeutende Korrelation (p= 0,2567). Allerdings wird die
Länge des Eingriffs natürlich vom Operationsverfahren mitbestimmt. In der Gruppe mit
„stumpfer“ Dissektion ist die mittlere Dauer des Eingriffs im t-Test hochsignifikant kürzer als
bei den Patienten bei denen der transthorakale Zugang gewählt wurde (p< 0,0001) [Tabelle
26].
Tabelle 26:
OP-Dauer
[min]
Minimum
Maximum
Mittelwert
Median
Gesamt
n= 122
180
760
468,6
480
Adeno-Ca
n= 38
200
650
451
467,5
Plattenep.-CA
n= 81
240
760
477,1
490
transthor.
n= 103
300
760
495
492,5
stumpf
n= 19
180
600
327,9
300
51
3.3. Pathologisches Staging und Grading
Wie bereits unter 3.1.5. beschrieben befanden sich nach vorangegangener neoadjuvanter
Therapie 19 Patienten im histologisch gesicherten Stadium einer Vollremission. Zudem
erwiesen sich drei der zunächst als T1 kategorisierten Tumoren postoperativ als Carcinoma in
situ. Damit konnten insgesamt 16,8% der Operierten dem pathologischen UICC-Stadium 0
zugeordnet werden. Bei 56,5% wurde ein Tumor der Kategorie ≤ T2 entfernt. Bei immerhin
48,8% der Patienten (Stadium 0 + I + II a) war keiner er exzidierten Lymphknoten positiv,
15,3% befanden sich postoperativ im Stadium II b, 26,7% im Stadium III und 12 Patienten
mussten dem Stadium IV zugeordnet werden [Tabelle 27].
Tabelle 27:
Merkmal
0
pathologisches
UICC-Stadium
nach OP
Tumorausdehn.
in der
postoperativen
Pathologie
Gesamt
absolut
%
22
16,8
Plattenep.-Ca
absolut
%
18
20,9
Adeno-Ca
absolut
%
4
9,5
I
7
5,3
5
5,8
2
4,8
II a
35
26,7
24
27,9
11
26,2
II b
20
15,3
9
10,5
10
23,8
III
35
26,7
24
27,9
10
23,8
IV a
3
2,3
3
3,5
0
0
IV b
9
6,9
3
3,5
5
11,9
k.A.
0
0
0
0
0
0
≤ pT2
n= 131
74
56,5
n= 86
48
55,8
n= 42
24
57,1
pT3/4
57
43,5
38
n= 86
n= 131
44,2
18
n= 42
42,9
p= 1
4,6% der Tumoren waren gut differenziert, 50,4% mäßig und 41,2% schlecht. Zwei Tumoren
wurden als undifferenziert beurteilt. Bei drei Präparaten ließ sich nach stattgehabter
neoadjuvanter Therapie keine verbindliche Aussage mehr treffen.
52
In 93,1% der Fälle erfolgte eine R0-Resektion, vier mal wurde R1-reseseziert, und in fünf
Fällen handelte es sich um einen lokal so fortgeschritten Befund, dass intraoperativ
makroskopische Tumoranteile belassen werden mussten [Tabelle 28].
Tabelle 28:
Merkmal
1
pathologisches
Grading
Residualtumor Klassifikation
Gesamt
absolut
%
4,6
6
Plattenep.-Ca
absolut
%
4
4,7
Adeno-Ca
absolut
%
2
4,8
2
66
50,4
50
58,1
16
38,1
3
54
41,2
31
36
22
52,4
4
2
1,5
0
0
0
0
k.A.
3
2,3
1
1,2
2
4,8
0
n= 131
122
93,1
n= 86
80
93
n= 42
39
92,9
1
4
3,1
4
4,7
0
0
2
5
3,8
2
2,3
3
7,9
n= 131
n= 86
n= 42
53
3.4. Perioperativer Verlauf
3.4.1. Dauer des postoperativen stationären Aufenthalts
Unter Einbeziehung der perioperativ Verstorbenen lag die mittlere Dauer des stationären
Aufenthaltes bei 33,8 Tagen, der Median bei 25 Tagen [Tabelle 29]. Abbildung 7 zeigt die
Verteilung der Verweildauer kumuliert in 10-Tages-Intervallen.
Abbildung 7: Dauer des postoperativen Krankenhausaufenthalts (n=131)
Dabei hatte die Gruppe der Patienten mit Adenokarzinom mit 29,4 Tagen im Mittel einen
signifikant kürzeren stationären Aufenthalt als die der Patienten mit Plattenepithelkarzinom
mit 36,5 Tagen (Mann-Whitney U-Test: p= 0,011). Die Mittelwerte in den Gruppen mit und
ohne neoadjuvante Therapie zeigten zwar mit 36,2 und 27,4 Tagen einen noch deutlicheren
Unterschied, mit p= 0,071 wurde das geltende Signifikanzniveau aber nicht erreicht. Auch die
Patienten von 65 Jahren oder älter unterschieden sich hier nicht signifikant von den jüngeren
(p= 0,690).
Tabelle 29:
Aufenthalt
nach OP
[Tage]
Minimum
Maximum
Mittelwert
Median
Gesamt
n= 131
Adeno-Ca
n= 42
Plattenep.-CA
n= 86
1
238
33,8
25
13
113
29,4
20
1
238
36,5
29,5
neoadj. Therapie
ja
nein
n= 96
n= 35
1
7
238
104
36,2
27,4
27
21
54
Von wesentlichem Einfluss war hingegen vor allem die Morbidität: Bei Personen ohne
therapiepflichtige perioperative Ereignisse war die Aufenthaltsdauer mit durchschnittlich 18,2
Tagen nur halb so lang, wie bei den übrigen mit durchschnittlich 36,5 Tagen (Mann-Whitney
U-Test: p< 0,0001). Ferner lag die Aufenthaltsdauer bei den Patienten mit einer bis drei
Komplikationen mit durchschnittlich 26,8 Tagen mit p< 0,0001 deutlich unter den
durchschnittlich 62,9 Tagen in der Gruppe mit vier und mehr Komplikationen.
Betrachtet man nur die 115 Patienten, die perioperativ überlebten, lag die mittlere Dauer des
Krankenhausaufenthaltes bei 34,8 Tagen, der Median bei 17,5 Tagen. Das Maximum waren
auch hier 238 Tage, das Minimum elf Tage.
55
3.4.2. Perioperative Morbidität
Bei 112 der 131 Personen (85,5% des Gesamtkollektivs) kam es während des perioperativen
Verlaufs zu therapiepflichtigen Komplikationen; diese waren am häufigsten pulmonaler Art
(bei 64,1% der Operierten) oder betrafen den chirurgischen Bereich (bei 54,2% der
Operierten). Dabei waren die Betroffenen in der überwiegenden Zahl der Fälle mit mehr als
einer Komplikation konfrontiert [Tabelle 30].
Tabelle 30:
Keine Komplikationen
1-3 Komplikationen
Mehr als 3 Komplikationen
Häufigkeit des Auftretens
absolut
%
19
14,5
82
62,6
30
22,9
Insgesamt betrachtet waren Patienten mit Plattenepithelkarzinom gegenüber jenen mit
Adenokarzinom von Komplikationen signifikant häufiger betroffen (p= 0,024). Zudem war in
der Gruppe der Personen mit Komplikationen der Karnofsky-Index im t-Test signifikant
niedriger (p= 0,002). Einen Einfluss weiterer präoperativ ermittelbarer Parameter auf das
generelle Auftreten perioperativer Morbidität war nicht nachweisbar. Insbesondere machte es
keinen Unterschied, ob die Operierten zuvor neoadjuvant behandelt wurden oder nicht (p=
0,586).
Tabelle 31 gibt eine Überblick zur Häufigkeit der Komplikationen bezüglich der Verteilung
auf die einzelnen Organsysteme. Die Zahlen geben an, wie viele der 131 Patienten von
mindestens einer Komplikation aus diesem Bereich betroffen waren. Organbeteiligungen im
Rahmen eines Multiorganversagens sind hier nicht berücksichtigt.
Tabelle 31:
Pulmonale Komplikationen
Chirurgische Komplikationen
Kardiale Komplikationen
Psychiartrische Komplikationen
Gastrointestinale Komplikationen
Renale Komplikationen
Hepatische Komplikationen
*Mehrfachnennungen möglich
Anzahl der betroffenen Patienten*
absolut
%
84
64,1
71
54,2
27
20,6
9
6,9
8
6,1
3
2,3
2
1,5
56
Im weiteren folgt die Darstellung der einzelnen Arten von Ereignissen geordnet nach eben
diesen Bereichen. Genannt werden jeweils die absolute Häufigkeit des Auftretens der
Komplikation, der prozentuale Anteil der betroffenen Patienten und die Korrelation mit den
unter 3.1. und 3.2. genannten, präoperativen Parametern, sofern das entsprechende
Testergebnis entweder signifikant oder von sonstiger Bedeutung ist.
Auf die Beziehungen zwischen perioperativer Morbidität und Letalität wird unter 3.4.3
eingegangen (Seite 63).
Die Ergebnisse der Regressionsanalyse für das Auftreten chirurgischer und pulmonaler
Komplikationen und letaler Verläufe finden sich unter 3.4.4. (Seite 67).
Pulmonale Komplikationen:
Bei 84 der Operierten (64,1%) wurde mindestens eine der nachfolgend aufgeführten
pulmonalen Komplikationen beobachtet [Tabelle 32].
Tabelle 32:
Art der Komplikation
Absolute Häufigkeit
des Auftretens*
Pneumonien
Punktionswürdiger Pleuraerguss
ARDS
Pleuraempyem
57
49
9
5
Anteil der
betroffenen
Patienten [%]
43,5
37,4
6,9
3,8
*Mehrfachnennungen möglich
Eine signifikante Häufung pulmonaler Morbidität fand sich bei Patienten, die präoperativ
einen Karnofsky-Index < 80% aufwiesen (p= 0,005) und bei pulmonal Vorerkrankten
(p=0,018).
Pneumonien waren mit 57 Fällen von der größten klinischen Bedeutung: Patienten mit
Plattenepithelkarzinom waren hier gegenüber Patienten mit Adenokarzinom signifikant
häufiger betroffen (p= 0,038). Vor allem erkrankten aber Personen mit einem präoperativ
reduzierten Karnofsky-Index < 80% (p= 0,005) besonders oft an einer Pneumonie; auch eine
positive Raucheranamnese (p= 0,050) und das Bestehen pulmonaler Vorerkrankungen
(p=0,022) schienen hier zu prädisponieren.
Ein punktionswürdiger Pleuraerguss trat bei Patienten mit einem Karnofsky-Index < 80%
ebenfalls signifikant häufiger auf (p= 0,005); diese Komplikation wurde allerdings noch öfter
bei Patienten mit einem abweichenden arteriellen CO2-Partialdruck beobachtet (p= 0,001).
57
Chirurgische Komplikationen:
71 Patienten (54,2%) waren von mindestens einer der in Tabelle 33 aufgeführten
chirurgischen
Komplikationen
betroffen.
Bezüglich
der
Häufigkeit
spielte
die
unterschiedliche Histologie und die Höhe des präoperativen Karnofsky-Index keine Rolle,
wohl aber die neoadjuvante Therapie: Vorbehandelte Personen erkrankten hier signifikant
häufiger (p= 0,017).
Tabelle 33:
Art der Komplikation
Absolute Häufigkeit
des Auftretens*
Rekurrensparese
Anastomoseninsuffizienz
Wundinfekt
Magenausgangsstenose
Chylothorax
Interponatsnekrose
Blutung
Bronchial- oder Trachealleck
Collare oder mediastinale Fistel
Platzbauch
Enterothorax
Akzessoriusläsion
Hämatoperineum
Fasziendehiszens
39
20
18
10
7
3
2
2
2
1
1
1
1
1
Anteil der
betroffenen
Patienten [%]
29,8
15,3
13,7
7,6
5,3
2,3
1,5
1,5
1,5
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
*Mehrfachnennungen möglich
Kardiale Komplikationen:
Bei 27 Personen (20,6%) wurde je eine, der nachfolgend aufgeführten kardialen
Komplikationen beobachtet [Tabelle 34, Seite 58]. Personen mit präoperativ reduziertem
Karnofsky-Index waren auch hier besonders häufig betroffen (t-Test: p= 0,004); zudem war
der Altersdurchschnitt in der Patientengruppe mit kardialen Komplikationen im t-Test mit
p=0,024 signifikant höher. Dagegen spielten kardiale Vorerkrankung keine bedeutende Rolle
(p=0,465), und auch die Korrelation mit einem aus kardiologischer Sicht erhöhten
Operationsrisiko war mit p= 0,095 nicht signifikant. Es bestand kein relevanter Unterschied
zwischen den histologischen Subtypen .
58
Tabelle 34:
Art der Komplikation
Absolute Häufigkeit
des Auftretens
Therapierte postop. Rhythmusstörungen
Kardiale Insuffizienz
Myokardiale Ischämie oder Infarkt
Perikarditis
Perikarderguss
17
5
3
1
1
Anteil der
betroffenen
Patienten [%]
13
3,8
2,3
0,8
0,8
Renale und hepatische Komplikationen:
In drei Fällen kam es perioperativ zu einem isolierten Nierenversagen, einmal davon
irreversibel. Bei zwei Personen bildete sich aufgrund einer starken hepatischen
Funktionsbeeinträchtigung Aszites. Hier bestand ein signifikanter Zusammenhang mit dem
Vorbestehen einer Leberzirrhose (p= 0,023).
Es gab in beiden Bereichen keinen relevanten Unterschied zwischen den histologischen
Subtypen.
Gastrointestinale Komplikationen:
Auch postoperative gastrointestinale Komplikationen waren mit insgesamt 8 Betroffenen
(6,1%) relativ selten [Tabelle 35]. Auffälligkeiten bezüglich der unterschiedlichen Histologie
oder sonstigen Faktoren bestanden nicht.
Tabelle 35:
Art der Komplikation
Absolute Häufigkeit
des Auftretens
Ösophagusstenose
Ileus
Rezidivierendes Erbrechen unklarer Genese
Infarzierung einer Dünndarmschlinge
Subakute Stress-Cholezystitis
Nekrotisierende Pankreatitis
Ulcus im Mageninterponat
3
1
1
1
1
1
0
Anteil der
betroffenen
Patienten [%]
2,3
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0
Psychiartrische Komplikationen:
Je fünf mal kam es perioperativ zu einem Hirnorganischen Psychosyndrom (einschließlich
Alkoholentzugsdelir), beziehungsweise zu einer reaktiven Depression im Rahmen der
Krankheitsverarbeitung. Dabei war ein Patient von beiden Ereignissen betroffen. Auffällige
59
Korrelationen mit der präoperativen Einschätzung der Compliance oder anderer präoperativ
ermittelter Parameter wurden nicht beobachtet.
Sepsis und Multiorganversagen:
13 Patienten (9,9%) hatten während des postoperativen stationären Aufenthalts eine Sepsis im
Sinne einer mit dem klinischen Bild eines Systemic Inflammatory Response Syndromes
verbundenen Septikämie. In sieben Fällen (5,3%) kam es zum Multiorganversagen.
Sonstige Komplikationen:
In 21 Fällen (16%) traten weitere Komplikationen auf, die sich nicht den bisher genannten
Bereichen zuordnen ließen. Sie werden in nachfolgender Tabelle 36 namentlich genannt.
Tabelle 36:
Art der Komplikation
Absolute
Häufigkeit
des
Auftretens*
Postop. Schmerzsyndrome mit erhöhtem Analgetikabedarf 3
2
Harnwegsinfekt
2
Transiente postoperative Parese (Lagerungsschaden)
1
Apoplex
1
Elektrolytentgleisung
1
Störung der plasmat. und thrombozytischen Gerinnung
1
Vena Subclavia-Thrombose
1
Epididymitis
1
Generalisiertes Exanthem ohne Kreislaufbeteiligung
1
Leukopenie
1
Decubitus
1
Retrobulbäre Einblutung
1
Heparininduzierte Thrombozytopenie Typ 1 (HIT 1)
1
Reaktivierung einer vorbestehenden Tuberkulose
1
Blasenentleerungsstörung bei benig. Prostatahyperplasie
1
Stomatitis
1
Lokale Hypästesie
Anteil der
betroffenen
Patienten
[%]
2,3
1,5
1,5
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
*Mehrfachnennungen möglich
Revisionsoperationen und Tracheotomie bei Langzeitbeatmung:
In 25 Fällen (19,1%) wurde im perioperativen Verlauf aus unterschiedlichsten Gründen eine
chirurgische Revision notwendig [Tabelle 37, Seite 60-62], in ebenfalls 25 Fällen eine
Tracheotomie in Zusammenhang mit einer Langzeitbeatmung. Auch hier waren bezüglich der
histologischen Subtypen keine relevanten Unterschiede zu beobachten.
60
Tabelle 37: Fälle mit Revisionsoperation geordnet nach Therapiejahr
Nr.
1
2
3
4
5
6
7
8
Tage Art und Ursache der
zwischen Revisionsoperation
OP und
ReOP
Relaparatomie: Cholecystektomie
und Choledochusrevision bei
Stresscholecystitis, sowie
11
Nekrosektomie und Lavage bei
nekrotisierender Pankreatitis und
retroperitonealem Abszess
Collare Mediastinotomie mit
Tamponade und Rethorakotomie
5
mit Costotomie zur
Hämatomausräumung
Rethorakotomie bei
Anastomoseninsuffizienz
9
mit Wundinfekt: Revision mit
Empyemausräumung
Relaparatomie: Resektion einer
infarzierten Jejunumschlinge und
10
Bauchdeckenverschluss bei
Platzbauch
Rethorakotomie bei
28
Anastomoseninsuffizienz
Rethorakotomie bei Wundinfekt
11
mit Spülung und Drainageneinlage
Rethorakotomie bei Pleuraempyem
13
mit Spülung und Drainageneinlage
Sekundärnaht wegen
39
Wundheilungsstörung
Periop.
Exitus
Alter
in
Jahren
nein
55
Geschlecht Histologie
Neoad.
Therapie
Zugang
Score- Therapiebeim
Punkte
jahr
Ersteingriff
♂
Adeno-Ca
(A)
nein
transhiatal
15
1992
ja
transthorakal
11
1994
nein
60
♀
Plattenepithel-Ca
(P)
nein
62
♂
P
ja
transthorakal
16
1995
nein
47
♂
P
ja
transthorakal
15
1995
nein
56
♂
P
ja
13
1995
nein
68
♂
A
nein
15
1996
nein
56
♂
P
ja
15
1996
nein
63
♂
P
ja
18
1996
transthorakal
transthorakal
transthorakal
transthorakal
61
Tabelle 37 – Fortsetzung: Fälle mit Revisionsoperation geordnet nach Therapiejahr
Nr.
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
Tage Art und Ursache der
zwischen Revisionsoperation
OP und
ReOP
5
Rethorakotomie zum Verschluss
eines Leck im linken
Hauptbronchus
7
Relaparatomie wegen freier
Flüssigkeit
12
Revision der collaren Anastomose
bei Anastomoseninsuffizienz
8
Relaparatomie:
Jejunumteilresektion und Spülung
10
Revision der collaren Anastomose
bei Anastomoseninsuffizienz
11
Revision der collaren Anastomose
bei Anastomoseninsuffizienz
14
Revision der collaren Anastomose
bei Anastomoseninsuffizienz
52
Rethorakotomie mit Übernähen
des Ductus thoracicus, Pleurolyse,
partielle Pleurektomie und multiple
Übernähungen der Lunge
13
Rethorakotomie mit Übernähen
des Ductus thoracicus und
Pleurodese
10
Revision der collaren Anastomose
Anastomoseninsuffizienz
6
Rethorakotomie bei Pleuraempyem
und Anastomoseninsuffizienz
Periop.
Exitus
Alter
in
Jahren
Geschlecht Histologie
nein
51
♂
P
ja
ja
52
♂
P
ja
nein
64
♀
P
ja
ja
52
♀
P
ja
nein
66
♂
P
ja
nein
65
♂
P
ja
nein
52
♂
A
ja
nein
70
♂
A
ja
nein
60
♀
P
ja
nein
36
♂
P
ja
nein
60
♂
A
ja
Neoad.
Therapie
Zugang
Score- Therapiejahr
beim
Punkte
Ersteingriff
transthorakal
17
1997
20
1997
11
1997
14
1998
15
1998
11
1998
13
1998
transthorakal
13
1998
transthorakal
15
1999
13
1999
11
1999
transthorakal
transthorakal
transthorakal
transthorakal
transthorakal
transthorakal
transthorakal
transthorakal
62
Tabelle 37 – Fortsetzung: Fälle mit Revisionsoperation geordnet nach Therapiejahr
Nr.
20
Tage
zwischen
OP und
ReOP
5
21
5
22
11
23
15
113
24
11
25
33
Art und Ursache der
Revisionsoperation in
Stichworten
Relaparatomie zur
Restgastrektomie bei Nekrose u.
Insuffizienz der Klammernaht
Rethorakotomie wegen
Interponatsnekrose; temporärer
Aufhebung der Kontinuität
Rethorakotomie mit Debridement,
Spülung und Vakuumversiegelung
Rethorakotomie: Mobilisation des
Magens, Spülung, Drainage und
Katheterjejunostomie
Relaparatomie mit Splenektomie,
Cholezystektomie und
Ausräumung von Nekrosen
Revision, Spülung, Drainage bei
Abszess und Insuffizienz der
Magenklammernaht
Relaparatomie bei
Hämoperitoneum: Spülung und
Drainageneinlage
Periop.
Exitus
Alter
in
Jahren
Geschlecht Histologie
Neoad.
Therapie
Zugang
beim
Ersteingriff
ScorePunkte
Therapiejahr
ja
61
♂
P
ja
transthorakal
15
2000
nein
62
♀
P
ja
transthorakal
11
2001
ja
58
♂
A
ja
11
2001
nein
63
♂
P
ja
transthorakal
transthorakal
15
2001
nein
62
♂
P
ja
transhiatal
19
2002
ja
65
♂
P
ja
transthorakal
22
2003
63
3.4.3. Perioperative Letalität
16 Patienten (12,2%) verstarben perioperativ während des stationären Aufenthalts, zwölf
davon (9,2%) in den ersten 30 Tagen [Tabelle 38, Seite 64-65].
Bezüglich der Geschlechts- und Altersverteilung, des präoperativen Therapiemodus und der
histologischer Zuordnung gab es keinerlei signifikante Unterschiede zum Gesamtkollektiv.
In jedem der Fälle mit letalem Ausgang erfolgte die Ösophagusresektion transthorakal. Die
Speisepassage wurde in 14 Fällen mittels Magenhochzug rekonstruiert, in zwei Fällen durch
ein Koloninterponat.
Im Mittel verstarben diese Patienten nach 24,5 Tagen, der Median lag bei 22 Tagen, die
maximale Dauer des postoperativen Krankenhausaufenthalts vor Exitus bei 59 Tagen, die
minimale bei einem Tag.
Bei elf Patienten (68,7% der perioperativ Verstorbenen) stand final die respiratorischer
Insuffizienz im Vordergrund und zwar entweder unmittelbar in Zusammenhang mit einer
Aspiration oder im Rahmen einer Pneumonie, einer (meist pneumogenen) Sepsis oder eines
ARDS. Herzversagen war in vier Fällen (25%) ursächlich für den Exitus, dabei einmal im
Rahmen einer Pleuroperikarditis und einmal in Zusammenhang mit einem Apoplex. Ein
Patient verstarb unmittelbar am ersten postoperativen Tag an den Folgen einer nicht mehr
kontrollierbaren Massenblutung.
Perioperative Letalität und präoperative Parameter:
Von den präoperativ erhobenen Parametern ließen in der Einzelprüfung nur zwei eine
signifikante Beziehung mit einem letalen perioperativen Verlauf erkennen: Patienten mit
reduziertem Karnofsky-Index (t-Test: p= 0,002) und jene mit erhöhter GGT (p= 0,033)
verstarben deutlich häufiger. Zwischen Exitus und fortgeschrittenem Lebensalter ergab sich
im t-Test (p= 0,165) kein signifikanter Zusammenhang.
Darstellung und Ergebnisse der Regressionsanalyse zur perioperativen Letalität finden sich
unter 3.4.4. (Seite 67).
64
Tabelle 38: Fälle der perioperativ Verstorbenen geordnet nach Anzahl der Tage zwischen Operation und Tod
Nr.
Tage
zwischen OP
und Exitus
1
1
2
7
3
8
4
8
5
10
6
17
7
19
8
22
9
25
10
27
11
30
12
33
13
34
Todesursache in Stichworten
MOV nach Massenblutung
MOV bei pneumogener Sepsis
MOV bei ARDS
Kardiales Globalversagen
Atem- und Kreislaufstillstand
nach Aspiration
Hypoxisches Herzkreislaufversagen bei pneumogener Sepsis
Respiratorische Insuffizienz bei
Pneumonie
Respiratorische Insuffizienz
MOV bei pneumogener Sepsis
MOV bei ARDS
MOV bei pneumogener Sepsis
ARDS mit konsekutivem
Herzkreislaufversagen
Respiratorische Insuffizienz bei
Sepsis
Neoadjuvante Histologie
Therapie
Geschlecht
Therapiejahr
Alter in
Jahren
ScorePunkte
55
17
ja
PlattenepithelCa (P)
♂
1996
57
17
nein
P
♂
1992
42
19
nein
P
♀
1992
64
17
ja
P
♂
1997
74
21
ja
P
♂
1995
70
22
ja
P
♂
1998
65
17
nein
Adeno-Ca
(A)
♂
1993
66
17
ja
P
♂
1996
58
11
ja
A
♂
2001
57
19
nein
P
♀
1993
77
16
ja
P
♂
2001
52
14
ja
P
♀
1998
52
20
ja
P
♂
1997
65
Tabelle 38 – Fortsetzung: Fälle der perioperativ Verstorbenen geordnet nach Anzahl der Tage zwischen Operation und Tod
Nr.
Tage
zwischen OP
und Exitus
14
45
15
47
16
59
Todesursache in Stichworten
MOV nach Pleuroperikarditis
Herzkreislaufversagen
Kardiopulmonales Versagen nach
Apoplex
Neoadjuvante Histologie
Therapie
Geschlecht
Therapiejahr
Alter in
Jahren
ScorePunkte
61
15
ja
P
♂
2000
65
22
ja
P
♂
2003
70
20
ja
A
♂
1997
66
Perioperative Letalität und Morbidität:
Mit Fisher`s Exact Test wurden die unter 3.4.2. genannten Ereignisse mit dem Auftreten
perioperativer Letalität in Beziehung gesetzt. Tabelle 39 zeigt die Resultate für die
verschieden Hauptgruppen perioperativer Morbidität und die signifikanten Ergebnisse für
einzelne Komplikationen.
Tabelle 39:
Keine Komplikationen
1-3 Komplikationen
Mehr als 3 Komplikationen
Pulmonale Komplikationen (gesamt)
Pneumonien
Punktionswürdiger Pleuraerguss
ARDS
Chirurgische Komplikationen (gesamt)
Interponatsnekrose
Kardiale Komplikationen (gesamt)
Psychiartrische Komplikationen (gesamt)
Gastrointestinale Komplikationen (gesamt)
Renale Komplikationen (~Nierenversagen)
Hepatische Komplikationen (~Aszites)
Sepsis
MOV
Anzahl der
Betroffenen mit
Exitus
0
7
9
16
11
11
6
7
2
8
1
0
2
0
8
7
p=
0,126
0,107
0,002
0,001
0,035
0,011
< 0,0001
0,424
0,039
0,005
1
0,597
0,039
1
< 0,0001
< 0,0001
67
3.4.4. Ergebnisse der Regressionsanalyse
Bezüglich des Auftretens chirurgischer Komplikationen, pulmonaler Komplikationen und des
letalen perioperativen Verlaufs wurden mit folgenden 23 präoperativen Parametern [Tabelle
40] eine Regressionsanalyse durchgeführt.
Tabelle 40:
Allgemeine Angaben:
• Geschlecht
• Alter bei OP in Jahren
• Karnofsky-Index in %
• Regelmäßiger Alkoholkonsum: ja/nein
• Vorbestehender Tabakkonsum: ja/nein
• Compliance: gut/schlecht
• BMI in kg/m2
• Gewichtsverlust in %
• Neoadjuvanten Therapie: ja/nein
Leberfunktion:
• Quick unauffällig: ja/nein
• PTT unauffällig: ja/nein
• Gesamteiweiß unauffällig: ja/nein
• Gesamtbilirubin unauffällig: ja/nein
• GGT unauffällig: ja/nein
• GOT unauffällig: ja/nein
• GPT unauffällig: ja/nein
Nierenfunktion:
• Serum-Kreatinin unauffällig: ja/nein
• Serum-Harnstoff unauffällig: ja/nein
Herzfunktion:
• Rö-Thorax kardial unauffällig: ja/nein
Histologie und Tumor-Staging:
• Histologie: Adeno- oder
Plattenepithel-Ca
• Präoperatives T-Staging
• Präoperatives N-Staging
• Tumorausdehnung > T2: ja/nein
Die Auswahl der Parameter orientierte sich an derjenigen von Bartels et al. [Tabelle 8, Seite
29]. Allerdings mit einigen Abweichungen, denn aufgrund des retrospektiven Ansatzes waren
die identischen Parameter nur teilweise verfügbar.
Bezüglich der hepatischen Funktion musste in Ermangelung des Aminopyrin-Atemtests und
der Angaben zum Serumalbuminspiegel auf die Reihe der in Tabelle 40 genannten
leberspezifischen Laborparameter ausgewichen werden. Auch bei der Beurteilung der
Nierenfunktion lagen zwar keine Daten zur Kreatinin-Clearance vor, dafür aber zum
Kreatinin- und Harnstoffspiegel. In bezug auf die Herzfunktion fand nur der Parameter
„Röntgen-Thorax kardial unauffällig: ja/nein“ Berücksichtigung.
Die Größe „präoperativer Gewichtsverlust“ wurde durch die Angaben zum präoperativen
Body-mass-Index ergänzt, die Faktoren „vorbestehende Leberzirrhose“ und „Diabetes
68
mellitus“ wurden wegen der in bezug auf dieses Kollektiv geringen Prävalenz dieser
Erkrankungen nicht berücksichtigt.
Die Gesamtzahl der zu prüfenden Faktoren war entsprechend dem relativ kleinen
Untersuchungskollektiv grundsätzlich begrenzt. Bei 131 zum Teil unvollständigen
Datensätzen befindet man sich mit der Berücksichtigung von 23 Einflussgrößen und 3
Zielgrößen bereits am äußersten Rand des bezüglich der statistischen Aussagefähigkeit
Vertretbaren.
Es muss somit angemerkt werden, dass die Bereiche Herz- und Lungenfunktion in dieser
Auswahl unzureichend bzw. gar nicht repräsentiert sind. Allerdings erhält diese
Regressionsanalyse durch die Einbeziehung der Faktoren „präoperative Histologie“,
„neoadjuvante Therapie“ und „präoperatives T- und N-Staging“ einen anderen interessanten
Schwerpunkt.
Ein weiteres Problem stellte die bereits unter 2.2. besprochene Unvollständigkeit der Angaben
zu einzelnen Patienten dar: Das verwendete Statistikprogramm akzeptierte zu Beginn des
rechnerischen Verfahrens nur Datensätze, die bezüglich der zu analysierenden Einflussgrößen
vollständig waren. Es war allerdings teilweise möglich, anfangs ausgeschlossene Datensätze
in die laufende Berechnung nachträglich mit einzubeziehen, wenn der fehlende Parameter
zuvor bereits als nicht signifikant eliminiert worden war.
Regressionsmodell mit der Zielgröße „Chirurgische Komplikationen: ja/nein“ (n= 128)
Das Auftreten chirurgischer Komplikationen korrelierte am deutlichsten mit der Kombination
der folgenden fünf präoperativ ermittelten Merkmale [Tabelle 41]:
Tabelle 41:
Position Dimension
Parameter
1.
2.
3.
4.
5.
Gewichtsverlust in %
Geschlecht: ♂/♀
GPT unauffällig: ja/nein
Neoadjuvante Therapie: ja/nein
Histologie: Adeno-/Plattenepithel-Ca
zunehmend
♂
nein
ja
P.-Ca
p-Wert im
Wald χ²-Test
0,1080
0,0634
0,0553
0,0167
0,0452
Odds
Ratio
1,047
0,391
9,296
0,343
0,429
Männer mit Plattenepithelkarzinom und überdurchschnittlichem Gewichtsverlust, die zuvor
eine neoadjuvante Therapie erhalten hatten, hatten im Zusammenhang mit einer Serum-GPTBestimmung
außerhalb
des
Referenzbereichs
Komplikationen, als die anderen Patienten.
bedeutend
häufiger
chirurgische
69
Regressionsmodell mit der Zielgröße „Pulmonale Komplikationen: ja/nein“ (n= 124)
Das Auftreten pulmonaler Komplikationen korrelierte am deutlichsten mit der Kombination
der folgenden vier präoperativ ermittelten Merkmale [Tabelle 42]:
Tabelle 42:
Position Dimension
Parameter
1.
2.
3.
4.
Alter bei OP in Jahren
Karnofsky-Index in %
GGT unauffällig: ja/nein
Präoperatives N-Staging
zunehmend
abnehmend
nein
zunehmend
p-Wert im
Wald χ²-Test
0,0702
0,0085
0,0548
0,0690
Odds
Ratio
1,045
0,952
2,644
2,098
Personen in reduziertem Allgemeinzustand mit einem präoperativ positiven LymphknotenStaging erlitten in Verbindung mit überdurchschnittlich hohem Alter und dem Befund einer
auffälligen GGT bedeutend häufiger pulmonale Komplikationen, als andere Patienten.
Regressionsmodell mit der Zielgröße „Perioperative Mortalität: ja/nein“ (n= 128)
Das Auftreten perioperativer Letalität korrelierte am deutlichsten mit der Kombination der
folgenden vier präoperativ ermittelten Merkmale [Tabelle 43]:
Tabelle 43:
Position Dimension
Parameter
1.
2.
3.
4.
Alter bei OP in Jahren
Karnofsky-Index in %
PTT unauffällig: ja/nein
GGT unauffällig: ja/nein
zunehmend
abnehmend
ja *
nein
p-Wert im
Wald χ²-Test
0,0515
0,0006
0,0379
0,0093
Odds
Ratio
1,084
0,915
0,214
5,608
* paradoxes Ergebnis
Personen mit reduziertem Allgemeinzustand und überdurchschnittlichem Alter waren in
Verbindung mit dem Befund einer auffälligen GGT bedeutend häufiger von einem letalen
perioperativen Verlauf betroffen als die anderen Patienten. Paradoxer Weise war in dieser
Gruppe zudem signifikant häufiger eine PTT innerhalb des Normbereichs zu beobachten.
70
3.4.5. Retrospektive Anwendung des Bartels-Scores
Die retrospektive Anwendung des Bartels-Scores einschließlich der Klassifikation des
perioperativen Verlaufs erfolgte wie unter 1.6.3. [Tabelle 9-10, Seite 30] dargestellt.
Lediglich zur Beurteilung der Leberfunktion wurden statt des Aminopyrin-Atemtests die
Laborparameter GOT, GPT, GGT, Quick, PTT und Gesamtbilirubin verwendet. Es konnten
130 Datensätze berücksichtigt werden.
Erreichte Punkte im Präoperativscore und Verteilung nach Risikogruppen:
Eine Übersicht der Ergebnisse bezüglich der einzelnen Bereiche gibt Tabelle 44. Die letzten
beiden Spalten zeigen nochmals den jeweils zuzuordnenden Punktwert und die Faktorierung:
Tabelle 44:
Bereich
Parameter
VC > 90% und
PaO2 > 70%
Lungenfunktion
Leberfunktion
Plattenep-Ca
absolut
%
n= 86
42
48,8
Adeno-Ca
absolut
%
n= 42
25
59,5
Punkte
Faktor
1
VC< 90% oder
PaO2 < 70%
61
46,9
44
51,2
17
40,5
2
VC< 90% und
PaO2 < 70%
alle hepatische
Laborparameter
unauffällig
0
0
0
0
0
0
3
63
48,5
40
46,51
23
54,8
1
mindestens ein
Parameter
auffällig
64
49,2
44
51,16
19
45,2
2
Zirrhose
3
2,3
2
2,3
0
0
3
95
73,1
61
70,9
32
76,2
1
32
24,6
24
27,9
8
19
2
normales Risiko
Herzfunktion
erhöhtes Risiko
als OP-Risiko
nach kardiodeutlich erhöhtes
logischer
Risiko
Einschätzung
Allgemeinzustand
Gesamt
absolut
%
n= 130
69
53,1
·2
·2
·3
3
2,3
1
1,2
2
4,8
3
Karnofsky >
80% und
Compliance gut
74
56,9
45
52,3
28
66,7
1
Karnofsky <80%
oder Compliance
schlecht
50
38,5
37
43
12
28,6
2
Karnofsky <80%
und Compliance
schlecht
6
·4
4,6
4
4,7
2
4,8
3
71
Für das Gesamtkollektiv ergibt sich damit folgende Punktverteilung [Abbildung 8]:
Abbildung 8: Patientenverteilung nach Scoreergebnis unter Berücksichtigung der
Histologie
Mit 65 Personen erreichte genau die Hälfte der Patienten ein Ergebnis zwischen 11 und 15
Punkten, was nach Bartels et al. einem niedrigen perioperativen Risiko entspricht, 55
Patienten (42,3%) gehörten mit 16 bis 21 Punkten zur Gruppe mit moderat erhöhtem Risiko
und 10 Personen (7,7%) zählten mit einem Ergebnis von 22 Punkten oder mehr zu den
Hochrisikopatienten. Keiner der Patienten erreichte mehr als 26 Punkte.
Klassifikation des perioperativen Verlaufs nach Bartels et al. (Tabelle 10, Seite 30):
Bei 112 Patienten (86,1%) ließ sich der postoperative Verlauf nach diesem Schema als
„normal“ einstufen, bei zwei Patienten (1,5%) fällt der Verlauf in die Kategorie „prolongiert“,
bei vier Patienten (3,1%) in die Kategorie „erschwert“ und 12 Patienten (9,2%) verstarben
binnen der ersten 30 Tage.
Im Mann Whitney U-Test bestand mit p= 0,020 eine signifikante Korrelation zwischen einem
erhöhten Score-Ergebnis und der Kategorie „letal“ (Mittelwert 17,75 gegenüber 15,60). In der
Gruppe mit „normalem“ Verlauf lag der Mittelwert mit 15,59 gegenüber 17,11 signifikant
unter dem der übrigen Patienten (Mann Whitney U-Test: p= 0,035).
Setzt man mit Fisher`s Exact Test die einzelnen Risikogruppen und die von Bartels et al.
verwendeten Verlaufskategorien miteinander in Beziehung ergibt sich folgendes:
72
Patienten der Niedrigrisikogruppe starben in den ersten 30 Tagen signifikant seltener, als alle
andern (p= 0,004). Beim Vergleich der Patienten mit moderatem und hohem Risiko ergab
sich kein deutlicher Unterschied. Auch überlebten die als Hochrisikopatienten klassifizierten
Personen die ersten 30 Tagen keineswegs signifikant seltener als die Gesamtgruppe der
Personen mit weniger als 22 Score-Punkten (p= 0,355).
Bezüglich der Kategorien „prolongierter“ und „erschwerter“ Verlauf ließen sich wegen der
geringen Zahl der Betroffenen keine bedeutenden Korrelationen beobachten.
Tabelle 45: Verteilung im Sinne der Klassifikation des perioperativen Verlaufs nach
Bartels et al.
Verlauf
normal
prolongiert
erschwert
lethal (binnen 30 d)
Gesamt
n= 130
absolut
112
2
4
12
%
86,1
1,5
3,1
9,2
Plattenepithel-Ca
n= 86
absolut %
71
82,6
2
2,3
3
4,5
10
11,6
Adeno-Ca
n= 42
absolut %
39
92,5
0
0
1
2,4
2
4,8
Beziehungen zwischen Score, perioperativer Morbidität und Gesamtletalität:
Der Mittelwert aller 16 perioperativ Verstorbenen lag mit 17,75 Punkten signifikant über dem
der Überlebenden mit 15,53 (Mann Whitney U-Test: p= 0,007).
Eine deutliche Beziehung zwischen hohem Score und perioperativer Morbidität bestand
allerdings weder bei Betrachtung der Gesamtmorbidität (Mann Whitney U-Test: p= 0,250),
noch bezüglich der häufigen pulmonalen (Mann Whitney U-Test: p= 0,264), chirurgischen
(Mann Whitney U-Test: p= 0,822) und kardialen Komplikationen (Mann Whitney U-Test: p=
0,107).
Ferner gab es im Mann Whitney U-Test mit p= 0,108 keinen signifikanten Unterschied
zwischen Patienten mit Plattenepithelkarzinom (mittlerer Score 16,98) und jenen mit
Adenokarzinom (mittlerer Score 15,09).
Weitere Ergebnisse finden sich unter 4.7. (Seite 92) in direkter Gegenüberstellung mit jenen
von Bartels et al.
73
3.5. Langzeitüberleben
Das Langzeitüberleben des Gesamtkollektivs betrug einschließlich Krankenhausletalität
(n=131; zensiert 35) im Mittel 3,80 Jahre, der Überlebensmedian lag bei 1,41 Jahren. Die
Fünfjahresüberlebensrate betrug 24,35% [Abbildung 9]. Stichtag war der 15.04.2004.
Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtkollektiv einschließlich
Krankenhausletalität
Betrachtet man nur die perioperativ überlebenden Patienten (n= 115; zensiert 35), lag die
mittlere Überlebensdauer bei 4,31 Jahren, der Median bei 1,53 Jahren und die
Fünfjahresüberlebensrate bei 27,74%.
Die Angaben zum Langzeitüberleben der Patienten getrennt nach den histologischen
Subtypen und dem präoperativen Therapiemodus sind Tabelle 46 (Seite 74) zu entnehmen.
Abbildung 10 (Seite 75) zeigt die Überlebenskurven getrennt nach der histologischen
Zuordnung. Ein signifikanter Unterschied bestand nicht (Logrank-Test: p= 0,4435).
Für die neoadjuvante Therapie konnte nur bei Patienten mit Adenokarzinom ein signifikanter
Überlebensvorteil nachgewiesen werden (Logrank-Test: p= 0,0075). Abbildung 11 (Seite 75)
zeigt die entsprechenden Überlebenskurven.
74
Tabelle 46:
Patientengruppe
n=
zensiert
Mit neoadjuvanter Therapie
Ohne neoadjuvante Therapie
Plattenepithel-Ca (SCC)
Adeno-Ca (AC)
SCC mit neoadju. Therapie
SCC ohne neoadju. Therapie
AC mit neoadju. Therapie
AC ohne neoadju. Therapie
96
35
86
42
62
24
31
11
29
6
19
15
62
24
14
1
Mittleres
Überleben
[Jahre]
3,30
3,36
3,48
3,91
2,51
4,03
4,13
1,66
Median
[Jahre]
1,42
1,15
1,18
1,42
1,16
1,01
2,04
0,79
5-Jahres- Logrank
Überleben -Test
[%]
p=
24,93
0,5017
22,04
p=
29,23
0,4435
22,00
19,36
p=
0,4508
27,78
35,99
p=
0,0075
09,09
75
Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven für die Patientengruppen mit
Plattenepithel- und Adenokarzinom
100
90
kumulatives Überleben [%]
80
70
60
50
Adeno-Ca
40
Adeno-Ca
30
zensiert
20
Plattenepithel-Ca
10
Plattenep.-Ca
zensiert
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
postoperatives Überleben [Jahre]; n=128
Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven für Adenokarzinompatienten
mit und ohne neoadjuvante Therapie
100
90
kumulatives Überleben [%]
80
70
Adeno-Ca
60
Neoad. Therapie
50
nein
40
Neoad. Therapie
nein; zensiert
30
Neoad. Therapie
20
ja
10
Neoad. Therapie
ja; zensiert
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
postoperatives Überleben [Jahre]; n=31
12
13
14
76
Die Kategorien der pTNM- und R-Klassifikation gelten in bezug auf das Langzeitüberleben
allgemein als die wichtigsten prädiktiven Parameter [Tabelle 47]. In diesem Kollektiv kam
dem Lymphknotenbefall mit p< 0,0001 die größte Bedeutung zu. Die entsprechenden
Überlebenskurven zeigt Abbildung 12.
Tabelle 47:
Betrachtete
Patientengruppen
n=
zensiert
≤ pT2
> pT2
pN0
pN+
pM0
pM+
R0
R+
74
57
67
64
119
12
122
9
28
7
29
6
35
0
35
0
Mittleres
Überleben
[Jahre]
4,75
2,27
5,31
1,92
4,11
0,92
4,02
1,02
Median
[Jahre]
3,08
0,95
3,69
0,81
1,50
0,62
1,41
0,86
5-JahresÜberleben
[%]
33,35
12,18
39,60
08,53
26,99
00,00
26,36
00,00
Logrank
-Test
p=
0,0012
p<
0,0001
p=
0,0031
p=
0,0125
Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven für Patientengruppen mit pN0 und pN+
100
Kumulatives Überleben [%]
90
80
70
60
pN 0 / +
50
pN+
40
pN+
30
zensiert
20
pN0
10
pN0
0
zensiert
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
postoperatives Überleben [Jahre]; n=131
12
13
14
77
Die positive Ausprägung der folgenden präoperativen Parameter ging unabhängig
voneinander mit einer signifikant höheren Lebenserwartung einher, als in der entsprechenden
Vergleichsgruppe [Tabelle 48]. Dem gegenüber gab es zwischen den Patienten unter 70
Jahren und den älteren keinen relevanten Unterschied.
Umgekehrt zeigt Tabelle 49 den signifikant negativen Einfluss des Auftretens bestimmter
perioperativer Komplikationen auf das Langzeitüberleben. Die Gegenüberstellung der
Logrank-Test-Resultate mit und ohne Berücksichtigung der perioperativ Verstorbenen zeigt
allerdings, dass nach überlebtem perioperativem Verlauf die wenigsten dieser Faktoren ihre
prädiktive Bedeutung behalten.
Tabelle 48:
Präoperativer Parameter
Logranktests
bezüglich des
Gesamtkollektiv
(n= 131)
Karnofky-Index gruppiert ≥ 80
Alle Lungenfunkt.-Parameter unauffällig: ja
Vitalkapazität unauffällig: ja
PaO2 unauffällig: ja
Kardiales Risiko für OP erhöht: nein
Raucheranamnese positiv: nein
Alter < 70 Jahre
p= 0,0019
p= 0,0194
p= 0,0041
p= 0,0401
p= 0,0037
p= 0,0368
p= 0,7266
Logranktests
bezüglich der
Gruppe der periop.
Überlebenden
(n= 115)
p= 0,184
p= 0,007
p= 0,2633
p= 0,0529
p= 0,013
p= 0,007
p= 0,2555
Tabelle 49:
Perioperative Komplikationen
Logranktests
bezüglich des
Gesamtkollektiv
(n= 131)
Pulmonale Komplikationen gesamt: ja
Pneumonie: ja
ARDS: ja
Pleuraerguss: ja
Kardiale Komplikationen gesamt: ja
Chirurgische Komplikationen: ja
Wundinfekt: ja
Interponatsnekrose: ja
Renale Komplikationen gesamt: ja
Sepsis: ja
MOV: ja
p= 0,0420
p= 0,0414
p= 0,0130
p= 0,0275
p< 0,0001
p= 0,9409
p= 0,0071
p= 0,0010
p< 0,0001
p< 0,0001
p< 0,0001
Logranktests
bezüglich der
Gruppe der periop.
Überlebenden
(n= 115)
p= 0,080
p= 0,206
p= 0,742
p= 0,229
p= 0,067
p= 0,6923
p= 0,005
p= 0,014
p= 0,123
p= 0,087
-
78
Das Langzeitüberleben für die Gruppen der perioperativen Risikoeinteilung nach Bartels et al.
ist in Tabelle 50 dargestellt.
Patienten mit niedrigem perioperativem Risiko waren den übrigen auch bezüglich der
Langzeitprognose klar überlegen. Umgekehrt verstarben Hochrisikopatienten im Durchschnitt
deutlich früh als jene mit elf bis 22 Score-Punkten.
Der Vorteil der Personen mit moderat erhöhtem Risiko gegenüber der Hochrisikogruppe war
nicht signifikant.
Tabelle 50:
Betrachtete
Patientengruppen
n=
zensiert
Bartels-Score: 11-15 Punkte
Bartels-Score: 16-33 Punkte
Bartels-Score: 16-21 Punkte
Bartels-Score: 22-33 Punkte
Bartels-Score: 22-33 Punkte
Bartels-Score: 11-21 Punkte
65
65
55
10
10
120
26
9
9
0
0
35
Mittleres
Überleben
[Jahre]
2,54
2,66
2,95
1,21
1,21
4,06
Median
[Jahre]
2,22
1,15
1,15
0,75
0,75
1,41
5-Jahres- Logrank
Überleben -Test
[%]
35,81
p=
0,0029
14,36
p=
17,25
0,2575
0
0
p=
0,0389
26,93
79
4. Diskussion
4.1. Methodenkritik und Einschätzung des Wertes der ermittelten Daten
Die Aussagekraft retrospektiv generierter Daten und ihrer Analyse ist gegenüber einer
prospektiven Studie mit vergleichbarer Fragestellung nach den heute üblichen Kriterien zur
Einschätzung der Evidenz bekanntermaßen deutlich eingeschränkt [31]. Dies gilt natürlich
auch für die vorliegende Arbeit.
Aus dem retrospektiven Ansatz ergeben sich eine Reihe von Fehlerquellen, die auch bei
sorgfältigstem Vorgehen nur schwer zu minimieren sind: Die Protokolle zur präoperativen
Diagnostik und neoadjuvanten Therapie, der operative Eingriff selbst, sowie die postoperative
Versorgung wurden im klinischen Alltag nicht mit der Intention geplant und durchgeführt um
später als Grundlage einer Studie zu dienen. Diagnostische wie therapeutische Maßnahmen
und ihre Dokumentation erfolgten somit nur bedingt standardisiert, ein Problem, das durch
den langen Beobachtungszeitraum von elf Jahren und die große Zahl von etwa 80 erhobenen
Parametern noch deutlich verstärkt wird, besonders in bezug auf die Erhebung der
Begleiterkrankungen und der perioperativen Komplikationen. Hier zählten die genannten
Diagnosen im Wortlaut der Krankenakte. Dabei ist im nachhinein nicht mehr sicherzustellen,
dass einer genannten Diagnose stets gleiche Kriterien zu Grunde lagen und auch nicht, dass
die Vor- und Begleiterkrankungen und der perioperative Verlauf mit Nennung aller
stattgehabten Komplikationen wirklich vollständig dokumentiert wurden.
Das Problem verschärft sich nochmals bezüglich der Gegenüberstellung der Daten mit jenen
der Vergleichsliteratur: welche perioperativen Komplikationen dort als relevant aufgeführt
werden und welche Kriterien ihrer Diagnose zugrunde liegen bleibt in den betreffenden
Publikationen meist ungenannt.
Der Grad der sich daraus ergebenden Unregelmäßigkeiten lässt sich kaum adäquat
einschätzen und muss deshalb potentiell als sehr groß veranschlagt werden. Hinzu kommt
noch die Unvollständigkeit einzelner Datensätzen (siehe 2.2., Seite 38), sowie der Umstand,
dass für diese Arbeit die Einschätzung von Karnofsky-Index, Compliance und
kardiologischem Risiko in einigen Fällen erst nachträglich durch sorgfältige Auswertung der
verfügbaren Arztbriefe, Diagnosen und Vorbefunden erfolgte.
Dennoch darf der retrospektive Ansatz dieser Arbeit angesichts der relativen Seltenheit des
Ösophaguskarzinoms als gerechtfertigt gelten. Allerdings können die Ergebnisse letztlich nur
dazu dienen einen orientierenden Überblick zu gewinnen, aus dem sich neue Hypothesen
generieren lassen. Diese zu prüfen bleibt in jedem Fall Aufgabe prospektiver Studien.
80
Im folgenden werden die unter 3.1. bis 3.5. dargestellten Resultate mit jenen anderer Autoren
verglichen.
Neun Arbeiten beschäftigen sich schwerpunktmäßig mit dem postoperativen Verlauf nach
Ösophagusresektion: Law et al. 2004 [83] und Bailey et al. 2003 [13] prospektiv, Swanson et
al. 2001 [130], Atkins et al. 2004 [11] und Karl et al. 2000 [69] retrospektiv. Avendano et al.
2002 [12] und Ferguson et al. 2002 [42] setzen sich in ihren ebenfalls retrospektiven
Analysen vor allem mit den gleichermaßen häufigen wie bedrohlichen pulmonalen
Komplikationen auseinander. Bei der prospektiven Studie von Doty et al. 2002 [33] steht die
Betrachtung des Einflusses der neoadjuvanten Therapie im Vordergrund. Die in ihrem
zweiten Teil prospektive Arbeit von Konopke et al. 2003 [75] befasst sich als einzige dieser
Publikationen ebenfalls mit der Analyse des von Bartels et al. 1997/2000 [17,18] publizierten
Scores und steht bezüglich der direkten Vergleichbarkeit der Angaben der vorliegenden
Untersuchung in vielen Punkten am nächsten.
Hagen et al. 2001 [57], Altorki et al. 2001 [3], Collard et al. 2001 [27,28] und Dresner et al.
2000 [34] beschäftigen sich retrospektiv vor allem mit dem Langzeitüberleben nach En-blocResektion.
Die große Multicenterstudie des Medical Research Council 2002 [94] vergleicht die
Langzeitergebnisse nach präoperativer Chemotherapie mit denen nach rein chirurgischer
Intervention.
4.2. Allgemeinen Angaben
Einen Überblick zur Größe des jeweiligen Untersuchungskollektivs, zu Beobachtungszeitraum, Alter, Geschlecht, Histologie und dem präoperativen Therapiemodus gibt Tabelle
51 (Seite 81).
Der Beobachtungszeitraum überschneidet sich in allen Publikationen deutlich; die Mehrzahl
von ihnen ist retrospektiv. Bei Patientenzahlen zwischen 96 [12] und 1777 [13] liegt die
vorliegende Arbeit mit 131 Patienten im unteren Drittel.
Durchschnittsalter bzw. Median des Patientenalters schwankt in engem Rahmen um das 60.
Lebensjahr. Beim Geschlechterverhältnis gab es dagegen erhebliche Unterschiede: war in
einigen Arbeiten mehr als jeder dritte Patient weiblichen Geschlechts [12,34,94], lag der
Frauenanteil bei Konopke et al. [75] unter 10% und in der umfangreichen Studie von Bailey
et al. sogar unter 1% [13].
81
Tabelle 51: Synopse der Rahmendaten der berücksichtigten Studien
Studie
Uni Freiburg
Konopke
et al. [75]
Bartels et al.
[18]
Law et al.
[83]
MRC
[94]***
Bailey et al.
[13]+
Doty et al.
[33]
Atkins et al.
[11]++
Swanson et
al. [130]
Avendano et
al. [12] +++
Karl et al.
[69]
Ferguson et
al. [42]
Collard et al.
[27]
Collard et al.
[28]
Hagen et al.
[57]
Altorki et al.
[3]
Dresner et al.
[34]
*
Beobachtungs- Patientenzeitraum
alter
[Jahre]
01/91-01/03 Median: 60
131
retrospektiv Mittel:58,7
♂:♀
Histologie:
Neoad.
SCC/A/sonst. Therapie
[%]
[%]
4,2:1
65,6/32,1/2,3 RxCx: 73,3
n=
181
10/93-12/02*
876
07/82-10/97** Mittel: 57,5
421
802
1777
120
379
342
96
143
292
183
324
100
111
176
01/90-12/01
prospektiv
03/92-06/98
prospektiv
01/91-12/01
prospektiv
01/89-12/98
prospektiv
01/96-12/02
retrospektiv
03/89-07/00
retrospektiv
01/94-10/00
retrospektiv
01/89-03/99
retrospektiv
01/80-12/00
retrospektiv
11/84-01/00
retrospektiv
10/84-01/97
retrospektiv
01/82-11/00
retrospektiv
01/88-12/98
retrospektiv
04/90-12/99
retrospektiv
Median: 62
10,4 :1
6,3:1
nicht
durchgeführt
keine
keine Angabe
Angabe
Cx: 14,5
keine Angabe
RxCx: 19,5
52,5/46,8/0,7
Mittel: 63,4
4,8:1
Median: 63
3:1
Mittel: 63,4
110:1
keine Angabe
Mittel: 58
7,6:1
18,5/60,1/21,4 RxCx:100
Mittel: 60,3
4,3:1
23/75/2
Cx:44
Mittel: 62,7
4,8:1
31/68/1
Cx:81
Mittel: 62,1
3,1:1
35/60,7/4,3
Median: 65
Mittel: 63,7
7,9:1
11,2/80,4/8,4 RxCx:19,6
Mittel: 60,1
3,8:1
34,5/64,1/1,4
Mittel: 63,6
4,4:1
0/100/0
Zwischen
33 und 85
3,3:1
50/48,5/1,5
Median: 57
8,1:1
0/100/0
nicht
durchgeführt
Median: 60
3,6:1
27/73/0
Cx:10
Median: 64
2,5:1
35,8/64,2/0
30,8/66,4/2,6 Cx: 46
keine
Angabe
Cx:15,6
RxCx:20,8
Cx:26,4
Rx:13,4
keine
Angabe
Cx:19,7
nicht
durchgeführt
10/93-12/98 retrospektiv ; 01/99-12/02 prospektiv; die Angaben schließen 38 nicht
operierte Patienten ein.
** 07/82-12/91 retrospektiv; 01/92-10/97 prospektiv.
*** Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party; an d. Studie beteiligten
sich 42 europäische Zentren; die Angaben schließen 55 nicht operierte Patienten ein.
+
Kohortenstudie an 109 Kliniken; nur 84,9% der Tumoren waren Malignome.
++
Die Angaben schließen 75 Patienten ein, die nicht wegen eines Malignoms operiert
wurden.
+++
Die meisten Angaben beziehen sich auf 61 Patienten mit vollständigem Datensatz.
82
In zwei Studien wurden lediglich Patienten mit Adenokarzinom behandelt [27,57]. Auch
sonst überwog dieser histologische Typ in den meisten Arbeiten deutlich. Nur im Freiburger
Datenmaterial und bei Konopke et al. [75] waren die Tumoren mit 65,6% bzw. 52,5%
mehrheitlich Plattenepithelkarzinome.
Lediglich in einer Studie wurden alle Patienten neoadjuvant behandelt [33]. Die Chirurgische
Uniklinik Freiburg lag hier mit 73% an zweiter Stelle, die übrigen folgen mit weitem
Abstand. In drei der Studien [34,57,75] wurden keine vorbehandelten Patienten
berücksichtigt, in vier der Arbeiten fehlen diesbezügliche Angaben [11,13,18,27].
4.3. Lebensgewohnheiten und Begleiterkrankungen
Angaben zu Lebensgewohnheiten und Komorbidität fehlen in den meisten der genannten
Publikationen. Einen Überblick über die verfügbaren Daten gibt Tabelle 52.
Tabelle 52: Angegebene Begleiterkrankungen [%]*
Begleiterkrankungen
Keine
1-3
>3
Kardiale
Pulmonale
Diabetes mellitus
Renale Dysfunktion
Hepatische Dysfunktion
Gewichtsverlust > 10%
Hypertonus
Alkoholanamnese
Raucheranamnese
Uni
Freiburg
16
75,6
8,4
27,4
29,8
6,9
3,1
5,3
40,4
45,8
80,9
79,4
Konopke
et al. [ 75]
37
61,9
1,1
42,5
26
18,2
2,8
nicht gewertet
-
Bailey
et al.[13]
22,6**
12,6
0,6
32
19,6***
44,8***
Ferguson et
al. [42]
9
32,3
74
79,9
Karl et al.
[69]
10,5
28
82,5
84,6
Die höchste und die niedrigste Angabe sind jeweils fett gedruckt. „ - “ bedeutet: keine
Angaben verfügbar.
* Innerhalb eines Kollektivs sind selbstverständlich Mehrfachnennungen möglich.
** gewertet wurde nur COPD
*** in den letzten zwei Wochen vor der Operation
Der Anteil der Patienten mit mindestens einer Begleiterkrankung lag im Freiburger
Untersuchungskollektiv mit 84% im Vergleich zu Konopke et al. [75] (63%) deutlich höher.
Dies ist zum Teil auf den Umstand zurückzuführen, dass bei der retrospektiven Auswertung
der Freiburger Krankenakten jeder aktuelle präoperative pathologische Befund als
Begleiterkrankung gewertet wurde, so zum Beispiel auch die Diagnose „essentielle
Hypertonie“.
83
Patienten mit einem Gewichtsverlust >10% waren mit 40,3% häufiger als bei Bailey et al.
[13] (32%) und Karl et al. [69] (28%). Die Angaben zum regelmäßigen Alkoholkonsum und
zum Nikotinabusus lagen dagegen allgemein in einer ähnlichen Größenordnung.
4.4. Angaben zum operativen Vorgehen
Einige Arbeiten befassen sich ausschließlich mit der En-bloc-Resektion mit 2-FeldLymphadenektomie [57,69,3,34]. Auch sonst war der transthorakale Zugang derjenige,
welcher in Abhängigkeit von der jeweiligen Tumorlokalisation deutlich häufiger gewählt
wurde. Eine Ausnahme machen Doty et al. [33].
Zur Rekonstruktion der Speisepassage bevorzugten die meisten Teams standardmäßig die
Schlauchmagenbildung. Kolon- und Jejunalinterponat hatten in der Regel einen gemeinsamen
Anteil von < 10%. Lediglich Collard et al. [27] und Hagen et al. [57] verwendeten
Koloninterponate mit 29% bzw. 72% ohne nähere Angabe von Gründen deutlich häufiger.
Insbesondere bei distaler Tumorlokalisation wählten Konopke et al. [75], Law et al. [83] und
Collard et al. [27] häufig eine intrathorakale Anastomosierung. An der Universitätsklinik
Freiburg und bei Swanson et al. [130] wurde die Anastomose regelhaft zervikal angelegt.
Bezüglich der Operationsdauer (von Schnitt bis Naht) lagen Karl et al. [69] mit einem
Mittelwert von 327 Minuten und einem Median von 315 Minuten deutlich besser als die
Freiburger Chirurgen mit 469 bzw. 480 Minuten, obwohl diese Autoren nur transthorakal
operierten. Eine Übersicht zu den operationsbezogenen Angaben gibt Tabelle 53 (Seite 84).
84
Tabelle 53: Angaben zur Operation
Studie
Uni
Freiburg
Konopke
et al. [75]
Bartels et
al. [18]
Law et al.
[83]
MRC[94]
Bailey et
al. [13]
Doty et
al. [33]
Atkins et
al. [11]
Swanson
et al.[130]
Avendano
et al. [12]
Karl et al.
[69]
Ferguson
et al. [42]
Collard et
al. [27]
Collard et
al. [28]
Hagen et
al. [57]
Altorki et
al.
[3]
Dresner
et al. [34]
Anastomose:
Interponat:
OP-Dauer
Resektionsverfahren:
[%]
[%]
[min]
[%]
Transthor./hiatal./sonst. zervikal/thorakal Magen/Kolon/Jejunum
Mittel: 469
84,7 / 15,3 / 0
100 / 0
96,3 / 3 / 0
Median:480
keine
84,7 / 15,3 / 0
16,8 / 83,2
92,3 / 7,7 / 0
Angabe
keine
keine Angabe
93,3 / 16,7
88,7 / 12,3 / 0
Angabe
keine
83,1 / 9,3 / 7,6
37,1 / 62,9
96 / 3,3 / 0,7
Angabe
keine Angabe
keine Angabe
22 / 76 / 2
keine Angabe
47,2 / 34,3 / 18,5
keine Angabe
73,1 / ? / ?
100 / 0
100 / 0 / 0
keine
Angabe
keine Angabe
100 / 0 / 0
keine Angabe
71,9 / 25,3 / 2,7
88,5 / 11,5 / 0
keine Angabe
56,3 / 43,7
88 / 12 / 0
66,7 / 29 / 4,3
keine
Angaben
keine Angabe
100 / 0 / 0
100 / 0
28 / 72 / 0
100 / 0 / 0
91,8 / 9,2
91,8 / 9,2 / 0
100 / 0 / 0
Mittel: 327
Median:315
keine Angabe
keine
Angabe
keine
Angabe
85
4.5. Angaben zur Tumorlokalisation und zur postoperativen Pathologie
Die distale Tumorlokalisation war im Mittel deutlich häufiger. Zum einen weil sich Tumoren
im oberen und mittleren Drittel der Speiseröhre in fortgeschrittenem Stadium meist nicht
mehr mit kurativer Intension operieren lassen [120], zum anderen, weil in den meisten
Studien der Anteil der Adenokarzinome überwog, die meist im distalen Ösophagus lokalisiert
sind [132].
Einen Überblick zur Lokalisation, zur Verteilung der pathologischen UICC-Stadien und zum
erreichten Resektionsgrad gibt Tabelle 54.
Tabelle 54: Tumorlokalisation und postoperative Pathologie
Studie
Uni Freiburg
Konopke et al.
[75]
Bartels et al.
[18]
Law et al.
[83]
MRC
[94]
Bailey et al.
[13]
Doty et al.
[33]
Atkins et al.
[11]
Swanson et al.
[130]
Avendano et
al. [12]
Karl et al.
[69]
Ferguson et al.
[42]
Collard et al.
[27]
Collard et al.
[28]
Hagen et al.
[57]
Altorki et al.
[3]
Dresner et al.
[34]
Tumorlokalisation:
oben /Mitte/unten
[%]
6,9 / 32,8 / 58,8
14,7 / 25,2 / 59,4
R0/ R1 / R2
UICC-Stadium nach OP [%]
0
I
IIA II B III IVA IVB
[%]
93,1 / 3,1 /
16,8 5,3 26,7 15,3 26,7 2,3 6,9
3,8
90,2 / 8,4 /
0
0,7 21 27,3 21,7 26,5 2,8
1,4
keine Angaben
keine Angabe
6,2
6,7 28,3 3,6 40,9
1 / 25 / 74
69,6 (R0) /
30,4 (R1/2)
12,4
keine Angabe
57 / 17 / 11
keine Angabe
keine Angabe
keine Angabe
22,1
57,7
18,8
5,1
keine
Angabe
93 / 5 / 2
4 / 18 / 78
25,2 13,4 28,1 12,6 20,6
0
keine Angabe
19,7 13,1 14,8 14,8 26,2
11,5
keine Angabe
9,8 13,3 21,7 16 31,5
7,7
keine Angabe
18,1
32,2
39
7,9
32
18
keine
Angabe
keine
Angabe
keine
Angabe
keine Angabe
keine Angabe
keine Angabe
0
4,5 / 15,3 / 80,2
0
0 / 29,5 / 70,5
26
11
13
20,7 18
9
31,5 20,7
keine Angabe
0
keine
Angabe
keine
Angabe
86
4.6. Perioperativer Verlauf und Langzeitüberleben
Perioperative Morbidität:
Zehn der Publikationen machen in verschieden umfangreicher Weise Angaben zur
perioperativen Morbidität. Alle Autoren betonen die besondere Häufigkeit pulmonaler
Komplikationen. Dabei wird dem Auftreten von Pneumonien stets die größte klinische
Bedeutung zugesprochen. Die Gruppe der chirurgischen Komplikationen steht allgemein an
zweiter
Stelle.
Sofern
detaillierte
Angaben
gemacht
wurden,
spielte
hier
die
Anastomoseninsuffizienz die wichtigste Rolle [3,11,75,69,83]. Einen Überblick bezüglich der
Gesamtmorbidität und der Verteilung der Komplikationen auf die einzelnen Organsysteme
gibt die folgende Tabelle:
Tabelle 55: Übersicht zum Auftreten perioperativer Komplikationen
Komplikationen
[%]
Anteil der Patienten
mit Komplikationen
pulmonale
kardiale
chirurgische
hepatische
Nierenversagen
Apoplex
Sepsis
Multiorganversagen
Freiburg
85,5
Kono. Law
[75]
[83]
63
-
Bailey Atkins Swan. Aven. Karl
[13]
[11]
[130] [12]
[69]
49,5
50
29
Doty
[42]
36,7
Hagen Altor.
[57]
[3]
71
49
64,1
20,6
54,2
1,5
2,3
0,8
9,9
5,3
18,2*
8,2
33,6
0
0,7
2,8
2,8
21,4+
14,3
4,9
0,3
9,5
-
0,8
30*
22
1
1
2
-
15,9*
22,8
16,6
0,2
1
0,2
-
15,8+
15,3
0,8
5,5
-
5,2+
0,4
-
30**
-
7,7+
14
-
27*
11,7
0,9
0,9
-
Die höchste und die niedrigste Angabe sind jeweils fett gedruckt. „ - “ bedeutet: keine
Angaben verfügbar.
* berücksichtigt Atelektasen, Pneumonien, respiratorische Insuffizienz, ARDS
** Pleuraergüsse, Atelektasen, Chylothorax, Pneumonien, respiratorische Insuffizienz,
Lungenembolie
+
nur Pneumonien
Mit 85,5% war der Anteil jener Patienten, die im postoperativen Verlauf mit mindestens einer
Komplikation konfrontiert waren im Freiburger Untersuchungskollektiv mit Abstand am
höchsten. Besonders pulmonale und chirurgische Komplikationen waren mit 64,1% bzw.
54,2% deutlich häufiger als die Angaben in der Vergleichsliteratur.
Eine mögliche Erklärung wäre unter anderem der umfangreiche Einsatz neoadjuvanter
Therapie. Zwar ließ sich ein signifikanter Zusammenhang zum generellen Auftreten erhöhter
Morbidität nicht belegen (p= 0,586), aber unter den vortherapierten Patienten war der Anteil
chirurgischer Komplikationen deutlich größer (p= 0,017). Dies entspricht in gewisser Hinsicht
87
den Beobachtungen von Meneu-Diaz et al. 2000 [95]. Auch dort zeigte sich nach einem
vergleichbaren präoperativen Radiochemotherapieprotokoll eine Gesamtmorbidität von
87,5%. Allerdings schien hier die Zunahme pulmonaler Komplikationen die bedeutendere
Rolle zu spielen. Diesbezüglich ließ sich im Freiburger Kollektiv aber kein signifikanter
Zusammenhang erkennen (p= 0,840).
Von den beiden oben genannten Publikationen, die sich dezidiert mit den Ergebnissen nach
neoadjuvanter Therapie auseinandersetzen, konnten Doty et al. [33] eine Zunahme der
Gesamtmorbidität nicht bestätigen, verweisen allerdings ebenfalls auf die widersprüchlichen
Aussagen in anderen Veröffentlichungen [1,22,62,71,72,86,136,143,147]. Aus der großen
Multicenterstudie des MRC [94] liegen zu diesem Punkt leider keine detaillierten Angaben
vor.
Einen weiteren Grund für die vergleichsweise hohen Angaben zur Gesamtmorbidität im
Freiburger Untersuchungskollektiv stellen zu einem gewissen Teil sicherlich auch die
unterschiedlichen Erhebungskriterien dar: Die retrospektive Analyse der Freiburger
Krankenakten berücksichtigte jeden genannten pathologischen Befund in der Zeit des
postoperativen stationären Aufenthalts. Dagegen beschränken sich die Aussagen der anderen
Autoren offenbar in der Regel auf jene Komplikationen, die ihnen für den klinischen Verlauf
als wesentlich erschienen, allerdings ohne dabei genaue Auswahlkriterien anzugeben.
So gingen beispielsweise in der vorliegenden Arbeit in die Kategorie „pulmonale
Komplikationen“ auch jene zahlreichen Fälle ein, in denen ein punktionswürdiger
Pleuraerguss auftrat (bei 37,4% der Patienten); diese wurden sonst nur noch von Hagen et al.
[57] und Avendano et al. [12] namentlich erwähnt (9% bzw. 86,9%), die sie aber offenbar
nicht zu der von ihnen verwendeten Kategorie „significant pulmonary complications“ zählten.
Unter den kardialen Komplikationen sind transiente artriale Arrhythmien wahrscheinlich
allgemein die häufigsten. Da sie meist aber keine unmittelbare Bedrohung für den Patienten
darstellen, wurden sie von verschieden Autoren gar nicht berücksichtigt [Tabelle 58, Seite
88].
Letztlich bleiben aber auch die jeweils verwendeten Kriterien für häufig genannte wichtige
klinischer Ereignisse wie Pneumonien oder einzelne chirurgische Komplikationen unscharf,
zumal es sich bei der Mehrheit der genannten Publikationen ebenfalls um retrospektive
Studien handelt.
Trotz der begrenzten Vergleichbarkeit erscheint es sinnvoll, die vorhandenen Angaben
bezüglich der Häufigkeit einzelner Komplikationen zur orientierenden Übersicht einander
gegenüberzustellen (Tabelle 56-59; Seite 88-89).
88
Tabelle 56: Pulmonale Komplikationen
Komplikationen
[%]
Pneumonien
Punkt. Pleuraerguss
Pleuraempyem
ARDS
Atelektasen
Tracheotomie
Lobärkollaps
Freiburg
43,5
37,4
3,8
6,9
19,1
-
Kono.
[75]
8,4
2,8
3,5
-
Law
[83]
23
-
Bailey
[13]
21,4
-
Atkins Swan. Aven.
[11]
[130] [12]
15,8
32,8
5
86,9
10,6
1
1
9,8
-
Karl
[69]
7,6
-
Doty
[33]
2,5
3,3
-
Hagen
[57]
19
9
7
-
Altor.
[3]
7,2
9
8,1
Tabelle 57: Chirurgische Komplikationen
Komplikationen
[%]
Rekurrensparese
Anastomoseninsuffizienz
Wundinfekt
Magenausgangsstenose
Chylothorax
Interponatsnekrose
Blutung
Bronchialleck
Trachealleck
collare Fistel
mediastinale Fistel
Tracheoösophag. Fistel
Pankreas- Fistel
Platzbauch
Enterothorax
Akzessoriusläsion
Hämatoperineum
Fasziendehiszens
Revisions-OP
Freiburg
29,8
15,3
13,7
7,6
5,3
2,3
1,5
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
19,1
Kono.
[75]
9,1
12,6
4,9
0,7
1,4
3,5
Law
[83]
10,9
3,1
1,2
0,7
0,5
-
Bailey
[13]
14,6
0,8
-
Atkins
[11]
2,1
14
11,9
25,1
0,8
0,8
-
Swan.
[130]
14
8,8
2
0,8
-
Karl
[69]
3,5
2,8
1,4
-
Doty
[33]
3,3
6,7
1,7
-
Hagen
[57]
2
10
1
6
6
1
-
Altor.
[3]
3,6
9
1,8
1,8
4,5
-
Tabelle 58: Kardiale Komplikationen
Komplikationen
[%]
Rhythmusstörungen
Insuffizienz
Ischämie/ Infarkt
Perikarditis
Perikarderguss
Freiburg
13
3,8
2,3
0,8
0,8
Kono.
[75]
4,9
1,4
1,4
-
Law
[83]
20,4
1,4
1
-
Bailey
[13]
7,6
1,2
-
Atkins
[11]
13,7
1,1
0,5
Karl
[69]
13,3
-
Doty
[33]
7,5
0,8
-
Hagen
[57]
6
1
-
Altor.
[3]
9
0,9
1,8
-
Die höchste und die niedrigste Angabe sind jeweils fett gedruckt. „ - “ bedeutet: keine
Angaben verfügbar.
89
Tabelle 59: Weitere Komplikationen
Komplikationen
[%]
Schmerzsyndrome
Harnwegsinfekt
Transiente Parese
Elektrolytentgleisung
Gerinnungsstörung
V. Subclavia-Thrombose
Epididymitis
Leukopenie
Decubitus
Retrobulbäre Einblutung
HIT 1
Reaktivierte Tbc
Lokale Hypästesie
Ösophagusstenose
Ileus
Darminfarkt
Cholezystitis
C. difficile Colitis
HOPS
Reaktive Depression
Tiefe Beinvenenthrombose
Lungenembolie
Gastrointestinale Blutung
Mediastinitis
Peritonitis
Intraabdominaler Abszess
Freiburg
2,3
1,5
1,5
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
2,3
0,8
0,8
0,8
3,8
3,8
-
Kono.
[75]
0,7
0,7
4,2
-
Bailey
[13]
0,9
0,7
-
Atkins
[11]
4,2
1,8
1,6
2,4
2,4
1,6
-
Swan.
[130]
1
0,4
-
Karl
[69]
0,7
1,4
Doty
[33]
0,8
-
Hagen
[57]
3
5
1
1
13
Altor.
[3]
0,9
4,5
0,9
-
Die höchste und die niedrigste Angabe sind jeweils fett gedruckt. „ - “ bedeutet: keine
Angaben verfügbar.
90
Dauer des stationären Aufenthaltes:
Soweit verfügbar gab es auch unter den Angaben der anderen Autoren bezüglich der mittleren
Dauer des postoperativen stationären Aufenthaltes mit 13 bis 19 Tagen gewisse Unterschiede.
Der Durchschnitt unter den Freiburger Patienten lag mit 33,8 Tagen aber deutlich darüber
[Tabelle 60, Seite 91]. Ein wichtiger Grund ist sicherlich die höhere Zahl perioperativer
Komplikationen. Wie bereits unter 3.4.1. (Seite 53) dargestellt war der Krankenhausaufenthalt
unter den Freiburger Patienten bei jenen ohne therapiepflichtige Komplikationen mit einem
Mittelwert von 18,2 Tagen signifikant kürzer als bei den übrigen Personen (p= 0,012).
Andere, nichtmedizinische Ursachen liegen vermutlich auch in der unterschiedlichen
Organisation der einzelnen nationalen Gesundheitssysteme, die in den angelsächsischen
Ländern möglicherweise einen kürzeren stationären Aufenthalt der Patienten begünstigt.
Perioperative Letalität:
Noch in den 90er Jahren fanden sich bezüglich der perioperativen Letalität in vergleichbaren
Publikationen häufig Angaben von über 12% [56,66,99,101] und auch unter den hier
diskutierten Arbeiten nennen Ferguson et al. einen Anteil von 13,7%.
Dennoch liegt im Freiburger Kollektiv die Krankenhausletalität als die wichtigste Zielgröße
im perioperativen Verlauf mit 12,2% im allgemeinen Vergleich sehr hoch [Tabelle 60, Seite
91]. Auch bei isolierter Betrachtung des letzten Drittels des Untersuchungszeitraums von
01/99 bis 01/03 (n= 47) zeigt sich mit einer Krankenhausletalität von 10,5% und einer 30Tage-Letalität von 5,2% nur ein geringfügig besseres Ergebnis.
Wie unter 3.4.3. ausführlich dargestellt, führten im überwiegenden Teil der Fälle
kardiopulmonale Ursachen zum Tod. Dies entspricht im wesentlichen den Angaben der
Vergleichsliteratur [3,11,12,33,42,75,83,130].
Langzeitüberleben:
Zwar lag die 5-Jahres-Überlebensrate bei den Freiburger Patienten mit 24,3% noch über den
Ergebnissen der großen Multicenterstudie des MRC [94], doch die Resultate von Collard et
al. [27,28], Hagen et al. [57], Altorki et al. [3] und Dresner et al. [34] waren mit 31% bis
52,2% deutlich besser (Tabelle 60, Seite 91).
91
Tabelle 60:
Studie
Uni Freiburg
Konopke et
al. [75]
Bartels et al.
[18]
Law et al. I
[83] **
Law et al. II
[83] **
MRC I
[94] ***
MRC II
[94] ***
Bailey et al.
[13]
Doty et al.
[33]
Atkins et al.
[11]
Swanson et al.
[130]
Avendano et
al. [12]
Karl et al.
[69]
Ferguson et
al. [42]
Collard et al.
[27]
Collard et al.
[28]
Hagen et al.
[57]
Altorki et al.
[3]
Dresner et al.
[34]
Tage
stationär
nach OP
Mittel: 33,8
Median: 25
Perioperative Letalität [%]
30 d
gesamt
5-Jahres-Überleben*
Median
[%]
9,2
12,2
keine Angabe
4,9
8,4
keine Angabe
6,4
keine Angabe
2,6
7,8
keine Angabe
keine Angabe
0
1,1
keine Angabe
keine Angabe
keine Angabe
16,9 Monate
24,3
keine Angabe
keine Angabe
10
16,8 Monate
10
13,3
Monate
21
keine Angabe
9,8
keine Angabe
Mittel: 15
0,8
keine Angabe
keine Angabe
5,8
keine Angabe
Mittel: 13
3,6
3,6
keine Angabe
keine Angabe
8,6
keine Angabe
2,1
2,1
keine Angabe
keine Angabe
13,7
keine Angabe
Mittel: 17,7
Median: 13
Mittel: 13,5
Median: 11
Mittel: 19
keine Angabe
4,3
keine Angabe
35,3
keine Angabe
5
18 Monate
35
keine Angabe
6
keine Angabe
> 60 Monate
52,2
keine Angabe
3,6
5,4
38 Monate
40
keine Angabe
2
4
26 Monate
31
*
Angaben zum 5-Jahres-Überleben jeweils einschließlich der perioperativen Letalität
** Law et al. I: 01/90-06/95 ; Law et al. II: 07/95-12/01
*** MRC I: Gruppe mit neoadjuvanter Chemotherapie ; MRC II: Gruppe ohne neoadjuvante
Therapie
92
4.7. Ergebnisse der retrospektiven Anwendung des Bartels-Scores
Im folgenden werden die Ergebnisse aus der retrospektiven Anwendung des Scores auf das
Freiburger Datenmaterial den Publikationen von Bartels et al. [17,18] und Konopke et al. [75]
gegenübergestellt.
4.7.1. Darstellung der Untersuchungskollektive
München:
Die Münchner Studie [17,18] erfasst 876 Patienten, die sich im Zeitraum zwischen Juni 1982
und
Oktober
1997
wegen
eines
Adeno-
oder
Plattenepithelkarzinoms
einer
Ösophagusresektion unterzogen. Der Eingriff erfolgte stets in kurativer Absicht. Zielgröße der
Untersuchung war die 30-Tage-Letalität. Patienten mit einem zervikal lokalisierten Karzinom
fanden keine Berücksichtigung. Aussagen zur Häufigkeit der verschiedenen Tumorentitäten,
sowie genaue Angaben bezüglich der Wahl des operativen Zugangs und des Einsatz einer
neoadjuvanten Therapie liegen nicht vor.
Die Rekonstruktion der Speisepassage erfolgte in 777 Fällen durch Bildung eines
Schlauchmagens, in 91 Fällen mit einem Koloninterponat; die Anastomosierung wurde in 817
der 876 Fälle im Halsbereich vorgenommen.
In der ersten Phase (6/82-12/91) wurden die Daten von 432 Patienten retrospektiv analysiert
(377 Männer und 45 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 56,7 Jahren).
In einer zweiten, prospektiven Phase (1/92-12/93) wurden 121 Patienten (106 Männer und 15
Frauen mit einem Durchschnittsalter von 57,9 Jahren) behandelt.
In einer weiteren, dritten Phase (1/94-10/97) kam der Score schließlich prospektiv zur
praktischen Anwendung, d.h. man operierte nur noch die 323 Patienten mit niedrigem oder
moderat erhöhtem Risiko (265 Männer und 58 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 58,4
Jahren). Die 27 Patienten der Hochrisikogruppe erhielten von vornherein eine palliative
Therapie.
Dresden:
Eine Arbeitsgruppe an der Technischen Universität Dresden um R. Konopke veröffentlichte
nach retrospektiver (10/93-12/98; n= 69) und prospektiver (1/99-12/02; n= 74) Anwendung
des Scores eigene Ergebnisse [75]. Bei den insgesamt 143 Patienten, die hier unter kurativer
Zielsetzung operiert wurden, erfolgte der Eingriff in 96 Fällen transthorakal mit hoch
intrathorakaler Anastomose, in 24 Fällen transthorakal mit zervikaler Anastomose und in 23
Fällen transhiatal. 132 mal wurde ein Mageninterponat verwendet, 11 mal ein
93
Koloninterponat. Die Angaben zur Histologie und zur Alters- und Geschlechtsverteilung sind
Tabelle 51 (Seite 81) zu entnehmen. Keine der Personen wurde zuvor neoadjuvant behandelt.
Freiburg:
Bei der retrospektiven Anwendung des Scores konnten 130 Patienten berücksichtigt werden,
welche zwischen Januar 1991 und Januar 2003 operiert wurden (105 Männer und 25 Frauen
im Durchschnittsalter von 58,6 Jahren).
Dabei handelte es sich 86 mal um ein Plattenepithelkarzinom, 42 mal um ein Adenokarzinom
und zweimal um ein undifferenziertes Karzinom.
In einem der Fälle betraf der Tumorbefall den zervikalen Ösophagus, sonst die thorakalen
Abschnitte bzw. den gastroösophagealen Übergang (Typ I nach Siewert).
Bei 128 Patienten erfolgte die Ösophagusresektion in kurativer Absicht, bei zwei Patienten
musste zum Operationszeitpunkt bereits von einem T4-Tumor beziehungsweise von einer
Fernmetastasierung ausgegangen werden.
In Abhängigkeit von Tumorgröße, Tumorlokalisation, dem Grad des präoperativ vermuteten
Lymphknotenbefalls und der körperlichen Verfassung des Patienten erfolgte der Eingriff in
111 Fällen transthorakal und in 19 Fällen transhiatal. Zur Wiederherstellung der
Speisepassage wurde in 125 Fällen ein Schlauchmageninterponat und in vier Fällen ein
Koloninterponat verwendet, in einem Fall wurde die Kontinuität vorläufig nicht
wiederhergestellt.
95 Patienten erhielten vor dem Eingriff eine neoadjuvante Radiochemotherapie, 35 Patienten
wurden aus unterschiedlichen Gründen direkt operiert.
4.7.2. Abweichungen von den Maßgaben des Scores
Der von Bartels et al. zur Objektivierung der Leberfunktion favorisierte Aminopyrin-Atemtest
stand an den Kliniken in Dresden und Freiburg nicht zur Verfügung.
In bezug auf das Freiburger Datenmaterial wurde die hepatische Funktion dann als
eingeschränkt bewertet, wenn einer der erfassten Leber-bezogenen Parameter Quick, PTT,
Gesamtbilirubin, GOT, GPT, GGT präoperativ außerhalb des Referenzbereiches lag.
Konopke et al. verfuhren in gleicher Weise unter Berücksichtigung der Parameter
Serumalbumin, Gesamtbilirubin und Quick.
94
4.7.3. Perioperativen Letalität in den drei Untersuchungskollektiven
Unter den berücksichtigten 130 Freiburger Patienten lag die Krankenhausletalität mit 12,3%
unter den Angaben zu Phase I und II der Studie von Bartels et al. von 15,3% bzw. 12,4%;
bezüglich der 30-Tage-Letalität war nur die Sterblichkeit in Phase I der Münchner Studie mit
9,9% noch höher als unter den Freiburger Patienten mit 9,2%. Alle weiteren verfügbaren
Resultate waren deutlich besser als die entsprechenden Freiburger Zahlen [Tabelle 61].
Tabelle 61:
Studie
Uni Freiburg
Bartels et al. gesamt
[18]
Bartels et al. I [18]
Bartels et al. II [18]
Bartels et al. III [18]
Konopke et al.
gesamt [72]
Konopke et al. I [75]
Konopke et al. II [75]
Beobachtungszeitraum
01/91 - 01/03
n=
30-TageLetalität
absolut [%] absolut [%]
retrospektiv 130
16
12,3
12
9,2
06/82 - 10/97
876
06/82 - 12/91
01/92 - 12/93
01/94 - 10/97
Klinikletalität
-
-
56
6,4
retrospektiv 432
prospektiv 121
prospektiv 323
66
15*
**
15,3
12,4*
**
43
9
4
9,9
7,4
1,2
10/93 - 12/02
143
12
8,4
7
4,9
10/93 - 12/98
01/99 - 12/02
retrospektiv 69
prospektiv 74
-
-
4
3
5,8
4,0
„ - “ bedeutet: keine Angaben verfügbar
* 90d-Letalität [17].
** Von 1/94-12/96 betrug die 90d-Letalität 5,1%, die 30d-Letalität 1,6% (13 bzw. 4 von
252 Patienten) [17].
4.7.4. Perioperative Letalität innerhalb der einzelnen Risikogruppen
Bezüglich der Einteilung der jeweiligen Patienten in die drei von Bartels et al. postulierten
Risikogruppen sind die verfügbaren Angaben zur perioperativen Letalität aus Tabelle 62 bis
64 (Seite 94-95) zu entnehmen:
Tabelle 62: Patienten mit geringem Risiko
Studie
Beobachtungszeitraum
Uni Freiburg
Bartels et al. I [18]
Bartels et al. II [18]
Bartels et al. III [18]
Konopke et al. I [75]
Konopke et al. II [75]
01/91 - 01/03
06/82 - 12/91
01/92 - 12/93
01/94 - 10/97
10/93 - 12/98
01/99 - 12/02
„ - “ bedeutet: keine Angaben verfügbar
n=
30-TageLetalität
absolut [%] absolut [%]
retrospektiv 65
3
4,6
1
1,5
retrospektiv 194
8
4,1
prospektiv 46
1
2,2
prospektiv
retrospektiv 41
1
2,4
prospektiv 43
1
2,3
Klinikletalität
95
Tabelle 63: Patienten mit moderat erhöhtem Risiko
Studie
Beobachtungszeitraum
Uni Freiburg
Bartels et al. I [18]
Bartels et al. II [18]
Bartels et al. III [18]
Konopke et al. I [75]
Konopke et al. II [75]
01/91 - 01/03
06/82 - 12/91
01/92 - 12/93
01/94 - 10/97
10/93 - 12/98
01/99 - 12/02
30-TageLetalität
absolut [%] absolut [%]
retrospektiv 55
11
20
10
18,2
retrospektiv 166
15
9
prospektiv 55
3
5,4
prospektiv
retrospektiv 27
2
7,4
prospektiv 31
2
6,4
n=
Klinikletalität
„ - “ bedeutet: keine Angaben verfügbar
Tabelle 64: Patienten mit hohem Risiko
Studie
Beobachtungszeitraum
Uni Freiburg
Bartels et al. I [18]
Bartels et al. II [18]
Bartels et al. III [18]
Konopke et al. I [75]
Konopke et al. II [75]
01/91 - 01/03
06/82 - 12/91
01/92 - 12/93
01/94 - 10/97
10/93 - 12/98
01/99 - 12/02
n=
30-TageLetalität
absolut [%] absolut [%]
retrospektiv 10
2
20
1
10
20
27,8
retrospektiv 72
prospektiv 20
5
25
prospektiv
präoperativ
selektiert
0
retrospektiv 1
1
100
prospektiv
präoperativ selektiert
0
Klinikletalität
„ - “ bedeutet: keine Angaben verfügbar
München:
Bei „Bartels et al. I“ lag der Anteil der 30-Tage-Letalität in der Gruppe mit geringem Risiko
signifikant unter jenem in der Gruppe mit moderat erhöhtem Risiko, in der Gruppe mit
moderat erhöhtem Risiko signifikant unter jenem in der Gruppe mit hohem Risiko (jeweils
mit p< 0,05) [18].
Bei „Bartels et al. II“ lag der Anteil der 30-Tage-Letalität in der Gruppe mit hohem Risiko
signifikant über jenem in der Gruppe mit geringem bzw. mit moderat erhöhtem Risiko (mit
p< 0,01 bzw. p< 0,05) [18].
96
Dresden:
Bei „Konopke et al. I“ und „Konopke et al. II“ gab es bezüglich der 30-Tage-Letalität
zwischen den Gruppen mit geringem und moderat erhöhtem Risiko mit p= 0,55 bzw. p= 0,56
(Fisher`s Exact Test) keinen signifikanten Unterschied. Nur ein Hochrisikopatient wurde
operiert. Trotz dessen perioperativen Todes ist eine gültige Aussage über eine signifikant
höhere Letalität in dieser Risikogruppe nicht möglich [75].
Freiburg:
Auch im Freiburger Untersuchungskollektiv starben Patienten der Niedrigrisikogruppe in den
ersten 30 Tagen signifikant seltener als Patienten mit höherem Score (p= 0,004).
Beim Vergleich der Patienten mit moderatem und hohem Risiko ergab sich dagegen kein
bemerkenswerter Unterschied (p= 1 bezüglich der 30-Tage-Letalität wie der Krankenhausletalität).
Die als Hochrisikopatienten klassifizierten Personen überlebten die ersten 30 Tage
keineswegs signifikant seltener als die Gesamtgruppe derer mit weniger als 22 Score-Punkten
(p= 0,355).
Wären alle zehn Personen der Hochrisikogruppe von vornherein von der Operation
ausgeschlossen worden, läge die Krankenhausletalität unter den übrigen 120 Patienten mit
11,7% nur unwesentlich unter dem bisherigen Ergebnis von 12,3%; die 30-Tage-Letalität läge
unverändert bei 9,2%.
97
4.7.5. Perioperative Letalität und erreichter Score
Konopke et al. geben in ihrer Publikation leider keine Auskunft über die genaue
Punktverteilung. Die Gegenüberstellung der Freiburger Ergebnisse mit den Angaben von
Bartels et al. II folgt in Tabelle 65.
Tabelle 65: Erreichte Punkte im Vergleich
Gruppe
n=
Uni Freiburg: gesamt
130
Uni Freiburg: 30d überlebt
118
Uni Freiburg: binnen 30d
verstorben
Uni Freiburg: periop.
Aufenthalt überlebt
Uni Freiburg: im
Krankenhaus verstorben
Bartels et al. II: gesamt [18]
12
Bartels et al. II: 30d überlebt
[18]
Bartels et al. II: binnen 30d
verstorben [18]
112
MannWhitney
Minimum Maximum Median Mittelwert
U-Test
114
16
121
9
Score
11
26
17
15,8
11
26
15
15,6
11
22
17
17,7
11
26
15
15,5
11
22
17
17,7
-
-
-
-
12
21
17
-
16
25
21
-
p= 0,020
p= 0,007
p< 0,01
„ - “ bedeutet: keine Angaben verfügbar
Patienten mit 11 bis 16 Punkten hatten in jedem der beschriebenen Kollektive eine
durchschnittlich deutlich niedrigere 30-Tage-Letalität als Patienten mit höherem Score. Im
Freiburger und im Münchner Datenmaterial ist dieser Unterschied statistisch hoch signifikant,
die Dresdner Angaben zeigen dieselbe Tendenz.
Es ist ebenfalls eindeutig, dass der durchschnittliche Score der Verstorbenen signifikant über
dem der Überlebenden liegt. Mit einem Median von 17 Punkten in der Gruppe der
perioperativ Überlebenden und einem Median von 21 Punkten bei den Verstorbenen ist dieser
Unterschied in dem von Bartels et al. beschriebenen Kollektiv allerdings sehr viel deutlicher
als bei den Freiburger Patienten mit einem Median von 15 bzw. 17 Punkten [Tabelle 65].
98
Schlussfolgerung:
Der Münchner Arbeitsgruppe gelang es mit ihrem Score retrospektiv eine Hochrisikogruppe
mit durchschnittlich deutlich höherer perioperativer Letalität zu identifizieren und diesen
signifikanten Unterschied im weiteren prospektiv zu belegen.
Diese Unterscheidung zwischen einer Hochrisikogruppe und einer Gruppe mit moderat
erhöhtem Risiko kann durch die retrospektive Analyse der Freiburger Daten nicht bestätigt
werden. Die Krankenhausletalität betrug hier in beiden Gruppen 20%, die 30-Tage-Letalität
lag in der Hochrisikogruppe im Verhältnis sogar leicht unter jener in der Gruppe mit moderat
erhöhtem Risiko.
Auch den Ergebnissen von Konopke et al. ist diesbezüglich kein signifikanter Unterschied
zwischen den Risikogruppen zu entnehmen.
99
4.8. Ergebnisse der Risikoanalysen im Vergleich
Auch mit der Anwendung des Bartels-Scores gelang es in bezug auf das Freiburger
Datenmaterial zumindest im retrospektiven Ansatz nur unzureichend, Patienten mit erhöhtem,
aber noch vertretbarem Risiko von jenen zu unterscheiden, bei denen von vornherein besser
von einer Operation abgesehen werden sollte. Somit erscheint es sinnvoll, neben den im Score
berücksichtigten Parametern auch andere Faktoren zu diskutieren. Hierzu werden den von
Bartels et al. ermittelten Einflussgrößen die Resultate der Regressionsanalyse der Freiburger
Daten [siehe auch 3.4.4., Seite 67], sowie Risikoanalysen aus den unter 4.1. bis 4.5.
genannten Arbeiten gegenübergestellt.
4.8.1. Regressionsanalysen mit der Zielgröße „perioperative Letalität“
In Tabelle 66 finden sich die von Bartels et al. [18] und Bailey et al. [13] mittels
Regressionsanalyse identifizierten Faktoren im Vergleich mit den entsprechenden Freiburger
Ergebnissen. In diesen Untersuchungen wurden nur präoperativ ermittelbare Parameter
berücksichtigt.
Tabelle 66:
Bartels et al. [18]*
n=432
Parameter
Karnofsky-Index [%]
Compliance gut:
ja/nein
Kardiales Risiko
normal/erhöht/hoch
VC> 90%: ja/nein
PaO2> 70%: ja/nein
Aminopyrin-Atemtest
> 0,4: ja/nein
Zirrhose: ja/nein
*
p=
-
Bailey et al. [13]
n=1777
Parameter
p=
Zunehmendes Alter
0,0001 Zunehmendes Alter
0,0515
Vorbestehen von
Ascites
Diabetes mellitus
0,0001 Abnehmender
Karnofsky-Index
0,002 PTT im
Referenzbereich***
0,007 GGT nicht im
Referenzbereich
0,01
0,0006
Schlechter
Allgemeinzustand **
Stattgehabte neoad.
Therapie
Serum-Harnstoff >
0,01
40mg/dl
Alkoholanamnese:
0,02
aktuell > 2 Drinks/7d
Alkal. Phosphatase im 0,05
Serum > 125 U/l
Freiburg
n=131
Parameter
p=
0,0379
0,0093
genaue Angaben zu den Ergebnissen der durchgeführten Regressionsanalyse liegen nicht
vor [17,18]
** Art der Quantifizierung nicht angegeben
*** paradoxes Ergebnis
100
Allgemeinzustand und Compliance:
Alle drei Untersuchungen unterstreichen die Bedeutung des Allgemeinzustandes. Bei der
Analyse der Freiburger Daten erwies sich ein reduzierter Karnofsky-Index zudem auch in der
univariaten Analyse als der wichtigste unabhängige Prädiktor für einen letalen perioperativen
Verlauf (p= 0,002). Ein relevanter statistischer Einfluss der Compliance zeigte sich allerdings
nicht; dieser Parameter wurde von Bailey et al. nicht berücksichtigt.
Kardiologische Risikoeinschätzung:
Der Risikoeinschätzung im kardiologischen Konsil wird im Bartels-Score ein hoher
Stellenwert beigemessen, dieser Parameter erwies sich aber in der Regressionsanalyse der
Freiburger Daten als nicht relevant. Allerdings erfolgte hier die Zuordnung der Patienten zu
den jeweiligen kardiologischen Risikogruppen erst retrospektiv nach den Angaben der
vorliegenden kardiologischen Befunde, was der aktuellen präoperativen Einschätzung durch
einen Facharzt keinesfalls gleichzusetzen ist.
Bei Bailey et al. finden sich keine Angaben zum Einfluss kardialer Faktoren.
Lungenfunktion:
Bartels et al. werteten Patienten mit einer VC< 90% bzw. eines PaO2< 70% als pulmonal
kompromittiert. Lungenfunktionsparameter fanden bei der Regressionsanalyse der Daten
dieser Arbeit leider keine Berücksichtigung. Ein unabhängiger Einfluss dieser Faktoren auf
die perioperative Letalität konnte in der univariaten Analyse nicht bestätigt werden.
Bei Bailey et al. finden sich auch hier keine Angaben.
Leberfunktion:
Bailey et al. nennen hier das Vorbestehen von Ascites und die anamnestische Angabe aktuell
bestehenden,
regelmäßigen
Alkoholkonsums;
auch
die Erhöhung der Alkalischen
Phosphatase wird von den Autoren mit einer hepatischen Dysfunktion in Zusammenhang
gebracht.
In bezug auf die Freiburger Regressionsanalyse erwiesen sich eine abweichende GGT und
paradoxerweise eine partielle Thromboplastinzeit im Normbereich als relevant. Letzteres ist
wohl einem Zufallseffekt zuzuschreiben und kann mit medizinischen Ursachen nicht erklärt
werden. Der präoperative Nachweis einer GGT außerhalb des Referenzbereichs korrelierte
hier auch in der univariaten Analyse signifikant mit einem letalen perioperativen Verlauf (p=
0,033).
101
Nierenfunktion und Diabetes mellitus:
In der Regressionsanalyse von Bailey et al. waren auch die Erhöhung des Serum-Harnstoffes
und das Bestehen eines Diabetes mellitus von Bedeutung. Sowohl die Analyse von Bartels et
al. als auch die der Freiburger Daten zeigten hier keine signifikante Beziehung zur
perioperativen Letalität.
Neoadjuvante Therapie:
Der Einfluss einer präoperativ durchgeführten Chemo- oder Radiochemotherapie auf die
Verschlechterung der perioperativen Ergebnisse findet in der Arbeit von Bartels et al. keine
Erwähnung. Bailey et al. sehen allerdings sowohl in der univariaten wie auch in der
Regressionsanalyse
einen
deutlichen
Zusammenhang
zwischen
einer
stattgehabten
neoadjuvanten Therapie und dem Anstieg der perioperativen Letalität. Dies kann in bezug auf
die Freiburger Daten nicht bestätigt werden.
Alter:
Nach Ansicht von Bartels et al. kommt dem Alter als unabhängigem Prädiktor für
perioperative Letalität keine Bedeutung zu. Auch Kinugasa et al. 2001 [73] und Sabel et al.
2002 [115], die sich in ihren Arbeiten dezidiert mit der Ösophagusresektion bei Patienten mit
einem Alter von mehr als 70 Jahren auseinandersetzen, unterstützen diese Auffassung.
Dies konnte in der univariaten Analyse der Freiburger Daten bestätigt werden (p= 0,165).
Dagegen ist bei den bereits oben genannten Autoren Law et al. [83] und Atkins et al. [11] das
Alter der einzige präoperative Parameter, der mit p< 0,0001 bzw. p= 0,002 überhaupt eine
signifikante Beziehung zur perioperativen Letalität zeigt.
In der Regressionsanalyse gewinnt der Einfluss des Alters im Zusammenspiel mit anderen
Negativfaktoren sowohl in bezug auf die Freiburger Daten wie auch bei Bailey et al.
allerdings ebenfalls wieder klar an Bedeutung.
102
4.8.2. Risikoanalysen mit der Zielgröße „pulmonale Komplikationen“
In bezug auf einen letalen perioperativen Verlauf erwies sich das Auftreten pulmonaler
Morbidität sowohl bei der Analyse der Freiburger Daten (p= 0,005) als auch bei vielen
anderen Autoren [3,11,12,42,75,83,130] von besonderer Bedeutung. Prädiktoren für
pulmonale Komplikationen sollten bei der präoperativen Patientenselektion deshalb unbedingt
berücksichtigt werden.
In Tabelle 67 finden sich die von Law et al. [83] und Ferguson et al. [42] mittels
Regressionsanalyse identifizierten Faktoren im Vergleich mit den entsprechenden Freiburger
Ergebnissen.
Tabelle 67:
Law et al. [83]
n=421
Parameter
Ferguson et al. [42]
n=292
Parameter
p=
Zunehmendes Alter
0,0001 Zunehmendes Alter
0,059 Zunehmendes Alter
0,0702
Zunehmende
OP-Dauer
0,0059 Verminderte FEV1
0,003 Abnehmender
Karnofsky-Index
0,0085
Tumorlokalisation:
mittlerer vs oberer
thorak.Ösophagus
Tumorlokalisation:
unterer vs oberer
thorak.Ösophagus
0,0441 Verminderter
Allgemeinzustand*
0,14
GGT nicht im
Referenzbereich
0,0548
Präoperativ N+
0,0690
0,0044
p=
Freiburg
n=131
Parameter
p=
* Eastern Cooperative Oncology Group scale; erhoben unmittelbar vor der Operation.
Alter:
Die Regressionsanalyse zeigte in allen drei Kollektiven die Bedeutung zunehmenden Alters
für das Auftreten pulmonaler Komplikationen.
Allgemeinzustand:
Der Allgemeinzustand wurde von Law et al. nicht berücksichtigt. Die Regressionsanalysen
von Ferguson et al. und des Freiburger Datenmaterials unterstreichen aber dessen Bedeutung
auch für das Auftreten pulmonaler Komplikationen. In dieser Arbeit erwies sich ein
präoperativer Karnofsky-Index < 80 zudem als wichtigster unabhängiger Prädiktor für das
103
Auftreten pulmonaler Morbidität (p= 0,005), gefolgt vom Vorbestehen pulmonaler
Vorerkrankungen (p= 0,018).
Lungenfunktionsparameter:
Die Prüfung von Lungenfunktionsparametern fand bei der Regressionsanalyse des Freiburger
Datenmaterials und bei Law et al. keine Berücksichtigung. Ferguson et al. nennen hier eine
verminderte FEV1. Auch Avendano et al. [12] heben als Ergebnis ihrer univariaten Analysen
die hohe Korrelation von pulmonalen Komplikationen und einer präoperativen FEV1< 65%
hervor.
Tumorstaging, Tumorlokalisation und Operationsdauer:
Law et al. nennen als weitere Ergebnisse ihrer Regressionsanalyse den bedeutenden Einfluss
einer
Tumorlokalisation
oberhalb
der
trachealen
Bifurkation
und
einer längeren
Operationsdauer. Diese Faktoren wurden innerhalb der anderen beiden Untersuchungen nicht
berücksichtigt. Bei der Analyse der Freiburger Daten erwies sich aber ein präoperativ
positives N-Staging als relevant. Alle drei genannten Parameter deuten darauf hin, dass
zunehmende Dauer und Komplexität des Eingriffs mit einem Anstieg des Risikos pulmonaler
Komplikationen verbunden sind.
Neoadjuvante Therapie:
Ein bedeutender Zusammenhang zwischen einer stattgehabten neoadjuvanten Therapie und
der Zunahme pulmonaler Komplikationen konnte im Gegensatz zu den Arbeiten von
Avendano et al. [12] und Meneu-Diaz et al. [95] in keiner der drei Regressionsanalysen belegt
werden.
Weitere Laborparameter:
Die präoperative Messung einer GGT außerhalb des Referenzbereiches erwies sich im
Rahmen der Regressionsanalyse der Freiburger Patientendaten auch in bezug auf das
Auftreten pulmonaler Komplikationen als von Bedeutung. Der Parameter lässt sich in
Verbindung mit Patienten mit Alkoholabusus bringen. Ein vermehrtes pulmonales Risiko
solcher Patienten erscheint auch nach allgemeiner klinischer Erfahrung als wahrscheinlich.
104
4.9. Patientenaufkommen
In der aktuellen Diskussion über den Zusammenhang zwischen der Anzahl der an einer
Einrichtung durchgeführten chirurgischen Eingriffe und der Qualität der erzielten Resultate,
konnte auch in bezug auf die Ösophagusresektion gezeigt werden, dass an Krankenhäusern
mit hohem Patientenaufkommen die perioperative Letalität im Durchschnitt deutlich niedriger
ist als an Häusern mit sehr geringen Fallzahlen [20,76,139].
Allerdings ließ sich von einigen Autoren durchaus belegen, dass sich Ösophagusresktionen
auch bei einer Zahl von weniger als sechs Eingriffen pro Jahr an einer gut ausgerüsteten
Klinik mit akzeptablen Ergebnissen durchführen lassen ( die Krankenhausletalität lag bei 7%,
die 30-Tage-Letalität bei 4,8%) [107].
Nach Auffassung von Urbach und Baxter 2004 [144] entscheidet vor allem, ob an einem
Krankenhaus generell viele komplexe Eingriffe durchgeführt werden oder nicht.
Dies trifft auf die Abteilung für Allgemeine- und Viszeralchirurgie der Universitätsklinik
Freiburg sicher zu. Auch überschreitet hier die Zahl der Ösophagusresektionen den jährlichen
Durchschnitt der in dieser Arbeit ausgewerteten Fälle gerade in jüngerer Zeit deutlich. So
wurden im Jahr 2003 in Freiburg insgesamt mehr als 20 Ösophagusresektionen durchgeführt.
105
4.10. Schlussfolgerung
Der zentrale Stellenwert der Ösophagusresektion in der kurativen Therapie des
Ösophaguskarzinoms ist unbestritten. Für einen Patienten in guter physischer Verfassung
übersteigt der zu erwartende Vorteil bezüglich des Langzeitüberlebens die verbleibenden
Risiken des Eingriffs deutlich. Begleiterkrankungen und schlechter Allgemeinzustand gehen
aber mit einer wesentlichen Erhöhung des Risikos perioperativer Morbidität und Mortalität
einher. Eine strenge präoperative Patientenselektion ist daher unerlässlich.
Hauptproblem bleibt, Patienten mit erhöhtem, aber noch vertretbarem Risiko von jenen zu
unterscheiden, bei denen besser von einer Operation abgesehen werden sollte.
Diesbezüglich war das Ergebnis der retrospektiven Anwendung des von Bartels et al.
publizierten Scores auf das Freiburger Datenmaterial leider unzureichend.
Als wichtige Kritikpunkte an der Publikation von Bartels et al. sind zudem zu nennen, dass
die Autoren quantitative Angaben zur Histologie, sowie zur Wahl des operativen Zugangs
schuldig bleiben und den möglichen Einfluss einer neoadjuvanten Therapie nicht
berücksichtigen.
In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass im Freiburger Untersuchungskollektiv vor
allem die Verbindung von reduziertem Karnofsky-Index und zunehmendem Lebensalter
wesentlich für perioperative Ereignisse wie pulmonale und kardiale Komplikationen sowie für
einen letalen Verlauf prädestinierte.
Ferner scheint eine stattgehabte neoadjuvante Therapie besonders für das Auftreten
chirurgischer Komplikationen eine bedeutende Rolle zu spielen, wobei sich aber ein Einfluss
auf die perioperative Letalität nicht nachweisen ließ.
Die Aussagen der Vergleichsliteratur sind zwar nicht ganz einheitlich, die Ergebnisse
verschiedener anderer Risikoanalysen unterstützen aber diese Einschätzung von KarnofskyIndex, Alter und neoadjuvanter Therapie in deren Bedeutung für den perioperativen Verlauf.
Unter Beibehaltung des am Universitätsklinikum Freiburg üblichen präoperativen
diagnostischen Vorgehens sollte die Therapieentscheidung auch weiterhin auf der
differenzierten Betrachtung des individuellen Risikoprofils getroffen werden, wobei den
genannten Faktoren zukünftig aber ein noch größerer Stellenwert eingeräumt werden muss.
106
5. Zusammenfassung
Diese Arbeit analysierte retrospektiv die Patientendaten zu 131 Ösophagusresektionen bei
Ösophaguskarzinom, die zwischen Januar 1992 und Januar 2003 in der Abteilung für
Allgemeine und Viszeralchirurgie der Universitätsklinik Freiburg durchgeführt wurden.
Dabei lag der Schwerpunkt auf der Betrachtung des Zusammenhangs von präoperativem
physischen Status und perioperativem Verlauf.
Bei 84% der Patienten bestand zum Operationszeitpunkt mindestens eine Begleiterkrankung.
Kardiopulmonalen Erkrankungen kam dabei die größte Bedeutung zu. 8,4% der Patienten
mussten als multimorbid eingestuft werden, 19,1% hatten einen Karnofsky-Index < 80%.
Als wichtigste Größe im perioperativen Verlauf lag die Krankenhausletalität bei 12,2%. Die
Todesursachen waren überwiegend kardiopulmonaler Art. Signifikante Beziehungen zu
entsprechenden Begleiterkrankungen ließen sich aber nicht feststellen.
Bei der retrospektiven Anwendung des Bartels-Scores waren zwar Personen mit niedrigem
Risiko gut zu identifizieren (Letalität von 4,6% bei einem Anteil von 50% am
Gesamtkollektiv), es gelang aber nur unzureichend, Patienten mit erhöhtem, aber noch
vertretbarem Risiko von jenen Patienten zu unterscheiden, bei denen von vornherein besser
von einer Operation abgesehen werden sollte. Die Letalität betrug sowohl in der Gruppe mit
„moderat erhöhtem“ als auch in der Gruppe mit „hohem“ Risiko 20%.
Bei 85,5% der Patienten kam es zu mindestens einer therapiepflichtigen Komplikation.
Quantitativ am bedeutendsten waren dabei pulmonale Komplikationen (64,1%); hier bestand
zudem eine signifikante Beziehung zum letalen perioperativen Verlauf (p= 0,001).
Aufgrund ihrer relativen Häufigkeit und ihrer klinischen Relevanz sind unter den
Einzelkomplikationen Pneumonien (57 Fälle) und Anastomoseninsuffizienz (20 Fälle)
besonders hervorzuheben.
Als wichtigster unabhängiger Prädiktor für perioperative Ereignisse wurde der KarnofkyIndex identifiziert: er korrelierte invers mit dem Auftreten kardialer (p= 0,002) und
pulmonaler (p= 0,005) Komplikationen, insbesondere mit dem von Pneumonien (p= 0,005)
und Pleuraergüssen (p= 0,005), sowie mit der Gesamtmorbidität (p= 0,024) und der
perioperativen Letalität (p= 0,002).
Auf der Grundlage einer Regressionsanalyse wurden unter den präoperativen Parametern
Alter, Karnofsky-Index, sowie die Laborparameter PTT und GGT als gemeinsame
Prädiktoren für einen möglichen letalen perioperativen Verlauf identifiziert.
Die Dauer des postoperativen stationären Aufenthalts betrug im Mittel 33,8 Tage. Die 5Jahres-Überlebensrate lag insgesamt bei 24,3%, der Überlebens-Median bei 1,41 Jahren.
107
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7. Lebenslauf
1. Angaben zur Person
Name:
Hörth
Vorname:
Wolfram Johannes
Geburtsdatum:
28.10.1974
Geburtsort:
Kehl am Rhein
Familienstand:
ledig
Vater:
Gerhard Hörth,
Realschullehrer
Mutter:
Birgit Hörth,
Hausfrau
2. Schulische Ausbildung
Grimmelshausenschule, Renchen
1981-1985
Heimschule Lender, Sasbach
1985-1994
Abitur
Juni 1994
3. Zivildienst
Janusz-Korczak-Schule zur Förderung
geistig behinderter Kinder, Freiburg
1994-1995
4. Weiterer Bildungsweg
Immatrikulation in den Fächern Indologie und
Kunstgeschichte, Magisterstudiengang an der
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Oktober 1995
Exmatrikulation mit dem Wunsche
Medizin zu studieren
Oktober 1997
Überbrückung der Wartezeit auf einen Studienplatz
mit einem Italienaufenthalt und dem Besuch der
Sprachschule Lingua Viva, Florenz
April - Dezember 1998
122
5. Medizinstudium
Immatrikulation im Fach
Humanmedizin an der
Justus-Liebig-Universität Gießen
April 1999 – September 2001
Physikum
September 2001
Immatrikulation im Fach
Humanmedizin an der
Eberhard Karls Universität Tübingen
Oktober 2001 – März 2002
Immatrikulation im Fach
Humanmedizin an der
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
seit März 2002
Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
April 2003
Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
März 2005
Praktisches Jahr am Universitätsklinikum
Freiburg
April 2005 – März 2006
Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
und Approbation als Arzt
April 2006
123
8. Danksagung
Mein Dank gilt in erster Linie Herrn Prof. Dr. med. Andreas Imdahl für die Überlassung des
Themas, die gleichermaßen freundliche wie zuverlässige Betreuung und die Erstellung des
Erstgutachtens und Herrn PD Dr. med. Florian Otto für die Übernahme des Zweitgutachtens.
Herrn Prof. Dr. rer. nat. Jürgen Schulte-Mönting vom Institut für Medizinische Biometrie und
Medizinische Informatik danke ich sehr für seine Berechnungen und deren ausführliche
Erläuterung.
Herzlichen Dank natürlich auch an Frau Dipl.-Biol. Eva Fischer, wissenschaftliche
Dokumentarin der Abteilung für Allgemeine und Viszeralchirurgie, für ihre vielfache
Unterstützung und die praktische Hilfe im Umgang mit dem Computer, an Herrn Jörn
Michels MA für die sorgfältige Durchsicht der Arbeit, sowie an meinen Kommilitonen Herrn
cand. med. Philipp Grimsehl für seine Gesellschaft in den Arbeitspausen und für manch guten
Rat.