BRAF V600E (mutationsspezifisch) - medac
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BRAF V600E mutationsspezifischer Antikörper (Klon VE1, Maus monoklonal) * Thymidin (T)-Adenosin (A) Basen-Austausch an der Nukleotid-Position 1799 des BRAF-Onkogens führt zum Aminosäure-Austausch Valin (V) zu Glutaminsäure (E) beim Braf-Protein an Position aa600. Der MAP Kinase-Pathway (auch als RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg bezeichnet) gehört zu den am häufigsten mutierten Signalwegen bei Krebs (bei ca. 30% aller Tumoren). Er spielt eine Schlüsselrolle bei der Übermittlung extrazellulärer Wachstumssignale durch Hormone, Zytokine oder Wachstums-Faktoren von Membranrezeptoren in den Zellkern. Die Serin/Threonin-Proteinkinase Braf ist der potenteste Aktivator des MAP Kinase-Pathways. Die aktivierende V600E-Mutation* des BRAF Onkogens ist die zweithäufigste somatische Mutation bei Krebs mit einer Mutationsfrequenz von ~8%. Etwa 50% aller Melanome sind durch Mutation des BRAF Onkogens charakterisiert, davon mehr als 95% durch BRAF V600E-Mutation, welche zu einer konstitutiven Aktivierung der Braf-Kinase führt. Braf V600E und die in der Signalkaskade nachfolgende Kinase Mek sind Ziele biologischer Therapien (KinaseInhibitoren). Vemurafenib (Zelboraf®, Roche) ist ein Mutations-spezifischer, oraler Braf-Kinaseinhibitor, der zur Therapie des metastasierten Melanoms zugelassen ist. Zur Auswahl von Patienten für die Therapie mit Vemurafenib ist der Nachweis der Braf V600E-Mutation im Tumorgewebe von entscheidender Bedeutung. Dieser Nachweis erfolgt normalerweise mit Hilfe von PCR/Sequenzierung. In Fällen, wo für die PCR/Sequenzierung nicht genügend Tumorgewebe zur Verfügung steht oder der DNA-basierte Nachweis aus anderen Gründen kein eindeutiges Ergebnis liefert (zu geringer Tumorzellanteil oder Inhibition der Amplifikation), kann der monoklonale, Braf V600E-mutationsspezifische Maus-Antikörper VE1 Tumorzellen mit der Braf V600E-Mutation sichtbar machen. VE1 färbt BRAF V600E-positive Tumoren in der großen Mehrzahl der Fälle zytoplasmatisch homogen an (97% Übereinstimmung mit BRAF Exon 15-Sequenzierung). Die Inhibition der Braf V600E-Kinase ist auch bei anderen Mutations-positiven Tumortypen Erfolg versprechend (Literatur umseitig): papilläres Schilddrüsenkarzinom (50-70% BRAF V600E-positiv) Haarzellleukämie (große Mehrzahl BRAF V600E-positiv, diagnostischer Marker) ZNS-Tumoren (BRAF V600E-positiv bei ~65-70% der pleomorphen Xanthoastrozytome, ~18% der Gangliogliome, ~10% der pilozytischen Astrozytome) Ovarialkarzinom (BRAF V600E frühes Mutationsereignis bei ~30% der serösen Karzinome mit niedrigem malignen Potenzial, Borderline-Tumoren) Kolonkarzinom (10-15%, v.a. sporadische MSI-Tumoren mit MLH1-Methylierung/CIMP) Lungenkarzinom (~2% der Adenokarzinome) Langerhans-Zell-Histiozytose (57% BRAF V600E-positiv, n=61) Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH GE Diagnostika Theaterstrasse 6 D-22880 Wedel Telefon 04103/8006-342 Fax 04103/8006-359 www.medac-diagnostika.de [email protected] Die gegenüber alleiniger BRAF V600E- (oder EGFR-) Inhibition resistenten Kolonkarzinome (CRC) lassen sich offenbar mit kombinierter Inhibition von BRAF und EGFR synergistisch hemmen. Der Resistenzmechanismus beim CRC basiert auf einer Feedback-Aktivierung des EGF-Rezeptors durch das downstream aktivierte MEK-Protein. Es gibt erste Belege dafür, dass der EGFR-Expressionslevel ein nützlicher Biomarker für die Vemurafenib-Resistenz BRAF V600E-mutierter Tumoren sein könnte (Ref. 17). Die nächste Generation individualisierter Krebstherapien wird absehbar auf der Blockade mehrerer dominanter Signalwege basieren. Der MAP Kinase-Signalweg ist ein wichtiges therapeutisches Ziel (z.B. BRAF, MEK) und BRAF V600E ein wichtiger prognostischer und prädiktiver Biomarker. Bestell-Information Name BRAF V600E pan-BRAF EGFR EGFR EGFR Klon VE1 pBR1 EP38Y SP9 SP84 Spezies Verdünnung Maus 50 Ratte 100 Kaninchen 100 Kaninchen 100 Kaninchen 100 Tel. 04103/8006-111 0,1 ml E19290 E19300 --M3090 M3840 Literatur: Klon VE1 1. Long GV, et al. Immunohistochemistry is highly sensitive and specific for the detection of V600E BRAF mutation in melanoma. Am J Surg Pathol 2013; 37: 61-65. 2. 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