VL Hormone I Michael Altmann

Institut für Biochemie und Molekularbiologie
VL Hormone I
Michael Altmann
FS 2013
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Vorlesung: Hormone I
Einteilung extrazellulärer Signalmoleküle
1. 
Glanduläre Hormone werden in endokrinen Drüsen produziert, zB. in der Schilddrüse oder in der Hypophyse. Sie
werden eingeteilt in hydrophile und hydrophobe Hormone. Hydrophile Hormone binden an Transmembranrezeptoren. Zu dieser Kategorie gehören Adrenalin und Noradrenalin,
desweiteren endokrine Peptid- und Proteohormone. Zur Kategorie der hydrophoben Hormone gehören
Steroidhormone, die Schilddrüsenhormon T3 und T4, Vit. D3 und Vit. A-Derivate.
2.
Aglanduläre Hormone oder Gewebshormone werden von verstreuten Zellen in den unterschiedlichsten Geweben
produziert. Einige Gewebshormone gelangen auch über die Blutbahn an das Zielgewebe, andere wirken para- oder
autokrin. Beispiele für Gewebshormone sind Serotonin und Histamin (biogene Amine) oder gastrointestinale
Hormone (für weitere Bsp., siehe L&P, Tab. 27.1).
3. 
Zytokine sind ohne Ausnahme Peptidhormone, die von den verschiedensten Zellen produziert und sezerniert werden,
sie wirken meistens parakrin. Sie beeinflussen meist Wachstum, Proliferation und Differenzierung der Zielzellen. Als
hydrophile Stoffe binden sie an Transmembranrezeptoren und lösen Signaltransduktionsketten aus.
Die Unterscheidung zwischen Gewebshormonen und Zytokinen ist nicht immer einfach. Einteilung der Zytokine nach Funktion (Auswahl)
Wachstumsfaktoren
(Proliferation, Differenzierung)
z.B. Wachstumshormon (GH), Insulin-like-growth
factor (IGF), Erythropoietin (EPO)
Interleukine
(Immunabwehr, Entzündung)
z.B. IL-1, 2, 3, 4, 6, 7, 9
Interferone
(Virusabwehr, Proliferationshemmung))
z.B. α-, β-, χ-Interferon, IL-10
Chemokine
(Migration, Chemotaxis)
z.B. IL-8
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Hormone der schnellen Stoffwechselregulation
1. Insulin
Wege des Insulins im Körper
- Insulin ist ein wichtiges anaboles Hormon, dass bei
Überfluss an Glucose (aber auch an anderen Nährstoffen
wie Aminosäuren) von den beta-Zellen der
Langerhans schen Inseln im Pankreas ausgeschüttet
wird und ins Blut abgegeben wird.
-Nach einer kohlenhydratreichen Mahlzeit gelangt die
durch Darmzellen aufgenommene Glucose via Pfortader
zur Leber. Dort wird ein guter Teil verarbeitet (zB. zur
Glycogen-Synthese), ein Glucose-Überschuss gelangt in
den Pankreas.
- In den beta-Zellen der Langerhans schen Inseln wird
Insulin hergestellt und in Sekretgranula gespeichert (in
den alpha-Zellen wird Glucagon, in den delta-zellen
Somatostatin gespeichert). Bei Glucoseüberschuss
kommt es zur Insulin-Ausschüttung. Insulin gelangt über
die Pfortader direkt zur Leber, wo etwa 50% an
Rezeptoren an der Membran von Hepatocyten binden.
Das restliche Insulin gelangt an die peripheren Organe
(vor allem Knochenmuskeln und Fettzellen), wo es an
membranständige Rezeptoren bindet. 3
Hormone der schnellen Stoffwechselregulation
1. Insulin
Biosynthese von Insulin
-Insulin ist ein Peptidhormon aus 51 Aminosäuren bestehend,
das bei allen Tierarten vorkommt. Auch wenn es aus 2
Peptidketten (A und B) besteht, die via S-S-Brücken kovalent
miteinader gekoppelt sind, wird es aus einem einzigen
einkettigen Vorläufermolekül (1 Gen) synthetisiert.
-Nach Prozessierung des primären Transkriptes im Zellkern,
wird im Cytoplasma das Präpro-Insulin von Ribosomen
translatiert und simultan in das ER exportiert wird.
-Die Präsequenz dient als Signal für das Einschleussen der
Peptidkette in das Lumen des ERs. Dort wird sie von einer
Protease entfernt. Das Proinsulin, das bereits die kovalenten SS-Brücken des fertigen Insulins aufweisst, wandert in den
Golgi-Apparat. Dort (und zT. auch in den nachgelagerten
Speichergranulas) wird mit Hilfe einer spezifischen
Prohormon-Convertase das C-Peptid abgespalten, das bei
Ausschüttung des Insulins auch an das Blut abgegeben wird.
Das C-Peptid ist physiologisch inaktiv, kann aber zur
Bestimmung vom körpereigenen Insulin (bei Diabetes IIPatienten, denen Insulin gespritzt wird) herangezogen werden.
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1. Insulin
Mechanismus der durch Glucose induzierten
Insulinsekretion in beta-Zellen
-Überschüssige Glucose wird von den beta-Zellen
aufgenommen und wird durch Glykolyse, Citratzyklus und
oxydative Phosphorylierung verstoffwechselt. Dies führt zu
einer Steigerung des ATP/ADP-Quotienten.
-Ein ATP-abhängiger K+-Kanal schliesst sich, was zu einer
Depolarisierung im Zellinneren führt. Dies wiederum führt zur
Öffnung eines spannungsabhängigen Ca2+-Kanals
(Aussenkonz. 2.5 mM) und zum vorübergehenden Anstieg der
Ca2+-Konzentration.
-Die erhöhte Ca2+-Konzentration in der Zelle führt in einer
komplexen Reaktion (nicht gezeigt) zum Verschmelzen der
Speichergranula mit der Aussenmembran und zur Exocytose
von Insulin und C-Peptid.
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1. Insulin
Intrazelluläre Insulin-Signalübertragung
-Insulin gelangt durch das Blut an die Leber oder an die Peripherie, bindet dort an den membranständigen Insulin-Rezeptor. Mit Ausnahme
von Erythrozyten, Nieren und Darmmukosa sprechen die meisten Gewebe auf Insulin an. Der Rezeptor besteht aus zwei alpha- und zwei
beta-Ketten, die durch S-S-Brücken miteinader verbunden sind. Das Insulin bindet an die beiden alpha-Ketten des Rezeptors, die nicht in
der Membran integriert und im äusseren Teil der Membran lokalisiert sind. Im cytoplasmatischen Teil der beta-Ketten befinden sich
Tyrosin-Reste, die aufgrund von Konformationsänderungen des Rezeptors nach Bindung des Insulins autophosphoryliert (beide Ketten
gegenseitig) werden. Durch die autokatalytische Phosphorylierung wird die Bindung von intrazellulären Substraten wie IRS1,2,4 an den
Rezeptor ermöglicht, die wiederum an Tyrosinresten phosphoryliert werden. Je nach Zelltypus werden dadurch unterschiedliche
Signalkaskaden ausgelöst.
-PI3K bindet wiederum an Phosphotyrosinresten der Insulinrezeptorsubstrate und verwandelt PIP2 in PI-(3,4,5)P3, das wiederum die
beiden Proteinkinasen PDK und PKB aktiviert, die wiederum gewebespezifisch (siehe nächste Seite) die GLUT-4 Translokation auslösen.
Weitere Enzyme wie GSK3 (Glykogensynthase-kinase3) und PFK2 (Phosphofructokinase2) werden aktiviert, die Glycogen-Synthese und
Glykolyse stimulieren. In Leber und Skelettmuskel aktiviert diese Signaltransduktionskette auch die cAMP-spezifische
Phosphodieesterase-3B, wodurch der cAMP-Spiegel gesenkt wird. -Regulation der Genexpression: Als weiteres Substrat von phosphoryliertem IRS dient das Protein GRB2/SOS, das Ras aktiviert und somit
die MAPK-Kaskade auslöst.
6
1. Insulin
Biologische Wirkungen des Insulins
-Besonders ins Gewicht fällt die Wirkung des Insulins auf
Muskulatur, Fettgewebe und Leber. Insulin fördert die anabolen
(aufbauenden) Stoffwechselvorgänge wie Fettsäuresynthese und
Lipogenese (Leber und Fettgewebe), Glykogen-Synthese (Leber
und Muskel), aber auch Proteinsynthese und die dazu erforderliche
Glykolyse zur ATP-Gewinnung (Leber und Muskel).
-Die bekannteste Wirkung von Insulin ist die gesteigerte Aufnahme
von Glucose in Muskel- und Fettzellen (GLUT-4; siehe unten).
-Die Leber verfügt nicht über ein insulinabhängig induzierbares
Glucose-Transportsystem. Sie besitzt allerdings den
Glucosetransporter GLUT-2, der einen sehr hohen Km-Wert für die
Glucose-Aufnahme besitzt und somit auch eine gesteigerte
Aufnahmegeschwindigkeit von Glucose bei sehr hohen
Konzentrationen ermöglicht (dieser Vorgang wird auch als Teil des
„Glucose-Sensors bezeichnet). GLUT-2 findet sich auch in der
Membran der beta-Zellen des Pankreas.
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1. Insulin
Molekulare Wirkungen des Insulins
-Die molekularen Stoffwechselwirkungen von Insulin sind je
nach Zielgewebe sehr vielfältig. Man unterscheidet vor allem
schnelle und langsame Wirkungen (für weitere Details, siehe
L&P Tab. 29.2).
-Bei Aktivierung durch Insulin findet in den Plasmamembranen
von Fett- und Muskelzellen eine vermehrte Einlagerung von
GLUT-4 statt, wodurch eine vermehrte Glucose-Aufnahme
ermöglicht wird (Steigerung von Vmax bei konst. Km).
GLUT-4 liegt bereits in Abwesenheit von Insulin synthetisiert
in Vesikeln im Zellinneren vor, sodass eine schnelle
Mobilisierung durch Einlagerung in die Membran stattfinden
kann.
-Weitere schnelle Wirkungen des Insulins:
•Aktivierung der cAMP-spezifischen Phosphodiesterase ->
cAMP sinkt;
•Aktivierung der Glycogen-Synthese;
•Steigerung des Aminosäuretransportes in Muskelzellen;
•Induktion der Lipoprotein-Lipase (siehe weiter unten).
-Langsame Wirkungen: Gesteigerte Expression der Enzyme der
Glycolyse, Hemmung der Expression der Gene der
Gluconeogenese.
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2. Glukagon (Struktur)
Glucagon (griech. „der Glucosebringer )
-Hauptfunktion des Glucagons ist es, auch zwischen
den Mahlzeiten für einen ausreichenden
Blutglucosespiegel zu sorgen (etwa 5 mM oder
80-120 mg/dl), es ist ein Antagonist des Insulins.
-Für diese Aufgabe ist vornehmlich die Leber
zuständig (Glykogenspeicher), entsprechend befinden
sich die Rezeptoren für Glucagon auch an der
Membran der Hepatocyten.
-Glucagon besteht aus einer einzigen Kette von 29
Aminosäuren. Es wird in den alpha-Zellen der
Langerhans schen Inseln des Pankreas synthetisiert. -Wie alle Peptidhormone wird auch Glucagon als
Vorläuferpeptid „Präpro-Glukagon synthetisiert und
anschliessend in Granula gespeichert, bis es bei
Abfall der Glucosekonzentration in das Blut sekretiert
wird.
- Glucagon wird aus einer Protein-Vorstufe
synthetisiert, aus der in den pankreatischen alphaZellen auch GRPP (glucagon-related polypeptide)
und ein C-terminales Fragment produziert werden. - Die gleiche Protein-Vorstufe wird in
neuroendokrinen Zellen des Dünndarms auch
synthetisiert, aber durch Konvertasen (Proteasen) zu
anderen Peptiden wie Glicentin, GLP-1, GLP-2
(glucagon-like peptide) und IP-2 (inhibitorisches
Peptid) prozessiert. Interessanterweise wirkt GLP-1
antagonistisch zu Glucagon (senkt den Blutspiegel
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durch Stimulation der Insulinsekretion).
2. Glukagon (Wirkung)
- Gehemmt werden durch Glucagon: Glycogensynthese und
Glykolyse, stimuliert Glykogenolyse und Gluconeogenese.
-Der Glucagon-Rezeptor ist ein transmembranäres Protein, das
vor allem in den Membranen von Leberzellen anzutreffen ist.
Bei Aktivierung durch Glucagon wird ein intrazelluläres GProtein (Gs) aktiviert, das die Adenylatcyclase aktiviert und
einen erhöhten cAMP-Spiegel auslöst. Dies führt zur
Aktivierung der Proteinkinase A, die wiederum durch
Phosphorylierung direkt oder indirekt zahlreiche Enzyme (oft
Schlüsselenzyme) in ihrer Aktivität beeinflusst (schnelle
Wirkung). - Proteinkinase A steuert durch Phosphorylierung von
Transkriptionsfaktoren wie CRE-bindendem Protein (CREB)
die Menge an Enzymen verschiedener Stoffwechselwege
(langsame Wirkung).
- Zusätzlich fördert Glucagon in der Leber die Lypolyse durch
Hemmung von AcetylCoA-Carboxylase. Vermehrt gelangen
Fettsäuren in die mitochondrielle Matrix, wo durch betaOxidation, Citratzyklus und oxydative Phosphorylierung ATP
produziert wird. Bei länger anhaltendem Fasten werden
Ketoverbindungen (beta-Hydroxybutyrat und Acetoacetat)
hergestellt und anderen Organen für die Energiegewinnung zur
Verfügung gestellt.
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3. Adrenalin
Wege des Adrenalins im Körper
-Adrenalin ist das wichtigste Stresshormon, das bei Alarmbereitschaft
aber auch bei körperlicher Arbeit ausgeschüttet wird. Bei einigen
Spezies wird vornehmlich die Vorstufe Noradrenalin produziert und
ausgeschüttet. Adrenalin und Noradrenalin werden als Katecholamine
bezeichnet.
-Der Sekretionsreiz für Adrenalin ist eine Ausschüttung präganglionärer
Neurone (nervale Reize; vor allem durch Acetylcholin vermittelt), die
vom ZNS (über das Rückenmark) an das Nebennierenmark
weitergeleitet werden.
-Die arterielle Versorgung der NN erfolgt über drei grössere Arterien.
Kapillaren schlängeln sich von der Nebenniere-Rinde zum Mark und
bilden dort ein Geflecht aus Sinusoiden. So kann das in der NN-Rinde
produzierte Cortisol einen unmittelbaren Einfluss auf die adrenalinproduzierenden Zellen ausüben. -Neben Adrenalin wird auch Noradrenalin (Vorstufe) in Sekretgranula
gespeichert und sekretiert. 11
3. Adrenalin
Biosynthese der Catecholamine
-Die Enzyme finden sich sowohl in den adrenergen postganglionären
Nervenendigungen wie auch in den Zellen des NN-Marks.
-Katecholamine sind Derivate der Aminosäuren Phenylalanin und
Tyrosin. -Zusammengefasst kann man den Syntheseweg als das Ergebnis von 3
Hydroxylierungen (Phenylalanin -> Tyrosin; Tyrosin -> Dopa; Dopamin
-> Noradrenalin), einer Decarboxylierung (Dopa -> Dopamin) und einer
Methylierung (Noradrenalin -> Adrenalin) ansehen.
•Die 3 Hydroxylierungsreaktionen werden von sog. Monooxygenasen
katalysiert, die NADPH und O2 als Kosubstrate brauchen.
•Die aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase zeigt eine breite
Spezifität für aromatische Aminosäuren. Sie ist auch an der Synthese
anderer biogener Amine wie zB. Histamin und Serotonin beteiligt.
•Für die N-Methylierung von Noradrenalin zu Adrenalin wird SAM (SAdenosylmethionin) als Methyl-Donor gebraucht.
-Abbau: Vor allem in der Leber mittels Methylierung (Catecol-OMethyltransferase) und oxydativer Desaminierung (Monoaminooxidase /
MAO). Es gibt zwei MAO-Isoenzyme:
Typ A: kommt im ZNS vor, baut Noradrenalin ab;
Typ B: findet man vornehmlich in der Leber und im Gehirn, baut zB.
Dopamin ab.
- MAO-Hemmstoffe finden Anwendung in der Psychiatrie oder auch bei
der Behandlung des Morbus-Parkinson.
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3. Adrenalin
Wirkungen des Adrenalins auf die Blutgefässe
-Adrenalin ist ein hydrophiles Hormon und wirkt somit über
membranständige Rezeptoren. Adrenalin wirkt auf sehr verschiedene
Organe und Zelltypen (siehe Abb.).
-Man unterscheidet grundsätzlich alpha- und beta-Rezeptoren. Für
beide Rezeptorenarten gibt es Subtypen: alpha1-, alpha2-, beta1-,
beta2-, beta3-Rezeptoren. Die verschiedenen Rezeptoren befinden sich
in unterschiedlichen Zielgeweben. Rezeptor-Typus und intrazelluläres Signalmolekül
alpha1Rezeptor
InsP3/
DAG; Ca2+
alpha2Rezeptor
cAMPSenkung
beta1/2/3Rezeptor
cAMPSteigerung
Wirkungen
Deren Wirkungsweise ist sehr unterschiedlich, sogar antagonistisch
wie im Fall des alpha1-Rezeptors (wirkt vasokonstriktorisch) und des
beta2-Rezeptors (wirkt vasodilatatorisch).
•Herz (beta1-Rezeptor): frequenzsteigend, höhere Kontraktionskraft;
Anwendung: beta-Blocker als kompetitive Inhibitoren.
•Bronchialmuskulatur (beta2-Rezeptor): dilatatorisch (antiasthmatisch.)
•Blutgefässe: (alpha1-): vasokonstriktorisch (Haut; Darm); (beta2Rezeptor): vasodilatatorisch (->stärkere Durchblutung; zB. Muskel).
•Stoffwechselwirkungen: Fettgewebe -> Lypolyse; Leber und Muskel 13
-> Glykogenabbau, in der Leber zusätzlich Gluconeogenese
3. Adrenalin
Molekularer Mechanismus am Bsp. der Glycogen-Phosphorylase
-Der aktivierte Adrenalin-Rezeptor (beta-Typus) aktiviert ein heterotrimäres G-Protein,
cAMP steigt.
-Proteinkinase A aktiviert indirekt (über eine Phosphorylase-Kinase) die GlycogenPhosphorylase durch Phosphorylierung.
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Insulin versus Adrenalin
Metabolische Aktivitäten der Fettzelle
-Insulin induziert die Biosynthese der Lipoproteinlipase und
stimuliert die Glucoseaufnahme, was zur vermehrten
Triacylglycerin-Biosynthese führt.
-Katecholamine (beim Menschen vor allem Adrenalin)
steigern die cAMP-Konzentration und aktivieren die
Proteinkinase A, die durch Phosphorylierung die
Triacylglycerin-Lipase aktiviert (deshalb auch der Name
hormonsensitive Lipase). -Dadurch wird der Triacylglycerin-Abbau in Fettsäuren und
Glycerin eingeleitet.
-Insulin wirkt dem TG-Abbau entgegen, indem es die
cAMP-Phosphodiesterase aktiviert und somit (indirekt) die
TG-Lipase inaktiviert.
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