anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Norvir 80 mg/ml Lösung zum Einnehmen
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Norvir Lösung zum Einnehmen enthält 80 mg Ritonavir/ml.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Lösung zum Einnehmen.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Norvir ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV1infizierten Patienten (Erwachsene und Kinder von 2 Jahren und älter) angezeigt.
Bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten sollte die Anwendung von Ritonavir auf einer
individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der Behandlungsvorgeschichte des Patienten
beruhen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Anwendung bei Erwachsenen: Norvir Lösung zum Einnehmen sollte vorzugsweise zu den Mahlzeiten
eingenommen werden. Die empfohlene Dosis für Norvir Lösung zum Einnehmen beträgt zweimal
täglich 600 mg Ritonavir (≙ 7,5 ml Lösung).
Schrittweises anheben der Ritonavir-Dosis zu Beginn der Behandlung kann dazu beitragen, die Verträglichkeit zu verbessern.
Kombinationstherapie bei Erwachsenen, die einen einzelnen Proteasehemmer (PI) enthält: Die Behandlung sollte für einen Zeitraum von drei Tagen mit 300 mg (3,75 ml) zweimal täglich begonnen
und in 100 mg Schritten (1,25 ml) zweimal täglich bis zu 600 mg zweimal täglich innerhalb von 14
Tagen angehoben werden. Die Patienten sollten nicht länger als 3 Tage mit 300 mg zweimal täglich
behandelt werden.
Kombinationstherapie, die zwei PI enthält: Die klinische Erfahrung bei einer dualen Therapie mit therapeutischen Dosen von Ritonavir und einem anderen Proteasehemmer ist begrenzt. Ritonavir hemmt
in hohem Maß die Metabolisierung der meisten erhältlichen Proteasehemmer. Bei Erwägung einer
dualen Therapie mit Ritonavir müssen die pharmkokinetischen Wechselwirkungen und Informationen
zur Sicherheit der involvierten Arzneimittel berücksichtigt werden. In dieser Gruppe von Arzneimitteln besteht eine hohe Kreuzresistenz. Die Kombination zweier PIs mit der geringsten Resistenzüberlappung sollte berücksichtigt werden. Der Einsatz von Ritonavir in solchen Behandlungsschemata
sollte sich an diesen Faktoren orientieren.
Die Anwendung von Ritonavir zusammen mit Saquinavir wurde unter vorsichtiger Titration der Dosis
mit einer Gabe von 300 mg Ritonavir zweimal täglich begonnen.
2
Die Anwendung von Ritonavir zusammen mit Indinavir wurde unter vorsichtiger Titration der Dosis
mit einer Gabe von 200 mg Ritonavir zweimal täglich begonnen und innerhalb von 2 Wochen in 100
mg Schritten zweimal täglich solange gesteigert, bis die Dosis von 400 mg zweimal täglich erreicht
war.
Einsatz in der Kinderheilkunde (Kinder über 2 Jahren): Für Kinder wird die Einnahme von Norvir
Lösung zum Einnehmen in einer Dosis von 350 mg/m² Körperoberfläche zweimal täglich empfohlen
und sollte 600 mg zweimal täglich nicht überschreiten. Es sollte mit einer Dosis von zweimal täglich
250 mg/m² Körperoberfläche begonnen werden, danach kann die Dosis in Abständen von 2 bis 3 Tagen jeweils um zweimal täglich 50 mg Ritonavir/m² Körperoberfläche gesteigert werden. Wenn möglich, sollte eine kalibrierte Spritze zur Dosierung verwendet werden.
Der bittere Geschmack von Norvir Lösung zum Einnehmen kann durch das Mischen mit
Schokoladenmilch gemildert werden.
Dosierungsempfehlungen für Kinder
Zweimal täglich
Körperober-fläche*
Zweimal täglich
300 mg/m ²
(m²)
250 mg/m ²
0,25
0,8 ml (62,5 mg)
0,9 ml (75 mg)
0,50
1,6 ml (125 mg)
1,9 ml (150 mg)
1,00
3,1 ml (250 mg)
3,8 ml (300 mg)
1,25
3,9 ml (312,5 mg)
4,7 ml (375 mg)
1,50
4,7 ml (375 mg)
5,6 ml (450 mg)
* Die Körperoberfläche kann mit folgender Formel berechnet werden:
BSA (m2 ) = √ (Körpergröße (cm) x Körpergewicht (kg) / 3600)
Zweimal täglich
350 mg/m ²
1,1 ml (87,5 mg)
2,2 ml (175 mg)
4,4 ml (350 mg)
5,5 ml (437,5 mg)
6,6 ml (525 mg)
Dosierungsempfehlungen für Körperoberflächen, die nicht in obiger Tabelle enthalten sind, können
mit folgender Gleichung berechnet werden:
Um das zu verabreichende Volumen (in ml) zu berechnen, sollte die Körperoberfläche mit dem Faktor
3,1 bei einer Dosierung von 250 mg/m², 3,8 bei einer von 300 mg/m² und 4,4 bei 350 mg/m² multipliziert werden.
Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion: Da derzeit keine Daten für diese Patientengruppen vorliegen, können keine entsprechenden Empfehlungen zur Dosierung gemacht werden. Ritonavir wird
hauptsächlich in der Leber metabolisiert und ausgeschieden. Norvir sollte daher nicht bei Patienten mit
schwerer Leberinsuffizienz angewendet werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen). Da Ritonavir stark an
Proteine bindet, wird es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse wahrscheinlich nicht ausreichend
beseitigt.
Ritonavir sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung von HIV-Infektionen Erfahrung haben.
4.3
Gegenanzeigen
Norvir ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Ritonavir oder einem der Hilfsstoffe und bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert.
In vitro- und in vivo-Untersuchungen haben gezeigt, dass Ritonavir ein starker Hemmer der Biotransformation durch die Isoformen des Cytochrom P450 3A und 2D6 ist. Überwiegend auf Literaturstudien basierend wird angenommen, dass Ritonavir einen starken Anstieg der Plasmakonzentration der
folgenden Arzneimittel verursacht: Amiodaron, Astemizol, Bepridil, Bupropion, Chinidin, Cisaprid,
Clozapin, Dihydroergotamin, Encainid, Ergotamin, Flecainid, Pethidin, Pimozid, Piroxicam, Propafenon, Propoxyphen und Terfenadin. Bei diesen Wirkstoffen kann es zu Arrhythmien, hämatologischen
Störungen, Anfällen oder anderen möglicherweise schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen.
Weiterhin liegen Anwendungsberichte vor, wonach die gleichzeitige Gabe von Ritonavir mit Ergota3
min oder Dihydroergotamin mit akuter Ergotoxizität verbunden ist, gekennzeichnet durch periphere
Vasospasmen und Ischämie. Diese Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht
werden. Zudem verursacht Ritonavir wahrscheinlich einen starken Anstieg der folgenden, in hohem
Maße metabolisierten Beruhigungs-und Schlafmittel: Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam,
Midazolam und Triazolam. Da diese Wirkstoffe zu extremer Sedierung und Atemlähmung führen
können, sollten sie nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden.
Aufgrund der klinischen Folgen wie Uveitis, die auf einer mehrfachen Erhöhung der Serumkonzentration von Rifabutin beruhen, ist die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Rifabutin kontraindiziert.
Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen nicht bei
gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir angewendet werden, wegen des Risikos reduzierter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Effekte von Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Es liegen keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik und Sicherheit zur Anwendung von Ritonavir
bei Patienten mit deutlichen Leber- oder Nierenfunktionsstörungen vor. Ritonavir wird hauptsächlich
in der Leber metabolisiert und biliär ausgeschieden. Daher sollte dieses Arzneimittel Patienten mit
beeinträchtigter Leberfunktion nur mit Vorsicht verabreicht werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen).
Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Ritonavir bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine
Angaben vor.
Daten zu pharmakokinetischen Untersuchungen beim Menschen bezüglich der Kombination von Ritonavir mit antiretroviralen Medikamenten - mit der Ausnahme von Zidovudin und Didanosin (ddI) liegen noch nicht vor. Obwohl der klinische Einsatz von Kombinationen mit Zalcitabin (ddC) und
Stavudin (d4T) bei einer verhältnismäßig kleinen Zahl von Patienten keine nachteiligen Wirkungen
hervorzurufen scheint, sollte der Einsatz einer Kombinationstherapie von Ritonavir mit anderen Nukleosid-Analoga vorsichtig gehandhabt und hinsichtlich der Therapie und Nebenwirkungen sorgfältig
überwacht werden.
Beim Auftreten von Durchfall wird eine zusätzliche Überwachung empfohlen. Das relativ häufige
Auftreten von Durchfall während der Behandlung mit Ritonavir kann die Absorption und Wirksamkeit
(aufgrund der verminderten Compliance) von Norvir oder anderen gleichzeitig verabreichten Medikamenten beeinträchtigen. Während der Ritonavir-Behandlung auftretendes starkes anhaltendes Erbrechen und/oder starker anhaltender Durchfall kann auch die Nierenfunktion beeinträchtigen. Es ist
daher bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung ratsam, die Nierenfunktion zu
kontrollieren.
Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass Ritonavir den Metabolismus von Saquinavir stark hemmen kann und dadurch die Blutspiegel von Saquinavir stark erhöht sind (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen). Dosierungen der beiden Proteasehemmer von jeweils mehr als 400 mg zweimal täglich
waren mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen verbunden.
Norvir Lösung zum Einnehmen enthält Alkohol (43 Vol.-%). Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Norvir und Disulfiram oder Medikamenten mit ähnlichen Wirkungen wie Disulfiram (z. B.
Metronidazol) vermieden werden.
Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome
und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit Proteasehemmern behandelt
wurden. Einigen Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings
4
nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen
aufmerksam gemacht werden.
Das Risiko, dass sich die Transaminasewerte erhöhen, scheint bei Patienten mit Hepatitis B oder C
erhöht zu sein. Daher sollte Ritonavir alleine oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, anormalen Leberwerten oder Hepatitis nur mit
Vorsicht angewendet werden.
Ein Auftreten von Diabetes mellitus oder Hyperglykämie sowie eine Verschlechterung eines bereits
bestehenden Diabetes mellitus wurde bei Patienten, die mit Proteasehemmern behandelt wurden, beobachtet. Bei einigen Patienten war die Hyperglykämie schwerwiegend, und in einigen Fällen trat
auch eine Ketoazidose auf. Bei vielen dieser Patienten überlagerten sich verschiedene Krankheitsbilder, von denen einige mit Arzneimitteln behandelt werden mussten, die mit der Auslösung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde bei HIV-Patienten mit einer Umverteilung ihres Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht. Die Langzeitauswirkungen dieser Ereignisse sind
derzeit nicht bekannt. Das Wissen über den Mechanismus ist unvollständig. Ein Zusammenhang zwischen viszeraler Lipomatose und PIs sowie Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-TranskriptaseHemmern (NRTIs) wird vermutet. Ein höheres Lipodystrophie-Risiko wird mit individuellen Faktoren
wie fortgeschrittenes Alter und mit Medikamenten-assozierten Faktoren wie längere Dauer der antiretroviralen Behandlung und damit zusammenhängenden metabolischen Störungen in Verbindung gebracht. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Nüchtern-Serumlipide und -Blutglukose sollte erwogen werden. Eine Abweichung der Lipidwerte sollte entsprechend den klinischen Befunden behandelt werden
(siehe auch „4.8 Nebenwirkungen“).
Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von Sildenafil bei Patienten die Norvir erhalten geboten.
Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Sildenafil lässt einen wesentlichen Anstieg der Sildenafil-Konzentration erwarten (11facher Anstieg der AUC) und könnte in Sildenafil-bedingten Nebenwirkungen, einschließlich Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion, resultieren
(siehe auch „4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).
Die HMG-CoA-Reduktasehemmer Simvastatin und Lovastatin werden überwiegend über CYP3A
metabolisiert. Somit wird wegen eines erhöhten Myopathie-Risikos (einschließlich Rhabdomyolyse)
die gleichzeitige Gabe von Norvir mit Simvastatin und Lovastatin nicht empfohlen. Wird Norvir zusammen mit Atorvastatin, das in geringerem Maße durch CYP3A metabolisiert wird, verabreicht, so
ist Vorsicht geboten und reduzierte Dosen sollten in Erwägung gezogen werden. Ist eine Behandlung
mit HMG-CoA-Reduktasehemmern angezeigt, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe
auch „4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Siehe auch 4.3 Gegenanzeigen.
Ritonavir weist eine hohe Affinität zu einigen Isoformen des Cytochrom P450 (CYP) auf, und zwar in
der folgenden Reihenfolge: CYP3A > CYP2D6 > CYP2C9. Neben den im Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen aufgeführten Arzneimitteln weiß bzw. vermutet man, dass die folgenden Arzneimittel oder Arzneimittelgruppen von denselben Cytochrom P450-Isoenzymen metabolisiert werden: Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus), Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin), verschiedene Steroide (z. B. Dexamethason, Prednisolon), andere HIV-Protease-hemmer, nicht-sedierende Antihistaminika (z. B. Loratadin), Calciumantagonisten, verschiedene trizyklische Antidepressiva (z. B. Desipramin, Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin), andere Antidepressiva (z. B. Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin), Neuroleptika (z. B. Haloperidol, Risperidon, Thioridazin), Antimykotika (z.B. Itraconazol), morphinartig wirkende Substanzen (z. B. Fentanyl), Carbamazepin, Tolbutamid, Amphetamin und Amphetamin-Derivate. Aufgrund eines möglichen signifikanten Anstiegs des Serumspiegels dieser Wirkstoffe sollten sie ohne vorherige sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung nicht gleichzeitig mit Ritonavir
5
verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Medikamente mit Ritonavir müssen die
therapeutischen Wirkungen und die Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden.
Bei Gabe von Warfarin (orales Antikoagulantium) zusammen mit Ritonavir kann die WarfarinKonzentrationen beeinflusst und deutlich verringert werden. Dies führt häufig zu verringerter Antikoagulation, weshalb eine Überwachung der Gerinnungsparameter empfohlen wird.
Serumspiegel von Ritonavir können bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen
mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) reduziert sein. Dies ist bedingt durch die Induktion der
Enzyme des Arzneimittelmetabolismus durch Johanniskraut. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, sollten daher nicht mit Ritonavir kombiniert werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss die Einnahme von Johanniskraut beendet und, wenn möglich, die Viruslast
geprüft werden. Ritonavir-Spiegel können sich erhöhen, wenn die Einnahme von Johanniskraut beendet wird. Eine Anpassung der Dosierung von Ritonavir kann notwendig sein. Der Induktionseffekt
kann für mindestens 2 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Johanniskraut andauern (siehe 4.3
Gegenanzeigen).
Es gibt keine pharmakokinetischen Untersuchungen zu der Anwendung von Ritonavir zusammen mit
Morphin. Aufgrund des Metabolismus von Morphin (Glucuronidierung) sind niedrigere Morphinspiegel zu erwarten.
Ritonavir erhöht die AUC (area under the curve) folgender gleichzeitig verabreichter Substanzen:
Clarithromycin: Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist bei Patienten mit
normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz
sollte folgende Dosisanpassung berücksichtigt werden: Reduktion der Clarithromycin-Dosis um 50 %
bei einer Kreatininclearance (CLKr) von 30 – 60 ml/min, Reduktion der Clarithromycin-Dosis um 75
% bei einer CLKr von < 30 ml/min. Tagesdosen höher als 1 g Clarithromycin sollen nicht zusammen
mit Ritonavir verabreicht werden.
Desipramin: Es sollte erwogen werden, die Dosis von Desipramin bei gleichzeitiger Gabe zu reduzieren.
Rifabutin und sein aktiver Metabolit 25-O-Desacetylrifabutin: Die gleichzeitige Gabe zusammen mit
Norvir führt zu einem mehrfachen Anstieg der AUC von Rifabutin und seinem aktiven Metaboliten
25-O-Desacetylrifabutin mit klinischen Auswirkungen. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ritonavir
und Rifabutin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen).
Saquinavir: Ergebnisse aus Studien zur Pharmakokinetik mit Patienten deuten darauf hin, dass die
gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 400 mg Ritonavir zu einem mehrfachen Anstieg des Blutspiegels von Saquinavir im Steady-State führt (AUC, 17fach; Cmax 14fach erhöht). Dosierungen der beiden
Proteasehemmer von jeweils mehr als 400 mg zweimal täglich waren mit einer erhöhten Inzidenz von
Nebenwirkungen verbunden.
Indinavir: Ritonavir hemmt die Metabolisierung von Indinavir durch CYP3A. Die Gabe von zweimal
täglich 200 mg bis 400 mg Ritonavir zusammen mit einer Einzeldosis von 400 mg bis 600 mg Indinavir erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Indinavir um 185 % bis 475 %, Cmax um 21 % bis
110 % und C8hum das 11- bis 33-fache verglichen mit der alleinigen Gabe einer Einzeldosis von 400
mg bis 600 mg Indinavir. Die gleichzeitige Gabe von 400 mg Ritonavir und 400 mg Indinavir zweimal
täglich zu einer Mahlzeit ergab eine ähnliche AUC von Indinavir, eine um das 4fache erhöhte Cmin und
eine um 50 % bis 60 % erniedrigte Cmax im Vergleich zu den Werten, die aus einer Gabe von dreimal
täglich 800 mg Indinavir nüchtern eingenommen, resultieren. Die Gabe von Ritonavir zusammen mit
Indinavir wird die Indinavir-Serumkonzentrationen erhöhen. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur
Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination bei Patienten vor. Das Risiko einer Nephrolithiasis
kann sich bei Gabe einer Dosis von zweimal täglich 800 mg Indinavir oder höher zusammen mit Ritonavir erhöhen. Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr und eine Überwachung der Patienten muss gewährleistet sein.
6
Nelfinavir: Wechselwirkung von Ritonavir und Nelfinavir beinhalten wahrscheinlich sowohl eine
Hemmung als auch Induktion des Cytochrom P450. Die gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 400
mg Ritonavir erhöht die Konzentration an M8 (der wichtigste aktive Metabolit von Nelfinavir) signifikant und führt zu einem geringeren Anstieg der Nelfinavir-Konzentrationen. Bei einer Studie mit 10
Patienten führte die Gabe von 750 mg Nelfinavir und 400 mg Ritonavir zweimal täglich zu einer leicht
erhöhten Nelfinavir AUC (160 %), Cmax (121 %) und Ctrough (123 %) verglichen mit historischen Daten
einer Monotherapie mit dreimal täglich 750 mg Nelfinavir. Die AUC von M8 erhöhte sich um 347 %.
Amprenavir: Bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir und Amprenavir sind die Konzentrationen von
Amprenavir erhöht, da die Metabolisierung von Amprenavir durch Cytochrom P450-Isoenzyme gehemmt wird. Die Verabreichung von Ritonavir als Boosterdosis zusammen mit Amprenavir führt zu
einer klinisch signifikanten Erhöhung der AUC und C(min) von Amprenavir mit schwankenden Wirkungen auf die maximale Konzentration.
Efavirenz: Bei Probanden, die zweimal täglich 500 mg Ritonavir und einmal täglich 600 mg Efavirenz
erhielten, erhöhte sich die AUC von Efavirenz im Steady-State um 21 %. Eine damit verbundene Erhöhung der Ritonavir AUC von 17 % wurde beobachtet. Patienten mit dieses Dosierungsschema
zeigten eine höhere Nebenwirkungsrate (z. B. Schwindel, Übelkeit, um 50 % bis 60 % Parästhesie)
und veränderte Laborwerte (erhöhte Leberwerte).
Nevirapin: Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir in therapeutischen Dosen führte nicht zu klinisch
relevanten Änderungen der Ritonavir und Nevirapin Plasmaspiegel. Für weitere Informationen siehe
die Fachinformation von Nevirapin.
Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg Sildenafil als Einzeldosis und 500 mg Ritonavir (zweimal täglich) führte im Steady-state zu einem 300%igen (4fachen) Anstieg von Cmax und
einem 1000%igen (11fachen) Anstieg der Plasma-AUC von Sildenafil. 24 Stunden nach der Gabe von
Sildenafil betrugen die Plasmakonzentrationen annähernd 200 ng/ml gegenüber 5 ng/ml, wenn Sildenafil ohne Ritonavir verabreicht wird.
Sildenafil beeinflusste die Pharmakokinetik von Ritonavir nicht. Aufgrund dieser Daten kann die Gabe
von Sildenafil zusammen mit Ritonavir nicht empfohlen werden und in keinem Fall darf die Sildenafil-Dosis 25 mg in 48 Stunden überschreiten (siehe auch „4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
für die Anwendung“).
Ketoconazol: Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir und Ketoconazol führt zu deutlich erhöhten Plasmaspiegeln von Ketoconazol: Die mittlere AUCO-24 ist um das 3,4fache, und Cmax ist um das 1,6fache
erhöht. Die mittlere Halbwertszeit von Ketoconazol ist von 2,7 auf 13,2 Stunden verlängert. Aufgrund
der starken Erhöhung dieser beiden Parameter sollten Dosierungen von 200 mg Ketoconazol/Tag oder
mehr nicht gleichzeitig zusammen mit Ritonavir ohne Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden.
Diese Interaktion kann zu schwerwiegenden gastrointestinalen Beschwerden und Leberstörungen führen.
Alprazolam: 10 Tage nachdem Ritonavir auf Dosen bis zu 500 mg zweimal täglich titriert worden war,
zeigte sich bei gleichzeitiger Einnahme von Alprazolam kein signifikanter Einfluss auf die Alprazolam
AUC. In einer veröffentlichten Studie führte die kurzfristige Gabe von Ritonavir (200 mg zweimal
täglich über zwei Tage) zu einem 2,5fachen Anstieg der Alprazolam AUC. Während einer Dauertherapie mit Ritonavir (> 10 Tage) kann Alprazolam gleichzeitig gegeben werden. Vorsicht ist geboten
bei gleichzeitiger Anwendung von Alprazolam während der ersten paar Tage, nach Beginn einer Ritonavir-Therapie und bevor die Induktion der Metabolisierung von Alprazolam eingesetzt hat.
Triazolam: In einer veröffentlichten Studie führte die kurzfristige Gabe von Ritonavir zusammen mit
Triazolam zu einem sehr großen Anstieg (> 20fach) der Triazolam AUC. Diese Ergebnisse bestätigen,
dass Triazolam und Ritonavir nicht zusammen verabreicht werden sollen (siehe auch „4.3 Gegenanzeigen“).
Zolpidem: In einer veröffentlichten Studie führte die kurzfristige Gabe von Ritonavir zusammen mit
Zolpidem zu einem kleinen Anstieg (< 30 %) der Zolpidem AUC. Diese Ergebnisse unterstützen, dass
7
Zolpidem und Ritonavir, unter vorsichtiger Überwachung der ausgeprägten sedativen Wirkungen, zusammen eingenommen werden können.
Fusidinsäure: Bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir mit Fusidinsäure, ist ein signifikanter Anstieg der
Plasmakonzentrationen von Fusidinsäure und Ritonavir zu erwarten.
HMG-CoA-Reduktasehemmer: Bei HMG-CoA-Reduktasehemmern wie Lovastatin und Simvastatin,
deren Metabolisierung in hohem Ausmaß von CYP3A abhängt, werden bei gleichzeitiger Anwendung
mit Ritonavir deutlich erhöhte Plasmakonzentrationen erwartet. Da erhöhte Konzentrationen an HMGCoA-Reduktasehemmern zu Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, führen können, wird die
Kombination dieser Arzneimittel mit Norvir nicht empfohlen. Die Metabolisierung von Atorvastatin
ist in geringerem Ausmaß von CYP3A abhängig. Bei Anwendung mit Norvir sollte die kleinst mögliche Dosis von Atorvastatin gegeben werden. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin
hängt nicht von CYP3A ab und Wechselwirkungen mit Norvir werden nicht erwartet. Ist eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern angezeigt, wird Pravastatin und Fluvastatin empfohlen.
Ritonavir erniedrigt die AUC folgender gleichzeitig verabreichter Substanzen:
Zidovudin (AZT) und Didanosin (ddI): AZT und ddI haben einen geringen bis gar keinen Einfluss auf
die Pharmakokinetik von Ritonavir. In einer Studie, in der aber nicht das Fließgleichgewicht von Ritonavir erreicht wurde, erniedrigte Ritonavir die AUC von AZT um etwa 25 %. Ritonavir reduzierte
die mittlere AUC von ddI um 13 %, wenn es 2,5 Stunden nach der Gabe von Ritonavir verabreicht
wurde. Eine Dosisveränderung von AZT oder ddI bei gleichzeitiger Ritonavir-Behandlung ist normalerweise nicht notwendig. Die Gabe von ddI sollte jedoch 2,5 Stunden nach Einnahme von Ritonavir
erfolgen, um pharmazeutische Unverträglichkeiten zu vermeiden. Es liegen bisher keine humanpharmakokinetischen Untersuchungen zur Kombinationstherapie von antiretroviralen Arzneimitteln (außer
für AZT und ddI) vor (siehe auch 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Ethinylöstradiol: Orale Kontrazeptiva in fixer Kombination gleichzeitig mit Ritonavir angewendetführen zu einer Verringerung der mittleren AUC von Ethinylöstradiol um 41 %. Daher sollte eine Erhöhung der Dosis oraler Kontrazeptiva, die Ethinylöstradiol enthalten, oder alternative Methoden zur
Empfängnisverhütung in Betracht gezogen werden.
Theophyllin: Eine Erhöhung der Theophyllin-Dosis kann notwendig sein, da die gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir die AUC von Theophyllin um etwa 45 % senkt.
Fixe Kombination von Sulfamethoxazol_Trimethoprim: Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Sulfamethoxazol/Trimethoprim führt zu einer Verringerung der AUC von Sulfamethoxazol
um 20 % sowie zu einem Anstieg der AUC von Trimethoprim um 20 %. Eine Änderung der Dosis von
Sulfamethoxazol/Trimethoprim bei gleichzeitiger Ritonavir-Therapie dürfte nicht notwendig sein.
Methadon: Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Methadon führt zu einer Verringerung
der mittleren AUC von Methadon um 36 %. In Abhängigkeit von der Reaktion des Patienten kann bei
der gleichzeitigen Verabreichung zusammen mit Ritonavir eine Dosiserhöhung von Methadon notwendig werden.
Meperidin: Die Einnahme von Ritonavir (Mehrfachgabe) zusammen mit einer Einmalgabe von oralem
Meperidin, resultierte in einer Verringerung der Meperidin AUC um 62 % und einem Anstieg der
Normeperidin AUC um 47 %. Die Erhöhung der Dosis und eine Langzeitanwendung von Meperidin
zusammen mit Ritonavir werden wegen des Konzentrationsanstieges des Metaboliten Normeperidin
nicht empfohlen. Dieser Metabolit hat sowohl eine analgetische als auch eine ZNS-stimulierende Wirkung (z. B. Krampfanfälle).
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ritonavir werden durch Sildenafil nicht beeinflusst. Auf
Basis dieser Daten wird eine gleichzeitige Gabe von Sildenafil und Ritonavir nicht empfohlen, und in
keinem Fall sollten Sildenafil-Dosen von 25 mg innerhalb von 48 Stunden überschritten werden (siehe
auch 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
8
Da Ritonavir stark an Proteine bindet, sollte die Möglichkeit einer gesteigerten therapeutischen und
toxischen Wirkung aufgrund der Verschiebung der Eiweißbindung gleichzeitig verabreichter Medikamente in Betracht gezogen werden.
Es wurde über neurologische und kardiale Ereignisse berichtet, wenn Ritonavir gleichzeitig mit Disopyramid, Mexiletin, Nefazodon oder Fluoxetin eingenommen wurde. Das mögliche Vorliegen einer
Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden.
Es wurde über das Cushing Syndrom und adrenale Suppression berichtet, wenn Ritonavir, vor allem
bei höherer Dosis, gleichzeitig mit Fluticason-Propionat eingenommen wurde.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und in der Stillzeit
Es wurden keine durch Ritonavir bedingten Fehlbildungen bei Ratten oder Kaninchen festgestellt. Die
bei Ratten beobachtete Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, verringertes Gewicht der Föten sowie
verzögerte Knochenbildung und Entwicklungsstörungen und viscerale Veränderungen einschließlich
verzögerter Hodensenkung) trat bei einer für das Muttertier toxischen Dosis auf. Bei Kaninchen trat
eine Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, verringerte Größe des Wurfs und verringertes Gewicht
der Föten) bei einer für das Muttertier toxischen Dosis auf. Es liegen jedoch keine Untersuchungen bei
schwangeren Frauen vor. Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nur verabreicht
werden, wenn der mögliche Nutzen deutlich das mögliche Risiko überwiegt.
Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden wird. Die Ausscheidung
in die Milch wurde nicht in Tierversuchen untersucht, jedoch zeigte eine an Ratten durchgeführte Studie einige Wirkungen auf die Entwicklung der Nachkommenschaft während der Laktation, die mit der
Ausscheidung von Ritonavir in die Milch bei dieser Tierart in Zusammenhang zu bringen sind. HIVinfizierte Mütter sollten nicht stillen, um unter allen Umständen eine Übertragung der HIV-Infektion
auf ihre Kinder zu vermeiden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurde nicht gesondert untersucht, ob Ritonavir die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr
und zum Bedienen von Maschinen beeinflusst. Es sollte jedoch bei der Teilnahme am Straßenverkehr
und beim Bedienen von Maschinen beachtet werden, dass Benommenheit und Schwindel bekannte
Nebenwirkungen von Ritonavir sind.
Norvir Lösung zum Einnehmen enthält Alkohol (43 Vol.-%).
4.8
Nebenwirkungen
In klinischen Studien (Phase II/III) wurden bei >2 % der 1033 Patienten die folgenden Nebenwirkungen beobachtet, bei denen ein möglicher, wahrscheinlicher oder unbekannter Zusammenhang mit Ritonavir besteht:
Klassifizierung der erwarteten Häufigkeiten:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)
Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)
Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Asthenie, Geschmacksstörungen, periorale und periphere Parästhesie
wurden am häufigsten beobachtet und stehen in einem kausalen Zusammenhang mit Ritonavir.
Nervensystem: Häufig traten Schwindel, Parästhesie, Hyperästhesie, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit und
Angstzustände auf.
9
Herz-Kreislauf-System: Häufig wurde über Gefäßerweiterung berichtet.
Atemwege: Gelegentlich wurde über Rachenentzündung und vermehrtes Husten berichtet.
Magen-Darm-Trakt: Sehr häufig wurde über Bauchschmerzen berichtet. Häufig wurden Dyspepsie,
Anorexie, lokale Halsreizungen; gelegentlich Blähungen, Mundtrockenheit, Aufstoßen und Mundgeschwüre beobachtet.
Skelettmuskulatur: Häufig wurde über eine Erhöhung der CPK und Myalgie berichtet. Über Myositis
wurde selten berichtet. In seltenen Fällen wurde über Rhabdomyolyse bei Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit Nukleosidanaloga, berichtet.
Haut und Unterhautgewebe: Häufig traten Hautausschlag, Pruritus und Schwitzen auf. Es wurde über
allergische Reaktionen wie Urtikaria, leichte Hautausschläge, Bronchospasmus und Quincke-Ödem
sowie in seltenen Fällen über anaphylaktischen Schock und Stevens-Johnson-Syndrom berichtet.
Sonstige: Sehr häufig wurde über Kopfschmerzen berichtet. Häufig traten Fieber, Schmerzen und Gewichtsverlust auf.
Es liegen Berichte über Krampfanfälle vor.
Es wurde über Dehydratation, die üblicherweise von gastrointestinalen Symptomen begleitet ist und
gelegentlich zu Hypotonie führt, Synkopen oder renale Insuffizienz berichtet. Synkopen, orthostatische Hypotonie und Niereninsuffizienz traten auch ohne bekannte Dehydratation auf.
Bei Patienten, die mit Norvir in Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviral wirkenden Arzneimitteln behandelt wurden, trat eine Erhöhung der Leberwerte für Transaminasen um mehr
als das Fünffache der Obergrenze der Normalwerte sowie Hepatitis und Ikterus auf.
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde bei HIV-Patienten mit einer Umverteilung ihres Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht. Diese umfasst den Verlust von peripherem und facialem subkutanen Fett, eine Zunahme intraabdominalen und viszeralen Fetts, eine Hypertrophie der
Brüste und eine dorsozervikalen Fettakkumulation (buffalo hump).
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde auch mit Stoffwechselstörungen, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz,Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Verbindung
gebracht (siehe auch „4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Hyperglykämien wurden bei einzelnen Personen mit oder ohne bekanntem Diabetes beobachtet. Eine
Ursache und ein Zusammenhang konnte bisher nicht festgestellt werden.
Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie und Hyperurikämie sind eindeutig in Zusammenhang mit
der Ritonavir-Behandlung zu sehen.
Pankreatitis wurde bei Patienten, die eine Norvir-Therapie erhalten, einschließlich jenen mit Hypertriglyceridämie beobachtet; in einigen Fällen mit letalem Ausgang. Bei Patienten mit fortgeschrittener
HIV-Erkrankung scheint ein Risiko für erhöhte Triglyceride und Pankreatitis zu bestehen.
Eine Pankreatitis sollte in Betracht gezogen werden, wenn die klinischen Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen) oder abweichende Laborwerte (erhöhte Serumwerte der Lipase oder Amylase)
auf das Vorhandensein einer Pankreatitis hinweisen. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen
sollten genau untersucht werden und, wenn eine Pankreatitis diagnostiziert wird, sollte die NorvirTherapie abgebrochen werden.
Klinische Chemie:
10
Häufig wurde über erhöhte Gamma-Glutamyltranspeptidase (GGT), erhöhte Kreatinphosphokinase
(CPK), erhöhte Triglyceride, erhöhte Alaninaminotransferase (SGPT), erhöhte Aspartataminotransferase (SGOT), erhöhte Amylase, erhöhte Harnsäure, verringerte Kaliumwerte und verringerte Werte für
freies Thyroxin und Gesamt-Thyroxin (T4) berichtet. Gelegentlich traten erhöhte Werte von Glucose,
erniedrigtes Gesamtkalzium, erhöhtes Magnesium, erhöhtes Gesamtbilirubin und erhöhte alkalische
Phosphatase auf.
Hämatologie:
Über verringerte Werte der Leukozyten, des Hämoglobins, der neutrophilen Granulozyten und erhöhte
Werte der eosinophilen Granulozyten wurde häufig berichtet. Gelegentlich traten Fälle von erhöhten
Leukozyten, neutrophilen Granulocyten und verlängerter Prothrombinzeit auf.
4.9
Überdosierung
Es liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Ritonavir beim
Menschen vor. Ein Patient, der bei klinischen Prüfungen 1500 mg Ritonavir/Tag über zwei Tage einnahm, klagte über Parästhesien, die nach Senkung der Dosis verschwanden. In einem Fall trat ein Nierenversagen mit Eosinophilie auf.
Die bei Tieren beobachteten Vergiftungszeichen bestehen aus verminderter Aktivität, Ataxie, Atemnot
und Zittern.
Gegen die Überdosierung von Ritonavir gibt es kein spezielles Gegenmittel. Die Behandlung einer
Überdosierung von Ritonavir sollte allgemeine Maßnahmen umfassen, wie z. B. die Überwachung der
Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der Löslichkeit
und einer möglichen Ausscheidung durch den Verdauungstrakt wird empfohlen, zur Behandlung der
Überdosierung eine Magenspülung durchzuführen und Aktivkohle zu verabreichen. Da Ritonavir in
hohem Maße von der Leber umgesetzt wird und eine hohe Proteinbindung besitzt, ist eine nennenswerte Beseitigung von Ritonavir durch Dialyse nicht zu erwarten.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Substanz zum Einnehmen. ATC-Code: J05AE03. Ritonavir ist ein oral wirkender, peptidomimetischer Hemmer der HIV-1- und HIV-2-Aspartylproteasen.
Durch die Hemmung der HIV-Protease ist das Enzym nicht mehr zur Verarbeitung des gag-polPolyproteins in der Lage. Dies führt zur Bildung von HIV-Partikeln mit unreifer Morphologie, die
nicht in der Lage sind, einen neuen Infektionskreislauf in Gang zu setzen. Ritonavir hat eine selektive
Affinität für die HIV-Protease und nur eine geringfügige Hemmwirkung gegen menschliche Aspartylproteasen.
In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Ritonavir gegen alle HIV-Stämme wirksam ist, die in einer
Reihe transformierter und primärer menschlicher Zelllinien untersucht wurden. Die Konzentration von
Ritonavir, die zu einer Hemmung der Virusreplikation in vitro um 50 % bzw. 90 % führt, beträgt ca.
0,02 µM bzw. 0,11 µM. Eine ähnliche Wirksamkeit fand sich sowohl bei AZT-empfindlichen als auch
AZT-resistenten HIV-Stämmen. Untersuchungen zur Messung der direkten Zelltoxizität von Ritonavir
gegen verschiedene Zelllinien zeigten keine direkte Toxizität bei Konzentrationen bis zu 25 µM; dadurch ergab sich ein therapeutischer Index in vitro von mindestens 1000.
Resistenzen
Ritonavir-resistente Isolate von HIV-1 wurden in vitro ausgewählt. Die resistenten Isolate zeigten eine
verringerte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Die genotypische Analyse zeigte, dass die Resistenz
11
in erster Linie auf spezifische Aminosäure-Substitutionen in der HIV-1-Protease an Kodon 82 und 84
zurückzuführen war.
Die Empfindlichkeit der klinischen Isolate gegenüber Ritonavir wurde in kontrollierten klinischen
Studien überwacht. Bei einigen Patienten, die eine Monotherapie mit Ritonavir erhielten, entwickelten
sich HIV-Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Serielle genotypische
und phänotypische Analysen wiesen darauf hin, dass sich die Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir
regelmäßig und schrittweise verringerte. Die ersten Mutationen traten an Position 82 auf, wobei das
Valin des Wildtyps in der Regel durch Alanin oder Phenylalanin ersetzt wurde (V82A/F). Virenstämme, die in vivo isoliert wurden und keine Veränderung am Kodon 82 aufwiesen, zeigten keine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir.
Kreuzresistenzen mit anderen antiviralen Substanzen
In seriellen HIV-Isolaten von sechs Patienten unter Ritonavir-Therapie fand sich in vitro eine herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir, dagegen konnte in vitro bei diesen Isolaten aber keine
entsprechende Herabsetzung der Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir im Vergleich zu den entsprechenden, anfänglichen Isolaten beobachtet werden. Dennoch konnte in Isolaten bei zwei dieser Patienten eine herabgesetzte Empfindlichkeit (8fach) gegenüber Indinavir in vitro festgestellt werden. Eine Kreuzresistenz zwischen Ritonavir und RT(reverse transcriptase)-Hemmern ist aufgrund der unterschiedlichen, beteiligten Zielenzyme unwahrscheinlich. Ein in vitro untersuchtes AZT-resistentes
HIV-Isolat behielt die vollständige Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir bei.
Klinisch-pharmakodynamische Angaben
Die Wirkung von Ritonavir (Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische Marker zur Messung der Krankheitsaktivität, wie z. B. die Anzahl der CD4Zellen und viralen RNS im Serum wurden in mehreren Studien an HIV-1-Patienten untersucht. Die
nachfolgend genannten sind die wichtigsten Studien.
Erwachsene
Eine kontrollierte Studie mit Ritonavir als Zusatztherapie (“add-on”) von HIV-1 positiven Patienten,
die ausgiebig mit Nukleosidanaloga vorbehandelt waren und eine CD4-Zahl von _ 100 Zellen/µl aufwiesen, ergab einen Rückgang der Mortalität sowie der AIDS-definierenden Ereignisse. Bei der mit
Ritonavir behandelten Gruppe betrug die durchschnittliche Abweichung des anfänglichen HIV-RNSSpiegels unter 16 Wochen Therapie -0,79 log10 (maximaler durchschnittlicher Rückgang: 1,29 log10)
im Vergleich zu -0,01 log10 bei der Kontrollgruppe. Am häufigsten wurden in dieser Studie die
Nukleoside Zidovudin, Stavudin, Didanosin und Zalcitabin verabreicht.
In einer Studie mit weniger fortgeschrittenen HIV-1 positiven Patienten (CD4-Zahl 200 - 500 Zellen/µl) ohne antiretrovirale Vorbehandlung, wies Ritonavir in Kombinationstherapie mit Zidovudin
sowie in Monotherapie eine Verminderung des Virusspiegels im Plasma sowie einen CD4- Zellanstieg
auf. Die Wirkung der Ritonavir-Monotherapie schien unerwarteterweise mindestens genauso stark zu
sein wie die Wirkung einer Kombinationstherapie; ein Befund, der bisher noch nicht adäquat geklärt
werden konnte. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug unter 48 Wochen Therapie die
durchschnittliche Abweichung der HIV-RNS-Spiegel -0,88 log10 im Vergleich zu -0,66 log10 bei der
mit Ritonavir und Zidovudin behandelten Gruppe und -0,42 log10 in der Monotherapie mit Zidovudin.
In Hinblick auf die Dauer der Behandlung mit Ritonavir sollte der Virusspiegel wegen des möglichen
Auftretens einer Resistenz berücksichtigt werden, wie in Abschnitt 4.1 beschrieben.
In einer offenen Studie mit 32 bisher noch nicht antiretroviral behandelten HIV-1-positiver Patienten
unter Kombinationstherapie mit Ritonavir, Zidovudin und Zalcitabin verringerte sich der Virusspiegel
(durchschnittliche Verminderung in der 20. Woche um 1,76 log10).
Kinderheilkunde
12
In einer offenen Studie mit HIV-infizierten, klinisch stabilen Kindern ergab sich ein signifikanter Unterschied (p = 0,03) in den feststellbaren RNA-Spiegeln zugunsten einer Dreierkombination (Ritonavir, Zidovudin und Lamivudin) nach 48 Wochen Behandlungsdauer.
Zur Zeit laufen noch weitere Studien zur Untersuchung der optimalen Kombinationstherapie sowie der
Langzeitauswirkung und Unbedenklichkeit von Ritonavir.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Da Ritonavir nicht zur parenteralen Verabreichung zur Verfügung steht, wurde die absolute Bioverfügbarkeit nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik von Ritonavir bei Mehrfachgabe wurde bei nicht
nüchternen HIV-positiven erwachsenen Probanden untersucht. Bei Mehrfachgabe ist die Kumulation
von Ritonavir etwas geringer als eine Einzeldosis erwarten ließe, was auf einen zeit- und dosisabhängigen Anstieg der apparenten Clearance (Cl/F) zurückzuführen ist. Die Talspiegel von Ritonavir sanken mit der Zeit, was möglicherweise auf eine Enzyminduktion zurückzuführen ist. Nach 2 Wochen
stabilisierten sie sich jedoch wieder. Im Fließgleichgewicht wurden bei einer Dosis von zweimal täglich 600 mg maximale Konzentrationen (Cmax) und minimale Konzentrationen (Cmin) von 11,2 ± 3,6
bzw. 3,7 ± 2,6 µg/ml (Mittelwerte ± Standardabweichung) beobachtet. Die Halbwertszeit (t1/2) von
Ritonavir betrug ca. 3 bis 5 Stunden. Die apparente Fließgleichgewicht-Clearance bei Patienten, die
mit 600 mg zweimal täglich behandelt wurden, betrug durchschnittlich 8,8 ± 3,2 l/h. Die renale Clearance betrug durchschnittlich weniger als 0,1 l/h und blieb innerhalb des gesamten Dosisbereiches relativ konstant. Der Zeitraum bis zur maximalen Konzentration (Tmax) blieb bei ca. 4 Stunden mit steigender Dosis konstant.
Die Pharmakokinetik von Ritonavir war dosisabhängig: Bei zunehmender Dosis wurde ein überproportionaler Anstieg der Blutspiegelkurve (AUC) und der Cmax beobachtet. Die Einnahme zu den Mahlzeiten führt zu höheren Wirkstoffkonzentrationen als die Einnahme im nüchternen Zustand.
Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der Blutspiegelkurve (AUC) bzw. der Cmax beobachtet. Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir standen in
keinem statistisch bedeutsamen Zusammenhang mit dem Körpergewicht oder der fettfreien Körpermasse.
Das apparente Verteilungsvolumen (VB/F) von Ritonavir beträgt ca. 20 – 40 l nach einer Einzeldosis
von 600 mg. Die Eiweißbindung von Ritonavir im menschlichen Plasma betrug ca. 98 – 99 %. Ritonavir bindet sowohl an das humane saure alpha-1-Glycoprotein (AAG) als auch an humanes Serumalbumin (HSA) mit vergleichbaren Affinitäten. Die Plasmaproteinbindung ist im gesamten Konzentrationsbereich von 0,1 – 100 µg/ml konstant.
Untersuchungen zur Gewebeverteilung mit 14C-markiertem Ritonavir bei Ratten zeigten, dass die
höchsten Konzentrationen von Ritonavir in Leber, Nebennieren, Pankreas, Nieren und Schilddrüse
vorlagen. Die in den Lymphknoten von Ratten gemessenen Gewebe-Plasma-Quotienten von ca. 1 lassen darauf schließen, dass sich Ritonavir auch im Lymphgewebe verteilt. In das Gehirn tritt Ritonavir
nur geringfügig über.
Es wurde festgestellt, dass Ritonavir in hohem Maße in der Leber durch Cytochrom P450, in erster
Linie das Isoenzym CYP3A4 und in geringerem Ausmaß durch CYP2D6, metabolisiert wird. Tierexperimentelle sowie in-vitro-Untersuchungen mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber wiesen
nach, dass Ritonavir in erster Linie einem oxidativen Stoffwechsel unterliegt. Beim Menschen wurden
vier Stoffwechselprodukte von Ritonavir identifiziert. Das Stoffwechselprodukt der IsopropylthiazolOxidation (M-2) ist der Hauptmetabolit, dessen antivirale Wirkung mit der Muttersubstanz vergleichbar ist. Die Blutspiegelkurve (AUC) des Stoffwechselproduktes M-2 betrug jedoch ca. 3 % der AUC
der Muttersubstanz.
Untersuchungen am Menschen mit radioaktiv markiertem Ritonavir zeigten, dass die Ausscheidung
von Ritonavir in erster Linie über das hepatobiliäre System erfolgt. Ca. 86 % der radioaktiv markierten
Substanz wurden im Stuhl wiedergefunden, vermutlich handelt es sich bei einem Teil davon um nicht
13
absorbierte Substanz. In diesen Untersuchungen stellte sich heraus, dass die Ausscheidung von Ritonavir über die Niere von untergeordneter Bedeutung ist. Diese Ergebnisse stimmen mit den
Beobachtungen in tierexperimentellen Studien überein.
Es wurden pharmakokinetische Untersuchungen im Steady-State bei HIV-infizierten Kindern, die älter
als 2 Jahre waren, durchgeführt, die zweimal täglich 250 bis 400 mg Ritonavir/m² erhielten. Die Ritonavir-Konzentrationen, die nach Gabe von zweimal täglich 350 bis 400 mg Ritonavir/m² bei Kindern
erreicht wurden, waren mit denen von erwachsenen Patienten, die zweimal täglich 600 mg Ritonavir
(etwa 330 mg Ritonavir/m²) erhielten, vergleichbar.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In tierexperimentellen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe erwiesen sich Leber, Netzhaut, Schilddrüse und Nieren als die wichtigsten Zielorgane. Die Leberveränderungen betrafen die Leberzellen,
das Gallensystem und die Phagozyten und gingen mit einem Anstieg der Leberenzyme einher. Eine
Hyperplasie des Netzhautpigmentepithels und eine Netzhautdegeneration wurden in allen Untersuchungen an Nagern, die mit Ritonavir durchgeführt wurden, festgestellt, nicht aber bei Hunden. Untersuchungen der Ultrastruktur lassen darauf schließen, dass diese Netzhautveränderungen Folgeerscheinungen einer Phospholipidose sind. Klinische Untersuchungen lieferten jedoch keine Hinweise auf
durch die Prüfsubstanz induzierte Augenveränderungen beim Menschen. Sämtliche Veränderungen an
der Schilddrüse waren nach Absetzen von Ritonavir reversibel. Klinische Untersuchungen am Menschen ergaben keine klinisch relevanten Veränderungen der Schilddrüsenfunktionstests. Bei Ratten
wurden Nierenveränderungen wie z.B. eine Degeneration der Nierenkanälchen, chronische Entzündung und Proteinurie festgestellt, die jedoch vermutlich auf speziesspezifische, spontane Erkrankungen zurückzuführen sind. In klinischen Studien wurden außerdem keine klinisch relevanten Nierenveränderungen festgestellt.
In den bisher durchgeführten in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen, wie Ames-Test mit S. typhimurium und E. coli, Mäuselymphomtest, Mausmikronucleustest und Chromosomenaberrationstest mit
menschlichen Lymphozyten, erwies sich Ritonavir weder als mutagen nach als klastogen. Langzeitkanzerogenitätsstudien mit Ritonavir an Mäusen und Ratten lassen ein für diese Arten spezifisches
Tumorpotential erkennen, welches für den Menschen aber als nicht relevant angesehen werden kann.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Norvir Lösung zum Einnehmen enthält: Alkohol, gereinigtes Wasser Macrogolglycerolricinoleat, Propylenglycol, Zitronensäure, Saccharin-Natrium, Pfefferminzöl, Karamelaroma und Farbstoff E110
(Gelborange S).
6.2
Inkompatibilitäten
Norvir Lösung zum Einnehmen sollte nicht mit Wasser verdünnt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
6 Monate.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Norvir Lösung zum Einnehmen sollte bei Zimmertemperatur (zwischen 20 – 25 °C) gelagert und vor
Ablauf des auf der Flasche aufgedruckten Verfallsdatums aufgebraucht werden. Norvir Lösung zum
Einnehmen sollte nicht gekühlt werden. Norvir Lösung zum Einnehmen ist vor jedem Gebrauch gut zu
schütteln. Sollten in der Lösung nach dem Schütteln Teilchen oder ein Niederschlag zu sehen sein,
14
sollte der Patient die nächste Dosis einnehmen und seinen Arzt wegen einer neuen Verordnung aufsuchen.
Vor extremer Hitze schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Norvir Lösung zum Einnehmen ist in braunen Flaschen (zur Mehrfachentnahme) aus Polyethylenterephthalat (PET) zu 5 x 90 ml (450 ml) erhältlich. Ein Dosierbecher mit Dosismarkierungen für 3,75
ml (Dosis von 300 mg), 5 ml (Dosis von 400 mg), 6,25 ml (Dosis von 500 mg) und 7,5 ml (Dosis von
600 mg) liegt bei.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Der Dosierbecher oder die Dosierspritze müssen unmittelbar nach Gebrauch mit warmem Wasser und
Geschirrspülmittel ausgespült werden. Dadurch werden Arzneimittelrückstände entfernt. Vor erneutem Gebrauch muss der Becher trocken sein.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/96/016/001
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
12.11.2001
10.
STAND DER INFORMATION
15
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Norvir 100 mg Weichkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Norvir Weichkapsel enthält 100 mg Ritonavir.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Weichkapsel
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Norvir ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV1- infizierten Patienten (Erwachsene und Kinder von 2 Jahren und älter) angezeigt.
Bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten sollte die Anwendung von Ritonavir auf einer
individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der Behandlungsvorgeschichte des Patienten
beruhen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Anwendung bei Erwachsenen: Norvir Weichkapseln sollten vorzugsweise zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die empfohlene Dosis für Norvir Weichkapseln beträgt 600 mg (6 Kapseln) zweimal täglich.
Schrittweises anheben der Ritonavir-Dosis zu Beginn der Behandlung kann dazu beitragen, die Verträglichkeit zu verbessern. Kombinationstherapie bei Erwachsenen, die einen einzelnen Proteasehemmer (PI) enthält: Die Behandlung sollte für einen Zeitraum von 3 Tagen mit 300 mg (3 Kapseln)
zweimal täglich begonnen und in 100 mg Schritten (1 Kapsel) zweimal täglich bis zu 600 mg zweimal
täglich innerhalb von 14 Tagen angehoben werden. Die Patienten sollten nicht länger als 3 Tage mit
300 mg zweimal täglich behandelt werden.
Kombinationstherapie, die zwei PI enthält: Die klinische Erfahrung bei einer dualen Therapie mit therapeutischen Dosen von Ritonavir und einem anderen Proteasehemmer ist begrenzt. Ritonavir hemmt
in hohem Maß die Metabolisierung der meisten erhältlichen Proteasehemmer. Bei Erwägung einer
dualen Therapie mit Ritonavir müssen die pharmakokinetischen Wechselwirkungen und Informationen zur Sicherheit der involvierten Arzneimittel berücksichtigt werden. In dieser Gruppe von Arzneimitteln besteht eine hohe Kreuzresistenz. Die Kombination zweier PIs mit der geringsten Resistenzüberlappung sollte berücksichtigt werden. Der Einsatz von Ritonavir in solchen Behandlungsschemata
sollte sich an diesen Faktoren orientieren.
Die Anwendung von Ritonavir zusammen mit Saquinavir wurde unter vorsichtiger Titration der Dosis
mit einer Gabe von 300 mg Ritonavir zweimal täglich begonnen.
Die Anwendung von Ritonavir zusammen mit Indinavir wurde unter vorsichtiger Titration der Dosis
mit einer Gabe von 200 mg Ritonavir zweimal täglich begonnen und innerhalb von 2 Wochen in 100
mg Schritten zweimal täglich solange gesteigert, bis die Dosis von 400 mg zweimal täglich erreicht
war.
16
Einsatz in der Kinderheilkunde(Kinder über 2 Jahren): Für Kinder wird die Einnahme von Norvir in
einer Dosis von 350 mg/m² Körperoberfläche zweimal täglich empfohlen und sollte 600 mg zweimal
täglich nicht überschreiten. Es sollte mit einer Dosis von zweimal täglich 250 mg/m² Körperoberfläche
begonnen werden, danach kann die Dosis in Abständen von 2 bis 3 Tagen jeweils um zweimal täglich
50 mg Ritonavir/m² Körperoberfläche gesteigert werden (bitte die Fachinformation von Norvir 80
mg/ml Lösung zum Einnehmen beachten).
Bei älteren Kindern sollte bei der Erhaltungsdosis der Lösung zum Einnehmen die Umstellung auf
Weichkapseln erwogen werden.
Umstellung von der Lösung zum Einnehmen auf die Weichkapseln bei Kindern:
Dosierung Lösung
Dosierung Kapseln
175 mg (2,2 ml) zweimal täglich
200 mg morgens und 200 mg abends
350 mg (4,4 ml) zweimal täglich
400 mg morgens und 300 mg abends
437,5 mg (5,5 ml) zweimal täglich
500 mg morgens und 400 mg abends
525 mg (6,6 ml) zweimal täglich
500 mg morgens und 500 mg abends
Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Ritonavir bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine
Angaben vor.
Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion: Da derzeit keine Daten für diese Patientengruppen vorliegen, können keine entsprechenden Empfehlungen zur Dosierung gemacht werden. Ritonavir wird
hauptsächlich in der Leber metabolisiert und ausgeschieden. Norvir sollte daher nicht bei Patienten mit
schwerer Leberinsuffizienz angewendet werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen). Da Ritonavir stark an
Proteine bindet, wird es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse wahrscheinlich nicht ausreichend
beseitigt.
Ritonavir sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung von HIV-Infektionen
Erfahrung haben.
4.3
Gegenanzeigen
Norvir ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Ritonavir oder einem der Hilfsstoffe und bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert.
In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen haben gezeigt, dass Ritonavir ein starker Hemmer der Biotransformation durch die Isoformen des Cytochrom P450 3A und 2D6 ist. Überwiegend auf Literaturstudien basierend wird angenommen, dass Ritonavir einen starken Anstieg der Plasmakonzentration der
folgenden Arzneimittel verursacht: Amiodaron, Astemizol, Bepridil, Bupropion, Chinidin, Cisaprid,
lozapin, Dihydroergotamin, Encainid, Ergotamin, Flecainid, Pethidin, Pimozid, Piroxicam, Propafenon, Propoxyphen und Terfenadin. Bei diesen Wirkstoffen kann es zu Arrhythmien, hämatologischen
Störungen, Anfällen oder anderen möglicherweise schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen.
Weiterhinliegen Anwendungsberichte vor, wonach die gleichzeitige Gabe von Ritonavir mit Ergotamin oder Dihydroergotamin mit akuter Ergotoxizität verbunden ist, gekennzeichnet durch periphere
Vasospasmen und Ischämie.. Diese Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht
werden. Zudem verursacht Ritonavir wahrscheinlich einen starken Anstieg der folgenden, in hohem
Maße metabolisierten Beruhigungs-und Schlafmittel: Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam,
Midazolam und Triazolam. Da diese Wirkstoffe zu extremer Sedierung und Atemlähmung führen
können, sollten sie nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden.
Aufgrund der klinischen Folgen wie Uveitis, die auf einer mehrfachen Erhöhung der Serumkonzentration von Rifabutin beruhen, ist die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Rifabutin kontraindiziert.
Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen nicht bei
gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir angewendet werden, wegen des Risikos reduzierter Plasma17
konzentrationen und verminderter klinischer Effekte von Ritonavir (siehe Abschnitt „4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Es liegen keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik und Sicherheit zur Anwendung von Ritonavir
bei Patienten mit deutlichen Leber- oder Nierenfunktionsstörungen vor. Ritonavir wird hauptsächlich
in der Leber metabolisiert und biliär ausgeschieden. Daher sollte dieses Arzneimittel Patienten mit
beeinträchtigter Leberfunktion nur mit Vorsicht verabreicht werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen).
Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Ritonavir bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine
Angaben vor.
Daten zu pharmakokinetischen Untersuchungen beim Menschen bezüglich der Kombination von Ritonavir mit antiretroviralen Arzneimitteln - mit der Ausnahme von Zidovudin und Didanosin (ddI) –
liegen noch nicht vor. Obwohl der klinische Einsatz von Kombinationen mit Zalcitabin (ddC) und Stavudin (d4T) bei einer verhältnismäßig kleinen Zahl von Patienten keine nachteiligen Wirkungen hervorzurufen scheint, sollte der Einsatz einer Kombinationstherapie von Ritonavir mit anderen Nukleosid-Analoga vorsichtig gehandhabt und hinsichtlich der Therapie und Nebenwirkungen sorgfältig
überwacht werden.
Beim Auftreten von Durchfall wird eine zusätzliche Überwachung empfohlen. Das relativ häufige
Auftreten von Durchfall während der Behandlung mit Ritonavir kann die Resorption und Wirksamkeit
(aufgrund der verminderten Compliance) von Norvir oder anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln beeinträchtigen. Während der Ritonavir-Behandlung auftretendes starkes anhaltendes Erbrechen und/oder starker anhaltender Durchfall kann auch die Nierenfunktion beeinträchtigen. Es ist daher bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung ratsam, die Nierenfunktion zu kontrollieren.
Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass Ritonavir den Metabolismus von Saquinavir stark hemmen kann und dadurch die Blutspiegel von Saquinavir stark erhöht sind (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen). Dosierungen der beiden Proteasehemmer von jeweils mehr als 400 mg zweimal täglich
waren mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen verbunden.
Norvir Weichkapseln enthalten Alkohol (12Gew.- % ). Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung
von Norvir und Disulfiram oder Medikamenten mit ähnlichen Wirkungen wie Disulfiram (z. B. Metronidazol) vermieden werden.
Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome
und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit Proteasehemmern behandelt
wurden. Einigen Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings
nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen
aufmerksam gemacht werden.
Das Risiko, dass sich die Transaminasewerte erhöhen, scheint bei Patienten mit Hepatitis B oder C
erhöht zu sein. Daher sollte Ritonavir alleine oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, anormalen Leberwerten oder Hepatitis nur mit
Vorsicht angewendet werden.
Ein Auftreten von Diabetes mellitus oder Hyperglykämie sowie eine Verschlechterung eines bereits
bestehenden Diabetes mellitus wurde bei Patienten, die mit Proteasehemmern behandelt wurden, beobachtet. Bei einigen Patienten war die Hyperglykämie schwerwiegend, und in einigen Fällen trat
auch eine Ketoazidose auf. Bei vielen dieser Patienten überlagerten sich verschiedene Krankheitsbilder, von denen einige mit Arzneimitteln behandelt werden mussten, die mit der Auslösung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
18
Die antiretrovirale Kombinationstherapie, wurde bei HIV-Patienten mit einer Umverteilung ihres Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht. Die Langzeitauswirkungen dieser Ereignisse sind
derzeit nicht bekannt. Das Wissen über den Mechanismus ist unvollständig. Ein Zusammenhang zwischen viszeraler Lipomatose und PIs sowie Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-TranskriptaseHemmern (NRTIs) wird vermutet. Ein höheres Lipodystrophie-Risiko wird mit individuellen Faktoren
wie fortgeschrittenes Alter und mit Medikamenten-assozierten Faktoren wie längere Dauer der antiretroviralen Behandlung und damit zusammenhängenden metabolischen Störungen in Verbindung gebracht. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Nüchtern-Serumlipide und -Blutglukose sollte erwogen werden. Eine Abweichung der Lipidwerte sollte entsprechend den klinischen Befunden behandelt werden
(siehe auch „4.8 Nebenwirkungen“).
Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von Sildenafil bei Patienten die Norvir erhalten geboten.
Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Sildenafil lässt einen wesentlichen Anstieg der Sildenafil-Konzentration erwarten (11facher Anstieg der AUC) und könnte in Sildenafil-bedingten Nebenwirkungen, einschließlich Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion, resultieren
(siehe auch „4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).
Die HMG-CoA-Reduktasehemmer Simvastatin und Lovastatin werden überwiegend über CYP3A
metabolisiert. Somit wird wegen eines erhöhten Myopathie-Risikos (einschließlich Rhabdomyolyse)
die gleichzeitige Gabe von Norvir mit Simvastatin und Lovastatin nicht empfohlen. Wird Norvir zusammen mit Atorvastatin, das in geringerem Maße durch CYP3A metabolisiert wird, verabreicht, so
ist Vorsicht geboten und reduzierte Dosen sollten in Erwägung gezogen werden. Ist eine Behandlung
mit HMG-CoA-Reduktasehemmern angezeigt, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe
auch „4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Siehe auch „4.3 Gegenanzeigen“.
Ritonavir weist eine hohe Affinität zu einigen Isoformen des Cytochrom P450 (CYP) auf, und zwar in
der folgenden Reihenfolge: CYP3A > CYP2D6 > CYP2C9. Neben den im Abschnitt „4.3 Gegenanzeigen“ aufgeführten Arzneimitteln weiß bzw. vermutet man, dass die folgenden Arzneimittel oder
Arzneimittelgruppen von denselben Cytochrom P450-Isoenzymen metabolisiert werden: Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus), Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin), verschiedene
Steroide (z. B. Dexamethason, Prednisolon), andere HIV-Proteasehemmer, nicht-sedierende Antihistaminika (z. B. Loratadin), Calciumantagonisten, verschiedene trizyklische Antidepressiva (z. B. Desipramin, Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin), andere Antidepressiva (z. B. Fluoxetin, Paroxetin,
Sertralin), Neuroleptika (z. B. Haloperidol, Risperidon, Thioridazin), Antimykotika (z.B. Itraconazol),
morphinartig wirkende Substanzen (z. B. Fentanyl), Carbamazepin, Tolbutamid, Amphetamin und
Amphetamin-Derivate. Aufgrund eines möglichen signifikanten Anstiegs des Serumspiegels dieser
Wirkstoffe sollten sie ohne vorherige sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung nicht gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Medikamente mit Ritonavir müssen die therapeutischen Wirkungen und die Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden.
Bei Gabe von Warfarin (orales Antikoagulantium) zusammen mit Ritonavir kann die WarfarinKonzentrationen beeinflusst und deutlich verringert werden. Dies führt häufig zu verringerter Antikoagulation, weshalb eine Überwachung der Gerinnungsparameter empfohlen wird.
.
Serumspiegel von Ritonavir können bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen
mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) reduziert sein. Dies ist bedingt durch die Induktion der
Enzyme des Arzneimittelmetabolismus durch Johanniskraut. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, sollten daher nicht mit Ritonavir kombiniert werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss die Einnahme von Johanniskraut beendet und, wenn möglich, die Viruslast
geprüft werden. Ritonavir-Spiegel können sich erhöhen, wenn die Einnahme von Johanniskraut beendet wird. Eine Anpassung der Dosierung von Ritonavir kann notwendig sein. Der Induktionseffekt
19
kann für mindestens 2 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Johanniskraut andauern (siehe
„4.3 Gegenanzeigen“).
Es gibt keine pharmakokinetischen Untersuchungen zu der Anwendung von Ritonavir zusammen mit
Morphin. Aufgrund des Metabolismus von Morphin (Glucuronidierung) sind niedrigere Morphinspiegel zu erwarten.
Ritonavir ERHÖHT die AUC (area under the curve) folgender gleichzeitig verabreichter Substanzen:
Clarithromycin: Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist bei Patienten mit
normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz
sollte folgende Dosisanpassung berücksichtigt werden: Reduktion der Clarithromycin-Dosis um 50 %
bei einer Kreatininclearance (CLKr) von 30 – 60 ml/min, Reduktion der Clarithromycin-Dosis um 75
% bei einer CLKr von < 30 ml/min. Tagesdosen höher als 1 g Clarithromycin sollen nicht zusammen
mit Ritonavir verabreicht werden.
Desipramin: Es sollte erwogen werden, die Dosis von Desipramin bei gleichzeitiger Gabe zu reduzieren.
Rifabutin und sein aktiver Metabolit 25-O-Desacetylrifabutin: Die gleichzeitige Gabe zusammen mit
Norvir führt zu einem mehrfachen Anstieg der AUC von Rifabutin und seinem aktiven Metaboliten
25-O-Desacetylrifabutin mit klinischen Auswirkungen. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ritonavir
und Rifabutin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen).
Saquinavir: Ergebnisse aus Studien zur Pharmakokinetik mit Patienten deuten darauf hin, dass die
gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 400 mg Ritonavir zu einem mehrfachen Anstieg des Blutspiegels von Saquinavir im Steady-State führt (AUC, 17fach; Cmax 14fach erhöht). Dosierungen der beiden
Proteasehemmer von jeweils mehr als 400 mg zweimal täglich waren mit einer erhöhten Inzidenz von
Nebenwirkungen verbunden.
Indinavir: Ritonavir hemmt die Metabolisierung von Indinavir durch CYP3A. Die Gabe von zweimal
täglich 200 mg bis 400 mg Ritonavir zusammen mit einer Einzeldosis von 400 mg bis 600 mg Indinavir erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Indinavir um 185 % bis 475 %, Cmax um 21 % bis
110 % und C8h um das 11- bis 33fache verglichen mit der alleinigen Gabe einer Einzeldosis von 400
mg bis 600 mg Indinavir. Die gleichzeitige Gabe von 400 mg Ritonavir und 400 mg Indinavir zweimal
täglich zu einer Mahlzeit ergab eine ähnliche AUC von Indinavir, eine um das 4fache erhöhte Cmin und
eine um 50 % bis 60 % erniedrigte Cmax im Vergleich mit den Werten, die aus einer Gabe von dreimal
täglich 800 mg Indinavir nüchtern eingenommen, resultieren. Die Gabe von Ritonavir zusammen mit
Indinavir wird die Indinavir-Serumkonzentrationen erhöhen. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur
Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination bei Patienten vor. Das Risiko einer Nephrolithiasis
kann sich bei Gabe einer Dosis von zweimal täglich 800 mg Indinavir oder höher zusammen mit Ritonavir erhöhen. Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr und eine Überwachung der Patienten muss gewährleistet sein.
Nelfinavir: Wechselwirkungen von Ritonavir und Nelfinavir beinhalten wahrscheinlich sowohl eine
Hemmung als auch eine Induktion des Cytochrom P450. Die gleichzeitige Gabe von zweimal täglich
400 mg Ritonavir erhöht die Konzentration an M8 (der wichtigste aktive Metabolit von Nelfinavir)
signifikant und führt zu einem geringeren Anstieg der Nelfinavir-Konzentrationen. Bei einer Studie
mit 10 Patienten führte die Gabe von 750 mg Nelfinavir und 400 mg Ritonavir zweimal täglich zu einer leicht erhöhten Nelfinavir AUC (160 %), Cmax (121 %) und Ctrough (123 %) verglichen mit historischen Daten einer Monotherapie mit dreimal täglich 750 mg Nelfinavir. Die AUC von M8
erhöhte sich um 347 %.
Amprenavir: Bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir und Amprenavir sind die Konzentrationen von
Amprenavir erhöht, da die Metabolisierung von Amprenavir durch Cytochrom P450-Isoenzyme gehemmt wird. Die Verabreichung von Ritonavir als Boosterdosis zusammen mit Amprenavir führt zu
20
einer klinisch signifikanten Erhöhung der AUC und C(min) von Amprenavir mit schwankenden Wirkungen auf die maximale Konzentration.
Efavirenz: Bei Probanden, die zweimal täglich 500 mg Ritonavir und einmal täglich 600 mg Efavirenz
erhielten, erhöhte sich die AUC von Efavirenz im Steady-State um 21 %. Eine damit verbundene Erhöhung der Ritonavir AUC von 17 % wurde beobachtet. Patienten, mit diesem Dosierungsschema,
zeigten eine höhere Nebenwirkungsrate (z. B. Schwindel, Übelkeit, um 50 % bis 60 % Parästhesie)
und veränderte Laborwerte (erhöhte Leberwerte).
Nevirapin: Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir in therapeutischen Dosen führte nicht zu klinisch
relevanten Änderungen der Ritonavir und Nevirapin Plasmaspiegel. Für weitere Informationen siehe
die Fachinformation von Nevirapin.
Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg Sildenafil als Einzeldosis und 500 mg Ritonavir (zweimal täglich) führte im Steady-state zu einem 300 %igen (4fachen) Anstieg der Cmax und
1000 %igen (11fachen) Anstieg der Plasma-AUC von Sildenafil. 24 Stunden nach der Gabe von Sildenafil betrugen die Plasmakonzentrationen annähernd 200 ng/ml gegenüber 5 ng/ml, wenn Sildenafil
ohne Ritonavir verabreicht wurde.
Sildenafil beeinflusste die Pharmakokinetik von Ritonavir nicht. Aufgrund dieser Daten kann die Gabevon Sildenafil zusammen mit Ritonavir nicht empfohlen werden und in keinem Fall darf die Sildenafil-Dosis 25 mg in 48 Stunden überschreiten (siehe auch 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Ketoconazol: Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir und Ketoconazol führt zu deutlich erhöhten Plasmaspiegeln von Ketoconazol: Die mittlere AUC0-24 ist um das 3,4fache, und Cmax ist um das 1,6fache
erhöht. Die mittlere Halbwertszeit von Ketoconazol ist von 2,7 auf 13,2 Stunden verlängert. Aufgrund
der starken Erhöhung dieser beiden Parameter sollten Dosierungen von 200 mg Ketoconazol/Tag oder
mehr nicht gleichzeitig zusammen mit Ritonavir ohne Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden.
Diese Interaktion kann zu schwerwiegenden gastrointestinalen Beschwerden und Leberstörungen führen.
Alprazolam: 10 Tage nachdem Ritonavir auf Dosen bis zu 500 mg zweimal täglich titriert worden war,
zeigte sich bei gleichzeitiger Einnahme von Alprazolam kein signifikanter Einfluss auf die Alprazolam
AUC. In einer veröffentlichten Studie führte die kurzfristige Gabe von Ritonavir (200 mg zweimal
täglich über zwei Tage) zu einem 2,5fachen Anstieg der Alprazolam AUC. Während einer Dauertherapie mit Ritonavir (> 10 Tage) kann Alprazolam gleichzeitig gegeben werden. Vorsicht ist geboten
bei gleichzeitiger Anwendung von Alprazolam während der ersten paar Tage, nach Beginn einer Ritonavir-Therapie und bevor die Induktion der Metabolisierung von Alprazolam eingesetzt hat.
Triazolam: In einer veröffentlichten Studie führte die kurzfristige Gabe von Ritonavir zusammen mit
Triazolam zu einem sehr großen Anstieg (> 20fach) der Triazolam AUC. Diese Ergebnisse bestätigen,
dass Triazolam und Ritonavir nicht zusammen verabreicht werden sollen (siehe auch „4.3 Gegenanzeigen“).
Zolpidem: In einer veröffentlichten Studie führte die kurzfristige Gabe von Ritonavir zusammen mit
Zolpidem zu einem kleinen Anstieg (< 30 %) der Zolpidem AUC. Diese Ergebnisse unterstützen, dass
Zolpidem und Ritonavir, unter vorsichtiger Überwachung der ausgeprägten sedativen Wirkungen, zusammen eingenommen werden können.
Fusidinsäure: Bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir mit Fusidinsäure, ist ein signifikanter Anstieg der
Plasmakonzentrationen von Fusidinsäure und Ritonavir zu erwarten.
HMG-CoA-Reduktasehemmer: Bei HMG-CoA-Reduktasehemmern wie Lovastatin und Simvastatin,
deren Metabolisierung in hohem Ausmaß von CYP3A abhängt, werden bei gleichzeitiger Anwendung
mit Ritonavir deutlich erhöhte Plasmakonzentrationen erwartet. Da erhöhte Konzentrationen an HMGCoA-Reduktasehemmern zu Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, führen können, wird die
Kombination dieser Arzneimittel mit Norvir nicht empfohlen. Die Metabolisierung von Atorvastatin
21
ist in geringerem Ausmaß von CYP3A abhängig. Bei Anwendung mit Norvir sollte die kleinst mögliche Dosis von Atorvastatin gegeben werden. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin
hängt nicht von CYP3A ab und Wechselwirkungen mit Norvir werden nicht erwartet. Ist eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern angezeigt, wird Pravastatin und Fluvastatin empfohlen.
Ritonavir ERNIEDRIGT die AUC folgender gleichzeitig verabreichter Substanzen:
Zidovudin (AZT) und Didanosin (ddI): AZT und ddI haben einen geringen bis gar keinen Einfluss auf
die Pharmakokinetik von Ritonavir. In einer Studie, in der aber nicht das Fließgleichgewicht von Ritonavir erreicht wurde, erniedrigte Ritonavir die AUC von AZT um etwa 25 %. Ritonavir reduzierte
die mittlere AUC von ddI um 13 %, wenn es 2,5 Stunden nach der Gabe von Ritonavir verabreicht
wurde. Eine Dosisveränderung von AZT oder ddI bei gleichzeitiger Ritonavir-Behandlung ist normalerweise nicht notwendig. Die Gabe von ddI sollte jedoch 2,5 Stunden nach Einnahme von Ritonavir
erfolgen, um pharmazeutische Unverträglichkeiten zu vermeiden. Es liegen bisher keine humanpharmakokinetischen Untersuchungen zur Kombinationstherapie von antiretroviralen Arzneimitteln (außer
für AZT und ddI) vor (siehe auch 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Ethinylöstradiol: Orale Kontrazeptiva in fixer Kombination gleichzeitig mit Ritonavir angewendet
führen zu einer Verringerung der mittleren AUC von Ethinylöstradiol um 41 %. Daher sollte eine Erhöhung der Dosis oraler Kontrazeptiva, die Ethinylöstradiol enthalten, oder alternative Methoden zur
Empfängnisverhütung in Betracht gezogen werden.
Theophyllin: Eine Erhöhung der Theophyllin-Dosis kann notwendig sein, da die gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir die AUC von Theophyllin um etwa 45 % senkt.
Fixe Kombination von Sulfamethoxazol_Trimethoprim: Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Sulfamethoxazol/Trimethoprim führt zu einer Verringerung der AUC von Sulfamethoxazol
um 20 % sowie zu einem Anstieg der AUC von Trimethoprim um 20 %. Eine Änderung der Dosis von
Sulfamethoxazol/Trimethoprim bei gleichzeitiger Ritonavir-Therapie dürfte nicht notwendig sein.
Methadon: Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Methadon führt zu einer Verringerung
der mittleren AUC von Methadon um 36 %. In Abhängigkeit von der Reaktion des Patienten kann bei
der gleichzeitigen Verabreichung zusammen mit Ritonavir eine Dosiserhöhung von Methadon notwendig werden.
Meperidin: Die Einnahme von Ritonavir (Mehrfachgabe) zusammen mit einer Einmalgabe von oralem
Meperidin, resultierte in einer Verringerung der Meperidin AUC um 62 % und einem Anstieg der
Normeperidin AUC um 47 %. Die Erhöhung der Dosis und eine Langzeitanwendung von Meperidin
zusammen mit Ritonavir werden wegen des Konzentrationsanstieges des Metaboliten Normeperidin
nicht empfohlen. Dieser Metabolit hat sowohl eine analgetische als auch eine ZNS-stimulierende Wirkung (z. B. Krampfanfälle).
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ritonavir werden durch Sildenafil nicht beeinflusst. Auf
Basis dieser Daten wird eine gleichzeitige Gabe von Sildenafil und Ritonavir nicht empfohlen, und in
keinem Fall sollten Sildenafil-Dosen von 25 mg innerhalb von 48 Stunden überschritten werden (siehe
auch 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Da Ritonavir stark an Proteine bindet, sollte die Möglichkeit einer gesteigerten therapeutischen und
toxischen Wirkung aufgrund der Verschiebung der Eiweißbindung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Betracht gezogen werden.
Es wurde über neurologische und kardiale Ereignisse berichtet, wenn Ritonavir gleichzeitig mit Disopyramid, Mexiletin, Nefazodon oder Fluoxetin eingenommen wurde. Das mögliche Vorliegen einer
Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden.
Es wurde über das Cushing Syndrom und adrenale Suppression berichtet, wenn Ritonavir, vor allem
bei höherer Dosis, gleichzeitig mit Fluticason-Propionat eingenommen wurde.
22
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es wurden keine durch Ritonavir bedingten Fehlbildungen bei Ratten oder Kaninchen festgestellt. Die
bei Ratten beobachtete Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, verringertes Gewicht der Föten sowie
verzögerte Knochenbildung und Entwicklungsstörungen und viscerale Veränderungen einschließlich
verzögerter Hodensenkung) trat bei einer für das Muttertier toxischen Dosis auf. Bei Kaninchen trat
eine Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, verringerte Größe des Wurfs und verringertes Gewicht
der Föten) bei einer für das Muttertier toxischen Dosis auf. Es liegen jedoch keine Untersuchungen bei
schwangeren Frauen vor. Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nur verabreicht
werden, wenn der mögliche Nutzen deutlich das mögliche Risiko überwiegt.
Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden wird. Die Ausscheidung
in die Milch wurde nicht in Tierversuchen untersucht, jedoch zeigte eine an Ratten durchgeführte Studie einige Wirkungen auf die Entwicklung der Nachkommenschaft während der Laktation, die mit der
Ausscheidung von Ritonavir in die Milch bei dieser Tierart in Zusammenhang zu bringen sind. HIVinfizierte Mütter sollten nicht stillen, um unter allen Umständen eine Übertragung der HIV-Infektion
auf ihre Kinder zu vermeiden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurde nicht gesondert untersucht, ob Ritonavir die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr
und zum Bedienen von Maschinen beeinflusst. Es sollte jedoch bei der Teilnahme am Straßenverkehr
und beim Bedienen von Maschinen beachtet werden, dass Benommenheit und Schwindel bekannte
Nebenwirkungen von Ritonavir sind.
4.8
Nebenwirkungen
In klinischen Studien (Phase II/III) wurden bei >2 % der 1033 Patienten die folgenden Nebenwirkungen beobachtet, bei denen ein möglicher, wahrscheinlicher oder unbekannter Zusammenhang mit Ritonavir besteht:
Klassifizierung der erwarteten Häufigkeiten:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)
Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)
Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Asthenie, Geschmacksstörungen, periorale und periphere Parästhesie
wurden am häufigsten beobachtet und stehen in einem kausalen Zusammenhang mit Ritonavir.
Nervensystem: Häufig traten Schwindel, Parästhesie, Hyperästhesie, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit und
Angstzustände auf.
Herz-Kreislauf-System: Häufig wurde über Gefäßerweiterung berichtet.
Atemwege: Gelegentlich wurde über Rachenentzündung und vermehrtes Husten berichtet.
Magen-Darm-Trakt: Sehr häufig wurde über Bauchschmerzen berichtet. Häufig wurden Dyspepsie,
Anorexie, lokale Halsreizungen, Blähungen, Mundtrockenheit, Aufstoßen und Mundgeschwüre beobachtet.
Skelettmuskulatur: Häufig wurde über eine Erhöhung der CPK und Myalgie berichtet. Über Myositis
wurde selten berichtet. In seltenen Fällen wurde über Rhabdomyolyse bei Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit Nukleosidanaloga, berichtet.
23
Haut und Unterhautgewebe: Häufig traten Hautausschlag, Pruritus und Schwitzen auf. Es wurde über
allergische Reaktionen wie Urtikaria, leichte Hautausschläge, Bronchospasmus und Quincke-Ödem
sowie in seltenen Fällen über anaphylaktischen Schock und Stevens-Johnson-Syndrom berichtet.
Sonstige: Sehr häufig wurde über Kopfschmerzen berichtet. Häufig traten Fieber, Schmerzen und Gewichtsverlust auf.
Es liegen Berichte über Krampfanfälle vor.
Es wurde über Dehydratation, die üblicherweise von gastrointestinalen Symptomen begleitet ist und
gelegentlich zu Hypotonie führt, Synkopen oder renale Insuffizienz berichtet. Synkopen, orthostatische Hypotonie und Niereninsuffizienz traten auch ohne bekannte Dehydratation auf.
Bei Patienten, die mit Norvir in Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviral wirkenden Arzneimitteln behandelt wurden, trat eine Erhöhung der Leberwerte für Transaminasen um mehr
als das Fünffache der Obergrenze der Normalwerte sowie Hepatitis und Ikterus auf.
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde bei HIV-Patienten mit einer Umverteilung ihres Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht. Diese umfasst den Verlust von peripherem und facialem subkutanen Fett, eine Zunahme intraabdominalen und viszeralen Fetts, eine Hypertrophie der
Brüste und eine dorsozervikalen Fettakkumulation (buffalo hump).
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde auch mit Stoffwechselstörungen, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz,Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Verbindung
gebracht (siehe auch „4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Hyperglykämien wurden bei einzelnen Personen mit oder ohne bekanntem Diabetes beobachtet. Eine
Ursache und ein Zusammenhang konnte bisher nicht festgestellt werden.
Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie und Hyperurikämie sind eindeutig in Zusammenhang mit
der Ritonavir-Behandlung zu sehen.
Pankreatitis wurde bei Patienten, die eine Norvir-Therapie erhalten, einschließlich jenen mit Hypertriglyceridämie beobachtet; in einigen Fällen mit letalem Ausgang. Bei Patienten mit fortgeschrittener
HIV-Erkrankung scheint ein Risiko für erhöhte Triglyceride und Pankreatitis zu bestehen.
Eine Pankreatitis sollte in Betracht gezogen werden, wenn die klinischen Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen) oder abweichende Laborwerte (erhöhte Serumwerte der Lipase oder Amylase)
auf das Vorhandensein einer Pankreatitis hinweisen. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen
sollten genau untersucht werden und, wenn eine Pankreatitis diagnostiziert wird, sollte die NorvirTherapie abgebrochen werden.
Klinische Chemie:
Häufig wurde über erhöhte Gamma-Glutamyltranspeptidase (GGT), erhöhte Kreatinphosphokinase
(CPK), erhöhte Triglyceride, erhöhte Alaninaminotransferase (SGPT); erhöhte Aspartataminotransferase (SGOT), erhöhte Amylase, erhöhte Harnsäure, verringerte Kaliumwerte und verringerte Werte für
freies Thyroxin und Gesamt-Thyroxin (T4) berichtet. Gelegentlich traten erhöhte Werte von Glucose,
erniedrigtes Gesamtkalzium, erhöhtes Magnesium, erhöhtes Gesamtbilirubin und erhöhte alkalische
Phosphatase auf .
Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie und Hyperurikämie sind eindeutig in Zusammenhang mit
der Ritonavir-Behandlung zu sehen.
Hämatologie:
24
Über verringerte Werte der Leukozyten, des Hämoglobins, der neutrophilen Granulozyten und erhöhte
Werte der eosinophilen Granulozyten wurde häufig berichtet. Gelegentlich traten Fälle von erhöhten
Leukozyten, neutrophilen Granulozyten und verlängerter Prothrombinzeit auf.
4.9
Überdosierung
Es liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Ritonavir beim
Menschen vor. Ein Patient, der bei klinischen Prüfungen 1500 mg Ritonavir/Tag über zwei Tage einnahm, klagte über Parästhesien, die nach Senkung der Dosis verschwanden. In einem Fall trat ein
Nierenversagen mit Eosinophilie auf.
Die bei Tieren beobachteten Vergiftungszeichen bestehen aus verminderter Aktivität, Ataxie, Atemnot
und Zittern.
Gegen die Überdosierung von Ritonavir gibt es kein spezielles Gegenmittel. Die Behandlung einer
Überdosierung von Ritonavir sollte allgemeine Maßnahmen umfassen, wie z. B. die Überwachung der
Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der Löslichkeit
und einer möglichen Ausscheidung durch den Verdauungstrakt wird empfohlen, zur Behandlung der
Überdosierung eine Magenspülung durchzuführen und Aktivkohle zu verabreichen. Da Ritonavir in
hohem Maße von der Leber umgesetzt wird und eine hohe Proteinbindung besitzt, ist eine nennenswerte Beseitigung von Ritonavir durch Dialyse nicht zu erwarten.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Substanz zum Einnehmen. ATC-Code: J05A E03.
Ritonavir ist ein oral wirkender, peptidomimetischer Hemmer der HIV-1- und HIV-2- Aspartylproteasen. Durch die Hemmung der HIV-Protease ist das Enzym nicht mehr zur Verarbeitung des gag-polPolyproteins in der Lage. Dies führt zur Bildung von HIV-Partikeln mit unreifer Morphologie, die
nicht in der Lage sind, einen neuen Infektionskreislauf in Gang zu setzen. Ritonavir hat eine selektive
Affinität für die HIV-Protease und nur eine geringfügige Hemmwirkung gegen menschliche Aspartylproteasen.
In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Ritonavir gegen alle HIV-Stämme wirksam ist, die in einer
Reihe transformierter und primärer menschlicher Zelllinien untersucht wurden. Die Konzentration von
Ritonavir, die zu einer Hemmung der Virusreplikation in vitro um 50 % bzw. 90 % führt, beträgt ca.
0,02 µM bzw. 0,11 µM. Eine ähnliche Wirksamkeit fand sich sowohl bei AZT-empfindlichen als auch
AZT-resistenten HIV-Stämmen. Untersuchungen zur Messung der direkten Zelltoxizität von Ritonavir
gegen verschiedene Zelllinien zeigten keine direkte Toxizität bei Konzentrationen bis zu 25 µM; dadurch ergab sich ein therapeutischer Index in vitro von mindestens 1000.
Resistenzen
Ritonavir-resistente Isolate von HIV-1 wurden in vitro ausgewählt. Die resistenten Isolate zeigten eine
verringerte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Die genotypische Analyse zeigte, dass die Resistenz
in erster Linie auf spezifische Aminosäure-Substitutionen in der HIV-1-Protease an Kodon 82 und 84
zurückzuführen war.
Die Empfindlichkeit der klinischen Isolate gegenüber Ritonavir wurde in kontrollierten klinischen
Studien überwacht. Bei einigen Patienten, die eine Monotherapie mit Ritonavir erhielten, entwickelten
sich HIV-Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Serielle genotypische
und phänotypische Analysen wiesen darauf hin, dass sich die Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir
regelmäßig und schrittweise verringerte. Die ersten Mutationen traten an Position 82 auf, wobei das
Valin des Wildtyps in der Regel durch Alanin oder Phenylalanin ersetzt wurde (V82A/F). Virenstäm25
me, die in vivo isoliert wurden und keine Veränderung am Kodon 82 aufwiesen, zeigten keine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir.
Kreuzresistenzen mit anderen antiviralen Substanzen
In seriellen HIV-Isolaten von sechs Patienten unter Ritonavir-Therapie fand sich in vitro eine herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir, dagegen konnte in vitro bei diesen Isolaten aber keine
entsprechende Herabsetzung der Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir im Vergleich zu den entsprechenden, anfänglichen Isolaten beobachtet werden. Dennoch konnte in Isolaten bei zwei dieser Patienten eine herabgesetzte Empfindlichkeit (8fach) gegenüber Indinavir in vitro festgestellt werden. Eine Kreuzresistenz zwischen Ritonavir und RT(reverse transcriptase)-Hemmern ist aufgrund der unterschiedlichen, beteiligten Zielenzyme unwahrscheinlich. Ein in vitro untersuchtes AZT (Zidovudin)resistentes HIV-Isolat behielt die vollständige Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir bei.
Klinisch-pharmakodynamische Angaben
Die Wirkung von Ritonavir (Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische Marker zur Messung der Krankheitsaktivität, wie z. B. die Anzahl der CD4Zellen und viralen RNS im Serum wurden in mehreren Studien an HIV-1-Patienten untersucht. Die
nachfolgend genannten sind die wichtigsten Studien.
Erwachsene
Eine kontrollierte Studie mit Ritonavir als Zusatztherapie (“add-on”) von HIV-1 positiven Patienten,
die ausgiebig mit Nukleosidanaloga vorbehandelt waren und eine CD4-Zahl von ≤100 Zellen/µl aufwiesen, ergab einen Rückgang der Mortalität sowie der AIDS-definierenden Ereignisse. Bei der mit
Ritonavir behandelten Gruppe betrug die durchschnittliche Abweichung des anfänglichen HIV-RNSSpiegels unter 16 Wochen Therapie -0,79 log10 (maximaler durchschnittlicher Rückgang: 1,29
log10)im Vergleich zu -0,01 log10 bei der Kontrollgruppe. Am häufigsten wurden in dieser Studie die
Nukleoside Zidovudin, Stavudin, Didanosin und Zalcitabin verabreicht.
In einer Studie mit weniger fortgeschrittenen HIV-1 positiven Patienten (CD4-Zahl 200 - 500 Zellen/µl) ohne antiretrovirale Vorbehandlung, wies Ritonavir in Kombinationstherapie mit Zidovudin
sowie in Monotherapie eine Verminderung des Virusspiegels im Plasma sowie einen CD4- Zellanstieg
auf. Die Wirkung der Ritonavir-Monotherapie schien unerwarteterweise mindestens genauso stark zu
sein wie die Wirkung einer Kombinationstherapie; ein Befund, der bisher noch nicht adäquat geklärt
werden konnte. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug unter 48 Wochen Therapie die
durchschnittliche Abweichung der HIV-RNS-Spiegel -0,88 log10 im Vergleich zu -0,66 log10 bei der
mit Ritonavir und Zidovudin behandelten Gruppe und -0,42 log10 in der Monotherapie mit Zidovudin.
In Hinblick auf die Dauer der Behandlung mit Ritonavir sollte der Virusspiegel wegen des möglichen
Auftretens einer Resistenz berücksichtigt werden, wie in Abschnitt 4.1 beschrieben.
In einer offenen Studie mit 32 bisher noch nicht antiretroviral behandelten HIV-1-positiver Patienten
unter Kombinationstherapie mit Ritonavir, Zidovudin und Zalcitabin verringerte sich der Virusspiegel
(durchschnittliche Verminderung in der 20. Woche um 1,76 log10).
Kinderheilkunde
In einer offenen Studie mit HIV-infizierten, klinisch stabilen Kindern ergab sich ein signifikanter Unterschied (p = 0,03) in den feststellbaren RNA-Spiegeln zugunsten einer Dreierkombination (Ritonavir, Zidovudin und Lamivudin) nach 48 Wochen Behandlungsdauer.
Zur Zeit laufen noch weitere Studien zur Untersuchung der optimalen Kombinationstherapie sowie der
Langzeitauswirkung und Unbedenklichkeit von Ritonavir.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Da Ritonavir nicht zur parenteralen Verabreichung zur Verfügung steht, wurde die absolute Bioverfügbarkeit nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik von Ritonavir bei Mehrfachgabe wurde bei nicht
26
nüchternen HIV-positiven erwachsenen Probanden untersucht. Bei Mehrfachgabe ist die Kumulation
von Ritonavir etwas geringer als eine Einzeldosis erwarten ließe, was auf einen zeit- und dosisabhängigen Anstieg der apparenten Clearance (Cl/F) zurückzuführen ist. Die Talspiegel von Ritonavir sanken mit der Zeit, was möglicherweise auf eine Enzyminduktion zurückzuführen ist. Nach 2 Wochen
stabilisierten sie sich jedoch wieder. Im Fließgleichgewicht wurden bei einer Dosis von zweimal täglich 600 mg maximale Konzentrationen (Cmax) und minimale Konzentrationen (Cmin) von 11,2 ± 3,6
bzw. 3,7 ± 2,6 µg/ml (Mittelwerte ± Standardabweichung) beobachtet. Die Halbwertszeit (t1/2) von
Ritonavir betrug ca. 3 bis 5 Stunden. Die apparente Fließgleichgewicht-Clearance bei Patienten, die
mit 600 mg zweimal täglich behandelt wurden, betrug durchschnittlich 8,8 ± 3,2 l/h. Die renale Clearance betrug durchschnittlich weniger als 0,1 l/h und blieb innerhalb des gesamten Dosisbereiches relativ konstant. Der Zeitraum bis zur maximalen Konzentration (Tmax) blieb bei ca. 4 Stunden mit steigender Dosis konstant.
Die Pharmakokinetik von Ritonavir war dosisabhängig: Bei zunehmender Dosis wurde ein überproportionaler Anstieg der Blutspiegelkurve (AUC) und der Cmaxx beobachtet. Die Einnahme zu den
Mahlzeiten führt zu höheren Wirkstoffkonzentrationen als die Einnahme im nüchternen Zustand.
Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der Blutspiegelkurve (AUC) bzw. der Cmax beobachtet. Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir standen in
keinem statistisch bedeutsamen Zusammenhang mit dem Körpergewicht oder der fettfreien Körpermasse.
Das apparente Verteilungsvolumen (VB/F) von Ritonavir beträgt ca. 20 – 40 l nach einer Einzeldosis
von 600 mg. Die Eiweißbindung von Ritonavir im menschlichen Plasma betrug ca. 98 – 99 %. Ritonavir bindet sowohl an das humane saure alpha-1-Glycoprotein (AAG) als auch an humanes Serumalbumin (HSA) mit vergleichbaren Affinitäten. Die Plasmaproteinbindung ist im gesamten Konzentrationsbereich von 0,1 – 100 µg/ml konstant.
Untersuchungen zur Gewebeverteilung mit 14 C-markiertem Ritonavir bei Ratten zeigten, dass die
höchsten Konzentrationen von Ritonavir in Leber, Nebennieren, Pankreas, Nieren und Schilddrüse
vorlagen. Die in den Lymphknoten von Ratten gemessenen Gewebe-Plasma-Quotienten von ca. 1 lassen darauf schließen, dass sich Ritonavir auch im Lymphgewebe verteilt. In das Gehirn tritt Ritonavir
nur geringfügig über.
Es wurde festgestellt, dass Ritonavir in hohem Maße in der Leber durch Cytochrom P450, in erster
Linie das Isoenzym CYP3A4 und in geringerem Ausmaß durch CYP2D6, metabolisiert wird. Tierexperimentelle sowie in-vitro-Untersuchungen mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber wiesen
nach, dass Ritonavir in erster Linie einem oxidativen Stoffwechsel unterliegt. Beim Menschen wurden
vier Stoffwechselprodukte von Ritonavir identifiziert. Das Stoffwechselprodukt der IsopropylthiazolOxidation (M-2) ist der Hauptmetabolit, dessen antivirale Wirkung mit der Muttersubstanz vergleichbar ist. Die Blutspiegelkurve (AUC) des Stoffwechselproduktes M-2 betrug jedoch ca. 3 % der AUC
der Muttersubstanz.
Untersuchungen am Menschen mit radioaktiv markiertem Ritonavir zeigten, dass die Ausscheidung
von Ritonavir in erster Linie über das hepatobiliäre System erfolgt. Ca. 86 % der radioaktiv markierten
Substanz wurden im Stuhl wiedergefunden, vermutlich handelt es sich bei einem Teil davon um nicht
absorbierte Substanz. In diesen Untersuchungen stellte sich heraus, dass die Ausscheidung von Ritonavir über die Niere von untergeordneter Bedeutung ist. Diese Ergebnisse stimmen mit den Beobachtungen in tierexperimentellen Studien überein.
Es wurden pharmakokinetische Untersuchungen im Steady-State bei HIV-infizierten Kindern, die älter
als 2 Jahre waren, durchgeführt, die zweimal täglich 250 bis 400 mg Ritonavir/m² erhielten. Die Ritonavir-Konzentrationen, die nach Gabe von zweimal täglich 350 bis 400 mg Ritonavir/m² bei Kindern
erreicht wurden, waren mit denen von erwachsenen Patienten, die zweimal täglich 600 mg Ritonavir
(etwa 330 mg Ritonavir/m²) erhielten, vergleichbar.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
27
In tierexperimentellen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe erwiesen sich Leber, Netzhaut, Schilddrüse und Nieren als die wichtigsten Zielorgane. Die Leberveränderungen betrafen die Leberzellen,
das Gallensystem und die Phagozyten und gingen mit einem Anstieg der Leberenzyme einher. Eine
Hyperplasie des Netzhautpigmentepithels und eine Netzhautdegeneration wurden in allen Untersuchungen an Nagern, die mit Ritonavir durchgeführt wurden, festgestellt, nicht aber bei Hunden. Untersuchungen der Ultrastruktur lassen darauf schließen, dass diese Netzhautveränderungen Folgeerscheinungen einer Phospholipidose sind. Klinische Untersuchungen lieferten jedoch keine Hinweise auf
durch die Prüfsubstanz induzierte Augenveränderungen beim Menschen. Sämtliche Veränderungen an
der Schilddrüse waren nach Absetzen der Prüfsubstanz reversibel. Klinische Untersuchungen am
Menschen ergaben keine klinisch relevanten Veränderungen der Schilddrüsenfunktionstests. Bei Ratten wurden Nierenveränderungen wie z.B. eine Degeneration der Nierenkanälchen, chronische Entzündung und Proteinurie festgestellt, die jedoch vermutlich auf speziesspezifische, spontane Erkrankungen zurückzuführen sind. In klinischen Studien wurden außerdem keine klinisch relevanten Nierenveränderungen festgestellt.
In den bisher durchgeführten in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen, wie Ames-Test mit S. typhimurium und E. coli, Mäuselymphomtest, Mausmikronucleustest und Chromosomen-aberrationstest mit
menschlichen Lymphozyten, erwies sich Ritonavir weder als mutagen nach als klastogen.
Langzeitkanzerogenitätsstudien mit Ritonavir an Mäusen und Ratten lassen ein für diese Arten spezifisches Tumorpotential erkennen, welches für den Menschen aber als nicht relevant angesehen werden
kann.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Norvir Weichkapseln enthalten: Alkohol, Butylhydroxytoluol (E321), Ölsäure und Macrogolglycerolricinoleat. Die Bestandteile der Kapselhülle sind: Gelatine, „Spezialsorbitol“ (Sorbitol, Sorbitolanhydrid und Mannitol), Glycerol, Titandioxid (weißer Farbstoff), mittelkettige Triglyceride, Lecithin und
schwarze Druckfarbe, die Propylenglykol, Eisen(II,III)-oxid, Poly(phthalsäure-co-vinylacetat),
Macrogol 400 und Ammoniumhydroxid enthält.
6.2
Inkompatibilitäten
Keine bekannt.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Norvir Weichkapseln sind bis zur Abgabe an den Patienten gekühlt bei +2° - +8° C zu lagern. Die
Kühlung durch den Patienten ist nicht erforderlich bei Aufbrauch innerhalb von 30 Tagen und Aufbewahrung unter 25° C.
Nicht einfrieren und vor extremer Hitze schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Norvir Weichkapseln sind in weißen Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), verschlossen
durch Polypropylendeckel, zu 84 Weichkapseln erhältlich. Jede Packung enthält 4 Flaschen mit je 84
Weichkapseln (336 Kapseln).
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
28
Keine besonderen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/96/016/003
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
12.11.2001
10.
STAND DER INFORMATION
29
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
30
B. PACKUNGSBEILAGE
31
GEBRAUCHSINFORMATION
NORVIR (Ritonavir) 80 mg/ml Lösung zum Einnehmen
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben
wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Norvir und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Norvir beachten?
3.
Wie ist Norvir einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Norvir aufzubewahren?
6.
Weitere Angaben
Norvir 80 mg/ml Lösung zum Einnehmen
Ritonavir
-
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Ritonavir. Jeder ml Norvir enthält 80 mg Ritonavir.
Die sonstigen Bestandteile sind Alkohol, Wasser, Macrogolglycerolricinoleat und
Propylenglykol, Saccharin-Natrium, wasserfreie Citronensäure, Pfefferminzöl, Karamellaroma
und der Farbstoff Gelborange (E110).
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER:
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL,
Vereinigtes Königreich
HERSTELLER:
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Vereinigtes Königreich
1.
WAS IST NORVIR UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Wie wird Norvir abgegeben?
Norvir Lösung zum Einnehmen ist in Packungen mit braunen Mehrdosen-Flaschen zu 5 x 90 ml
erhältlich. 1 ml Norvir Lösung zum Einnehmen enthält 80 mg Ritonavir.
Norvir ist auch als Kapseln mit 100 mg Ritonavir/Kapsel erhältlich.
Was ist Norvir?
Norvir (Ritonavir) ist ein Hemmer des Enzyms Protease des humanen Immundefizienz-Virus (HIV)
und trägt zur Beherrschung der HIV-Infektion bei, indem es das Protease-Enzym hemmt oder stört,
das das HI-Virus benötigt, um neue Zellen zu infizieren.
Wann sollte Norvir angewendet werden?
32
Ihr Arzt hat Ihnen Norvir verordnet, um Ihre HIV-Infektion unter Kontrolle zu bringen. Norvir
verlangsamt die Ausbreitung der Infektion in Ihrem Körper.
Vollständige Informationen über die klinischen Wirkungen von Norvir sind zur Zeit noch nicht
verfügbar, aber weitere Studien werden derzeit durchgeführt.
Norvir kann zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln gegen HIV verabreicht werden. Es
liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Norvir mit anderen Medikamenten vor. Ihr
Arzt entscheidet darüber, welche Arzneimittel für Sie am besten geeignet sind.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON NORVIR BEACHTEN?
Norvir darf nicht eingenommen werden,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Ritonavir oder einem der sonstigen Bestandteile von Norvir sind.
-
wenn Sie eine schwere Lebererkrankung haben.
-
wenn Sie zur Zeit eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:
- Astemizol oder Terfenadin (üblicherweise zur Behandlung allergischer Symptome – dieses
Arzneimittel könnte ohne Verschreibung erhältlich sein)
Amiodaron, Bepridil, Encainid, Flecainid, Propafenon, Chinidin (zur Behandlung von
Herzrhythmusstörungen)
Dihydroergotamin, Ergotamin (zur Behandlung von migränebedingtem Kopfschmerz)
Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam oder Triazolam (zur
Behandlung von Angstzuständen und/oder Schlafstörungen)
Bupropion (zur Behandlung von Depressionen)
Clozapin, Pimozid (zur Behandlung von Schizophrenie)
Pethidin, Piroxicam, Propoxyphen (zur Behandlung von Schmerzen)
Cisaprid (zur Behandlung von bestimmten Magenproblemen)
Rifabutin (zur Prophylaxe/Behandlung von bestimmten Infektionen)
Sollten Sie gegenwärtig eines dieser Medikamente einnehmen, bitten Sie Ihren Arzt, Sie während der
Einnahme von Norvir auf ein anderes Medikament umzustellen. Häufig gibt es andere Arzneimitel,
die Sie stattdessen einnehmen können.
Patienten, die Norvir einnehmen, dürfen keine Arzneimittel mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) einnehmen, da Norvir dann nicht mehr richtig wirken kann.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Norvir ist erforderlich,
da Norvir mit bestimmten anderen Medikamenten Wechselwirkungen haben kann, die zu
möglichen klinischen Konsequenzen führen. Die gleichzeitige Anwendung folgender
Arzneimittel zusammen mit NORVIR sollte nur nach Absprache mit einem Arzt erfolgen:
Sildenafil, Arzneimittel, die das Immunsystem beeinflussen (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus),
Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin), verschiedene Steroide (z. B.
Dexamethason, Prednisolon, Ethinylöstradiol), andere HIV-Protease-Inhibitoren,
nichtsedierende Antihistaminika (z. B. Loratadin), verschiedene Herzmedikamente (wie z. B.
Calciumantagonisten), verschiedene trizyklische Antidepressiva (z. B. Desipramin, Imipramin,
Amitriptylin, Nortriptylin), andere Antidepressiva (z. B. Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin),
Neuroleptiker (z. B. Haloperidol, Risperidon, Thioridazin), Antimykotika (z. B. Ketoconazol,
Itraconazol), morphinartig wirkende Substanzen (z. B. Methadon, Fentanyl), Sedativa (z. B.
Alprazolam, Zolpidem), Fusidinsäure, Fluticason, Carbamazepin, Warfarin, Tolbutamid,
Theophyllin, Amphetamin und Amphetamin-Derivate.
-
da Kinder unter 2 Jahren Norvir nur einnehmen dürfen, wenn dies ausdrücklich von ihrem Arzt
verordnet wurde.
da Patienten mit Lebererkrankungen, die Norvir einnehmen, eventuell zusätzlich untersucht
werden müssen. Ihr Arzt wird entscheiden, ob dies bei Ihnen erforderlich ist.
33
-
da durch Norvir das Risiko einer Übertragung der HIV-Infektion durch sexuellen Kontakt oder
Blut auf andere Personen nicht verringert wird. Sie sollten entsprechende Vorsichtsmaßnahmen
treffen.
Bei Einnahme von Norvir zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken:
Sie sollten Norvir bevorzugt zu den Mahlzeiten einnehmen.
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangere oder stillende Frauen dürfen Norvir nur einnehmen, wenn dies ausdrücklich von ihrem
Arzt verordnet wurde. Informieren Sie Ihren Arzt unverzüglich, wenn Sie schwanger sind oder
schwanger sein könnten oder wenn Sie stillen. Ärzte raten HIV-infizierten Müttern vom Stillen ab, um
unter allen Umständen eine Infektionsübertragung auf ihre Kinder zu vermeiden.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Es wurde nicht gesondert untersucht, ob Norvir die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und
zum Bedienen von Maschinen beeinflusst. Da Schläfrigkeit und Schwindel bekannte unerwünschte
Nebenwirkungen sind, kann Norvir sich auf das Autofahren und die Handhabung schwerer Maschinen
negativ auswirken.
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Norvir:
Norvir Lösung zum Einnehmen enthält Alkohol (43 % Vol.-%). Jede 600 mg-Dosis enthält bis zu
258 mg Alkohol und ist möglicherweise gesundheitsschädigend für Patienten mit Lebererkrankungen,
Alkoholabhängigkeit, Epilepsie, Hirnerkrankungen oder -schädigungen oder für Schwangere und
Kinder.
Norvir enthält Macrogolglycerolricinoleat. Dies kann in hohen Dosen zu Übelkeit, Erbrechen, Koliken
und schwerem Durchfall führen. Bei vorhandener Darmverengung darf Norvir nicht eingenommen
werden.
Norvir enthält Natrium in Form von Saccharin-Natrium, welches für Patienten mit einer natriumarmen
Diät schädlich sein kann.
Norvir enthält E110. Dies kann allergische Reaktionen einschließlich Asthma verursachen. Diese allergische Reaktionen treten bei Patienten häufiger auf, die auch auf Aspirin allergisch reagieren.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
Norvir Lösung zum Einnehmen enthält Alkohol (43 % Vol.-%). Während der Einnahme von Norvir
Lösung zum Einnehmen dürfen Sie keine Medikamente einnehmen, die zusammen mit Alkohol zu
einer Reaktion führen (z. B. Disulfiram). Bei Unklarheiten wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt.
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor
kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Sie sollten keine OTC-Präparate (nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel) oder Produkte mit
arzneilicher Wirkung anwenden, ohne dies vorher mit Ihrem Arzt besprochen zu haben. Informieren
Sie jeden Arzt, der Ihnen Medikamente verschreibt, dass Sie zur Zeit Norvir einnehmen.
An wen soll ich mich wenden, wenn ich Fragen zu Norvir habe?
Sollten Sie Fragen zu Norvir haben, fragen Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, oder setzen Sie sich
mit einer der Vertretungen, die am Ende dieser Gebrauchsinformation aufgelistet sind, in Verbindung.
Wenden Sie sich bezüglich aller Fragen zu Ihrer Gesundheit an Ihren Arzt.
3.
WIE IST NORVIR EINZUNEHMEN?
Auch wenn sich Ihr Befinden bessern sollte, dürfen Sie Norvir nur nach Rücksprache mit Ihrem Arzt
absetzen.
34
Wird Norvir wie verordnet eingenommen, bestehen die besten Chancen, die Entwicklung einer
Arzneimittelresistenz zu verzögern.
Wie und wann sollte Norvir eingenommen werden?
Nehmen Sie Norvir immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. In der Regel erfolgt die Einnahme
zweimal täglich. Die Behandlung von Erwachsenen kann mit einer Dosis von 3,75 ml am Morgen und
weiteren 3,75 ml 12 Stunden später begonnen werden. Innerhalb von 14 Tagen wird auf eine
vollständige Dosis von 7,5 ml zweimal täglich schrittweise angehoben. Bei Kindern (2-12 Jahre) wird
mit einer geringeren Dosis begonnen und bis zur maximalen Dosis entsprechend der Körperoberfläche
gesteigert. Ihr Arzt wird Sie über die entsprechende Dosierung informieren.
Sie sollten Norvir bevorzugt zu den Mahlzeiten einnehmen.
Wie alle Arzneimittel gegen HIV-Infektionen sollte Norvir täglich eingenommen werden, um Ihre
HIV-Infektion unter Kontrolle zu bekommen, selbst wenn Sie sich besser fühlen. Wenn Sie Norvir
aufgrund einer Nebenwirkung nicht wie verordnet einnehmen können, teilen Sie dies bitte
unverzüglich Ihrem Arzt mit. Während länger anhaltender Durchfälle kann Ihr Arzt entscheiden, dass
eine zusätzliche Überwachung notwendig ist.
Achten Sie darauf, dass Sie immer einen ausreichenden Vorrat an Norvir zur Verfügung haben.
Denken Sie bei Reisen oder Krankenhausaufenthalten immer daran, genügend Norvir mitzunehmen.
Norvir Lösung zum Einnehmen hat einen unangenehmen Nachgeschmack. Sie können sie alleine
einnehmen oder auch mit Schokoladenmilch mischen, um den Geschmack zu verbessern. Norvir
Lösung zum Einnehmen wurde zusammen mit Kakaoprodukten getestet, um sicherzustellen, dass Sie
die korrekte Dosis einnehmen, falls die Lösung gemischt wird. Mischen Sie immer nur jeweils eine
Dosis, und achten Sie darauf, dass Sie die gesamte Dosis sofort einnehmen. Norvir Lösung zum
Einnehmen darf nur nach Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker mit anderen Substanzen
gemischt werden. Nicht mit Wasser mischen. Wenn Sie vor oder nach der Einnahme der Norvir
Lösung zum Einnehmen etwas Salziges essen oder etwas trinken, kann dies dazu beitragen, dass der
Nachgeschmack schneller wieder verschwindet.
Wie messe ich die richtige Dosis der Lösung zum Einnehmen ab?
Öffnen Sie den Deckel mit der Kindersicherung, indem Sie ihn mit der Handfläche herunterdrücken
und gegen den Uhrzeigersinn bzw. in Pfeilrichtung drehen. Wenden Sie sich an Ihren Apotheker,
wenn Sie Schwierigkeiten beim Öffnen der Flasche haben.
Der Messbecher ist so ausgelegt, dass Sie die richtige Dosis Norvir Lösung zum Einnehmen abmessen
können. Der Becher ist am Deckel der Flasche angebracht. Messen Sie Ihre Dosis nur mit diesem
Becher ab.
Stellen Sie den Messbecher auf eine ebene Fläche in Augenhöhe. Füllen Sie ihn mit Norvir Lösung
zum Einnehmen bis zur Markierung, die Ihrer Dosis entspricht. Füllen Sie den Becher nicht bis zu
einer anderen Dosismarkierung. Füllen Sie nicht zuviel in den Becher ein.
Zum Abmessen der Dosis für Kinder kann eine Dosierspritze verwendet werden, die Sie von Ihrem
Apotheker erhalten können. Fragen Sie Ihren Apotheker zur richtigen Handhabung der Dosierspritze.
35
Habe ich die richtige Dosis eingenommen?
Es ist normal, dass nach der Einnahme Ihrer Dosis etwas Norvir Lösung zum Einnehmen im
Messbecher zurückbleibt. Nehmen Sie Ihre Norvir Lösung zum Einnehmen immer mit diesem
Messbecher ein. So ist gewährleistet, dass Sie die richtige Dosis einnehmen.
Waschen Sie den Messbecher so rasch wie möglich mit Spülmittel und warmem Wasser aus. Ist dies
nicht möglich, wischen Sie das Innere des Bechers mit einem sauberen, trockenen Papier- oder
Stofftuch aus. Waschen Sie den Becher dann später mit Spülmittel und warmem Wasser aus. Wenn
Norvir im Becher eintrocknet, verfärbt es sich weiß, und bei der nächsten Einnahme lassen sich die
Dosislinien eventuell nur schwer erkennen. Die orangefarbene Flüssigkeit im Becher verfärbt sich
auch weiß, wenn sie mit Wasser in Berührung kommt.
Der Messbecher ist nicht spülmaschinenfest.
Für die Spritze gelten die gleichen Reinigungsempfehlungen.
Wenn Sie eine größere Menge von Norvir eingenommen haben, als Sie sollten:
Sollten Sie feststellen, dass Sie mehr als die verordnete Dosis an Norvir Lösung zum Einnehmen
eingenommen haben, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt. Können Sie ihn nicht erreichen,
wenden Sie sich an den Notfalldienst.
Wenn Sie die Einnahme von Norvir vergessen haben:
Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, holen Sie diese so schnell wie möglich nach, aber nehmen
Sie keinesfalls beim nächsten Mal die doppelte Dosis ein.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Norvir Nebenwirkungen haben. Sehr häufig treten Magenverstimmung,
Erbrechen, Durchfall, Brennen oder Taubheit in Händen, Füßen oder um die Lippen und den Mund,
Schwächegefühl, Müdigkeit und/oder unangenehmer Geschmack im Mund auf.
Es wurden auch leichte bis schwerwiegende allergische Reaktionen mit Symptomen wie
Hautausschlag, Nesselsucht oder Atembeschwerden beobachtet.
Bei manchen Patienten kann die HIV-Kombinationsbehandlung zu Veränderungen der Körperform
aufgrund einer Fettumverteilung führen. Dies kann verringertes Unterhautfettgewebe, Fettzunahme
des Bauches und der inneren Organe, Vergrößerung der Brüste und Fettansammlungen im Nacken
umfassen. HIV-Kombinationsbehandlungen können außerdem erhöhte Milchsäurewerte, erhöhten
Blutzucker, Hyperlipidämie (erhöhte Blutfette) und Insulinresistenz verursachen.
Bei hämophilen Patienten (Typ A und B) ist eine Zunahme von Blutungen unter der Behandlung mit
diesem Medikament oder mit einem anderen Proteasehemmer berichtet worden. Beim Auftreten dieser
Nebenwirkung sollte sofort der Arzt verständigt werden. Bei Patienten, die Norvir oder einen anderer
Proteasehemmereingenommen haben, wurden Fälle von Zuckerkrankheit oder von einem Anstieg des
Blutzuckers berichtet.
36
Es wurde über Schmerzen, Empfindlichkeit und Schwäche der Muskulatur berichtet, insbesondere bei
Einnahme von Arzneimitteln zur Senkung des Cholesterinspiegels in Kombination mit einer
antiretroviralen Behandlung mit Proteasehemmern und Nukleosidanaloga. In seltenen Fällen waren
diese Störungen der Muskulatur schwerwiegend (Rhabdomyolyse, d.h. Zerfall von
Skelettmuskelzellen).
Auch andere Nebenwirkungen können bei Behandlung mit Norvir auftreten. Weitere Informationen
über Nebenwirkungen erfragen Sie bitte von Ihrem Arzt oder Apotheker. Beide haben eine
vollständige Nebenwirkungsliste. Informieren Sie ihren Arzt sofort, wenn Sie die beschriebenen oder
andere ungewöhnliche Symptome bemerken. Wenn sich Ihr Zustand nicht verbessert oder sogar
verschlechtert, suchen Sie unverzüglich ärztliche Hilfe.
Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie Symptome einer allergischen Reaktion beobachten,
nachdem Sie Norvir eingenommen haben.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST NORVIR AUFZUBEWAHREN?
Wie lange kann ich eine Flasche Norvir aufbewahren?
Norvir Lösung zum Einnehmen ist bei Zimmertemperatur bis zu dem auf der Flasche aufgedruckten
Verfallsdatum haltbar.
Wie muss ich Norvir lagern?
Die Flasche mit Norvir Lösung zum Einnehmen sollte bei Raumtemperatur (zwischen 20 - 25 ºC)
gelagert werden. Die Norvir Lösung zum Einnehmen sollte nicht im Kühlschrank aufbewahrt oder
extremer Hitze oder Kälte (z. B. im Auto bei sehr heißem oder kaltem Wetter oder in der
Tiefkühltruhe) ausgesetzt werden.
Norvir Lösung zum Einnehmen darf nicht in andere Behälter umgefüllt werden. Das Arzneimittel
muss in der Originalflasche aufbewahrt werden. Vor jedem Gebrauch sollte Norvir Lösung zum
Einnehmen gut geschüttelt werden. Sollten in der Lösung nach dem Schütteln Teilchen oder ein Niederschlag zu sehen sein, nehmen Sie die nächste Dosis ein und suchen Sie Ihren Arzt wegen einer
neuen Verordnung auf.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Behältnis angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.
Norvir muss wie alle anderen Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahrt werden.
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
37
België/Belgique/ Belgien
Abbott SA
Parc Scientifique
Rue du Bosquet, 2
B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve
Tél/Tel: + 32 10 475311
Danmark
Abbott Laboratories A/S
Smakkedalen 6
DK-2820 Gentofte
Tlf: + 45 39 77-00-00
Luxembourg/Luxemburg
Abbott SA
Parc Scientifique
Rue du Bosquet, 2
B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve
Belgique/Belgien
Tél: + 32 10 475311
Nederland
Abbott B.V.
Siriusdreef 51
NL-2132 WT Hoofddorp
Tel: + 31 (0) 23 5544400
Deutschland
Abbott GmbH & Co. KG
Max-Planck-Ring 2
Delkenheim
D-65205 Wiesbaden
Tel: + 49 (0) 6122 58-0
Norge
Abbott Norge AS
PO Box 123
Neysøyveien 4
N-1376 Billingstad
Tlf: +47 81 55 99 20
Ελλάδα
Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε.
Λεωφόρος Βουλιαγµένης 512
GR 174 56 Αλιµος, Αθήνα
Τηλ: +30 21 0 99 85 222
Österreich
Abbott Ges.m.b.H.
Perfektastraße 86
A-1230 Wien
Tel: + 43 1 89122
España
Abbott Laboratories, S.A.
c/Josefa Valcárcel, 48
E-28027 Madrid
Tel: + 34 9 1 337-5200
Portugal
Abbott Laboratórios, Lda.
Rua Cidade de Córdova, 1-A
Alfragide
P-2720-100 Amadora
Tel: + 351 21 4727100
France
Abbott France
10, rue d’Arcueil
Silic 233
F-94528 Rungis Cedex
Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00
Suomi/Finland
Abbott OY
Pihatörmä 1A/Gårdsbrinken 1A
FIN-02240 Espoo/Esbo
Puh/Tel: + 358 (0) 9 7518 4120
Ireland
Abbott Laboratories (Ireland) Ltd
4051 Kingswood Drive
Citywest Business Campus
IRL - Dublin 24, Ireland
Tel: + 353 (0) 1 451-7388
Sverige
Abbott Scandinavia AB
Gårdsvägen 8/Box 509
S-169 70 Solna/S-169 29 Solna
Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00
Ísland
PharmaNor hf.
Hörgatún 2
IS-210 Garðabær
Tel: +354 535 7000
íslenskur umboðsmaður Abbott Laboratories A/S,
Smakkedalen 6, DK-2820 Gentofte, Danmörku,
Tel: + 45 39 77 00 00
United Kingdom
Abbott Laboratories Ltd
Abbott House
Norden Road
Maidenhead
Berkshire SL6 4XE-UK
Tel: + 44 (0) 1628 773355
38
Italia
Abbott SpA
I-04010 Campoverde di Aprilia
(Latina)
Tel: + 39 06 928921
Stand der Information:
39
GEBRAUCHSINFORMATION
NORVIR (Ritonavir) 100 mg Weichkapseln
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben
wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Norvir und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Norvir beachten?
3.
Wie ist Norvir einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Norvir aufzubewahren?
6.
Weitere Angaben
Norvir 100 mg Weichkapseln
Ritonavir
-
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Ritonavir. Jede Weichkapsel enthält 100 mg Ritonavir.
-
Die sonstigen Bestandteile sind Alkohol, Ölsäure, Butylhydroxytoluol (E321) und Macrogolglycerolricinoleat.
-
Die Kapselhülle besteht aus Gelatine, „Spezialsorbitol“ (Sorbitol, Sorbitolanhydrid und Mannitol), Glycerol, Titandioxid (weißer Farbstoff), mittelkettigen Triglyceriden, Lecithin und
schwarzer Druckfarbe, die Propylenglykol, Eisen(II,III)-oxid, Poly(phthalsäure-co-vinylacetat),
Macrogol 400 und Ammoniumhydroxid enthält.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER:
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL,
Vereinigtes Königreich
HERSTELLER:
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL,
Vereinigtes Königreich
Abbott Laboratories S.A.
C/Josefa Valcárel 48
28027 Madrid
Spanien
40
1.
WAS IST NORVIR UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Wie wird Norvir abgegeben?
Norvir Weichkapseln sind in einer Flasche mit je 84 Weichkapseln erhältlich. Jede Weichkapsel enthält 100 mg Ritonavir. Jede Packung enthält 4 Flaschen mit 84 Weichkapseln (336 Weichkapseln).
Norvir ist auch als Lösung zum Einnehmen mit 80 mg/ml Ritonavir erhältlich.
Was ist Norvir?
Norvir ist ein Hemmer des Enzyms Protease des humanen Immundefizienz-Virus (HIV) und trägt zur
Beherrschung der HIV-Infektion bei, indem es das Protease-Enzym hemmt oder stört, das das HIVirus benötigt, um neue Zellen zu infizieren.
Wann sollte Norvir angewendet werden?
Ihr Arzt hat Ihnen Norvir verordnet, um Ihre HIV-Infektion unter Kontrolle zu bringen. Norvir
verlangsamt die Ausbreitung der Infektion in Ihrem Körper.
Vollständige Informationen über die klinischen Wirkungen von Norvir sind zur Zeit noch nicht
verfügbar, aber weitere Studien werden derzeit durchgeführt.
Norvir kann zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln gegen HIV verabreicht werden. Es
liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Norvir mit anderen Medikamenten vor. Ihr
Arzt entscheidet darüber, welche Arzneimittel für Sie am besten geeignet sind.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON NORVIR BEACHTEN?
Norvir darf nicht eingenommen werden,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Ritonavir oder einem der sonstigenBestandteile von Norvir sind.
-
wenn Sie eine schwere Lebererkrankung haben.
-
wenn Sie zur Zeit eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:
- Astemizol oder Terfenadin (üblicherweise zur Behandlung allergischer Symptome – dieses
Arzneimittel könnte ohne Verschreibung erhältlich sein)
- Amiodaron, Bepridil, Encainid, Flecainid, Propafenon, Chinidin (zur Behandlung von
Herzrhythmusstörungen)
- Dihydroergotamin, Ergotamin (zur Behandlung von migränebedingtem Kopfschmerz)
- Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam oder Triazolam (zur Behandlung
von Angstzuständen und/oder Schlafstörungen)
- Bupropion (zur Behandlung von Depressionen)
- Clozapin, Pimozid (zur Behandlung von Schizophrenie)
- Pethidin, Piroxicam, Propoxyphen (zur Behandlung von Schmerzen)
- Cisaprid (zur Behandlung von bestimmten Magenproblemen)
- Rifabutin (zur Prophylaxe/Behandlung von bestimmten Infektionen)
Sollten Sie gegenwärtig eines dieser Medikamente einnehmen, bitten Sie Ihren Arzt, Sie während der
Einnahme von Norvir auf ein anderes Medikament umzustellen. Häufig gibt es andere Arzneimittel,
die Sie stattdessen einnehmen können.
Patienten, die Norvir einnehmen, dürfen keine Arzneimittel mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) einnehmen, da Norvir dann nicht mehr richtig wirken kann.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Norvir ist erforderlich,
da Norvir mit bestimmten anderen Medikamenten Wechselwirkungen haben kann, die zu
möglichen klinischen Konsequenzen führen. Die gleichzeitige Anwendung folgender
Arzneimittel zusammen mit Norvir sollte nur nach Absprache mit einem Arzt erfolgen:
Sildenafil, Arzneimittel, die das Immunsystem beeinflussen (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus),
Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin), verschiedene Steroide (z. B.
41
Dexamethason, Prednisolon, Ethinylöstradiol), andere HIV-Protease-Inhibitoren,
nichtsedierende Antihistaminika (z. B. Loratadin), verschiedene Herzmedikamente (wie z. B.
Calciumantagonisten), verschiedene trizyklische Antidepressiva (z. B. Desipramin, Imipramin,
Amitriptylin, Nortriptylin), andere Antidepressiva (z. B. Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin),
Neuroleptika (z. B. Haloperidol, Risperidon, Thioridazin), Antimykotika (z. B. Ketoconazol,
Itraconazol), morphinartig wirkende Substanzen (z. B. Methadon, Fentanyl), Sedativa (z. B.
Alprazolam, Zolpidem), Fusidinsäure, Fluticason, Carbamazepin, Warfarin, Tolbutamid,
Theophyllin, Amphetamin und Amphetamin-Derivate.
-
da Kinder unter 2 Jahren Norvir nur einnehmen dürfen, wenn dies ausdrücklich von ihrem Arzt
verordnet wurde.
-
da Patienten mit Lebererkrankungen, die Norvir einnehmen, eventuell zusätzlich untersucht
werden müssen. Ihr Arzt wird entscheiden, ob dies bei Ihnen erforderlich ist.
-
da durch Norvir das Risiko einer Übertragung der HIV-Infektion durch sexuellen Kontakt oder
Blut auf andere Personen nicht verringert wird. Sie sollten entsprechende Vorsichtsmaßnahmen
treffen.
Bei Einnahme von Norvir zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken:
Sie sollten Norvir bevorzugt zu den Mahlzeiten einnehmen.
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangere oder stillende Frauen dürfen Norvir nur einnehmen, wenn dies ausdrücklich von ihrem
Arzt verordnet wurde. Informieren Sie Ihren Arzt unverzüglich, wenn Sie schwanger sind oder
schwanger sein könnten oder wenn Sie stillen. Ärzte raten HIV-infizierten Müttern vom Stillen ab, um
unter allen Umständen eine Infektionsübertragung auf ihre Kinder zu vermeiden.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Es wurde nicht gesondert untersucht, ob Norvir die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und
zum Bedienen von Maschinen beeinflusst. Da Schläfrigkeit und Schwindel bekannte unerwünschte
Nebenwirkungen sind, kann Norvir sich auf das Autofahren und die Handhabung schwerer Maschinen
negativ auswirken.
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Norvir:
Norvir Weichkapseln enthalten Alkohol (12 Gew.-%). Jede 600 mg-Dosis kann bis zu 72 mg Alkohol
enthalten und ist möglicherweise gesundheitsschädigend für Patienten mit Lebererkrankungen,
Alkoholabhängigkeit, Epilepsie, Hirnerkrankungen oder -schädigungen oder für Schwangere und
Kinder.
Norvir enthält Macrogolglycerolricinoleat. Dies kann in hohen Dosen zu Übelkeit, Erbrechen, Koliken
und schwerem Durchfall führen. Bei vorhandener Darmverengung darf Norvir nicht eingenommen
werden.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
Norvir Weichkapseln enthalten Alkohol (12 Gew.-%). Während der Einnahme von Norvir
Weichkapseln dürfen Sie keine Medikamente einnehmen, die zusammen mit Alkohol zu einer
Reaktion führen (z. B. Disulfiram). Bei Unklarheiten wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt.
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor
kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Sie sollten keine OTC-Präparate (nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel) oder Produkte mit
arzneilicher Wirkung anwenden, ohne dies vorher mit Ihrem Arzt besprochen zu haben. Informieren
Sie jeden Arzt, der Ihnen Medikamente verschreibt, dass Sie zur Zeit Norvir einnehmen.
An wen soll ich mich wenden, wenn ich Fragen zu Norvir habe?
42
Sollten Sie Fragen zu Norvir haben, fragen Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, oder setzen Sie sich
mit einer der Vertretungen, die am Ende dieser Gebrauchsinformation aufgelistet sind, in Verbindung.
Wenden Sie sich bezüglich aller Fragen zu Ihrer Gesundheit an Ihren Arzt.
3.
WIE IST NORVIR EINZUNEHMEN?
Auch wenn sich Ihr Befinden bessern sollte, dürfen Sie Norvir nur nach Rücksprache mit Ihrem Arzt
absetzen.
Wird Norvir wie verordnet eingenommen, bestehen die besten Chancen, die Entwicklung einer
Arzneimittelresistenz zu verzögern.
Wie und wann sollte Norvir eingenommen werden?
Nehmen Sie Norvir immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. In der Regel erfolgt die Einnahme
zweimal täglich. Ihre Behandlung kann mit einer Dosis von 3 Kapseln am Morgen und weiteren
3 Kapseln 12 Stunden später begonnen werden. Innerhalb von 14 Tagen wird auf eine vollständige
Dosis von 6 Kapseln zweimal täglich schrittweise angehoben.
Bei Kindern von 2 bis 12 Jahren wird mit einer geringeren Dosis begonnen und bis zur maximalen
Dosis entsprechend der Körperoberfläche gesteigert. Ihr Arzt wird Sie über die entsprechende
Dosierung informieren.
Sie sollten Norvir bevorzugt zu den Mahlzeiten einnehmen.
Wie alle Arzneimittel gegen HIV-Infektionen soll Norvir täglich eingenommen werden, um Ihre HIVInfektion unter Kontrolle zu bekommen, selbst wenn Sie sich besser fühlen. Wenn Sie Norvir
aufgrund einer Nebenwirkung nicht wie verordnet einnehmen können, teilen Sie dies bitte
unverzüglich Ihrem Arzt mit. Während länger anhaltender Durchfälle kann ihr Arzt entscheiden, dass
eine zusätzliche Überwachung notwendig ist.
Achten Sie darauf, dass Sie immer einen ausreichenden Vorrat an Norvir zur Verfügung haben.
Denken Sie bei Reisen oder Krankenhausaufenthalten immer daran, genügend Norvir mitzunehmen.
Wenn Sie eine größere Menge von Norvir eingenommen haben, als Sie sollten:
Sollten Sie feststellen, dass Sie mehr als die verordnete Dosis an Norvir eingenommen haben, wenden
Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt. Können Sie ihn nicht erreichen, wenden Sie sich an den
Notfalldienst.
Wenn Sie die Einnahme von Norvir vergessen haben:
Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, holen Sie diese so schnell wie möglich nach, aber nehmen
Sie keinesfalls beim nächsten Mal die doppelte Dosis ein.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Norvir Nebenwirkungen haben. Sehr häufig treten Magenverstimmung,
Erbrechen, Durchfall, Brennen oder Taubheit in Händen, Füßen oder um die Lippen und den Mund,
Schwächegefühl, Müdigkeit und/oder unangenehmer Geschmack im Mund auf.
Es wurden auch leichte bis schwerwiegende allergische Reaktionen mit Symptomen wie
Hautausschlag, Nesselsucht oder Atembeschwerden beobachtet.
Bei manchen Patienten kann die HIV-Kombinationsbehandlung zu Veränderungen der Körperform
aufgrund einer Fettumverteilung führen. Dies kann verringertes Unterhautfettgewebe, Fettzunahme
des Bauches und der inneren Organe, Vergrößerung der Brüste und Fettansammlungen im Nacken
umfassen. HIV-Kombinationsbehandlungen können außerdem erhöhte Milchsäurewerte, erhöhten
Blutzucker, Hyperlipidämie (erhöhte Blutfette) und Insulinresistenz verursachen.
43
Bei hämophilen Patienten (Typ A und B) ist eine Zunahme von Blutungen unter der Behandlung mit
diesem Arzneimittel oder mit einem anderen Proteasehemmer berichtet worden. Beim Auftreten dieser
Nebenwirkung sollte sofort der Arzt verständigt werden. Bei Patienten, die Norvir oder einen anderer
Proteasehemmer eingenommen haben, wurden Fälle von Zuckerkrankheit oder von einem Anstieg des
Blutzuckers berichtet.
Es wurde über Schmerzen, Empfindlichkeit und Schwäche der Muskulatur berichtet, insbesondere bei
Einnahme von Arzneimitteln zur Senkung des Cholesterinspiegels in Kombination mit einer
antiretroviralen Behandlung mit Proteasehemmern und Nukleosidanaloga. In seltenen Fällen waren
diese Störungen der Muskulatur schwerwiegend (Rhabdomyolyse, d.h. Zerfall von
Skelettmuskelzellen).
Auch andere Nebenwirkungen können bei Behandlung mit Norvir auftreten. Weitere Informationen
über Nebenwirkungen erfragen Sie bitte von Ihrem Arzt oder Apotheker. Beide haben eine
vollständige Nebenwirkungsliste. Informieren Sie ihren Arzt sofort, wenn Sie die beschriebenen oder
andere ungewöhnliche Symptome bemerken. Wenn sich Ihr Zustand nicht verbessert oder sogar
verschlechtert, suchen Sie unverzüglich ärztliche Hilfe.
Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie Symptome einer allergischen Reaktion beobachten,
nachdem Sie Norvir eingenommen haben.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST NORVIR AUFZUBEWAHREN?
Wie lange kann ich eine Flasche Norvir aufbewahren?
Bei Aufbewahrung im Kühlschrank ist Norvir bis zu dem auf der Flasche aufgedruckten
Verfallsdatum haltbar. Sie dürfen Norvir nach dem auf der Flasche angegebenen Verfallsdatum oder
wenn die Flasche länger als 30 Tage ungekühlt aufbewahrt worden ist, nicht mehr verwenden.
Wie muss ich Norvir lagern?
Norvir Weichkapseln sind bis zur Abgabe an den Patienten gekühlt bei +2° - +8° C zu lagern. Die
Kühlung durch den Patienten ist nicht erforderlich bei Aufbrauch innerhalb von 30 Tagen und Aufbewahrung unter 25° C.
Norvir Weichkapseln sollten nicht unter extremer Hitze oder Kälte (z. B. im Auto bei sehr heißem
oder kaltem Wetter oder in der Tiefkühltruhe) aufbewahrt werden.
Es ist wichtig, Norvir in der Originalflasche aufzubewahren. Es darf nicht in andere Behälter
umgefüllt werden.Wie alle anderen Arzneimittel, muss Norvir für Kinder unzugänglich und nicht
sichtbar aufbewahrt werden.
44
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/ Belgien
Abbott SA
Parc Scientifique
Rue du Bosquet, 2
B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve
Tél/Tel: + 32 10 475311
Luxembourg/Luxemburg
Abbott SA
Parc Scientifique
Rue du Bosquet, 2
B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve
Belgique/Belgien
Tél: + 32 10 475311
Danmark
Abbott Laboratories A/S
Smakkedalen 6
DK-2820 Gentofte
Tlf: + 45 39 77-00-00
Nederland
Abbott B.V.
Siriusdreef 51
NL-2132 WT Hoofddorp
Tel: + 31 (0) 23 5544400
Deutschland
Abbott GmbH & Co. KG
Max-Planck-Ring 2
Delkenheim
D-65205 Wiesbaden
Tel: + 49 (0) 6122 58-0
Norge
Abbott Norge AS
PO Box 123
Neysøyveien 4
N-1376 Billingstad
Tlf: +47 81 55 99 20
Ελλάδα
Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε.
Λεωφόρος Βουλιαγµένης 512
GR 174 56 Αλιµος, Αθήνα
Τηλ: +30 21 0 99 85 222
Österreich
Abbott Ges.m.b.H.
Perfektastraße 86
A-1230 Wien
Tel: + 43 1 89122
España
Abbott Laboratories, S.A.
c/Josefa Valcárcel, 48
E-28027 Madrid
Tel: + 34 9 1 337-5200
Portugal
Abbott Laboratórios, Lda.
Rua Cidade de Córdova, 1-A
Alfragide
P-2720-100 Amadora
Tel: + 351 21 4727100
France
Abbott France
10, rue d’Arcueil
Silic 233
F-94528 Rungis Cedex
Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00
Suomi/Finland
Abbott OY
Pihatörmä 1A/Gårdsbrinken 1A
FIN-02240 Espoo/Esbo
Puh/Tel: + 358 (0) 9 7518 4120
Ireland
Abbott Laboratories (Ireland) Ltd
4051 Kingswood Drive
Citywest Business Campus
IRL - Dublin 24, Ireland
Tel: + 353 (0) 1 451-7388
Sverige
Abbott Scandinavia AB
Gårdsvägen 8/Box 509
S-169 70/S-169 29 Solna
Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00
Ísland
PharmaNor hf.
Hörgatún 2
IS-210 Garðabær
United Kingdom
Abbott Laboratories Ltd
Abbott House
Norden Road
45
Tel: +354 535 7000
íslenskur umboðsmaður Abbott Laboratories A/S,
Smakkedalen 6, DK-2820 Gentofte, Danmörku,
Tel: + 45 39 77 00 00
Maidenhead
Berkshire SL6 4XE-UK
Tel: + 44 (0) 1628 773355
Italia
Abbott SpA
I-04010 Campoverde di Aprilia
(Latina)
Tel: + 39 06 928921
Stand der Information:
46