Geburt der Endokrinologie normal A. A. Berthold (1849) * kastrierte junge Hähne, entwickelten schmale Kämme, kleine Kehllappen, hatten kein Interesse an Hühnern, kein Interesse am kämpfen, schwaches Krähen * Hoden in die Bauchhöhle zurücktransplantiert, Entwicklung eines normalen Hahnenkamms, auffällige Kehllappen, normales männliches Verhalten und normaler Hahnenschrei Folgerung: Hoden setzen einen Stoff frei, der durch das Blut transportiert wird beide Hoden entfernt kastriert ein Hoden zurück in die Bauchhöhle Hormone vom griechischen hormon, erwecken englische Physiologen W.H. Bayliss und E.H. Starling (1902) * an der Frage interessiert, wie der Pankreas (Bauchspeicheldrüse) seinen „Saft“ zur richtigen Zeit in den Dünndarm ausschüttet * Hypothese: saurer Nahrungsbrei induziert einen „nervösen“ Reflex, der den Pankreas aktiviert * entsprechende Dünndarmschleife wurde vollständig denerviert, aber Gefäßversorgung intakt belassen * trotz fehlender nervöser Versorgung schüttete Pankreas seine Enzyme aus 1. Folgerung: Ein chemischer Botenstoff muss in das Gefäßsystem freigesetzt werden (Säure selbst im Blut ist unwirksam!). Versuch: Extrakt der Darm-Mucosa (Schleimschicht) in das Blutgefäß injiziert, löst entsprechende Pankreassaft Ausschüttung aus. SEKRETIN Beide Forscher schlugen für solche Transmitter (Botenstoffe), die in das Blutgefäßsystem ausgeschüttet werden, den Namen HORMON vor. Damit war ein neues Forschungsgebiet geboren: Die ENDOKRINOLOGIE Hormone * aus endokrinen Drüsen immer direkt in die Blutbahn oder in die Hämolymphe freigesetzt. * wirken in kleinsten Mengen (10-8 bis 10-12 M) * Zielgewebe oder Zielzellen besitzen Rezeptormoleküle * Hormone können zu 4 Stoffklassen gehören: * AMINE: Adrenalin, Noradrenalin, Schilddrüsenhormon (Thyroidhormon) * EICOSENOIDE: Prostaglandine, Leukotriene, hergestellt aus Arachidonsäure * STEROIDE: Testosteron, Östrogen, aus Cholesterin synthetisiert * PEPTIDE: z.B. Insulin, stellen die meisten Hormone * Hormone wirken über grosse Distanzen, und wirken über lange Zeiträume (Minuten, Stunden, Tage, Wochen bis Monate) * Hormone sind die wichtigsten Stoffwechselregulatoren * Hormonsystem eng und untrennbar mit dem Nervensystem verbunden (Nervensystem kann als das bedeutendste endokrine Organ angesehen werden) Endokrines System der Wirbeltiere Hypothalamus und Hypophyse Schilddrüse mit Nebenschilddrüse Verdauungstrakt Bauchspeicheldrüse (Langerhanssche Inseln) Nebenniere (Rinde und Mark) Gonaden: Eierstock (Ovar) Hoden (Testis) Hormonwirkung * lipophile Hormone (z.B. Steroide) gehen direkt durch die Membran und binden an intrazelluläre Rezeptoren (Rezeptor-Hormon-Komplex), die dann zum Zellkern wandern und dort als Transkriptionsfaktoren die Expression von Genen regulieren (dauernde morphologische Veränderungen, z.B. sekundäre Geschlechtsmerkmale) - z.B. nach Ecdyson-Gabe: Nachweis von mRNA - z.B. nach Androgen-Gabe: Bildung von Myofibrillen („Doping“) * andere, nicht-lipophile Hormone besitzen spezielle Rezeptormoleküle, die zu den G-Protein-Rezeptoren gehören (7 Transmembrandomänen, deshalb auch 7TMD-Rezeptoren) - lösen intrazelluläre Signalkaskade aus - Bildung eines intrazellulären Botenstoffs (second messenger) - Aktivierung intrazellulärer Regulatormoleküle (z.B. Proteinkinasen) * Hormonwirkung ist kontrolliert durch Regelkreise - in den allermeisten Fällen negative Rückkopplung (negative feedback) Endokrines Gewebe Hormon A - + Signal von Gewebe B Gewebe B Wirkung von lipophilen Hormonen (z.B. Steroidhormone) 1) lipophiles Hormon diffundiert durch Zellmembran 2) Bindung an Rezeptor im Zytoplasma/Nukleus 3) Rezeptor-Hormon-Komplex bindet an spezifische DNA-Region 4) Aktivierung/Hemmung bestimmter Gene PB: plasmatisches Bindungsprotein, H: Hormon, R: Rezeptor, TF: Transkriptionsfaktor, PP: Protein, das proximalen Promoter bindet Wirkung nicht lipophiler Hormone Hormonmolekül Hormon löst in der Zelle eine Signalkaskade aus * Bildung eines sekundären Botenstoffs (z.B. cAMP) * Aktivierung von Proteinkinasen * Phosphorylierungsreaktionen * Regulation vieler Zellfunktionen bis zur Expression neuer Gene aussen Hormonrezeptor in der Zellmembran (ein G-Protein) Adenylatcyklase Plasmamembran Cytosol Proteinkinase ganz verschiedene Zellfunktionen Genexpression Hormon Hormonrezeptor Plasmamembran Adenylylcyclase G-Protein ATP cAMP cAMP Response Element Binding Proteine Nukleus (Zellkern) DNA cAMP Response Element Struktur und Funktionsweise von membranassoziierten Hormonrezeptoren - bestehen aus einer bis mehreren verschiedenen Untereinheiten (z.B. α-, β-Untereinheit) - bestehen in der Regel aus: * einem extrazellulären Anteil: bindet das Hormon * einem transmembranösen Anteil: bildet die «Verankerung» des Rezeptors * einem intrazellulären Anteil: enthält die Effektordomäne und interagiert mit dem second messenger-System - verschiedene Hormone können über das gleiche second messenger-System wirken, bzw. ein Hormon-Rezeptorkomplex kann verschiedene second messengers aktivieren - die membranassoziierten Rezeptoren lösen eine Reihe unterschiedlicher Reaktionen aus: * Aktivierung oder Hemmung von Enzymen * Regulation intrazellulärer Transportprozesse * Aktivierung von Membrantransportprozessen * Regulation der Genexpression Endokrines System des Menschen: Organe der Hormonproduktion Zirbeldrüse Hypothalamus Hypophyse Schilddrüse mit Nebenschilddrüse Thymusdrüse Nebenniere (Rinde und Mark) Bauchspeicheldrüse (mit Langerhansschen Inseln) Eierstock (Ovar) Hoden (Testis) Adenohypophyse (Vorderlappen) Neurohypophyse (Hinterlappen) Endokrines System der Wirbeltiere Hypothalamus und Hypophyse (oberstes Hormonzentrum) Hypophyse zweigeteilt in * Neurohypophyse: Vasopressin (auch ADH, antidiuretisches Hormon, Osmoregulation, Wasserhaushalt) Oxytocin (Aktivierung der Uterusmuskulatur, Abgabe von Milch aus der Brustdrüse) - bei Geburtsbeginn wird Cervix des Uterus gestreckt, dadurch sensorische Impulse zum Hypothalamus und Freisetzung von Oxytocin, Beginn und Einleitung der Wehen, Wirkung auf Brustdrüse - beim Stillen sensorische Rückmeldungen von der Brustwarze durch Saugen, dadurch Freisetzung von Oxytocin, glatte Muskeln um die Milchdrüsenkanäle kontrahiert * Adenohypophyse: 7 Peptidhormone direkte Wirkung auf die Zielgewebe: - Wachstumshormon (GH, growth hormone), Somatotropin (Defizit: Zwergenwachstum; Überfunktion: Riesenwachstum; beim Erwachsenen (Akromegalie), Regulation des Fettstoffwechsels - Prolactin (PL) (Titer hoch so lange gestillt wird) - Melanocytenstimulierendes Hormon (MSH) Stimulierung der Freisetzung von Hormonen in den Zielgeweben - Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) - Gonadotropine Luteinisierendes Hormon (LH) Follikelstimulierendes Hormon (FSH) - Adrenocorticotropes Hormon (ACTH) Reize vom ZNS Synapsen (Kontaktstellen) von Neuronen Zellkörper Hypothalamus Hypophyse Synthese von Hormonen und Verpackung in Vesikel Hypothalamus Neurosekretorische Neurone Optisches Chiasma Neurosekretorische Bahn Axonaler Transport Sekretorische Zellen Kapillare Arterie Freisetzungs Hormone Freisetzung von Hormonen in die Kapillare Neurohypophyse Neurohämalorgan Adenohypophyse Kapillare Wachstumsh. Prolaktin Thyrotropin Follikelstimul. H. Luteinisierend. H. Adrenokortikotropin Arterie Vene Antidiuretisches H. Oxytocin Zielorgan Melanocytenstimulierendes H. Hypophyse steht unter der Kontrolle von neurosekretorischen Zellen des Hypothalamus Hypothalamus * schickt Axone zum Hypophysenhinterlappen (Neurohypophyse), von da aus Hormone ins Blut * Zellen des Hypothalamus setzen Peptide frei, die über Blutkapillaren zum Hypophysenvorderlappen (Adenohypophyse) wandern, dort die Freisetzung regulieren, und RELEASING HORMONE genannt werden (davon 4 die Abgabe stimulierend, 3 die Abgabe hemmend) z.B. Somatostatin: Growth Hormone Inhibiting Factor Diese endokrinen Zellen des Hypothalamus stehen unter dem Einfluss von neuroendokrinen Reflexen: Körpertemperatur, Osmoregulation, Fortpflanzungszyklen Nebennierenrinde (stimuliert durch ACTH der Hypophyse) * Mineralcorticoide (ALDOSTERON: Reabsorption von Natrium und Chlorid in der Niere) * Glucocorticoide (CORTISON, die Vorstufe von CORTISOL; CORTICOSTERON; 11-DESOXYCORTICOSTERON) - Mobilisierung von Aminosäure und Glucose (Wirkung auf die Leber, GLUCONEOGENESE, Erhöhung des Blutzuckerspiegels, Hyperglykämie) Nebennierenmark (stammen von Zellen der Neuralleiste, neural crest cells) * chromaffine Zellen, die durch präganglionäre Fasern des Sympathikus aktiviert werden, Freisetzung von CATECHOLAMINEN - ADRENALIN („fight or flight“; Mobilisierung von Glucose (Abbau von Glykogen), Erhöhung der Herzschlagfrequenz, Steigerung des Blutdrucks (Kontraktion der glatten Gefässmuskulatur) - NORADRENALIN (α-adrenerge Rezeptoren) (u.a. Regelung der Aufmerksamkeit) Nebennierenmark Nebennierenrinde Blutversorgung der Nebenniere Kontrolle des Blutzuckerspiegels (Bauchspeicheldrüse, Pankreas) β-Zellen der Langerhanschen Inseln im Pankreas: Insulin * durch hohen Blutzuckerspiegel wird Insulin freigesetzt * ebenfalls aktiviert durch Glucagon, Adrenalin, GIP (gastric inhibitory peptide), erhöhte Aminosäurespiegel * Erhöhung der Permeabilität der Zellmembran für Glucose * Bildung von Glykogen in der Leber hoch Homöostase:Regulation des Blutzuckerspiegels niedrig α-Zellen der Langerhansschen Inseln im Pankreas: Glucagon * aktiviert durch niedrigen Blutzuckerspiegel, dadurch Gluconeogenese (Bildung von freier Glucose aus Glykogen bei Insulinmangel: Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) Hyperglykämie (und Glykosurie, Glucose im Urin) Schilddrüsenhormone TRH (Thyreotropin releasing Hormon), stimuliert TSH (Thyroidea stimulierendes Hormon), reguliert Freisetzung von Schilddrüsenhormon * THYROXIN (T4) * 3,5,3‘ – TRIIODTHYRONIN (T3) - Wirkung auf Leber, Niere, Herz, Skelettmuskulatur und Nervensystem aktiviert Zellatmung, Sauerstoffverbrauch, Stoffwechsel, Thermoregulation - in Zusammenwirkung mit Wachstumshormon (GH, growth hormone) wird Proteinsynthese stimuliert * Metamorphose der Amphibien (ohne Thyroxin und Trijodthyronin keine Metamorphose Kaulquappe zu Frosch) Schilddrüsenunterfunktion (Thyroxin vermindert) * körperliche und mentale Behinderung (früher unkorrekt als Kretinismus bezeichnet) * Kropfbildung bei Iodmangel (mangelnde Produktion von Hormon, Schilddrüsengewebe erfährt keine hemmende Rückkopplung, unkontrolliertes Wachstum des Drüsengewebes) Schilddrüsenüberfunktion (Thyroxin erhöht) * Basedov, Grave‘s Krankheit (Hyperaktiv, Hitzewallungen, schwitzen, hohe Stoffwechselrate) Nebenschilddrüsenhormon PARATHORMON (Antagonist zu Calcitonin, Calcium aus Knochen bei Calciummangel) CALCITONIN (hemmt Calcium-Abgabe aus Knochen, aktiviert durch Hyperkalzämie) Thyreotropin Releasing Hormon Thyreotropin oder Thyroidea Stimulierendes Hormon Trijodthyronin und Thyroxin Metamorphose der Amphibien Thyroxin (T4) Hemimetabole Insekten Häutung der Insekten Holometabole Insekten Häutung Häutung und Verpuppung Metamorphose Adultes Tier (Imago) Häutungshormon (Ecdyson) Juvenilhormon Schlüpfhormon Larve (Raupe) Puppe Imago (erwachsenes Insekt) Sexualhormone männlich: TESTOSTERON * Reifung der Spermien * primäre Geschlechtsorgane * sekundäre Geschlechtsmerkmale (Haarwuchs, Wachstum der Larynx führt zu Stimmbruch, Muskelwachstum) (auch: Löwenmähne, Hahnenkamm, Bart, Vogelgesang, Federkleid) auch Frauen produzieren im Ovar und in der Nebenniere geringe Mengen Testosteron weiblich: ÖSTROGENE (Östradiol, Östron,Östriol) * stimulieren Eireifung und Wachstum von Blutgefässsen im Endometrium (Auskleidung des Uterus) * Primäre Geschlechtsorgane (auch Uteruswachstum) * sekundäre Geschlechtsmerkmale (Brustdrüsen, Fettdepots) Kontrolle durch FSH (Follikel stimulierendes Hormon) und LH (luteinisierendes Hormon, oder beim Mann auch ICSH, interstitial cell stimulating hormone genannt) Adolf Frederick Johann Butenandt Geboren am 24. März 1903 in Bremerhaven Gestorben am 18. Januar 1995 in München Im Juli 1929 gelang dem bis dahin völlig unbekannten jungen Wissenschaftler Adolf Butenandt die Kristallisation des Follikelhormons Östron, das er in Anlehnung an das ölige Vorprodukt des Schering-Konzerns als Progynon bezeichnete. 1931 folgte die Kristallisation des Androsteron, eines nahen Verwandten des männlichen Sexualhormons Testosteron. Ein Jahr später glückte Butenandt die Strukturermittlung des Östrons und des Androsterons. Butenandt war tief in den Nationalsozialismus verstrickt und ein glühender Anhänger dieser Ideologie. “ Er wurde zu einem führenden Technokraten der NS-Diktatur und errang eine Spitzenstellung, wie sie ein Wissenschaftler nur selten erreichen konnte. Im Gegensatz zu den plumpen rassistischen und pangermanistischen Vorstellungswelten der NS-Ideologen war er überdurchschnittlich intelligent und effizient. Ohne das Engagement Butenandts und seinesgleichen wäre das "Dritte Reich" niemals zum völkermörderischen Griff nach der Weltmacht fähig gewesen“. (A. Ebbinghaus und K.H. Roth aus www.stiftung-sozialgeschichte.de) Säugerhoden * in Samenkanälchen (Epitheliale Wand) durch FSH Stimulation SPERMATOGENESE in Sertoli-Zellen, dadurch Bildung von Inhibin (negative Rückkoplung auf Hypothalmus und Hypophyse. * in den interstitiellen oder Leydigschen Zwischenzellen kommt es durch LH (ICSH) Einfluss zur Synthese von Testosteron (Dihydrotestosteron) (ICSH) - dadurch sekundäre männliche Geschlechtsmerkmale Weibliche Sexualhormone FSH, Follikel stimulierendes Hormon LHRH, Luteinisierendes Hormon Releasing Hormon (Gelbkörper) Ovar: * bis zu 400 000 Primärfollikel (Eizelle mit Hülle) * FSH stimuliert Follikelwachstum (incl. Follikelsaum, Sekundärfollikel) * dann Tertiärfollikel mit Produktion eigener Hormone (Östrogene), * Graaf-oder sprungreifer Follikel platzt, „Hormonstoß“, Eisprung * Rest des Follikels wird Gelbkörper, und setzt Progesteron frei * Wirkung auf Uterusschleimhaut, Einnistung des Ei (Schwangerschaft) oder Abbau (Menstruation) “Sex” im Gehirn Präoptischer Nucleus im Rattengehirn Geschlechtsdimorphismus (SDN, sexual dimorphic nucleus) Strukturen des menschlichen Gehirns für die Volumenunterschiede berichtet sind bed nuclei of the stria terminalis third interstitial nucleus of the anterior hypothalamus differs in homosexual versus heterosexual male suprachiasmatic nucleus Menstruationszyklus (Primaten): - alle 28 Tage (also etwa 13 mal im Jahr fruchtbare Periode) - mit Regelblutung - nur im geringen Masse beeinflussbar (Reisen, stark emotionales Erlebnis usw.) - Synchronisation in Gemeinschaft - keine oder nur geringe Verhaltensänderungen (kann individuell stark variieren) Östruszyklus (Nichtprimaten) * sehr starke Variationen von 1 mal im Jahr bis viele Male pro Jahr * keine Regelblutung * durch äussere Faktoren beeinflussbar (z.B. Jahreszeiten) * bei Ovulation deutliche Verhaltensänderungen gegenüber dem Geschlechtspartner („heiss“, „rauschig“, „läufig“, „rollig“......) * oft mit morphologischen Veränderungen der Vagina, bzw. Aussonderung besonderer Sekrete Besonderheit: Reflexovulation bei Frettchen, Kaninchen, Ratten, Katzen Ovulation wird ausgelöst durch mechanische Berührungen während der Kopulation Eisprung Eireifungsphase Gelbkörperphase Gelbkörper Follikel Befruchtung Östrogene Wachstumsphase Choriogonadotropin Progesterone Sekretionsphase Östrogene Menstruation Progesteron Zeit (Tage) GnRH im Hypothalamus (Gonadotropin Releasing Hormon, alle 3h gepulste Freisetzung) Hypothalamus Luteinisierendes (Gelbkörper) Hormon HVL, Hypophysenvorderlappen FSH Eierstock (Ovar) Eireifungsphase Gelbkörperphase Sekretionsphase Wachstumsphase GebärmutterSchleimhaut LH Prolactin Muttermund Muttermundweite Spinnbarkeit Viskosität (Zähigkeit) Schleim aus Muttermund Ovar Östradiol Menge Farnkrautkristallphänomen Progesteron Menstruation Zellen der Scheidenschleimhaut Regelblutung Eisprung (Ovulation) Tage vor bzw. nach Eisprung Körpertemperatur Eisprung (Ovulation) Schwangerschaft und Geburt * Gelbkörper wird erhalten und sondert dauernd Progesteron ab, was bis zum Eireifungsphase Gelbkörperphase 5. Schwangerschaftsmonat die Uterussxhleimhaut als „Eibett“ unterhält * Danach übernehmen die Hormone der Placenta („Mutterkuchen“) diese Aufgabe (Progesteron und Östradiol). (Förderung des Wachstums des Uterus, Wachstum der Brustdrüsen aber Hemmung der Milchsekretion) Gelbkörper * gegen Ende Follikel der Schwangerschaft Bildung von Human Chorionic Growth Hormone regt starkes Wachstum der Brustdrüse an, Einfluss auf Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel, vermehrte Hormonproduktion durch die Hypophyse * Am Ende der Schwangerschaft fällt Hormonproduktion der Placenta stark ab, dadurch Einleitung der Wehen (Uteruskontraktionen) und Geburt * Hemmung derWachstumsphase Freisetzung vonSekretionsphase Prolaktin fällt weg und plötzlicher Hormonpeak von Prolaktin sorgt für Milchsekretion Eisprung Milchdrüse Fettschicht Brustwarze Prolaktin Progesterone Östrogene Choriogonadotropin Befruchtung Östrogene Menstruation Progesteron Zeit (Tage) Menstruationszyklus: * Primaten, alle 28 Tage (also etwa 13 mal im Jahr fruchtbare Periode) - mit Regelblutung - nur im geringen Masse beeinflussbar (Reisen, stark emotionales Erlebnis usw.) - Synchronisation in Gemeinschaft - keine oder nur geringe Verhaltensänderungen (kann individuell stark variieren) Östruszyklus (Nichtprimaten) * sehr starke Variationen von 1 mal im Jahr bis viele Male pro Jahr * keine Regelblutung * durch äussere Faktoren beeinflussbar (z.B. Jahreszeiten) * bei Ovulation deutliche Verhaltensänderungen gegenüber dem Geschlechtspartner („heiss“, „rauschig“, „läufig“, „rollig“......) * oft mit morphologischen Veränderungen der Vagina, bzw. Aussonderung besonderer Sekrete Besonderheit: Reflexovulation bei Frettchen, Kaninchen, Ratten, Katzen, Kamele Ovulation wird ausgelöst durch mechanische Berührungen während der Kopulation mechanische Cervixreizung Viertägiger Östruszyklus bei der Laborratte bei Befruchtung bleibt Gelbkörper aktiv wegen Sekretion placentaler Gonadotropine nach Einnistung eines Ei. Geschlechtsentwicklung * Androgene im Embryo vorhanden, männlich Wolff‘scher Gang erhalten, Müller‘scher Gang rückgebildet * Androgene im Embryo abwesend, weiblich Müller‘scher Gang erhalten, Wolff‘scher Gang rückgebildet XX XY TDF (Testes Determinierender Faktor) (Humanes Choriongonadotropin) Wolffschen Gänge entwickeln sich unter dem Einfluß von Testosteron zu Samenleiter, Samenbläschen, Prostata. Die Vorläufer der weiblichen Ausführungsgänge werden durch ein Hormon unterdrückt. Anwesenheit von Testosteron: Ausprägung männlicher Typ Die Müllerischen Gänge, die Vorläufer von Tuben, Uterus und oberer Teil der Vagina entwickeln sich unter dem Einfluß von Östradiol. Östradiol wird vom Ovar gebildet. Die Wolffschen Gänge degenerieren durch die Abwesenheit von Testosteron. Abwesenheit von Testosteron: Ausprägung weiblicher Typ Entwicklung der äusseren Genitalia Pheromone * werden im Gegensatz zu den Hormonen in das Aussenmedium (Luft, Wasser) abgegeben * dienen der Fortpflanzung (Sexuallockstoffe wie Bombykol beim Seidenspinner) * dienen der Erkennung (soziale Insekten wie Ameisen und Bienen) (Spurlegen, Kolonialduft, Individualerkennung) * Chemische Kommunikation auch bei marinen Evertebraten (Hummer) System Herzmuskel * ADRENALIN stimuliert sowohl Schlagfrequenz und Kontraktionsamplitude (Sympathikus) * ACETYLCHOLIN genau entgegengesetzte Wirkung (Parasympathikus) * Adrenalin (β-adrenerge Rezeptor) erhöht cAMP-Spiegel und erniedrigt cGMP-Spiegel (Steigerung der Herzkraft, der Herzfrequenz und der Leitungsgeschwindigkeit von Schrittmacherzentren) * Acetylcholin (mACh-Rezeptoren) erhöht cGMP-Spiegel und erniedrigt cAMP-Spiegel (Erniedrigung der Herzfrequenz und der Leitungsgeschwindigkeit von Schrittmacherzentren) * cAMP und cGMP haben gegensätzliche Wirkung auf die Signalketten im Herzmuskel * cGMP benötigt Ca2+, da das Enzym GC (Guanylatzyklase) nur mit Ca2+ aktiviert werden kann * auf die cAMP bildende AC (Adenylatzyklase) hat Ca2+ unterschiedliche Wirkung: - niedrige Konzentration: AC aktiviert - hohe Konzentration oder nicht vorhanden: AC gehemmt * Optimum der Ca2+ - Konzentration für AC-Aktivierung niedriger als für GC * Durch Calcium ist also eine Feinregulierung von Signalketten möglich