2000-25 Lebertransplantation und Tumoren: Risiko und Chance

Schweiz Med Wochenschr 2000;130:963–8
G. Cathomasa, E. L. Renner b
a
Departement Pathologie,
Institut für klinische Pathologie;
b
Abteilung für Gastroenterologie und
Hepatologie,
Departement Innere Medizin;
Universitätsspital Zürich
Fortbildung
Lebertransplantation und Tumoren:
Risiko und Chance
Summary
Liver transplantation is the established therapy
of choice for endstages of acute and chronic
liver diseases of various aetiologies. The place
of liver transplantation in the treatment of
malignant liver disease, in particular hepatocellular carcinoma, remains, however, debated:
liver transplantation for hepatocellular carcinoma achieves 5-year survival similar to that
for other indications, and 5-year disease-free
survival better than that following “curative”
resection, provided certain criteria are fulfilled
(one node max. 5 cm in diameter or max. 3
nodes each of max. 3 cm in diameter). This
must be weighed against the uncertainties of
preoperative staging and the shortage of donor
organs. In contrast, cholangiocarcinoma has
a poor prognosis after liver transplantation
with 3- and 5-year survival rates below 20%.
Only small, incidental, peripheral, intrahepatic
cholangiocarcinomas in patients with primary
sclerosing cholangitis seem to be an exception
to this rule. Liver metastases indicate generalised tumour spread, and thus are not an indication for liver transplantation. Liver transplantation may be justified for liver metastases
of neuroendocrine gastrointestinal tumours,
provided the primary has been curatively resected and there is no extrahepatic spread.
Finally,
liver-transplanted
(immunosuppressed) patients are at increased risk to develop malignant tumours. This includes in particular epithelial skin tumours, (EBV-associated
lymphoproliferative diseases and (HHV8-induced) Kaposi’s sarcoma.
Keywords: liver transplantation; hepatocellular carcinoma; cholangiocarcinoma; liver metastasis
Die Lebertransplantation ist heute als Therapie der Wahl bei Endstadien akuter und chronischer Leberleiden verschiedenster Ätiologie
etabliert. Der Stellenwert der Lebertransplantation bei malignen Lebererkrankungen, insbesondere beim hepatozellulären Karzinom,
bleibt aber umstritten: Die Lebertransplantation weist beim hepatozellulären Karzinom,
falls gewisse Kriterien erfüllt sind (ein einzelner Knoten von max. 5 cm Durchmesser oder
bis max. 3 Knoten von je max. 3 cm Durchmesser), eine ebenso gute 5-Jahres-Überlebensrate wie bei anderer Indikation und eine klar
höhere rezidivfreie 5-Jahres-Überlebensrate
als die «kurative» Resektion auf. Demgegenüber stehen aber die Unsicherheiten des präoperativen Stagings und der Organmangel.
Im Gegensatz zum hepatozellulären Karzinom
weisen Cholangiokarzinome nach Lebertransplantation eine schlechte Prognose auf (3-
Liver transplantation and tumours:
risks and outlook
Zusammenfassung
Korrespondenz:
PD Dr. med. Gieri Cathomas
Departement Pathologie
Institut für Klinische Pathologie
Schmelzbergstrasse 12
CH-8091 Zürich
e-mail: [email protected]
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Fortbildung
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bzw. 5-Jahres-Überleben unter 20%). Eine Ausnahme bilden kleine, inzidentelle, peripher gelegene, intrahepatische Cholangiokarzinome
bei Patienten mit primär sklerosierender
Cholangitis, welche die Langzeitprognose
wenig beeinflussen. Lebermetastasen sind
Ausdruck eines generalisierten Tumorleidens
und damit keine Indikation für eine Lebertransplantation. Eine Ausnahme können
Lebermetastasen neuroendokriner gastrointestinaler Tumoren darstellen, falls der Primärtumor kurativ reseziert werden konnte und
sich keine extrahepatischen Manifestationen
mehr finden.
Umgekehrt gilt es zu bedenken, dass lebertransplantierte (immunsupprimierte) Patienten
ein erhöhtes Tumorrisiko aufweisen, welches
vorwiegend epitheliale Hauttumoren, (EBVassoziierte) lymphoproliferative Erkrankungen und das Kaposi-Sarkom, seltener andere
Karzinome, umfasst.
Keywords: Lebertransplantation; hepatozelluläres Karzinom; Cholangiokarzinom; Lebermetastasen
Die orthotope Lebertransplantation ist heute
eine etablierte Methode zur Behandlung
von Endstadien akuter und chronischer
Lebererkrankungen verschiedenster Ätiologie.
Verbesserungen im Bereich der Chirurgie,
Anästhesie/Intensivmedizin, aber auch im späteren postoperativen Management, insbesondere im Bereich der Immunsuppression, lassen eine akzeptable perioperative Mortalität
und ein 5-Jahres-Überleben von rund 70–80%
erreichen. Unter den Indikationen steht die
Leberzirrhose verschiedenster Ursachen mengenmässig an erster Stelle. Die Zirrhose wiederum stellt per se einen Risikofaktor für
das hepatozelluläre Karzinom dar, und so ergibt sich die Frage, inwieweit hepatozelluläre
Karzinome, aber auch andere Tumoren, mittels
einer Lebertransplantation angegangen werden können.
Einleitung
Hepatozelluläres Karzinom
Hepatozelluläre Karzinome entstehen bei uns
in 80–90% auf dem Boden einer Leberzirrhose, wobei das Karzinomrisiko bei Patienten
mit Virushepatitis oder Hämochromatose am
höchsten, bei Patienten mit primär biliärer
Zirrhose und M. Wilson am geringsten ist.
Der kurativen chirurgischen Therapie durch
Resektion sind einerseits von der Tumorlokalisation und -ausdehnung, anderseits von
der funktionellen hepatischen Reserve und
Regenerationsfähigkeit der zirrhotischen Restleber her Grenzen gesetzt. Zudem wird die als
Präkanzerose zu betrachtende Grundkrankheit
in der Restleber nicht angegangen, was innert
5 Jahren in bis zu 80% zu einem erneuten
Tumorleiden in der Restleber führt (echte
Metastasen des ursprünglichen Tumors und/
oder metachrone Zweittumoren). Die Lebertransplantation ist die einzige Therapieoption,
die das Tumorleiden und die zugrunde liegende, als Pärkanzerose zu betrachtende
Grundkrankheit der Leber (Zirrhose) potentiell kurativ angehen kann. In der ersten Zeit
der Lebertransplantation wurden vor allem
Patienten mit fortgeschrittenem Tumorleiden
behandelt. Die Prognose erwies sich allerdings
in diesen Fällen meist als ungünstig, und entsprechend geriet diese Form der Therapie für
das hepatozelluläre Karzinom in Verruf [1–4].
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Trotzdem gibt es die oben skizzierten theoretischen Überlegungen, die für die Transplantation als chirurgische Therapie des hepatozellulären Karzinoms sprechen [5]. Ausserdem
ist die postoperative Mortalität heute bei der
Transplantation oft vergleichbar oder sogar
geringer als bei einer Tumorresektion [5]. Argumente gegen eine Therapie des hepatozellulären Karzinoms mittels Transplantation
sind der Mangel an Organen, die Unsicherheit
des präoperativen Stagings auch mit modernen
bildgebenden Verfahren (inkl. MRI), das Risiko einer Tumorprogression während der
Wartezeit auf ein geeignetes Transplantat
sowie die rasche Tumorprogression unter immunosuppressiver Therapie, falls doch nicht
erkannte, extrahepatische Tumormanifestationen vorliegen.
In einer Reihe von Untersuchungen konnte
aber gezeigt werden, dass ausgewählte Patienten mit kleinen Tumoren nach Transplantation
eine bessere Langzeitprognose aufweisen als
nach Resektion (Abb. 1). Mazzaferro und
Mitarbeiter zeigten in einer prospektiven Studie an 48 Patienten mit nicht-resektablem
hepatozellulärem Karzinom ein rezidivfreies
Überleben 4 Jahre nach Lebertransplantation
von 83% [6], sofern im präoperativen Staging
nur ein einzelner Tumorherd von max. 5 cm
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Abbildung 1
Explantat der zirrhotisch umgebauten Leber einer 63jährigen Frau mit chronischer Hepatitis-C-Infektion und dem solitären Knoten eines hepatozellulären
Karzinoms von <5cm Durchmesser (1a). Histologisch hoch bis mässig differenziertes hepatozelluläres Karzinom vom sinusoidal-trabekulären Typ (1b)
mit mikroskopischem Nachweis von Gefässeinbrüchen (Bildeinschub).
Tabelle 1
TNM-Klassifikation von Lebertumoren
Stadieneinteilung von Lebertumoren nach TNM und
UICC.
Tx
T-Stadium kann nicht beurteilt werden
T0
kein Primärtumornachweis
T1
solitärer Tumor ≤2 cm ohne Gefässinvasion
T2
solitärer Tumor ≤2 cm mit Gefässinvasion
oder
multiple Tumoren (≤2 cm) in einem Lappen ohne Gefässinvasion
oder
solitärer Tumor >2 cm ohne Gefässinvasion
T3
solitärer Tumor >2 cm mit Gefässinvasion
oder
multiple Tumoren (≤2 cm) in einem Lappen mit Gefässinvasion
oder
multiple Tumoren >2 cm in einem Lappen
T4
multiple Tumoren in mehr als einem Lappen
oder
Invasion in Hauptäste von Pfortader oder Lebervene(n)
Tumorinfiltration in angrenzende Organe
oder
Tumorperforation des viszeralen Peritoneums
Nx
regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0
keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1
regionäre Lymphknotenmetastasen
Mx
Metastasen können nicht beurteilt werden
M0
keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
UICC-Stadiengruppierung
Stadium I
T1
N0
M0
Stadium II
T2
N0
M0
Stadium IIIA
T3
N0
M0
Stadium IIIB
T1
N1
M0
T2
N1
M0
T3
N1
M0
Stadium IVA
T4
jedes N
M0
Stadium IVB
jedes T
jedes N
M1
oder maximal 3 Tumorherde von max. 3 cm
vorhanden waren und keine Gefässinvasion
vorlag. Diese 4-Jahres-Überlebensrate unterscheidet sich nicht signifikant von derjenigen
von Patienten, die aus anderer Indikation
lebertransplantiert wurden. Bei dem am Ex-
plantat durchgeführten pathologisch-anatomischen Re-Staging zeigten 13 Patienten (27%)
Tumoren, die an Ausdehnung über die obengenannten Einschlusskriterien hinausgingen.
Das rezidivfreie Überleben dieser Patienten war
signifikant kürzer als das Überleben der 35
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Patienten, welche die obengenannten Kriterien
auch im Explantat erfüllten (59 vs. 92%, p =
0,002). Schliesslich wurde für Patienten mit
der fibrolamellären Variante des hepatozellulären Karzinoms über eine gute Prognose
nach Lebertransplantation berichtet [7].
Wie aufgeführt, zeigen eine Reihe von zwischenzeitlich publizierten Daten, dass die
Lebertransplantation bei vereinzelten, kleinen
hepatozellulären Karzinomknoten eine erfolgversprechende therapeutische Möglichkeit
darstellt. Dabei sollte man sich in Erinnerung
rufen, dass sich dies weder in der TNM-Klassifikation noch in den UICC-Tumorstadien
niederschlägt (Tab. 1) [8]. So finden sich
theoretisch in mehreren T-Stadien wie in den
UICC-Stadien I bis III Patienten, die grundsätz-
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lich die obengenannten Bedingungen erfüllen
und demzufolge allenfalls von einer Lebertransplantation profitieren könnten. Andererseits sind es aber auch gerade die kleinen
Tumoren, welche alternativen Therapiemöglichkeiten, wie der kurativen Resektion, oder
palliativen Optionen, wie perkutaner Alkoholinjektion usw., am besten zugänglich sind,
wobei hier die Grundkrankheit natürlich nicht
beeinflusst wird. So müssen auch heute noch
individuell die Vor- und Nachteile der beiden
potentiell kurativen und der palliativen Therapieoptionen beim einzelnen Patienten sorgfältig und im Lichte des Organmangels, der
Wartezeiten und der Unsicherheiten des präoperativen Stagings gegeneinander abgewogen
werden.
Cholangiozelluläres Karzinom
Cholangiokarzinome sind rund 10mal seltener
als hepatozelluläre Karzinome und können
sich sowohl in den intrahepatischen (zentralen)
als auch extrahepatischen Gallenwegen entwickeln. Eine Sonderform ist der sogenannte
Klatskin-Tumor, das Karzinom im Bereich der
Gabelung von Ductus cysticus und hepaticus.
Als Risikofaktor für ein Cholangiokarzinom
gelten Infektionen mit Leberegel, biliäre Zysten, Colitis ulcerosa und primär sklerosierende Cholangitis. Im Gegensatz zum hepatozellulären Karzinom zeigt die Leber, mit Ausnahme von Patienten mit sklerosierender
Cholangitis, meist keine Zirrhose, und in
diesen Fällen ist die radikale Resesektion als
einzige potentiell kurative Therapieoption
grundsätzlich zu evaluieren. Allerdings ist der
Tumor zur Zeit der Diagnose häufig schon
fortgeschritten und nicht mehr kurativ resezierbar [9]. Erwartungsgemäss ist die Prognose
in den meisten Fällen ungünstig mit einem
2-Jahres-Überleben von lediglich 10%. Intrahepatische Gallengangskarzinome scheinen
dabei eine geringgradig bessere Prognose aufzuweisen als die Karzinome der grossen
Gallenwege. Entscheidend für die Prognose ist
aber der tumorfreie Resektionsrand im Bereich
des Ductus choledochus.
Auch wenn immer wieder über erfolgreiche
Einzelfälle berichtet wird, so hat sich doch
gezeigt, dass nach Lebertransplantation zur
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Therapie eines Cholangiokarzinoms das 3bzw. 5-Jahres-Überleben selten über 10–20%
hinausgeht. Dies stimmt besonders für Patienten mit einem Cholangiokarzinom der grossen
Gallenwege, während möglicherweise einzelne
Patienten mit einem umschriebenen zentralen
(intrahepatischen) Cholangiokarzinom von
einer Lebertransplantation profitieren können
[9].
Eine spezielle Situation besteht bei Patienten
mit einer primär sklerosierenden Cholangitis.
Das Risiko, im Rahmen einer sklerosierenden
Cholangitis ein Cholangiokarzinom zu entwickeln, liegt zwischen 8 und 40%. Ausserdem
besteht bei diesen Patienten häufig gleichzeitig
eine Zirrhose, und die Lebertransplantation
bedeutet dementsprechend die Heilung des
Grundleidens. In rund 10% dieser Patienten
findet sich bei der morphologischen Untersuchung des Explantats ein sogenanntes inzidentelles Cholangiokarzinom, das vorher nicht
bekannt war. Diese inzidentellen Karzinome
scheinen keinen wesentlichen Einfluss auf die
Prognose auszuüben, während bei bereits bekanntem Cholangiokarzinom die Prognose
nach Lebertransplantation, ähnlich wie für
andere Patienten mit Cholangiokarzinom, ungünstig ist [10].
Ein nachgewiesenes Cholangiokarzinom gilt
deshalb in den meisten Zentren als Kontraindikation für eine Lebertransplantation.
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Metastasen und andere Tumoren
Im allgemeinen gilt eine Lebertransplantation
bei Lebermetastasen als kontraindiziert. Eine
Ausnahme machen höchstens Lebermetastasen
neuroendokriner Tumoren, die oft langsam
wachsen, aber sich zum Zeitpunkt der Diagnose wegen ihrer Ausdehnung trotzdem bereits einer Resektion entziehen. Primäre neuroendokrine Tumoren der Leber sind selten;
meist handelt es sich um Metastasen von
Primärtumoren im Pankreas (Abb. 2), aber
auch im Gastrointestinaltrakt (vor allem im
Dünndarm) oder in der Lunge. Die Resektion
kann bei gleichzeitiger Entfernung des Primärtumors in kurativer Absicht erfolgen. Oft
sind die Lebermetastasen bei Diagnosestellung
aber nicht mehr kurativ resektabel, und es stellt
sich in solchen Fällen die Frage einer Lebertransplantation. Da es sich alles in allem um
eine seltene Indikation handelt, finden sich in
der Literatur meist nur Einzelfälle oder Serien
mit kleinen Fallzahlen. In einer kürzlich veröffentlichten Übersichtsarbeit wurden die
Daten von 31 solcher Studien aus 23 Institutionen mit insgesamt 103 Patienten zusam-
mengefasst [11]. Dabei fand sich gesamthaft
ein 2- bzw. 5-Jahres-Überleben von 60 bzw.
47%, ein rezidivfreies 5-Jahres-Überleben von
höchstens 24%. Allerdings ist ein 5-JahresÜberleben von 47% möglicherweise etwas
günstiger als die 30–32%, welche für unbehandelte neuroendokrine Karzinommetastasen beschrieben worden sind [12, 13]. Rezidive
werden vor allem in Knochen und im Lebertransplantat selbst, aber auch in anderen Organen wie Lunge, Peritoneum oder in generalisierter Form beobachtet. Prognostisch ungünstig erscheint dabei ein Patientenalter über
50 Jahre und eine zusätzliche ausgedehnte Abdominalchirurgie zur Primärtumorresektion.
Zusammenfassend kann man sagen, dass ausgewählte Patientengruppen mit neuroendokrinen Tumoren der Leber unter Umständen von
einer Lebertransplantation profitieren können.
Schliesslich können in ganz ausgewählten
Fällen sehr seltene andere Tumoren der Leber
wie benigne Hämangioendotheliome, Hepatoblastome oder Riesenhämangiome durch
Transplantation angegangen werden [14].
Abbildung 2
Explantat der unveränderten Leber einer 34jährigen Frau mit Metastasen eines neuroendokrinen Karzinoms des Pankreas (2a). Histologisch Übergang vom Lebergewebe (rechte Bildhälfte) in Karzinom (2b) und immunhistochemischer Nachweis von Synaptophysin als neuroendokrinem Marker (Bildeinschub).
Tumoren nach Transplantation
Neue Langzeitdaten belegen, dass Transplantierte (Immunsupprimierte) gegenüber der
Normalbevölkerung ein erhöhtes Risiko aufweisen, einen Tumor zu entwickeln [15–17].
Die meisten Daten in diesem Zusammenhang
stammen aus Untersuchungen von Patienten
nach Nierentransplantation. Drei Tumorengruppen treten dabei deutlich gehäuft auf,
nämlich epitheliale Hauttumoren, posttransplantäre lymphoproliferative Erkrankung und
das Kaposi-Sarkom. Der durchschnittliche
Zeitraum zwischen Transplantation und Tu-
mor liegt bei 20 Monaten für das KaposiSarkom und bei 33 Monaten für die posttransplantäre lymphoproliferative Erkrankung. Die Inzidenz für die beiden Tumoren
sinkt anschliessend, und das relative Risiko,
später ein Kaposi-Sarkom oder eine posttransplantäre lymphoproliferative Erkrankung zu
entwickeln, nimmt ab. Im Gegensatz dazu
steigt das relative Risiko, einen epithelialen
Tumor der Haut zu entwickeln, nach der Transplantation kontinuierlich an [15]. Interessanterweise scheint bei der Entstehung vieler
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dieser besonders gehäuften Tumorarten ein
viraler Infekt eine wesentliche Rolle zu spielen:
Während seit längerem der Zusammenhang
zwischen der Epstein-Barr-Virusinfektion und
der posttransplantären lymphoproliferativen
Erkrankung bekannt ist, konnte kürzlich gezeigt werden, dass das humane Herpesvirus 8
(HHV8) für die Entstehung des Kaposi-Sarkoms verantwortlich ist und auch durch die
Transplantation übertragen werden kann [18,
19].
Das Tumorrisiko ist abhängig vom Grad der
Immunosuppression, und entsprechend ist
das Risiko bei Patienten nach Lebertransplantation zwar allgemein erhöht, gegenüber
anderen Organtransplantierten, die meist eine
stärkere Immunosuppression benötigen, jedoch geringer [16]. Erwähnt seien an dieser
Stelle noch die Patienten mit sklerosierender
Cholangitis, die, mit oder ohne zusätzliche
Colitis ulcerosa, ein erhöhtes Risiko haben,
ein Kolonkarzinom zu entwickeln, und deshalb
regelmässig kolonoskopisch nachkontrolliert
werden sollten [10].
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