Subklinische Funktionsstörungen der Schilddrüse
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Subklinische Funktionsstörungen der Schilddrüse Pathophysiologie, Diagnostik & Therapie Abteilung Nuklearmedizin Universität, Göttingen Definition • Subklinische Hypothyreose: – TSH++ – FT3/FT4: n • Subklinische Hyperthyreose – TSH < 0,1 mIU/l, – FT3/FT4: n • Individueller Sollwert • TSH zeigt sensitiv Abweichungen vom Sollwert an TSH: Circadiane Rhythmik De Groot 2007 TSH: Neuer Referenzbereichs ? • • • • Sensitive Labortests (aTPO) Anamnese Auschluß TPO positive Kein Iodmangel (2,5-97,5 Perzentile) Spencer, NACB 2003 TSH: Neuer Referenzbereichs ? • • • • Sensitive Labortests (aTPO) Anamnese Milder Iodmangel Ausschluß echoarme SD SHIP: 0,25-2,12 Zöphel et al.: 0,3-3,3 Subklinische Hypothyreose Laborbefund oder milde Schilddrüsenunterfunktion? Erhöhtes TSH: Epidemiologie Region Jahr N Häufigkeit (%) Finnland 1971 1 137 2 England 1977 2 779 3,3 USA 1979 344 3 Neuseeland 1979 396 1,3 Schweiz 1981 955 3,1 Stuttgart 1981 1 455 1,3 Heide 1983 396 5,2 NHANES III (USA) 2002 16 533 4,3 MecklenburgVorpommern 2003 3 941 0,5 Nordrhein-Westfalen 2004 5 000 6,1 Brabant et al. 2006 Risiko für manifeste Hypothyreose • Einflussfaktoren: – Höhe des TSH – Antikörperpositivität – Thyreoidale Reserve – Weibliches Geschlecht – Alter > 60 Wickham-Studie TSH erhöht: Thyreoidale Ursachen • • • • • • • • AIT und andere Thyreoiditiden Z.n. RIT Z.n. OP Z.n. Radiatio Organifizierungsstörungen Angeborene Missbildungen Inaktivierende TSH-R Mutation SD-Hormonresistenz TSH erhöht: Extrathyreoidale Ursachen • • • • • • • • • • NTI ( Rekonvaleszenz) Schlafentzug Amiodarone Exzessive Iodzufuhr Lithium Interferon Metoclopramid Valproat Carbamazepin Kalziumkarbonat TSH erhöht: Kardiovaskuläres System • Myocardiale Kontraktilität -• Myocardiale Compliance -• SV unter Belastung – Reversibel unter Substitution • LVH • Endotheliale Dysfunktion • eingeschränkte körperliche Belastungsreserve Übersicht in Thyroid 2001,86:4585 TSH erhöht: Kardiovaskuläres System Hak et al. 2000 Rotterdam Studie TSH erhöht: Lipide (Cholesterol, LDL) Reversibel unter Substitution Colorado Thyroid Disease Prevalence Study ( n> 25000) TSH erhöht: Allgemeine klinische Symptome Reversibel unter Substitution in einigen Studien Colorado Thyroid Disease Prevalence Study ( n> 25000) TSH erhöht: Neuropsychologische Symptome • • • • Depression Kognitives Defizit Nervenleitgeschwindigkeit Neuromuskuläre Beschwerden Reversibel unter Substitution in einigen Studien Übersicht in Thyroid 2001,86:4585 TSH erhöht: Gravidität • Werden (subklinisch) hypothyreote Frauen schwanger, weisen ihre Kinder im Vergleich zu SD-gesunden Kontrollen einen geringeren IQ auf • Werden (subklinisch) hypothyreote Frauen in der Frühschwangerschaft unzureichend substituiert, weisen ihre Kinder im Vergleich zu den Kindern ausreichend substituierter Patientinen einen geringeren IQ auf • Direkte Korrelation von FT4-Werten in der Frühschwangerschaft und späterem IQ der Kinder Pop et al. 1995, Haddow et al. 1999, Pop et al. 1999 TSH erhöht: Infertilität • Subklinische Hypothyreosen sind mit einer erhöhten Infertilitätsrate verbunden • Hypo-, Oligomenorrhoe Reversibel unter Substitution in einigen Studien Pop et al. 1995, Haddow et al. 1999, Pop et al. 1999 Subklinische Hyperthyreose Laborbefund oder milde Schilddrüsenüberfunktion? Supprimiertes TSH Epidemiologie • Von 1210 Patienten (>60 Jahre) einer allgemeinmedizinischen Praxis (UK) hatten 16 Patienten (1,3%) eine subklinische Hyperthyreose – Bei 14 Patienten (87.5%) persistierte der Befund nach einem Jahr – 1 Patient wurde hyperthyreot (6,25%) – 1 Patient normalisierte sich (6,25%) Clin Endocrinology 1991; 34:77-83 TSHTSH-Erniedrigung Epidemiologie • Von 1210 Patienten hatten 50 Patienten (4,1%) ein erniedrigtes TSH: bei 38 (76%) der Patienten: Normalisierung nach 12 Mon (1) • bei 28/53 (53%) Patienten einer anderen Studie mit niedrigem TSH hatte sich der Wert nach 2-3 Wochen normalisiert (2) 1. Clin Endocrinology 1991; 34:77-83 2. Br Med J 1988; 297:1586-1592 TSHTSH-Erniedrigung: Thyreoidale Ursachen • M. Basedow (TRAK) • Schilddrüsenautonomie (Aktivierende TSH-R Mutation) • Z.n. Hyperthyreose • Thyreoiditis • Interferon u.a. Interleukine TSHTSH-Erniedrigung: Extrathyreoidale Ursachen • • • • • • Schilddrüsenhormone Iodhaltige Röntgenkontrastmittel NTI / Hungerzustände β-HCG Amiodarone Dopamin, L-Dopa, Bexarotene, Glukokortikoide, Ca-Antagonisten • Sekundäre Hypothyreose Supprimiertes TSH: Kardiovaskuläres Risiko • Kontraktilität ++ • LVH Reversibel unter ß-Blockade • Sinustachykardie • SVES/SV-Tachykardien (exogene latente Hyperthyreose) Reversibel nach RIT • eingeschränkte körperliche Belastungsreserve Biodi et al. 1993, 1995, 1999, Faber et al. 2001 Supprimiertes TSH: Vorhofflimmern • Vorhofflimmern: kumulative Inzidenz über 10 Jahre bei 2007 Patienten > 60 Jahre : – TSH< 0,1 mU/l: 21% (Relatives Risiko: 3,1%) – TSH 0,1 - 0,4 mU/l: 12% – TSH> 0,4 mU/l: 8% • Vorhofflimmern: Prävalenz bei 23638 Patienten > 60 Jahre : – TSH > 0,4 mU/l: 2,3% – TSH <0,4 mU/l: 13,3% (Relatives Risiko: 5,2%) – manifeste Hyperthyreose: 12,7% N Engl J Med 1994; 331 :1249-1252 Am Heart J. 2001; 142: 838-842. Supprimiertes TSH und der Knochenstoffwechsel T3R-α α1/ β1 T3 Zytokine T3 T3 nicht genomisch Osteoklast T3 T3 genomisch T3R-α α1+2/ β1 Osteoblast Supprimiertes TSH und der Knochenstoffwechsel PTH T3/T4 Ca++ Knochen PO4- Osteoklasten+ Osteoblasten+ Niere VIT D3 Auscheidung Ca++ PO4- Intestinale Ca++ Resorbtion Supprimiertes TSH und der Knochenstoffwechsel • komplexe Datenlage – unterschiedliches Studiendesign – unterschiedliche Meßmethoden – heterogene Kollektive • “eine exo oder endogene latente Hyperthyreose scheint insbesondere bei postmenopausalen Frauen zu einer verminderten Knochendichte zu führen” Ann Intern Med. 1999;130:750-708 Ann Intern Med. 2001;134:561-568 Supprimiertes TSH und Schwangerschaft TSH HCG TSH erniedrigt: 15% TSH supprimiert: 7% Hyperthyreot: 0,1% HCG Glinoer 1990; n= 606 Vorläufiges Fazit • „Subklinische“ Funktionsstörungen der Schilddrüse sind eigentlich milde Formen einer Hyper oder Hypothreose • Sie führen zu ähnlichen Veränderungen wie manifeste Funktionsstörungen ( Kontinuum!) • Diese Veränderungen sind unter adäquater Therapie reversibel Diagnostische Strategien TSH erhöht: Diagnostik Anamnese (NTI, Iod, I-131, Z.n. OP, Medikamente?) Kontrolle: Persistenz? Sonographie, (Szintigraphie) (TRAk), Anti-TPO, Anti-TG, (genetische Analysen) Erniedrigtes TSH: Diagnostik Anamnese (Frühschwangerschaft, NTI, Iod, KM, Cytokine, Amiodarone,Retinoide?) Sonographie Kontrolle der Werte nach 8-12 Wochen Persistenz oder Suppression Sonographie, Szintigraphie TRAk, Anti-TPO, Anti-TG Sonographie als Basisdiagnostik Struma nodosa Autonomieprävalenz: bei Strumen von 30-40 ml: 30% echoarme Schilddrüse • • • • • Immunogene Hyperthyreose Autoimmunthyreoiditis (AIT) Z.n. Operation Z.n. Radioiodtherapie fortgeschrittene Thyreoiditis De Quervin echonormal diffus echoarm Sonographie bei Immunthyreopathie Sonographie bei subakuter Thyreoiditis Grundlagen der Szintigraphie Intravasalraum Follikellumen Kolloid Stroma TPO TSH TSH-R c-AMP JJ- / 99mTc NIS Pendrin NIS-Expression TG-Expression TPO-Expression T3/T4 J Organifizierung TG T3/T4 Grundlagen der Szintigraphie • Qualitativer Aspekt: Knotenabklärung • Quantitativer Aspekt: 99 mTc-Uptake unter Basisbedingingen (TcTU) oder Suppression: (TcTUs): % Basisszintigramm Basisszintigramm (TSH normal) Hypopyse Schilddrüse TSH T3/T4 Uptake: 0,5-7% Suppressionsszintigramm Hypopyse TSH Schilddrüse T3/T4 Endogen Exogen Uptake: <0,6% Repräsentiert TSH unabhängiges Gewebe Quantitative Szintigraphie zur Risikostatifizierung L-T4 TSH: 0,3 TSH: 0,01 Uptake: 4% Uptake: 2,0% Quantitative Szintigraphie bei subklinischer autoimmuner Hyperthyreose Uptake:12 % Quantitative Szintigraphie bei subklinischer autoimmuner Hyperthyreose 20 TcTUs bei AIT und MB 18 16 14 12 10 8 Tc-Uptake in % 6 AIT 4 2 0 M. Basedow 10% / 90% Perzentile 25% / 75% Perzentile Media n Sahlmann, Meller et al. 2004 Autoantikörper: TRAK I-125 TSH TBII (Patient) TSHR TSH-Rezeptorpräparation Keine Trennung stimulierender und inhibierender Autoantikörper möglich Unbehandelter Morbus Basedow: bei 90-100% AIT: bei 10-14% Autoantikörper: AntiAnti-TPO; AntiAnti-TG • Anti-TPO – M. Basedow: 60-80% positiv, bleibt nach durchgemachtem Schub länger positiv als TRAK – AIT: bei 70-80% positiv; Echoarmes Schallmuster ist sensitiver (>90%)! • Anti-TG – Im Vergleich mit anti-TPO unspezifischer und weniger sensitiv. – Bis zu 20% der AITs sind anti-TG positiv und antiTPO negativ Therapeutische Strategien Supprimiertes TSH: Definitive Therapie • Schilddrüsenautonomie – Z.n. Hyperthyreose – hohes Risiko einer Hyperthyreose in absehbarer Zeit (TCTUs > 2%) – ältere Patienten (> 60 Jahre) insbesondere bei bekannter Osteoporose oder Vorhofflimmern – Geplante Amiodarone-Therapie • Immunthyreopathie – primär keine Indikation Erhöhtes TSH: Substitution • Hohes Risiko für Übergang in manifeste Hypothyreose ( SD-Größe, aTPO, TSH > 5) • nach Radiojodtherapie • Postoperativ • unter medikamentöser Therapie (Amiodaron, Lithium) • Schwangere • unerfüllter Kinderwunsch • erhöhtes Cholesterin/LDL • Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren
