„immune escape“ Mechanismus des

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Regulierte Expression eines Tumorsuppressors als molekularer
„immune escape“ Mechanismus des Nierenzellkarzinoms
H. Kammerer, R. Riesenberg, J. Schleypen, C. Weiler, W. Zimmermann
Urologische Klinik und Poliklinik, Labor für Tumorimmunologie,
Klinikum der Universität München - Großhadern
In epithelialen Tumoren (z.B. Kolon-, Lungen-,
und Prostatakarzinom) wird häufig ein Verlust
der Expression des Zelladhäsionsmoleküls
CEACAM1 (carcinoembryonic antigen-related
cell adhesion molecule) beobachtet. Man vermutete deshalb, dass CEACAM1 ein Tumorsuppressorgen darstellt. Und in der Tat konnte
gezeigt werden, dass die Wiederherstellung der
CEACAM1-Expression in Tumorzelllinien zu deren Differenzierung führen kann und deren okogenes Potential in Maus- und Rattentumormodellen unterdrückt wird. Andererseits wurde beobachtet, dass eine de novo-Expression von
CEACAM1 in immunogenen Melanomen mit einem deutlich schlechteren Prognose der Patienten einhergeht. Diese widersprüchlichen Beobachtungen können durch eine zweite Funktion
des CEACAM1 erklärt werden. CEACAM1 wird
auch von aktivierten T Zellen und natürlichen
Killerzellen (NK Zellen) exprimiert und übt in diesen Zellen eine inhibitorische Funktion aus. Das
bedeutet, dass die homophile Interaktion von auf
Tumorzellen exprimiertem CEACAM1 mit
CEACAM1 auf aktivierten T und NK Zellen zur
Inhibition deren zytotoxischen Funktion führt. Im
Melanom scheint der „immunsupprimierenden“
Funktion des CEACAM1 eine höhere Bedeutung
zu zukommen als der tumorsuppressor Funktion.
Wir haben deshalb die CEACAM1 Expression in
einem weiteren immunogenen Tumor, dem Nierenzellkarzinom, untersucht. In der gesunden
Niere wurde CEACAM1 auf Epithelzellen der
proximalen Tubuli, von denen 95% der Nierentumore ausgehen, und auf Endothelzellen der
Nierengefäße gefunden. Im Gegensatz dazu
konnte in 35 klarzelligen, 5 papillären und 4
chromophoben Nierenzellkarzinomen keinerlei
CEACAM1-Expression nachgewiesen werden.
Ebenso zeigten verschiedene Nierenzellkarzinomzelllinen keine oder nur eine marginale
CEACAM1-Expression, d.h. es kommt zu einer
kompletten Herunterregulation des Tumorsuppressors im Nierenzellkazinom. Der Verlust
von CEACAM1 ist jedoch reversible und kann
durch Gabe von Interferon α; (IFNα;), aufgehoben werden; wird INF∝; wieder entzogen wird !
die CEACAM1-Expression von den Nierenzellkarzinomzellen wieder eingestellt. Da IFNα; von
T und NK Zellen nach der Antigenerkennung als
eines der ersten Zytokine freigesetzt wird, muss
man davon ausgehen, dass dieser Mechanismus
auch lokal in vivo zu einer transienten
CEACAM1-Expression der Nierenzellkarzinomzellen führt. In dieser Situation kann CEACAM1
seine immunsupprimierende Funktion entfalten