Seite 1 von 9 Prüfplanzusammenfassung COEB071X2101

Prüfplanzusammenfassung COEB071X2101
Überblick über die Pathogenese, Epidemiologie und Behandlungsmöglichkeiten des
diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms
Lymphome sind weltweit die fünfthäufigsten Tumorerkrankungen, und das diffus
großzellige B-Zell-Lymphom (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) ist mit etwa 30%
der Fälle unter ihnen die häufigste Untergruppe. DLBCL ist eine heterogene Krankheit
mit großer Variation in der Tumorhistologie und den zugrundeliegenden genetischen
Programmen, die die Pathogenese in den spezifischen Untergruppen bewirken (Lenz und
Staudt, 2010). Durch Genexpressionsanalysen wurden drei molekulare Untergruppen
identifiziert: der Keimzentrumstyp (germinal-center DLBCL, GC-DLBCL, ~40% der
Fälle), der aktivierte B-Zell-Typ (ABC-DLBCL; ~34% der Fälle) und der mediastinale
großzellige B-Zell-Typ (~8% der Fälle) (18% der Fälle sind nicht klassifiziert) (Staudt
und Dave, 2005). ABC- und GC-DLBCL sind die vorherrschenden klinischen
Untergruppen. Diese Untergruppen treten häufiger bei Männern auf, mit einem
durchschnittlichen Alter von 60 Jahren bei Diagnose. Der prognostische Schlüsselfaktor
für diese Krankheit ist der Internationale Prognostische Index (IPI), der auf dem Ausmaß
der Krankheit, dem Alter beim Auftreten, dem Leistungsstatus, LDH und der An- und
Abwesenheit extranodaler DLBCL basiert. Anthrazyklin-basierte Chemotherapien
[CHOP, ACVBP (Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin/Vindesin, Bleomycin und
Prednison), oder EPOCH (Etoposid, Prednison, Vincristin, Cyclophosphamid und
Doxorubicin)] werden für die Erstbehandlung des DLBCL verwendet, und Bestrahlungen
mit verkürzten Chemotherapiegaben werden für lokalisierte oder große Tumoren
verwendet. Die Zugabe von Rituximab zu CHOP (R-CHOP) hat das Ansprechen, das
Überleben ohne Therapieversagen und Gesamtüberleben verbessert und wurde weltweit
als Behandlung für Kinder und Erwachsene mit DLBCL angenommen. Obwohl das
Gesamtüberleben durch R-CHOP verbessert wurde, ist das Überleben für die
spezifischen DLBCL-Untergruppen unterschiedlich. Patienten mit neu diagnostiziertem
ABC-DLBCL haben ein signifikant schlechteres Überleben (~30%) als die mit GCDLBCL (60%), wenn sie mit einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie behandelt
wurden.
Neueste translationale Forschungsergebnisse haben Signalwege und Moleküle
identifiziert, die das Tumorzellüberleben in ABC-DLBCL fördern. In dieser Untergruppe
ist der NF-κB-Signalweg durch eine vom B-Zell-Rezeptor (B cell receptor, BCR)
Komplex ausgehende Signalkaskade konstitutiv aktiviert, was zu erhöhtem
Tumorzellüberleben führt (Alizadeh, 2000; Staudt und Dave, 2005). Die Bindung eines
Antigens an den BCR führt zur Tyrosinphosphorylierung der ITAM-Region von CD79A
und CD79B, der Rekrutierung der Tyrosinkinasen Lyn und Syk und zur Aktivierung der
Bruton-Tyrosinkinase (BTK), Phospholipase Cγ und Proteinkinase Cβ (PKCβ). PKCβ
phosphoryliert CARD11, eine Komponente eines Komplexes, der die BCR-Signalkette
an die NF-κB Aktivierung koppelt (Lenz und Staudt, 2010). Die Bedeutung des NF-κBSignalwegs in DLBCL wird unterstrichen durch die Identifizierung von Mutationen in
Genen, die verschiedene dieser Signalkomponenten kodieren (Compagno, 2009 und
Davis, 2010). In einer aktuellen Studie hatten 18% der ABC-DLBCL-Tumoren
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Mutationen in der ITAM-Region von CD79A oder CD79B, was zur chronischen
Aktivierung der BCR-Signalkette und NF-κB führte (Davis, 2010). Diese Verbindung
von Mutationen in CD79A oder B mit der Aktivierung von NF-κB wurde in aus
Lymphomen isolierten Zelllinien mit Mutationen in der ITAM-Region von CD79
bestätigt.
Genetische Untersuchungen von DLBCL-Tumorzelllinien zeigten viele Zielstrukturen für
eine verbesserte Behandlung (Ngo, 2006). Darunter sind die Kinasen, die durch die BCRSignalkette aktiviert werden, wie PKC-β. Inhibitoren von Syk, BTK und PKC zeigten in
Rezidivpatienten, einschließlich Patienten mit DLBCL, eine Anti-Lymphom-Aktivität
(Advani, 2010; Robertson, 2007 und Friedberg 2010). Da etwa 70% der Patienten mit
ABC-DLBCL trotz optimaler Behandlung ihrer Erkrankung erliegen, gibt es eine
Notwendigkeit, zusätzliche Behandlungsmöglichkeiten für diese Rezidivpatienten zu
finden und das erste Ansprechen zu verbessern. Spezifische Inhibitoren der Aktivität von
Proteinen, die zur Aktivierung von NF-κB führen, sind ein Ansatz, die Behandlung dieser
Patienten zu verbessern.
Übersicht über AEB071
AEB071 (auch Sotrastaurin oder STN genannt) ist ein oraler, potenter und selektiver
Inhibitor der klassischen (α, β) Proteinkinase C (PKC), der auch gegenüber neuen (δ, ε, η,
θ) PKC-Isoformen Aktivität aufweist (Ki-Werte von 0,2 bis 3,2 nM). Die Untersuchung
von AEB071 in zellfreien Assays gegen mehr als 200 Serin-/Threonin- und
Tyrosinkinasen zeigte eine hohe Selektivität der Verbindung für PKC.
Zweck und Begründung der Studie
Patienten mit DLBCL der ABC-Untergruppe haben ein signifikant schlechteres
Gesamtüberleben und Ansprechen gegenüber Anthrazyklin-basierten StandardChemotherapien wie CHOP (mit oder ohne Rituximab). Der NF-κB-Signalweg ist in den
meisten ABC-DLBCL-Patienten konstitutiv aktiviert, was zurückgeführt wird auf die
Aktivität einer vom B-Zell-Rezeptor ausgehenden Signalkaskade, die über CARD11,
BCL10 und MALT1 zur Aktivierung von IκK und NF-κB führt. In der Klinik
verbesserten Substanzen wie Bortezomib, die den Abbau von IκBα verhindern und die
NF-κB-Aktivität
inhibieren,
das
klinische
Ansprechen
gegenüber
der
Kombinationschemotherapie bei Patienten mit ABC-DLBCL (Dunleavy, 2009). Diese
und andere Beobachtungen von Kinaseinhibitoren, die die BCR-Signalkette
beeinträchtigen, legen die Vermutung nahe, dass ein Abzielen auf diesen Signalweg eine
Strategie zur Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten des DLBCL darstellt.
In etwa 20% der DLBCL-Patienten wurden Mutationen in der ITAM-Region von CD79
identifiziert, die zur Aktivierung der BCR-Signalkaskade führen (Davis, 2010). PKCβ
liegt in der Signalkette unterhalb von CD79, so dass Inhibitoren von PKCβ in DLBCL
wirken könnten. AEB071 ist ein sehr spezifischer, gut vertragener PKC-Inhibitor, der in
mehr als 600 Patienten untersucht wurde. Präklinische Daten bestätigen, dass AEB071
die Anti-Tumor-Aktivität in CD79-mutierten DLBCL-Zelllinien und Xenograft-Modellen
im Vergleich zu Wildtyp-CD79 exprimierenden Zellen entscheidend verbesserte und
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unterstützen die Strategie, sich auf DLBCL mit dieser Mutation zu konzentrieren. Diese
Studie wird deshalb untersuchen, ob AEB071 eine wirkungsvolle Behandlung für
DLBCL mit mutiertem CD79 ist. Wenn das Gesamtansprechen (CR+PR) nachgewiesen
ist, wird AEB071 für eine weitere Entwicklung in der Kombination mit Anthrazyklinbeinhaltenden Behandlungen und mit anderen zielgerichteten Therapien in Betracht
gezogen werden.
Studientitel: Eine offene, einarmige Phase I-Studie mit AEB071 (einem Proteinkinase
C-Inhibitor) bei Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom mit mutiertem
CD79
Studienphase: Phase I
Studienziele
Primäres Studienziel:
Bestimmung der maximal tolerierbaren Dosis und der empfohlenen Dosis für die
Expansionsphase (RP2D) von AEB071 bei Patienten mit DLBCL
Wichtigste sekundäre Studienziele:
•
Untersuchung der Gesamtansprechrate (PR+CR) gegenüber AEB071
•
Charakterisierung von Sicherheit und Verträglichkeit von AEB071 bei Patienten
mit DLBCL
Weitere sekundäre Studienziele:
•
Evaluierung der PK der einfachen und mehrfachen Dosis von AEB071 bei
Patienten mit DLBCL
•
Untersuchung des pharmakodynamischen Ansprechens gegenüber AEB071 in
Lymphom- und Blutproben
Explorative Studienziele:
•
Evaluierung der Signaltransduktionsereignisse nachfolgend zu PKC in Antwort
auf AEB071
•
Evaluierung der Korrelation zwischen der Genexpression in Tumoren der ABCUntergruppe und dem CD79-Mutationsstatus
•
Vergleich der Genexpression in Tumoren, die auf AEB071 ansprechen, zu
AEB071-resistenten Tumoren
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Überblick über das Studiendesign
Dies ist eine offene, multizentrische, einarmige Phase I-Studie von AEB071 bei Patienten
mit DLBCL, die nach der Chemotherapie und gegebenenfalls einer
Knochenmarkstransplantation ein Rezidiv erlitten haben. Um für diese Studie geeignet zu
sein, müssen die Patienten in Lymphomproben aktivierende Mutationen in der ITAMRegion der CD79A- oder CD79B-Untereinheiten aufweisen, die in Voruntersuchungen
archivierter Tumorproben detektiert werden. Nachdem eine Mutation während des PreScreenings betätigt wurde, werden potentiell geeignete Patienten die
Einwilligungserklärung unterzeichnen und weiter untersucht werden, um ihre Eignung
für die Studie zu bestätigen. Allen Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, wird
vor der Behandlung eine Tumorbiopsie entnommen, um das Genexpressionsprofil zu
evaluieren.
Die Studie besteht aus einer Dosiseskalationsphase und einer Dosisexpansionsphase. Die
Dosiseskalationsphase wird die maximal tolerierbare Dosis (MTD) und die empfohlene
Dosis für die Expansionsphase (RP2D) für Patienten mit DLBCL vorschlagen. Die
Dosisexpansionsphase wird die Sicherheit von AEB071 bei Verwendung der MTD oder,
wenn die MTD nicht so gut vertragen wird, wie durch die Dosiseskalationsphase
angenommen, einer niedrigeren Dosis (der RP2D) untersuchen; die Wirksamkeit der
AEB071-Therapie wird als wichtiges sekundäres Studienziel untersucht. Die geplante
Startdosis wird zweimal täglich eingenommen, mit der Möglichkeit, eine Einnahme
dreimal täglich zu prüfen, und jeder Zyklus dauert 28 Tage. Um die Effektivität der
zielgerichteten Inhibition durch AEB071 in den untersuchten Dosierungen zu
untersuchen, werden bei einem Teil der Patienten, die mit der MTD/RP2D behandelt
werden, vor und nach der Behandlung Tumorbiopsien entnommen. Bei allen Patienten
werden klinische Laborwerte und Vitalzeichen bei festgelegten Besuchen während der
Voruntersuchungs- und Behandlungsphase durchgeführt (Tabelle 7-1). Beurteilungen der
Erkrankung werden durch körperliche und CT-Untersuchungen am Ende der Zyklen 2
und 4, und nachfolgend alle 3 Zyklen, durchgeführt. Das klinische Ansprechen bei
Beendigung des Zyklus 2 wird verwendet werden, um die Wirksamkeit zu bestimmen;
die Beurteilung der Erkrankung in Zyklus 4 und nachfolgend alle 3 Zyklen wird die
Dauer des Ansprechens untersuchen.
Die Startdosis wird 300 mg zweimal täglich betragen (eine Gesamt-Tagesdosis von 600
mg), das bisher am häufigsten verwendete Dosisschema. PK-Proben werden während der
Dosiseskalationsphase an den Tagen 1 und 8 des Zyklus 1 vor und 8 Stunden nach der
Dosiseinnahme genommen. Die Dosiseskalation und Ermittlung der MTD wird durch das
Bayes‘sche logistische Regressionsmodell (BLRM) gestützt, in dem Daten früherer
Studien und Sicherheits- und PK-Daten dieser Studie beinhaltet sind, wie unter 10.4.2
beschrieben. Es wird mit etwa 18 Patienten für die Dosiseskalationsphase gerechnet.
Die Expansionsphase der Studie wird beginnen, sobald die empfohlene Dosis für die
Expansionsphase bestimmt ist; die Sicherheit dieser Dosierung wird in der
Expansionsphase weiter geprüft und das Ansprechen bei dieser Dosis wird untersucht
werden. Für die Studie wird ein Bayes’sches Monitoring Design verwendet mit einer
Ziel-Ansprechrate von 25% und einer Ineffektivitätsrate von 10% (Pless, 2004; Coiffer,
1998, Robertson, 2007; Crump, 2008; Friedberg, 2010; Wiernik, 2008 und Smith, 2010).
PK-Proben werden vor und nach der Dosiseinnahme an Tag 1 der Dosisexpansionsphase
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genommen. Etwa 40 Patienten werden an der Dosisexpansionsphase der Studie
teilnehmen. Das Bayes’sche Monitoring ermöglicht eine schnelle Beendigung der Studie,
wenn die Behandlung offensichtlich wirkt oder nicht wirkt.
In der Abwesenheit klinischer Zeichen oder Symptome einer Endorganschädigung,
können die Patienten weiterhin AEB071 erhalten, bis ihre Erkrankung voranschreitet. Die
Studienende-Visite wird 28 Tage nach der letzten Dosis von AEB071 stattfinden.
Etwa 58 Patienten werden in dieser Studie in beiden Studienphasen eingeschlossen
werden.
Studienkollektiv
Die Patientenpopulation für die Studie beinhaltet Patienten mit DLBCL, die Mutationen
in CD79 aufweisen und nach einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie ein Rezidiv
erlitten haben (für eine Transplantation ungeeignete Patienten können nach alleiniger RCHOP oder R-EPOCH-Behandlung für die Studie berücksichtigt werden). Die DNA der
Tumorproben wird auf Mutationen von CD79 während der Pre-Screening-Phase vor
Einschluss der Patienten untersucht. Um an der Studie teilzunehmen, muss die CD79Mutation durch einen archivierten Formalin-fixierten, in Paraffin eingebetteten
Tumorschnitt bestätigt werden. CD79-Mutationen sind definiert als die für Patienten mit
DLBCL publizierten (Davis, 2010). Im Fall, dass Mutationen in der ITAM-Region von
CD79 identifiziert werden, die zuvor nicht beschrieben wurden, können die Patienten
nach Rücksprache zwischen dem Prüfer und Novartis eingeschlossen werden. Je nach
Gewebeverfügbarkeit und klinischem Ansprechen können auch Mutationen in anderen
Genen wie CARD11, A20 und Myd88 retrospektiv untersucht werden.
Der Prüfer oder sein Beauftragter müssen sicherstellen, dass nur Patienten, die alle
Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllen, an der Studie teilnehmen.
Einschlusskriterien
In diese Studie können nur Patienten aufgenommen werden, die alle folgenden Kriterien
erfüllen:
1. Unterzeichnung einer schriftlichen Einwilligungserklärung vor Beginn des
Screening und Einverständnis, das Protokoll zu befolgen
2. Männer oder Frauen ≥18 Jahre
3. Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom mit aktivierenden Mutationen in CD79 (Aoder B-Untereinheiten)
4. Vorhergehende Behandlung und Rezidiv nach Anthrazyklin-basierter
Chemotherapie und Knochenmarkstransplantation. Patienten, die nicht für eine
Transplantation geeignet sind, können für die Studie berücksichtigt werden, wenn
sie eine einzige Chemotherapie wie R-CHOP oder R-EPOCH allein, erhalten
haben.
5. WHO-Leistungsstatus ≤1
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Ausschlusskriterien
Bei den Teilnehmern an der Studie darf keines der folgenden Kriterien zutreffen:
1. Patienten nehmen beim Screening starke Induktoren oder Inhibitoren von
Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) ein und können die Behandlung nicht beenden.
2. Patienten mit einem erhöhten Herzrisiko, definiert als:
a. Long-QT-Syndrom oder QTcF über 500 msec (Baseline).
b. Patienten, die eine Behandlung mit QT-verlängernden Medikamenten oder
Medikamenten, die bekannte Interaktionen mit hERG-Kanälen haben,
benötigen, und die diese Behandlung nicht beenden können.
c. Patienten, die anti-arrhythmische Medikamente mit QT-verlängernden
Eigenschaften benötigen (Klasse 1a und Klasse 3).
d. Patienten mit positiver Familienanamnese für Long-QT-Syndrom oder
plötzlichem, unerklärtem Todesfall.
e. Patienten mit signifikanten und anhaltenden Arrhythmien wie
Herzkammerflimmern oder Tachykardie, Vorhofflimmern oder Flattern
innerhalb der letzten 3 Monate.
f. Patienten mit symptomatischer/instabiler Kranzgefäßerkrankung (z.B.
Angina,
unbehandelte
kardiale
Atherosklerose),
die
einen
Krankenhausaufenthalt oder eine Revaskularisierung innerhalb von 30
Tagen vor der Randomisierung benötigen.
g. Patienten mit chronischem Herzleiden, die einen Krankenhausaufenthalt
innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt benötigen.
3. Patienten mit einer anderen malignen Erkrankung, die innerhalb der letzten drei
Jahre behandelt wurde, außer lokalisiertem Basalzellkarzinom und
Zervixkarzinom.
4. Patienten mit eingeschränkter Funktion oder Krankheit des Gastrointestinaltrakts,
die die Absorption von AEB071 beeinflussen könnten.
5. Patienten mit schweren systemischen Infektionen, aktuell oder innerhalb zwei
Wochen vor der erstmaligen Einnahme von AEB071.
6. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), bekannte
aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus oder bekannte oder vermutete
Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus. Ein Test für diese Viren ist nicht zwingend
erforderlich.
7. Zeit seit der letzten vorherigen Therapie zur Behandlung der zugrundeliegenden
Krankheit**:
•
Zytotoxische Chemotherapie: ≤ die Dauer des letzten Zyklus der vorherigen
Behandlung (jedoch mindestens 2 Wochen für alle)
•
Biologische Therapie (z.B. Antikörper): ≤ 4 Wochen
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•
≤ 5 x t1/2 eines small molecule Medikaments, das oben nicht anderweitig
definiert wurde
**Die Patienten müssen sich mit Ausnahme von Haarausfall von allen
Toxizitäten, die mit ihrer früheren Behandlung in Zusammenhang stehen, erholt
haben oder ihr Zustand muss sich stabilisiert haben.
8. Patienten mit Vorgeschichte einer signifikanten Koagulopathie oder einem
medizinischen Zustand, der eine systemische Langzeitbehandlung mit
Antikoagulantien bedarf und damit die Tumorbiopsien behindert. Eine
Behandlung mit niedrig dosiertem Aspirin (bis zu 200 mg/Tag) ist erlaubt.
9. Patienten mit bestätigter, schwerer Lebererkrankung oder einem anormalen
Leberprofil beim Screening, definiert als eines der folgenden Kriterien:
a. Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) >
3-mal obere Normgrenze (ONG) in Kombination mit Gesamtbilirubin > 2mal ONG
b. AST oder ALT > 5-mal ONG
10. Patienten, die innerhalb weniger als 4 Wochen vor Studienbeginn eine größere
Operation hatten oder die sich noch nicht von einer vorhergehenden Operation
erholt haben.
11. Schwangerschaft oder Stillzeit, wobei Schwangerschaft definiert ist als Zustand
einer Frau zwischen Empfängnis und Gestationsende. Eine Schwangerschaft wird
bestätigt durch einen positiven Serumtest auf humanes Choriongonadotropin
(hCG) (>5 mIU/ml).
12. Von der Teilnahme ausgeschlossen sind Frauen, die physiologisch in der Lage
sind, schwanger zu werden, ES SEI DENN, sie wenden zwei hocheffektive
Methoden der Empfängnisverhütung an. Bei den zwei Methoden kann es sich um
eine doppelte Barrieremethode oder eine Barrieremethode und ein hormonelles
Verfahren handeln.
a. Folgende Barrieremethoden gelten als ausreichend zuverlässig:
Diaphragma, Kondom (vom Partner angewendet), Intrauterinpessar (mit
Freisetzung von Kupferionen oder Hormonen), Schwamm oder Spermizid.
b. Zu den hormonellen Verfahren gehören alle im Handel erhältlichen
Kontrazeptiva, die ein Östrogen und/oder ein Gestagen enthalten.
c. Die Anwendung zuverlässiger Kontrazeptiva muss während der gesamten
Studie sowie 6 Wochen nach Verabreichung der letzten AEB071-Dosis
fortgesetzt werden.
d. Als postmenopausal, d. h. als Frauen, die nicht mehr schwanger werden
können, gelten Frauen mit spontaner Amenorrhö seit 12 Monaten bei
entsprechendem klinischen Profil (entsprechendes Alter, vasomotorische
Symptome in der Anamnese) bzw. seit 6 Monaten bei Serumspiegeln des
Follikel-stimulierenden Hormons (FSH) von >40 mIU/ml sowie Frauen
mit bilateraler chirurgischer Oophorektomie (mit oder ohne
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Hysterektomie) mindestens 6 Wochen vor dem Screening. Oophorektomie
allein gilt nur als Kriterium dafür, dass eine Frau nicht mehr schwanger
werden kann, wenn ihre Unfruchtbarkeit durch Kontrollmessungen des
Hormonspiegels bestätigt ist.
Zahl der Patienten: etwa 58 Patienten
Verabreichung der Prüfmedikation
Dosis- und Behandlungsplan
Prüfmedikation
AEB071
Darreichungsform und
Applikationsroute
Tablette zur peroralen
Anwendung; 50, 100, und 300
mg Tabletten*
Dosis
Verabreichungshäufigkeit
Siehe Tabelle
“Vorläufige
Dosierungen”
Zweimal (BID) oder dreimal
(TID) täglich für 28-tägigen
Zyklus
*Die 300 mg-Tablette wird gerade formuliert
Vorläufige Dosierungen
Dosierung
-1a
1 (Startdosis)
2
3
4
Dosierung
-1a
1 (Startdosis)
2
3
Vorgeschlagene BID-Dosis
200 mg
300 mg
400 mg
500 mg
600 mg
Vorgeschlagene TID-Dosis
150 mg
200 mg
250 mg
300 mg
Gesamttagesdosis
400 mg
600 mg
800 mg
1000 mg
1200 mg
Gesamttagesdosis
450 mg
600 mg
750 mg
900 mg
Es ist möglich, dass im Verlauf der Studie weitere Dosierungen und/oder Verabreichungsschemata
hinzugefügt werden. Neue Patientenkohorten werden mit jeder Dosierung bis zur MTD/RP2D oder weniger
behandelt, um Sicherheit, PK oder PD besser zu verstehen.
a
Dosierung -1 wird bei Patienten verwendet, die ausgehend von der Startdosis eine Dosisreduktion
benötigen. Unterhalb der Dosierung -1 ist in dieser Studie keine Dosisreduktion erlaubt oder
vorgesehen.
Die Patienten werden AEB071 zweimal täglich peroral erhalten, mit der Möglichkeit, ein
Dosierungsschema mit einer Einnahme dreimal täglich zu prüfen, wie in Abschnitt 6.2.2
des Protokolls beschrieben. Die Dosis wird davon abhängen, welcher Dosierung der
Patient zugeordnet ist, wie in Abschnitt 6.2.2 beschrieben. Die Dosis der Patienten wird
einheitlich festgesetzt und nicht durch Körpergewicht oder Körperoberfläche. Alle Dosen
werden nach oben dargestellter Dosiseskalation verabreicht werden. Die Dosiseskalation
wird fortgeführt, bis die MTD erreicht ist.
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Die Patienten sollten AEB071 zweimal täglich alle 12 ± 2 Stunden einnehmen. Jede
Dosis sollte innerhalb von 30 Minuten nach Beginn einer Mahlzeit eingenommen
werden. An den Tagen, an denen pharmakokinetische Proben genommen werden, sollten
die Patienten ihre Morgendosis in der Klinik nach einer vorherigen Blutabnahme und
anschließendem Frühstück einnehmen.
Statistische Erwägungen
Bei dieser Studie handelt es sich um eine offene, multizentrische, einarmige Phase IStudie von AEB071 bei Patienten mit DLBCL und CD79-Mutation, die nach
Chemotherapie und gegebenenfalls Knochenmarkstransplantation ein Rezidiv erlitten
haben.
Entscheidungen zur Dosiseskalation werden unter Zuhilfenahme eines adaptiven
Bayes‘schen logistischen Regressionsmodells mit Überdosierungskontrolle (EWOC)
getroffen. Das Modell beinhaltet die relevanten klinischen Daten von AEB071-Studien in
anderen Erkrankungen, um die Anzahl der mit suboptimalen Dosen behandelten
Patienten zu minimieren und die Patientenanzahl mit übermäßiger Toxizität zu
reduzieren. Da die präklinischen Daten nahelegen, dass für die Tumorkontrolle höhere
Dosen als die momentan zur Immunsuppression verwendeten oder ein anderes
Dosierungsschema (TID) nötig sind, und da DLBCL-Patienten die Toxizitäten von
AEB071 im Vergleich zu den bisher behandelten Patientengruppen unterschiedlich
empfinden könnten, wurde ein Phase I-Design mit Dosiseskalation für diese Studie
ausgewählt. Die Startdosis wird 300 mg BID sein, die in vorausgehenden Studien am
häufigsten verwendet wurde. Keine formalen statistischen Power-Berechnungen zur
Bestimmung der Patientenanzahl wurden für die Dosiseskalationsphase dieser Studie
vorgenommen. Die Patientenanzahl wird bestimmt werden durch die vorhandenen
Dosierungen. Für ein Design mit 4 Dosierungen wird angenommen, dass mindestens 18
Patienten in die Dosiseskalationsphase eingeschlossen werden und mindestens 6
Patienten mit der MTD behandelt werden. Die tatsächliche Patientenanzahl wird von der
Anzahl der getesteten Dosierungen/Kohorten abhängen.
Ein Bayes’sches Monitoring Design wurde für die Dosisexpansionsphase verwendet, in
dem zu festgesetzten Zeiten Zwischenuntersuchungen der Behandlungswirkung
durchgeführt werden. Dieser Ansatz ermöglicht es, die Studie frühzeitig zu beenden,
wenn die Wahrscheinlichkeit des Behandlungserfolges oder -misserfolges festgelegte
Schwellenwerte übersteigt. Auf diese Weise wird Patienten eine ineffektive Behandlung
erspart bzw. die Entwicklung von AEB071 beschleunigt, wenn es sich in dieser
Krankheit als wirksam erweist. Während der Dosisexpansionsphase werden maximal 40
Patienten
eingeschlossen
(inklusive
aller
Patienten,
die
während
der
Dosiseskalationsphase mit der empfohlenen Dosis der Expansionsphase oder der MTD
behandelt wurden, und die geeignet sind für das Full Analysis Set). Die Berechnung der
Patientenanzahl für die Expansionsphase basiert auf der Simulation in Tabelle 10-2 (siehe
Protokoll) mit verschiedenen wahren Ansprechraten. Alle Parameter des Designs sind in
Abschnitt 10.7 des Protokolls dargelegt. Für den Fall, dass die wahre Ansprechrate 0,25
beträgt, ergibt sich eine durchschnittliche Patientenanzahl von 21,6.
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