Risiko einer aktiven TB nach positivem IGRA, Indikation und
Werbung
Risiko einer aktiven TB nach positivem IGRA, Indikation und Durchführung der Chemoprävention PD Dr. Roland Diel, MPH 1. Symposium zu Gesundheitsrisiken in Pflegeberufen UKE, 26. Mai 2010 Verlauf der latenten TB-Infektion (abgeleitet von Mantoux-Ergebnissen) keine Infektion Kontakt „clearence“? Infektion (LTBI) Tuberkulin-Hauttest Chemoprävention keine Erkrankung (90%) Erhöhtes Risiko bei Immunsuppression Früh (5%) Erkrankung (10%) IGRA? Spät (5%) TB-Infektion, Immunität und Latenz CD4/CD8 T Cells Antigens and TLR agonists MTB surviving in a non-replicating stage: DNA revealed by in situ RT-PCR represent ”latent” bacteria Chemokines Warum präventive Chemotherapie? TB Infektiöse TB Präventive Therapie Behandlung (4-fach) Latente TB Exposition Population Therapie der latenten MTB-Infektion • Terminologie – Therapie der LTBI – Chemoprävention – Präventive Chemotherapie Begründung – Individuelles Risiko der Entwicklung einer aktiven TB reduzieren – Den Pool infizierter Personen mit einem TBRisiko verkleinern Wie viel Isoniazid ist nötig für die Prävention der Tuberkulose? Längere Therapiedauer korrespondiert mit geringeren TB-Raten bei denjenigen, die 0-9 Monate INH einnahmen. Kein Extragewinn an Schutz bei denjenigen, die mehr als 9 Monate INH einnahmen. Comstock GW, Int J Tuberc Lung Dis 1999;3:847-50 Wirksamkeit der 300 mg Isoniazid (INH)-Chemoprävention bei fibrotischen Läsionen separiert nach Therapiedauer 5-Jahres Tb-Inzidenz/ 1000 Pat.-Jahre Plazebo 3 Monate 6 Monate 1 Jahr 25 21 20 15 16 15 14 12 11 9 10 9 7 5 5 4 5 4 4 2 1 0 alle Teilnehmer (n=27.830) adhärente Teilnehmer* (n=21.635) *Einnahme von ≥80% der verordneten Medikamentenmenge Mod. nach Bull WHO 1982; 60:555-564 radiol. Residuen <2cm² (n=18.663) radiol. Residuen >2cm² (n=8.428) „Hepatitis“-Risiko bei INH-Chemoprävention 4,0-4,1% 50-64 Jahre 2,3-3,2% 35-49 Jahre 1,0-2,3% 20-34 Jahre 0,1-0,6% < 20 Jahre „Hepatitis“-Risiko Altersgruppen Kopanoff et al. Am Rev Respir Dis 1978; 117:991-1001 Thompson, Bull WHO, 1982 IUAT-Osteuropastudie: – Rate der INH-assoziierten Hepatoxizität von 0,36% bei Personen nach 6-monatiger Behandlung – Rate von 0,52% bei Personen mit einer Behandlungsdauer von 12 Monaten Behandlung der latenten Tuberkuloseinfektion Empfohlene Regimes: • Isoniazid 300 mg über 9 Monate ist optimal, 6 Monate sind akzeptabel • Eine viermonatige Gabe von Rifampicin (10 mg/kg täglich) ist akzeptabel Empfehlungen für PZA/Rifampicin wurden zurückgezogen • Probleme mit der Lebertoxizität • Extrem engmaschiges Monitoring beim Einsatz erforderlich Regimen-Vergleich: 9H und 4R Regimen-Merkmale Hohe Effektivität 9H 4R X * Niedrige Hepatotoxizität X Niedrige Gesamtkosten X Hohe Adhärenz X Effektiver gegen INH-resistente Stämme (z.B. bei im Ausland Geborenen) X Kürzere Dauer X Weniger Arzneimittel-Interaktionen *Gute X Evidenz, dass 3R mindestens so effizient ist wie 6H, und dass die Effektivität von 4R derjenigen von 9H vergleichbar ist. Monitoring der LTBI-Behandlung Eine klinische Evaluation zu Beginn und wenigstens monatlich – Befragung zu UAW (unerklärliche Anorexie, Hautrötung, Übelkeit, Erbrechen, Gelenkschmerzen, Parästhesien) – Suche nach Hepatitiszeichen (dunkler Urin, Ikterus) Patienten mit bekannter Lebererkrankung, HIV- Infektion, schwangere Frauen und mit einem Alter ≥ 35 Jahren erhalten – Basismessung von GOT, GPT, Bilirubin – Regelmäßiges Labormonitoring, wenn Basistests auffällig INH oder RIF sollten abgesetzt werden, falls die Transaminasenwerte > Faktor 3 des oberen Grenzwertes bei symptomatischen oder > Faktor 5 bei asymptomatischen Personen Wie können Kliniker diese Ergebnisse auf ihre einzelnen Patienten übertragen? Die gepoolte Riskoverminderung einer aktiven TB in randomisierten Studien ist 0,56 (Dauer der INH-Chemoprävention 6 Monate) Annahme: Der Haushaltskontakt mit einer Hauttest-Konversion hat ungefähr ein Risiko von 5%, eine aktive TB in 5 Jahren zu entwickeln Ergebnis: Für den aktuellen Haushaltskontakt mit einem positiven THT, der INH für 6 Monate verschrieben bekommt, ist die NNT, um einen Fall aktiver TB in den nächsten 5 Jahren zu verhindern, 36 (1/[(0,44)x0,05]) Die Inzidenz einer INH-induzierten Hepatitis ist 0,005 für einen Durchschnittspatienten (steigt ab einem Alter über 35 Jahren an) Ergebnis: 1 von jeweils 200 Kontakten unter INH wird eine Hepatitis entwickeln (“Number needed to harm” [NNH]: 1/0,005) Faktoren, die den Einfluss der präventiven Chemotherapie beeinflussen Effektivität der Behandlung Sicherheit der Behandlung Compliance für und Adhärenz zur Therapie Eine LTBI entdecken: Die Diagnose Implikationen für eine verbesserte Effektivität der präventiven Therapie Eine Gesamt-Effektivität von 60% Risikoreduktion (9 Monate, bei 6 Monaten INH 56%) ist suboptimal für Hochrisikopersonen Effektivität ist besser bei Studienteilnehmern mit hoher Compliance (bis 80%) Weitere Verbesserung der Effektivität durch – bessere Selektion derjenigen, die behandelt werden sollten, durch Testverfahren mit einen höheren PPV bei denjenigen, die auf LTBI gescreent werden – vereinfachte Langzeiteinnahme besser wirksamer Neuentwicklungen USPHS Study 26: “Hochintermittierende Kurzzeitbehandlung” der LTBI Patienten mit LTBI und hohem Risko für die Entwicklung einer TB erhalten INH über 9 Monate ODER einmal wöchentlich INH/Rifapentin mit insgesamt 12 Dosen (3INH/RPT: 900mg INH/900 mg RPT) Hauptkriterium der Studie: Rate der Entwicklung einer aktiven Tuberkulose Studienpopulation = 8.000 insgesamt oder 4.000 pro Studienarm (letzter Patient einbezogen am 15.2.2008) Immunantwort auf TB-Infektion und Erkrankung Antwort Latente TB Zellulär vermittelte Immunität (CMI) Mykobakterielle Last Antikörper Zeit Infektion Erkrankung Sensibilisierte CD4-T-Zellen produzieren nach Stimulation mit MTB-Antigenen IFN-γ Speziesspezifität von ESAT-6 und CFP-10 M. tuberculosisKomplex M. tuberculosis M. africanum M. bovis BCG-Substämme gothenburg moreau tice tokyo danish glaxo montreal pasteur Antigene ESAT CFP + + + + + + - - Umweltstämme M. abcessus M. avium M. branderi M. celatum M. chelonae M. fortuitum M. gordonii M. intracellulare M. kansasii M. malmoense M. marinum M. oenavense M. scrofulaceum M. smegmatis M. szulgai M. terrae M. vaccae M. xenopi Antigene ESAT CFP + + + - + + + - Vollblut oder mononukleäre Blutzellen M. tuberculosis-Antigene* ( ESAT6, CFP10, Tb 7.7) Interferon-γ-Release Assays (IGRAs) Inkubation (über Nacht) * ESAT6 = early secreted antigenic target 6 kD protein * CFP10 = culture filtrate protein 10 Sensibilisierte TZellen setzen IFN-γ frei T-SPOT.TB Messung der IFN-γ-Produktion mittels QuantiFERON-TB Gold In-Tube ELISA (z.B. QuantiFERONTB) Ergebnisse ausgedrückt als IFN-γ (pg/ml oder IU/ml) ELISPOT (z.B. T-SPOT.TB) Ergebnisse ausgedrückt als Anzahl der IFN-γ-sezernierenden T-Zellen („Spots“) nach Lancet Infect Dis 2004; 4:761-7 Interferon-Gamma (IGRA)-Tests QuantiFERON-TB® Gold In-Tube T-SPOT.TB® Test Hersteller Cellestis Oxford Immunotec Testmedium Vollblut PBMC (periphere mononukleäre Zellen) Antigene In-vitro-Stimulation mit In-vitro-Stimulation von ESAT-6, CFP-10 und Tb 7.7 isolierten Lymphozyten im beschichteten Röhrchen mit ESAT-6, CFP-10 Messmethode ELISA ELISPOT gemessene Zielgröße Konzentration von sezerniertem IFN-γ (IU/ml) IFN-γ produzierende TZellen („Spots“; SFU = Spot Forming Units) Technische/Auswertungsprobleme Ergebnisvariabilität des ELISAs verfahrensbedingt ca. 10% Zu wenig Lymphozyten nach Blutentnahme; Ablesevariabilität benötigtes Blutvolumen 3 ml Erwachsene und Kinder ≥ 10 Jahren: 8 ml Kinder 2-9 Jahre: 4 ml Kinder bis zu 2 Jahren: 2 ml Immunsupprimierte: 16 ml Interferon-γ-Release Assays (IGRAs): Vorteile (gegenüber THT) keine Kreuzreaktivität mit BCG und den meisten NTM bessere Korrelation mit Intensität/Dauer der Exposition keine Applikationsfehler, keine Starkreaktionen rasches Ergebnis, keine Wiedervorstellung zur Testablesung kein Boostereffekt objektives, Untersucher-unabhängiges Ablesen des Testergebnisses interne Kontrolle kosteneffizienter Nachteile qualifiziertes und erfahrenes Labor notwendig logistische Rahmenbedingungen (Zeitlimits) venöse Blutentnahme (schwierig z.B. bei kleinen Kindern) unschlüssige („indeterminate“) Ergebnisse möglich (z.B durch eingeschränkte T-Zellfunktion, Transport bzw. laborbedingt) keine Unterscheidung zwischen frischer und alter Infektion keine Unterscheidung zwischen latenter und aktiver TB Maßzahlen für die Validität eines Screeningverfahrens 1 Sensitivität: Vom Screening-Test erfaßte Personen mit der Infektion ________________________________________________ x 100 Gesamtzahl der untersuchten Personen mit der Infektion Spezifität: Infektionsfreie Personen, im Test als negativ bezeichnet _________________________________________________ x 100 Gesamtzahl der untersuchten Personen ohne die Infektion RD Beziehung zwischen Sensitivität und Spezifität eines Tests Personen ohne die Erkrankung + Falsch Ergebnis ─ Ergebnis + “Cut-Off” = Schwellenwert Personen mit der Erkrankung Richtig Positive, Sensitivität Ergebnis ─ Anteil falsch Positiver; 1-Spezifität – Falsch Ergebnis ─ Ergebnis + Maßzahlen für die Validität eines Screeningverfahren 2 Positiv prädiktiver Wert: Infizierte Personen, im Test als positiv bezeichnet ________________________________________________ x 100 Gesamtzahl aller Testpositiven Negativ prädiktiver Wert: Infektionsfreie Personen, im Test als negativ bezeichnet _________________________________________________ x 100 Gesamtzahl aller Testnegativen RD Positiv prädiktiver Wert (PPW) eines Screening-Tests MTB-Prävalenz (%) Spezifität 0,95 Spezifität 0,99 90 50 25 10 5 1 0,1 0,01 0,99 0,95 0,86 0,67 0,50 0,16 0,03 0,002 0,999 0,99 0,97 0,91 0,83 0,49 0,10 0,09 *bezogen auf eine Sensitivität von 95%. Auch bei einer Sensitivität von nur 84,5% (QFT) ergibt sich bei einer LTBI Prävalenz von 5% eine die Reduktion des PPW von 82% auf 47%! Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1389 Wie hoch ist der PPV eines IGRA? (Sensitivität 95%, Spezifität 95%, Prävalenz 5%) Ergebnisinterpretation der IGRAs Positiv T Spot.TB Wenn Nil < 5 Spots und A oder B – Nil ≥ 6 oder Negativ Positiv- und IndeterminateKriterien nicht erfüllt Wenn Nil 6-10 Spots und A oder B ≥ 2x Nil Indeterminate Hoher Nil ( > 10 Spots) oder Keine Antwort auf Positivkontrolle (Mitogen) USA: > 7 Spots; „Graubereich“ 5-7 Spots über Nil QuantiFERON In Tube (TB Ag – Negativ- (TB Ag – Negativkontrolle) ≥ 0,35 kontrolle) < 0,35 und und (Positivkontrolle – (Positivkontrolle – TB Ag) > 0,5 TB Ag) > 0,5 (TB Ag – Negativkontrolle) < 0,35 und (Positivkontrolle – TB Ag) < 0,5 oder neg. Kontrolle > 8,0 (hohes HintergrundIFN-γ bei < 0,2% der Getesteten) “Indeterminate” (unbestimmbare) Ergebnisse Mitogen-Kontrolle & “Indeterminates” Mitogen-Kontrolle: • zeigt die grundsätzliche Fähigkeit von T-Zellen an, bei PHA-Kontakt (Phythämagglutinin) unspezifisch IFN-γ auszuschütten • muss bei ESAT-6/CFP-10-Negativen positiv reagieren. • indiziert, wenn der Immunstatus der Testperson getestet werden soll. • Bei Immunkompetenten Kontrolle für korrekte Blutentnahme und Lagerung vor Inkubation. “Unbestimmbares” Ergebnis (keine Reaktion auf Mitogen): • Es ist bedeutungsvoll. Mitogen-Kontrolle vs. CD4-Zellzahl Brock et al. Respiratory Research 2006 Correlation between CD-4 cell count and response to PHA Log 10 Response to mitogen (IU/ml) 100 10 1 0.1 >3 00 030 0 20 019 9 10 099 0.01 CD 4 cell count (cells/microliter) Starke Korrelation zwischen niedriger CD-4-Zahl und Mitogenantwort bei 599 HIV+ Interferon-Gamma-Test Duale Vorgehensweise wahrscheinlich Exponierte Mendel Mantoux 2 TU RT 23 (positiv >5mm) Störfaktoren: BCG, NTM (nach Vorselektion zur Erhöhung der pretest probability=Prävalenz) + IGRA-Test + QFT: ≥0.35 IU/ml T-Spot: ≥6 SFU wahrscheinlich Infizierte Präventive Chemotherapie Störfaktoren: M. kansasii, M. marinum M. szulgai Empfehlungen für ein zweistufiges Testverfahren Wann funktioniert das zweistufige Testverfahren zur Testung von engen Kontaktpersonen bzw. Personen mit erhöhtem individuellen Erkrankungsrisiko nach LTBI? Die Sensitivität des THT muss mindestens ebenso hoch sein wie diejenige des IGRA-Tests. Der THT muss korrekt intrakutan appliziert werden. Der THT muss abgelesen werden. Blutentnahme und Verarbeitung muss an demselben (Ablese-) Tag erfolgen bzw. eingeleitet werden. Wird nur eine dieser vier Voraussetzungen nicht eingehalten, so droht irreversibler Informationsverlust. Segal's Law A man with one watch knows what time it is. A man with two watches is never sure Zahlenmystik des THT Das einfache Ablesen hat mit der Vorliebe von uns Menschen etwas zu tun, daß wir gerade Zahlen bevorzugen und gerne das Vielfache von 5, 10, 100, usw. benutzen, um eine Skala zu beschriften. Nicht nur der Cut-off des THT ist 5, sondern in Abhängigkeit vom Infektionsrisiko das Doppelte (10 mm z.B. bei Beschäftigten im Gesundheitssystem) oder Dreifache von 5 (15 mm als angeblich sichere Grenze zwischen BCG- und MTB-induziertem Induration). Dieses Vorgehen führt zwangsläufig zu Informationsverlusten (kein optimaler Trade-off zwischen Sensitivität und Spezifität) QFT-Interpretationskriterien (Harada 2008) Sensitivität + Spezifität Cut-Off Sensitivität Spezifität (IFN-γ IU/ml) (%) (%) 0,05 98,94 88,13 187,1 0.075 97,87 91,88 189,8 0,10 96,81 93,75 190,6 0,15 94,68 95,00 189,7 0,20 94,68 96,25 190,9 0,25 92,55 96,88 189,4 0,35 92,55 98,75 191,3 0,40 91,49 98,75 190,2 0,45 90,43 99,38 189,8 Bisherige Meta-Analyse Neue Meta-Analyse zu kommerziellen IGRAs Einschlusskriterien in eine Meta-Analyse 1 Nur Studien mit neuesten, kommerziell verfügbaren IGRAs (QFT-IT und T-Spot.TB) einbezogen (Cut-Off für den T-Spot.TB ≥ 6 Spots) Da „Indeterminates“ zu analysieren waren, wurden Studien ohne Mitogenstimulation oder mit Verarbeitung abweichend von den Herstellerempfehlungen (u.a. Inkubation >24 Std. oder Einfrieren von Zellen) ausgeschlossen. Zur Bestimmung der Sensitivität nur Studien berücksichtigt mit kultureller Bestätigung der aktiven TB und/oder PCR und/oder Histologie. Studien nur mit klinischer oder radiologischer Evaluation und/oder Sputumpositivität und/oder Verlaufsbesserung unter Therapie ausgeschlossen Studien mit Mischung aus bestätigten und unbestätigten Fällen ohne Differenzierungsmöglichkeit zwischen beiden Gruppen ausgeschlossen Einschlusskriterien in eine Meta-Analyse 2 Zur Bestimmung der Sensitivität wurden Studien mit der Therapie einer aktiven TB > 2 Wochen wegen des Risikos einer unterdrückten IGRA-Reaktivität ausgeschlossen Zur Bestimmung der Spezifität mußten die Personen gesund und in Ländern mit niedriger TB-Prävalenz geboren sein ohne bekannten frühere TB-Kontakt und ohne frühere TB-Erkrankung Bei Vergleichsstudien war eine gleichzeitige Testdurchführung der verschiedenen Tests Voraussetzung Studien mit Vergleich unterschiedlicher Patientenfraktionen wurden ausgeschlossen (Selektionsbias!) Bei der Bestimmung der THT-Sensitivität wurden die von den jeweiligen Autoren gewählten Cut-offs beibehalten Sensitivität des THT bei Diel et al. 25 Studien Sensitivität des QFT-IT bei Diel et al. 16 Studien Sensitivität des QFT-IT in Industrieländern 13 Studien Sensitivität des T-Spot.TB bei Diel et al. 17 Studien Sensitivitäts-Direktvergleich T-Spot und THT 7 Studien Sensitivitäts-Direktvergleich QFT-IT und THT 5 Studien Schlüsselergebnisse der Meta-Analyse: IGRA- und PPD-Sensitivität für aktive TB Sensitivität für aktive TB in Industrieländern TST 71,5 p<0,001 T-Spot* 88,5 84,5 QFT 40% IGRA Tests 60% *T-Spot sensitiver als der QFT (p=0,025) 80% 100% Ist das Zweistufenverfahren noch angemessen? IGRAs THT 81%-88% 70% Der TST als vorgeschaltetes Screening führt gegenüber einem IGRA zur Mindererfassung von 11%-18% der TB-Infizierten! Brauchen wir noch das Zweistufenverfahren? Es ist nicht vertretbar, bei der Umgebungsuntersuchung den THT als wenig sensitiven Screeningtest (~ 70%) einem deutlich empfindlicheren IGRA-Test (bis zu 88% Sensitivität) vorzuschalten. Hierdurch würden in größerem Maße frische MTBInfektionen übersehen. Das zweistufige Testverfahren (zuerst THT, dann IGRA bei positivem THT) ist daher obsolet! Aufgrund des aktualisierten wissenschaftlichen Kenntnisstandes ist eine Revision der bisherigen DZKEmpfehlungen zu den Umgebungsuntersuchungen bei Tuberkulose erforderlich. Sensitivität und Spezifität des THT Menzies, Ann Intern Med 2007; 146: 340-354 Interpretation eines THT-Ergebnisses bei 74% Sensitivität, 66% Spezifität und 20% LTBI Prävalenz 1000 Kontaktpersonen getestet 200 mit LTBI 148 RP 52 FN 800 ohne LTBI 528 RN 272 FP Wahrscheinlichkeit einer LTBI bei einem Kontakt mit positivem THTErgebnis (PPV): 148/420 = 35% Wahrscheinlichkeit keiner LTBI bei einem Kontakt mit negativem THTErgebnis (NPV): 528/580 = 91% Interpretation eines IGRA-Ergebnisses bei 80% Sensitivität, 95% Spezifität und 20% LTBI Prävalenz 1000 Kontaktpersonen getestet 200 mit LTBI 160 RP 40 FN 800 ohne LTBI 760 RN 40 FP Wahrscheinlichkeit einer LTBI bei einem Kontakt mit positivem IGRAErgebnis (PPV): 160/200 = 80% Wahrscheinlichkeit keiner LTBI bei einem Kontakt mit negativem IGRAErgebnis (NPV): 760/800 = 95% Meine Hypothese Beim Vergleich von IGRA- und THT-Tests im Hinblick auf deren prädiktiven Wert verrät uns bereits eine einfache Analyse von Sensitivität und Spezifität, dass: IGRAs 1.) akkurater und 2.) in höherem Ausmaß als der THT diejenigen vorhersagen sollten, welche letztlich eine TB entwickeln werden. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
