Akute Myeloische Leukämie (AML)

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Akute myeloische Leukämie
Claudia Schelenz
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Die akuten myeloischen Leukämien sind
klonale Stammzellerkrankungen, die
durch einen Reifungsarrest mit Expansion
meist unreifer myeloischer Zellen
charakterisiert sind. Zum Zwecke der
morphologischen Einteilung können die
myeloischen Zellen in vier Gruppen
unterteilt werden.
Morphologische Einteilung myeloischer
Zellen




Granulopoetische Zellreihe
Monopoetische Zellreihe
Erythropoetische Zellreihe
Megakaryopoetische Zellreihe
Die klinische Manifestation der akuten
myeloischen Leukämie beruht auf der
hämatologischen Insuffizienz, die durch
eine Blasteninfiltration des
Knochenmarkes entsteht.


Die reife Zelle kann eine Funktion ausüben,
Phagozytose findet statt und Antikörper
werden gebildet.
Die unreife Zelle kann keine Funktion
ausüben. Der Patient verstirbt ohne Therapie
an nicht beherrschbaren Infekten oder
Blutungen, an Zellabfallprodukten oder durch
zu viele Zellen an gestörter Viskösität =
hämatologischer Herzinfarkt
Befallsmuster
Generell ist das Knochenmark betroffen. Seltener und
je nach Subtyp die Milz Lymphknoten, Haut Gingiva,
Meningen (AMoL, AM4eoL).
Gehäuft Koagulopathien (plasmatisch) mit
Blutungsneigung finden wir bei PromyelozytenLeukämie (APL).
Befallsmuster
Akute Promyelozytenleukämie M3
Häufig kommt es durch Freisetzung von
prokoagulatorisch wirkenden zytoplasmatischen
Granula zu einer Koagulopathie mit
Verbrauchskoagulopathie.
Es kommt zur Freisetzung einer Proteolyse, die
den vWillebrand-Faktor abbaut. Durch den
Mangel an vWF kommt es zur Blutungsneigung,
denn dieser ist für die Adhäsion der
Thrombozyten am Subendothel erforderlich.
Differentialdiagnose





Akute lymphatische Leukämie
Agranulozytose
Aplastische Anämie
Myelodysplatisches Syndrom
Chronisch myeloische Leukämie im
Blastenschub
Diagnostik
Die Diagnostik der AML beruht auf den folgenden
Methoden
•Zytomorphologie mit Zytochemie
•Immunphänotypisierung
•Klassische Chromosomenanalyse
•FISH-Analyse
•Molekulargenetik
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Diagnostik
•Zytomorphologie mit Zytochemie (Peroxidase und
Esterase)
Sie dient zur Sicherung der Diagnose, zur
Klassifikation nach FAB und WHO und ist immer
noch Standarduntersuchung zur
Remissionsbeurteilung unter laufender Therapie.
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FAB-Klassifikation
Um die Diagnose AML stellen zu können ist die
zytomorphologische und zytochemische Untersuchung
von Ausstrichen des Knochenmarkes und des peripheren
Blutes erforderlich. Die FAB-Klassifikation (FrenchAmerican-British) teilt die AML in 11 morphologisch
unterschiedliche Formen ein.
Um die Diagnose AML zu stellen muss der Anteil der
Blasten an allen kernhaltigen Zellen mindestens 30%
betragen. Mindestens 3% der Blasten müssen Peroxidase
positiv sein.
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Diagnostik
• Immunphänotypisierung
Sie dient zur Abgrenzung der AML von der ALL.
Sie sichert die Diagnose der AML M7, die
morphologisch häufig schwer zu erkennen ist
und bestimmt zum Zeitpunkt der Diagnose den
sogenannten „Leukämie-assoziierten
Immunphänotyp (LAIP), der unter Therapie zum
Nachweis der minimalen Restkrankheit dient
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Diagnostik
• Klassische Chromosomenanalyse
Sie bestimmt den Karyotyp der leukämischen Blasten
und gehört bei jedem Patienten mit AML zur StandardDiagnostik dazu. Sie ist erforderlich zur Klassifikation
nach WHO.
Der Karyotyp ist zur Zeit der wichtigste unabhängige
prognostische Parameter bei der AML. Aus ihm leiten
sich therapeutische Konsequenzen ab.
13
Diagnostik
50-75 % der Erwachsenen und 75-85% der Kinder
weisen klonale Chromosomenveränderungen auf.
In der WHO-Klassfikation wurden die spezifischen
Chromosomenveränderungen als entscheidendes
Klassifikatonskriterium aufgenommen
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Diagnostik
Kenntnisse über die Zusammenhänge von
genetischen Veränderungen und
Therapieansprechen haben dazu geführt, dass bei
der AML die Therapieentscheidung vom Karyotyp
getroffen wird.
Die prognostische Bedeutung des Karyotypes ist
altersunabhängig und findet sich auch bei der
therapieassoziierten AML.
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Zytogenetik




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



t(8;21)
t(15;17)
Inversion 16t(8;16)
t(9;22)
inv(3)
t(6;9)
-
AML-M2
AML-M3 und M3 Variante
AML-M4Eo
AML-M5 mit Erythrophagozytose
1/3 der ALL-Fälle, M1
AML-M1
M2 und M4 mit Basophilie
Myeloische Marker
Monozytäre Marker
CD13, CD33, CD117, MPO
CD14, CD 64
Diagnostik
• FISH-Analyse
Sie erfolgt in Ergänzung zur klassischen
Chromosomenanalyse um nachgewiesene Aberationen
zu bestätigen. Sie dient im weiteren Verlauf zum
Nachweis eventuell vorhandener Resterkrankung unter
Therapie
Da die Veränderungen des Karyotypes sehr vielfältig
sind lässt sich mittels FISH nur ein kleiner Teil der
möglichen Aberationen erfassen.
FISH ersetzt nicht die klassische Chromosomenanalyse.
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Diagnostik
• Molekulargenetik
Sie dient dem Nachweis prognostisch relevanter
Fusionstranskripten und von molekularen Mutationen in
AML-relevanten Genen. Sie stellt die sensitivste
Methode zum Nachweis einer minimalen
Resterkrankung dar.
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Diagnostik
In den letzten Jahren wurden Mutationen und kleine
Genrearrangements beschrieben, die zytogenetisch
nicht erkennbar sind.
Zu diesen Mutationen gehört z.B. die partielle
Tandemduplikation im MLL-Gen (MLL-PTD) und die
Längenmutation im FLT-Gen.
Diese Mutationen werden bei den AML mit
zytogenetisch normalem Karyotyp gefunden, haben
aber eine ungünstige Prognose.
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Molekulare Mutationen bei
der AML
Mutation
Häufige Subtypen
Häufigkeit
gesamt
Prognose
MLL-PTD
Normaler Karyotyp (11%)
Trisomie 11 (20-50%)
6,5
ungünstig
FLT3-LM
Normaler Karyotyp (40%)
t(15;17) (35%)
23%
ungünstig
FLT3-KTD
alle AML
6,5-7%
Abhängig von
zusätzlichen
Defekten
KITD816
t(8;21) (12%)
1,5%
ungünstig
KITexon8
inv(16) (10%)
<1%
ungünstig
NRAS
Inv(16) (45%)
Inv(3)/t(3;3)
10%
neutral
MLL Münchner Leukämie Labor GmbH
Molekulare Mutationen bei
der AML
Mutation
Häufige Subtypen
Häufigkeit
gesamt
Prognose
KRAS
inv(16); t(8;21) (5-20%)
(bei Kindern)
<1%
keine Angabe
AML1
M0 (22%)
+21 (30%)
5%
ungünstig
CEBPA
Normaler Karyotyp (18%)
10%
günstig
NPM
Normaler Karyotyp (55%)
30%
günstig
MLL Münchner Leukämie Labor GmbH
WHO-Klassifikation
AML mit wiederkehrenden zytogenetischen
Abnormalitäten
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


Akute myeloische Leukämie mit t(8;21)(q22;q22),
(AML 1/ETO)
Akute Promyelozytenleukämie, t(15;17)(q22;q21)
(M3) (PML/RAR) und Varianten
Akute myeloische Leukämie, inv(16)(p13;q22) oder
t(16;16)(p13;22), (CBFb/MYH11)
Akute myeloische Leukämie (v;11q13)
WHO-Klassifikation
AML ohne weitere Kategorie
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
Akute
(M0)
Akute
Akute
Akute
Akute
Akute
Akute
Akute
Myeloblasten-Leukämie, minimal differenziert
Myeloblasten-Leukämie, ohne Ausreifung (M1)
Myeloblasten-Leukämie, mit Ausreifung (M2)
Promyelozytenleukämie (M3)
myelomonoblastäre Leukämie (M4)
monoblastäre Leukämie (M5)
Monoblastenleukämie (M5a)
Monozyten-Leukämie, differenziert (M5b)
WHO-Klassifikation
AML ohne weitere Kategorie




Akute
Akute
Akute
Akute
Akute
Akute
erythroblastäre Leukämie (M6)
Erythroleukämie (M6a)
erythroblastäre Leukämie (M6b)
Megakaryoblasten-Leukämie (M7)
Basophilenleukämie
Panmyelose mit Markfibrose
WHO-Klassifikation
mit myelodysplasie-assoziierten Merkmalen


Akute myeloische Leukämie mit vorausgegangenem
MDS
Akute myeloische Leukämie mit multilineärer
Dysplasie ohne anamnestisch vorausgegangenem
MDS
WHO-Klassifikation
AML, therapieassoziiert


Assoziation mit Alkylantientherapie
Assoziation mit Tropoisomerase Typ II
Therapieansätze
1. Die Einteilung der Patienten erfolgt nach den Risikofaktoren in
3 Risikogruppen (Niedrig-, Intermediär-, Hochrisiko) mit
entsprechend angepasster Therapie
2. Die intensive Chemotherapie besteht aus Induktion/
Doppelinduktion, Konsilidierung/ intensiver Konsilidierung,
oder Erhaltungstherapie im Rahmen eines Studienprotokolls
3. Stammzelltransplantation mit peripheren Blutstammzellen oder
Knochenmark
4. Rezidivtherapie nach Studienprotokollen. Bei schlechtem
Allgemeinzustand NW-arme blastenreduzierende Schemata
und/oder Supportivtherapie.
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Therapieansätze
Am Tag 15 der Induktionstherapie DA-Schema
(Daunorubicin/Cytarabin) erfolgt eine
Knochenmarkuntersuchung.
Blastenreduktion (<10% Blasten im KM) -> 2.
Identischer Induktionskurs grundsätzlich am Tag 22
Blastenreduktion (>10 % Blasten Im KM) -> bei
fehlender medizinischer Kontrainduktion sofortiger
Beginn der 2. Induktionstherapie und Einstufung des
Patienten in die Hochrisikogruppe
Postremissionstherapie
Niedrigrisiko
3 Kurse HD-Cytarabin, der 2. und 3.
Postremissionszyklus startet eine Woche nach
erreichen der CR-Kriterien, frühestens am Tag 28 des
vorherigen Zyklus
Postremissionstherapie
Standartrisiko
 Mit Familien-Stammzellspender -> allogene SZT
 Ohne Familienspender -> 1x Cytarabin-Schema +
SZ-Separation, autologe SZT
 ohne Spender oder autologe SZ -> 2 Zyklen
Cytarabin oder MAMC (Cytarabin/Amsacarin), MAC
(Cytarabin/Mitoxantron)
Postremissionstherapie
Hochrisiko
 allogene Familien- oder Fremdspender SZT nach 2x
DA
 ohne Spender -> Cytarabin oder MAC-Schema SZSeparation, autologe SZT
 ohne Spender oder autologe SZ -> 2 Zyklen
Cytarabin oder MAMC, MAC
Akute Promyelozytenleukämie (M3)
Die Promyelozytenleukämie wird durch
eine Proliferation atypischer
Promyelozyten definiert und zeigt eine
typische t(15;17) Translokation. Der
Gehalt an typischen Myeloblasten liegt im
Durchschnitt nur bei 5-8%.
Akute Promyelozytenleukämie (M3)
Die Bruchstelle auf dem Chromosom 17
ist Ort des Retinolsäurerezeptors-Alpha
(RAR-Alpha).
Hier ist auch der Angriffpunkt für die
Therapie mit ATRA.
ATRA bewirkt eine Induktion zur
Differenzierung der Blasten zu reifen
Granulozyten.
Therapie
Sofortige Einleitung der Therapie, da mit letalen
Komplikationen zu rechnen ist und die kurativen
Chance sehr hoch ist.
Hämatologischer Notfall! Sofortiger Beginn mit der
supportiven Therapie.
Prognose
Im Gesamtkollektiv aller an einer Akuten myeloischen
Leukämie erkrankten Erwachsenen werden im
Rahmen der Primärtherapie anhaltende
Remissionsdaten von 70 % über 5 Jahre erreicht.
Damit ist eine Heilung bei etwa 30% der Patienten
möglich.
Nach allogener SZT (Familienspender) in der ersten
Remission beträgt das krankheitsfreie Überleben
50%.
35
Nachsorge
Alle 3 Monate durch einen Hämatologen !
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
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