anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels
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ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Plavix 75 mg Filmtabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Clopidogrelhydrogensulfat 97,875 mg (entsprechend 75 mg Clopidogrel) 3. DARREICHUNGSFORM Filmtabletten. Plavix 75 mg Filmtabletten sind rosa, rund, bikonvex und mit einem Film überzogen. Sie weisen die Prägung „75“ auf einer Seite auf. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Reduzierung atherosklerotischer Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall, vaskulär bedingter Tod) bei Patienten mit anamnestisch bekannter symptomatischer Atherosklerose, definiert durch ischämischen Schlaganfall (7 Tage bis 6 Monate zurückliegend), Herzinfarkt (wenige Tage bis 35 Tage zurückliegend) oder nachgewiesene periphere arterielle Verschlußkrankheit. Diese Anwendungsgebiete basieren auf den Ergebnissen der CAPRIE-Studie, in der Clopidogrel mit Acetylsalicylsäure (ASS) verglichen wurde. Der geringe, aber statistisch signifikante Unterschied zugunsten von Clopidogrel gegenüber ASS war überproportional auf die Patienten zurückzuführen, die aufgrund peripherer arterieller Verschlußkrankheit eingeschlossen wurden. Weitere Informationen sind in den Abschnitten 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften enthalten. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung • Erwachsene und Ältere Es werden einmal täglich 75 mg Clopidogrel unabhängig von den Mahlzeiten gegeben. • Kinder und Jugendliche Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden Sicherheit und Wirksamkeit nicht untersucht. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen anderen Bestandteil des Arzneimittels. Schwere Leberfunktionsstörungen. Akute pathologische Blutung, wie bei Magen-Darm-Geschwüren oder intrakraniellen Blutungen. Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit). 2 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Bei Patienten mit akutem Herzinfarkt sollte die Therapie mit Clopidogrel nicht innerhalb der ersten Tage nach dem Herzinfarkt begonnen werden. Bei instabiler Angina, PTCA (Stentimplantation), aorto-koronarem Venen-Bypass und beim akuten ischämischen Schlaganfall (weniger als 7 Tage zurückliegend) kann Clopidogrel nicht empfohlen werden, da hierfür keine Daten vorliegen. Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist Vorsicht geboten, wenn Clopidogrel bei Patienten angewendet wird, bei denen infolge von Operationen, Verletzungen oder anderen pathologischen Zuständen ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht. Wenn bei einem Patienten ein chirurgischer Eingriff vorgesehen ist und keine Thrombozytenaggregationshemmung gewünscht wird, ist Clopidogrel 7 Tage vor dem Operationstermin abzusetzen. Clopidogrel verlängert die Blutungszeit und sollte bei Patienten mit Läsionen, die zu Blutungen neigen, mit Vorsicht angewendet werden (insbesondere gastrointestinale und intraokulare Blutungen). Die Patienten sind zu informieren, daß es bei Einnahme von Clopidogrel länger als sonst dauern kann, bis eine Blutung zum Stillstand kommt und daß bei jeder ungewöhnlichen Blutung der Arzt zu informieren ist. Die Patienten müssen dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, daß sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel verordnet werden soll. Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit mäßigen Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können. In Anbetracht eines möglicherweise erhöhten Blutungsrisikos soll die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit ASS, Heparin oder Fibrinolytika mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Arzneimittel, die gastrointestinale Läsionen hervorrufen könnten (beispielsweise Nichtsteroidale Antiphlogistika) sind bei Patienten, die Clopidogrel einnehmen, mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Warfarin: siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung. Acetylsalicylsäure (ASS): ASS hatte keinen Einfluß auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg ASS für einen Tag führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Einnahme von Clopidogrel und ASS über einen längeren Zeitraum wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Heparin: In einer klinischen Studie mit Probanden war es unter Clopidogrel weder notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen noch veränderte Clopidogrel den Einfluß von Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Verabreichung von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrel-induzierte Hemmung der Thromboztytenaggregation. Die Unbedenklichkeit einer 3 gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel und Heparin wurde jedoch bislang nicht belegt, so daß diese Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden sollte (siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Fibrinolytika: Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Verabreichung von Clopidogrel, rt-PA und Heparin wurde bei Patienten mit akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz von klinisch relevanten Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von rt-PA, Heparin und ASS. Die Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von Clopidogrel und anderen Fibrinolytika wurde nicht untersucht und sollte daher mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR): In einer klinischen Studie mit Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel und Naproxen zu einem vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutverlust. Aufgrund des Fehlens von Interaktionsstudien mit anderen NSARs ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob bei allen NSARs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von NSAR und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Gleichzeitige Gabe anderer Arzneimittel: Es wurden weitere klinische Studien mit Clopidogrel und anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln durchgeführt, um mögliche pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen zu untersuchen. Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder einer Kombination aus Atenolol und Nifedipin verabreicht wurde. Auch eine gleichzeitige Verabreichung von Phenobarbital, Cimetidin oder Östrogen hatte keinen signifikanten Einfluß auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel. Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht. Experimentelle Studien mit menschlichen Lebermikrosomen wiesen darauf hin, daß der Carboxylsäure-Metabolit von Clopidogrel die Aktivität von Cytochrom P450 2C9 hemmen kann. Dies könnte möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Arzneistoffen wie Phenytoin, Tolbutamid und NSAR führen, die durch Cytochrom P450 2C9 metabolisiert werden. Die Ergebnisse der CAPRIEStudie zeigen, daß Phenytoin und Tolbutamid zusammen mit Clopidogrel unbedenklich verabreicht werden können. 4.6 • Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es wurden Reproduktionsstudien in Ratten und Kaninchen durchgeführt. Dabei ergaben sich keinerlei Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus durch Clopidogrel. Es existieren jedoch keine entsprechenden kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Während der Schwangerschaft wird die Anwendung von Clopidogrel nicht empfohlen, weil hierüber keine Daten vorliegen. • Stillzeit Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, daß Clopidogrel und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es ist nicht bekannt, ob das Arzneimittel in die menschliche Muttermilch übergeht (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen). 4 4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Nach Einnahme von Clopidogrel wurde keine Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder des Reaktionsvermögens beobachtet. 4.8 Nebenwirkungen Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde an mehr als 11.300 Patienten untersucht. Mehr als 7.000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel mindestens ein Jahr. In einer großen kontrollierten klinischen Studie (CAPRIE) erwies sich Clopidogrel in einer Dosierung von 75 mg pro Tag verglichen mit ASS in einer Dosierung von 325 mg pro Tag als gut verträglich. Unabhängig von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit war die Verträglichkeit von Clopidogrel und ASS annähernd gleich. Die in der CAPRIE-Studie beobachteten klinisch relevanten Nebenwirkungen werden im folgenden diskutiert: Blutungen: Bei Patienten, die entweder mit Clopidogrel oder ASS behandelt wurden, betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen 9,3 %. Die Häufigkeit schwerer Blutungen betrug in der ClopidogrelGruppe 1,4 % und in der ASS-Gruppe 1,6 %. Bei Patienten, die Clopidogrel erhielten, traten gastrointestinale Blutungen mit einer Häufigkeit von 2,0 % auf, wobei in 0,7 % der Fälle eine Krankenhauseinweisung notwendig war. Bei Patienten, die ASS erhielten, lagen die entsprechenden Werte bei 2,7 % bzw. 1,1 %. Die Inzidenz anderer Blutungen war bei Patienten, die Clopidogrel erhielten, höher als bei Patienten unter ASS (7,3 % im Vergleich zu 6,5 %). Jedoch war die Inzidenz schwerwiegender Ereignisse in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (0,6 % im Vergleich zu 0,4 %). In beiden Behandlungsgruppen wurde am häufigsten berichtet: Purpura/Blaue Flecken/Blutergüsse und Nasenbluten. Andere, weniger häufig berichtete Ereignisse waren: Hämatome, Hämaturie und Augenblutungen (vor allem im Bereich der Bindehaut). Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug bei Patienten, die Clopidogrel erhielten, 0,4 % gegenüber 0,5 % bei Patienten, die ASS erhielten. Blutbild: Schwere Neutropenien (<0,45x109/l) traten bei 4 Patienten (0,04 %), die Clopidogrel erhielten, und bei 2 Patienten (0,02 %), die ASS erhielten, auf. Zwei der 9599 Patienten, die Clopidogrel erhielten und keiner der 9586 Patienten, die ASS erhielten, wiesen Neutrophilenzahlen von Null auf. Ein Fall von aplastischer Anämie trat während der Behandlung mit Clopidogrel auf. Die Inzidenz schwerer Thrombozytopenien (<80x109/l) betrug unter Clopidogrel 0,2 % und unter ASS 0,1 %. Gastrointestinaltrakt: Die Gesamtinzidenz gastrointestinaler Nebenwirkungen (z. B. Bauchschmerzen, Dyspepsie, Gastritis und Obstipation) bei Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, war signifikant niedriger als unter ASS (27,1 % im Vergleich zu 29,8 %). Darüber hinaus war die Anzahl der Ereignisse, die zum frühzeitigen, dauerhaften Abbruch der Therapie führten, in der Clopidogrel-Gruppe niedriger als in der ASS-Gruppe (3,2 % im Vergleich zu 4,0 %). Die Inzidenz von als klinisch schwerwiegend eingestuften Nebenwirkungen war jedoch zwischen den Gruppen statistisch nicht unterschiedlich (3,0 % im Vergleich zu 3,6 %). Die in beiden Behandlungsgruppen am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Durchfall und Übelkeit. Andere, weniger häufig berichtete Nebenwirkungen waren Obstipation, Zahnbeschwerden, Erbrechen, Blähungen und Gastritis. Diarrhöe trat bei Patienten, die Clopidogrel einnahmen, signifikant häufiger auf als unter ASS (4,5 % im Vergleich zu 3,4 %). Die Inzidenz schwerer Diarrhöen war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (0,2 % im Vergleich zu 0,1 %). Die Inzidenz von Magen- oder Duodenalulzera betrug bei Clopidogrel 0,7 % und bei ASS 1,2 %. 5 Haut und Hautanhangsgebilde: Die Gesamtinzidenz von Veränderungen im Bereich der Haut und der Hautanhangsgebilde war bei Patienten, die Clopidogrel einnahmen, signifikant häufiger (15,8 %) als unter ASS (13,1 %). Die Inzidenz schwerer Nebenwirkungen war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (0,7 % im Vergleich zu 0,5 %). Hautausschläge traten in der Clopidogrel-Gruppe signifikant häufiger auf als in der ASS-Gruppe (4,2 % im Vergleich zu 3,5 %). In der Clopidogrel-Gruppe wurde häufiger über Pruritus berichtet als in der ASS-Gruppe (3,3 % im Vergleich zu 1,6 %). Zentrales und peripheres Nervensystem: Die Gesamtinzidenz von Störungen im Bereich des zentralen und peripheren Nervensystems (z.B. Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel und Parästhesien) war bei Patienten, die Clopidogrel einnahmen, signifikant geringer als unter ASS (22,3 % im Vergleich zu 23,8 %). Leber und Galle: Die Gesamtinzidenz von Leber- und Gallestörungen war unter Clopidogrel vergleichbar mit der unter ASS (3,5 % im Vergleich zu 3,4 %). 4.9 Überdosierung Ein Fall absichtlicher Clopidogrel-Überdosierung ist bekannt. Eine 34-jährige Frau hatte eine Einmaldosis von 1.050 mg Clopidogrel (entsprechend 14 Filmtabletten zu 75 mg) eingenommen. Dabei traten keine Nebenwirkungen auf. Es wurde keine spezielle Therapie eingeleitet, und der weitere klinische Verlauf war unauffällig. Bei Probanden, denen eine orale Einmaldosis von 600 mg Clopidogrel (entsprechend 8 Filmtabletten zu 75 mg) verabreicht wurde, traten keine Nebenwirkungen auf. Die Blutungszeit war um den Faktor 1,7 verlängert, ähnlich der, die auch bei der therapeutischen Dosierung von 75 mg Clopidogrel pro Tag gemessen wird. Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Wenn eine rasche Normalisierung der Blutungszeit notwendig ist, könnte eine Plättchentransfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Plättchenaggregationshemmer ohne Heparin ATC-Code: B01AC/04 Clopidogrel hemmt selektiv die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor sowie die anschließende ADP-vermittelte Aktivierung des GPIIb/IIIaRezeptorkomplexes, so daß es zur Hemmung der Thrombozytenaggregation kommt. Voraussetzung für eine Thrombozytenfunktionshemmung ist die Biotransformation von Clopidogrel. Darüber hinaus hemmt Clopidogrel auch die durch andere Substanzen ausgelöste Thrombozytenaggregation, indem die Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP gehemmt wird. Die Wirkung von Clopidogrel beruht auf der irreversiblen Veränderung des thrombozytären ADPRezeptors. Unter Clopidogrel bleiben Blutplättchen für ihre gesamte Lebensdauer beeinträchtigt; die Thrombozytenfunktion normalisiert sich entsprechend der Geschwindigkeit der Thrombozytenneubildung. Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem ersten Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag ein Steady-State erreichte. Bei Erreichen des Steady-State mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 % und 60 %. Die Thrombozytenaggregation und Blutungszeit normalisierten sich im allgemeinen innerhalb von 5 Tagen nach Beendigung der Therapie. 6 Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel bei der Prävention von vaskulären ischämischen Ereignissen wurden in einer verblindeten Studie im Vergleich zu ASS untersucht (CAPRIE, Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events). An dieser Studie nahmen 19.185 Patienten mit Atherothrombose teil, die durch einen kürzlich erfolgten Herzinfarkt (<35 Tage), einen kürzlich erfolgten ischämischen Schlaganfall (zwischen 7 Tagen und 6 Monaten) oder durch nachgewiesene periphere arterielle Verschlußkrankheit (PAVK) in Erscheinung trat. Die Patienten wurden entweder in eine Clopidogrel-Gruppe (75 mg pro Tag) oder eine ASS-Gruppe (325 mg pro Tag) randomisiert und ein bis drei Jahre beobachtet. In der Herzinfarkt-Subgruppe erhielten die meisten Patienten in den ersten wenigen Tagen nach dem akuten Infarkt ASS. Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS. In der 'Intention-to-treat'-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion (RRR) von 8,7 % [95% CI: 0,2 % bis 16,4 %]; p= 0,045). Dies bedeutet, daß pro 1000 Patienten, die 2 Jahre lang behandelt werden, bei zusätzlich 10 Patienten [CI: 0 bis 20] unter Clopidogrel im Vergleich zu ASS ein erneutes ischämisches Ereignis verhindert wird. Die Analyse der Gesamtmortalität als sekundärer Endpunkt zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8 %) und ASS (6,0 %). In einer Subgruppenanalyse nach qualifizierendem Ereignis (Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall, PAVK) schien der Nutzen am stärksten (statistisch signifikant, p = 0,003) in der PAVK-Gruppe ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die auch einen Herzinfarkt erlitten hatten) (RRR = 23,7 %; CI: 8,9 bis 36,2) und schien geringer (kein signifikanter Unterschied zu ASS) ausgeprägt in der Schlaganfall-Gruppe (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 % bis 18,7 %). Bei Patienten, die ausschließlich wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel zahlenmäßig unterlegen, aber nicht statistisch unterschiedlich zu ASS (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 % bis 11,7 %). Darüber hinaus legt eine Subgruppenanalyse nach Alter nahe, daß der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahren geringer war als der bei Patienten ≤ 75 Jahren. Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde die Wirksamkeit in den einzelnen Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion über alle qualifizierenden Ereignisse tatsächlich oder zufallsbedingt sind. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Nach wiederholter Einnahme von täglich 75 mg wird Clopidogrel rasch resorbiert. Die Plasmaspiegel der Ausgangsverbindung sind jedoch sehr niedrig und liegen zwei Stunden nach Verabreichung unterhalb der Nachweisgrenze (0,00025 mg/l). Die Resorptionsrate beträgt mindestens 50 %, bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten. Clopidogrel wird in der Leber weitgehend metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist pharmakologisch unwirksam. Es handelt sich um ein Carboxylsäure-Derivat, das ca. 85 % der im Plasma zirkulierenden Verbindung ausmacht. Die Plasmaspitzenkonzentrationen dieses Metaboliten (ca. 3 mg/l nach wiederholter oraler Einnahme von 75 mg-Dosen) werden ungefähr eine Stunde nach Verabreichung gemessen. Clopidogrel ist ein Prodrug. Der aktive Metabolit, ein Thiolderivat, wird durch Oxidation von Clopidogrel zu 2-Oxo-Clopidogrel und nachfolgender Hydrolyse gebildet. Der oxidative Schritt wird hauptsächlich von den Cytochrom P450-Isoenzymen 2B6 und 3A4 reguliert und zu einem geringeren Ausmaß von 1A1, 1A2 und 2C19. Der aktive Thiolmetabolit, der in vitro isoliert wurde, bindet schnell und irreversibel an Plättchenrezeptoren und verhindert somit die Plättchenaggregation. Dieser Metabolit wurde im Plasma nicht nachgewiesen. Die Kinetik des hauptsächlich zirkulierenden Metaboliten war in einem Dosisbereich von 50 mg bis 150 mg Clopidogrel linear (ansteigende Plasmakonzentration proportional zur Dosis). 7 Clopidogrel und der hauptsächlich zirkulierende Metabolit sind in vitro reversibel an menschliche Plasmaproteine gebunden (jeweils zu 98 % und 94 %). In vitro bleibt die Bindung über einen weiten Konzentrationsbereich ungesättigt. Nach Verabreichung einer oralen Dosis von C14-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen innerhalb von 120 Stunden ca. 50 % im Urin und ca. 46 % im Stuhl ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit des hauptsächlich zirkulierenden Metaboliten betrug sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden. Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg pro Tag lagen die Plasmakonzentrationen des hauptsächlich zirkulierenden Metaboliten bei Personen mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5 bis 15 ml/min) niedriger als bei Personen mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 30 bis 60 ml/min) und niedriger als die Werte, die in anderen Studien bei Probanden beobachtet wurden. Obwohl die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation geringer war (25 %) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion, die ebenfalls 75 mg pro Tag erhielten, war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich. Außerdem war die Verträglichkeit bei allen Patienten gut. Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Clopidogrel wurden in einer Studie mit Einfachund Mehrfachgabe an Probanden sowie an Patienten mit Leberzirrhose überprüft (Child-Pugh Klasse A oder B). Die tägliche Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage erwies sich als sicher und wurde gut vertragen. Der Cmax-Wert von Clopidogrel nach Einmalgabe bzw. im steady-state war bei Patienten mit Leberzirrhose um ein Vielfaches höher als bei gesunden Vergleichspersonen. Jedoch waren die Plasmaspiegel des hauptsächlich zirkulierenden Metaboliten sowie die Wirkung von Clopidogrel auf die ADP-induzierte Thrombozytenaggregation und die Blutungszeit in beiden Gruppen vergleichbar. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In präklinischen Studien an Ratten und Pavianen wurden am häufigsten Veränderungen der Leberwerte beobachtet. Diese traten nach einer mindestens 25-fachen Überdosierung auf (im Vergleich zu der beim Menschen eingesetzten Tagesdosis von 75 mg) und sind auf eine Beeinflußung der metabolischen Leberenzyme zurückzuführen. Kein Effekt auf die metabolisierenden Leberenzyme wurde bei Menschen beobachtet, die Clopidogrel in der therapeutischen Dosis erhielten. In sehr hohen Dosierungen wurde sowohl bei der Ratte als auch beim Pavian eine schlechte Magenverträglichkeit beobachtet (Gastritis, Magenschleimhauterosionen und/oder Erbrechen). Mäuse erhielten 78 Wochen und Ratten 104 Wochen Dosen bis zu 77 mg/kg KG pro Tag (dies entspricht einer mindestens 25-fachen Exposition im Vergleich zu Menschen, die die therapeutische Dosis von 75 mg pro Tag erhalten). Dabei zeigte sich kein Hinweis auf eine karzinogene Wirkung. Clopidogrel wurde in einer Reihe von in vitro und in vivo Untersuchungen auf Genotoxizität untersucht und zeigte keine genotoxischen Effekte. Clopidogrel hatte keinen Einfluß auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten und es zeigte weder bei Ratten noch bei Kaninchen eine teratogene Wirkung. Bei laktierenden Ratten wurde unter Clopidogrel eine leicht verzögerte Entwicklung der Nachkommen beobachtet. Spezifische pharmakokinetische Studien mit radioaktiv markiertem Clopidogrel haben gezeigt, daß die Substanz selbst sowie ihre Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Deshalb kann ein direkter Effekt (leichte Toxizität) oder ein indirekter Effekt (Geschmacksbeeinträchtigung) nicht ausgeschlossen werden. 8 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Kern: Lactose Maisquellstärke Macrogol 6000 Mikrokristalline Cellulose Hydriertes Rizinusöl Überzug: Hypromellose Macrogol 6000 Titandioxid (E 171) Eisen (III)-oxid (E 172) Carnaubawachs 6.2 Inkompatibilitäten Entfällt 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre 6.4 Besondere Lagerungshinweise Keine 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Faltschachteln mit 28, 50 und 84 Filmtabletten in Blisterstreifen aus PVC/PVDC-Folie oder Aluminiumfolie 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich) Entfällt 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France 75013 Paris - Frankreich 8. NUMMERS IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFT EU/1/98/069/001 - 003 9 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 15. Juli 1998 10. STAND DER INFORMATION 10 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 11 B. PACKUNGSBEILAGE 12 PLAVIX 75 MG FILMTABLETTEN (CLOPIDOGREL) Bitte lesen Sie diese Gebrauchsinformation aufmerksam durch. Sie enthält wichtige Informationen über Ihr Arzneimittel und Ihr Krankheitsbild. Sollten Sie anschließend noch Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Der Handelsname dieses Arzneimittels lautet Plavix. Was ist in PLAVIX enthalten? Eine Filmtablette enthält 75 Milligramm (mg) Clopidogrel als arzneilich wirksamen Bestandteil. Welche anderen Inhaltsstoffe sind in PLAVIX Filmtabletten enthalten? Neben dem arzneilich wirksamen Bestandteil (Clopidogrel) enthalten Plavix Filmtabletten auch Hilfsstoffe. Unter Umständen können Patienten empfindlich oder allergisch auf einen oder mehrere dieser Hilfsstoffe reagieren. Folgende Hilfsstoffe sind in PLAVIX enthalten: Maisquellstärke, Lactose (Milchzucker), Rizinusöl, Mikrokristalline Cellulose, Macrogol 6000, Eisen (III)-oxid (E 172), Titandioxid (E 171), Hypromellose, Carnaubawachs. Wie sehen PLAVIX Filmtabletten aus? PLAVIX Filmtabletten sind rund und rosafarben, auf einer Seite ist die Zahl 75 eingeprägt. Die Filmtabletten sind in Durchdrückpackungen aus PVC/PVDC-Folie oder Aluminiumfolie enthalten, die in Faltschachteln (Packungsgrößen zu 28, 50 und 84) verpackt sind. Um welche Art von Arzneimittel handelt es sich bei PLAVIX? Clopidogrel, der arzneilich wirksame Bestandteil in PLAVIX Filmtabletten, gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Thrombozytenaggregationshemmer bezeichnet werden. Blutplättchen sind sehr kleine Blutzellen, kleiner als rote oder weiße Blutkörperchen, die sich während der Bildung eines Blutpfropfs zusammenklumpen. Thrombozytenaggregationshemmer verhindern dieses Zusammenklumpen und verringern auf diese Weise das Risiko der Entstehung von Blutgerinnseln (sogenannten Thrombosen). Wer ist der Pharmazeutische Unternehmer von PLAVIX? Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC 174 Avenue de France, 75013 Paris, Frankreich Wer ist der Hersteller von PLAVIX? PLAVIX wird hergestellt von: Sanofi Winthrop Industrie, 1, rue de la Vierge, 33440 Ambarès, Frankreich Wofür wird PLAVIX verwendet? Sie haben PLAVIX verschrieben bekommen, weil Sie an einer sogenannten Arterienverkalkung (auch Atherosklerose genannt) leiden. Bei Atherosklerose kommt es zu einer Verengung der Blutgefäße (Arterien) und einem erhöhten Risiko der Bildung von Blutgerinnseln (Thromben). Dies kann einen Schlaganfall oder Herzinfarkt zur Folge haben. PLAVIX wird eingenommen, um die Bildung von Blutgerinnseln in den „verkalkten“ Arterien (ein Vorgang, der Atherothrombose genannt wird) zu verhindern, und so das Risiko, einen Schlaganfall oder Herzinfarkt zu erleiden, herabzusetzen. Dieses Präparat wurde Ihnen persönlich verordnet und darf daher nicht an andere weitergegeben werden. Wer darf PLAVIX NICHT einnehmen? Sie dürfen PLAVIX nicht einnehmen, • wenn bei Ihnen früher einmal eine Unverträglichkeit (allergische Reaktion) auf Inhaltsstoffe aufgetreten ist, die in den Filmtabletten enthalten sind. Bitte lesen Sie unbedingt den Abschnitt "Was ist in PLAVIX enthalten?" sowie den Abschnitt "Welche anderen Inhaltsstoffe sind in PLAVIX enthalten?"; 13 • • • falls Sie an einer Krankheit leiden, die zu Blutungen führen kann, beispielsweise an einem Magengeschwür; falls Sie an einer schweren Lebererkrankung leiden; falls Sie stillen. Falls Sie glauben, daß einer dieser Zustände bei Ihnen vorliegen könnte, oder falls Sie diesbezüglich unsicher sind, suchen Sie bitte Ihren Arzt auf, bevor Sie mit der Einnahme von PLAVIX beginnen. Was muß vor der Einnahme von PLAVIX beachtet werden? Falls einer der folgenden Punkte auf Sie zutrifft, müssen Sie unverzüglich den Arzt informieren: • Sie hatten vor kurzem eine ernste Verletzung; • Sie haben sich vor kurzem einer Operation unterzogen (einschließlich zahnärztlicher Eingriffe); • Sie leiden an einer Blutgerinnungsstörung, aufgrund derer Sie ein erhöhtes Risiko für innere Blutungen haben (d.h. für Blutungen in Gewebe, Organe oder Gelenke Ihres Körpers); • Sie leiden an einer Krankheit, aufgrund derer Sie ein erhöhtes Risiko für innere Blutungen haben (beispielsweise ein Magengeschwür); • Sie unterziehen sich in den nächsten zwei Wochen einer Operation (einschließlich zahnärztliche Eingriffe); • Sie nehmen derzeit ein weiteres Arzneimittel ein. Dies schließt alle Medikamente ein, auch die, die Sie selbst ohne Rezept gekauft haben; • Sie haben eine Nieren- oder Lebererkrankung. Was tun, falls bei Ihnen während der Einnahme von PLAVIX Blutungen länger anhalten? Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann die Blutung eventuell etwas länger als sonst andauern. Dies hängt mit der Wirkung Ihres Medikaments zusammen. Kleinere Schnitte und Verletzungen, wie sie z.B. beim Rasieren auftreten können, sind in der Regel ohne Bedeutung. Wenn Sie trotzdem verunsichert sind, sollten Sie sich mit Ihrem behandelnden Arzt unverzüglich in Verbindung setzen. Was ist zu beachten, wenn Sie gleichzeitig mit PLAVIX weitere Arzneimittel einnehmen? Einige andere Arzneimittel - dies sind sowohl Medikamente, die der Arzt verordnet hat, als auch solche, die Sie in der Apotheke gekauft haben - können mit PLAVIX Wechselwirkungen haben und es können unerwünschte Wirkungen auftreten. Falls Sie nicht sicher sind, ob Sie während einer Behandlung mit PLAVIX ein anderes Arzneimittel einnehmen dürfen, fragen Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Arzneimittel, deren gleichzeitige Anwendung mit PLAVIX nicht empfohlen wird: • Längerdauernde Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS) - es sei denn, Ihr Arzt hat Ihnen ASS ausdrücklich verordnet. Eine gelegentliche Einnahme von ASS (nicht mehr als 1000 mg innerhalb von 24 Stunden) ist im allgemeinen unbedenklich. • Andere Arzneimittel, die zur Hemmung der Blutgerinnung eingesetzt werden, wie Warfarin und Heparin. • Nichtsteroidale Antiphlogistika (Arzneimittel zur Behandlung von schmerzhaften und/oder entzündlichen Zuständen von Muskeln und Gelenken) bei längerer Anwendung. Was ist zu beachten, wenn Sie schwanger sind oder Ihr Kind stillen? Falls Sie schwanger sind oder Ihr Kind stillen, müssen Sie dies Ihrem Arzt mitteilen, bevor Sie mit der Einnahme von PLAVIX beginnen. Falls Sie während der Einnahme von PLAVIX schwanger werden, teilen Sie dies Ihrem Arzt unverzüglich mit. Beeinflußt PLAVIX Ihre Fähigkeit, ein Fahrzeug zu steuern oder eine Maschine zu bedienen? Es gibt keine Anhaltspunkte, daß sich PLAVIX ungünstig auf Ihre Fahrtüchtigkeit oder auf Ihre Fähigkeit, komplizierte Maschinen zu bedienen, auswirkt. Wie wird PLAVIX eingenommen? 14 Erwachsene (einschließlich älterer Personen): Sie sollten einmal täglich eine Filmtablette PLAVIX unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen. Sie sollten Ihr Arzneimittel regelmäßig und täglich zur gleichen Zeit einnehmen. Kinder und Jugendliche: PLAVIX ist nicht für Kinder oder Jugendliche unter 18 Jahren vorgesehen. Wie lange müssen Sie PLAVIX einnehmen? Sie müssen PLAVIX so lange einnehmen, wie es Ihnen Ihr Arzt verordnet. Was geschieht, falls Sie zu viele PLAVIX Filmtabletten auf einmal einnehmen? Falls Sie eine Überdosis PLAVIX eingenommen haben, informieren Sie umgehend Ihren Arzt oder suchen Sie die Notaufnahme des nächstgelegenen Krankenhauses auf. Die Einnahme einer großen Anzahl von Filmtabletten könnte das Risiko schwerer Blutungen erhöhen, die eine notfallmäßige Behandlung erfordern. Wie müssen Sie sich verhalten, wenn Sie die Einnahme von PLAVIX vergessen haben? Falls Sie die Einnahme von PLAVIX einmal vergessen haben und merken dies innerhalb der nächsten 12 Stunden, sollten Sie die Einnahme sofort nachholen und die nächste Tablette dann zur gewohnten Zeit einnehmen. Wenn Sie die Einnahme um mehr als 12 Stunden vergessen haben, nehmen Sie einfach die nächste Tablette zum vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um die vergessene Einnahme der Tablette nachzuholen. Sie können anhand des Kalenders auf der Durchdrückpackung überprüfen, an welchem Tag Sie die letzte PLAVIX Filmtablette eingenommen haben. Welche Nebenwirkungen können unter PLAVIX auftreten? Gelegentlich wurden unter PLAVIX folgende Nebenwirkungen beobachtet: • • • • • • • Hautveränderungen wie Hautausschläge und/oder Juckreiz Durchfall Bauchschmerzen Verdauungsstörungen oder Sodbrennen Verstopfung Übelkeit Erbrechen • • • • • • • • Benommenheit Kopfschmerzen Kribbeln in Händen und Füßen Magen- oder Darmblutungen Nasenbluten Blaue Flecken Blut im Urin Leber- und Gallenleiden Blutungen aus Gefäßen im Auge und im Inneren des Kopfes sind in einer kleinen Anzahl von Fällen berichtet worden. Falls bei Ihnen unerwünschte Wirkungen irgendeiner Art auftreten, einschließlich solcher, die in o. g. Liste nicht aufgeführt sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Wie lange dürfen Sie PLAVIX Filmtabletten aufbewahren? Nach Ablauf des auf der Faltschachtel und der Durchdrückpackung angegebenen Verfallsdatums dürfen Sie die Tabletten nicht mehr einnehmen. Wie müssen PLAVIX Filmtabletten aufbewahrt werden? PLAVIX Filmtabletten sind an einem sicheren Ort, der für Kinder unzugänglich ist, aufzubewahren . Sie dürfen nicht in der Nähe der Heizung, auf dem Fensterbrett oder an einem feuchten Ort aufbewahrt werden. Die Filmtabletten dürfen erst unmittelbar vor der Einnahme aus der Durchdrückpackung entnommen werden. 15 Weitere Informationen: Wenn Sie weitere Fragen zu PLAVIX haben, wenden Sie sich bitte an die örtliche Vertretung des Pharmazeutischen Unternehmers. Die folgende Liste enthält Namen und Anschriften der örtlichen Vertretung in jedem Land der Europäischen Union: Belgique/België/Belgien S.A. SANOFI-PHARMA N.V. Avenue de la Métrologie, 5 / Metrologielaan, 5 B-1130 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tel. : +32 2 240 06 30 Luxembourg/Luxemburg S.A. SANOFI PHARMA N.V. Avenue de la Métrologie, 5 / Metrologielaan, 5 B-1130 Bruxelles/Brussel/Brüssel Belgium Tel. : +32 2 240 06 30 Danmark SANOFI WINTHROP A/S Naverland 2 DK-2600 Glostrup Tel. : +45 43 46 63 01 Nederland SANOFI B.V. Govert van Wijnkade 48 NL-3144 EG Maassluis Tel. : +31 10 593 12 11 Deutschland SANOFI WINTHROP GMBH Augustenstraße 10 D-80333 München Tel. : +49 89 52 39 50 Österreich SANOFI WINTHROP GES.M.B.H. Koppstrasse 116 A-1160 Wien Tel. : +43 1 49 50 200 0 Ελλάδα SANOFI WINTHROP ΑΕ 1° χλμ. λεωφ. Παιανίας - Μαρκοπούλου GR-19002 Παιανία Αττικής Τηλ. : +30 1 66 98 500 Portugal SANOFI WINTHROP PRODUTOS FARMACEUTICOS, LDA. Apartado 4 P-2775 Carcavelos Tel. : +351 1 445 88 00 España SANOFI WINTHROP, S.A. Edificio Marina Village Avda. Litoral Mar, 12-14 5a Planta E-08005 Barcelona Tel. : +34 93 485 94 00 Suomi/Finland OY SANOFI WINTHROP AB Vattuniemenranta 2/ Hallonnässtranden 2 FIN-00210 Helsinki/Helsingfors Puh/Tel. : +358 9 86 23 33 00 France SANOFI WINTHROP 9, rue du Président Allende F-94258 Gentilly Cedex Tel. : +33 1 41 24 60 00 Sverige SANOFI WINTHROP AB Ireland SANOFI WINTHROP IRELAND LTD United Drug House Belgard Road IRL-Tallaght-Dublin 24 Tel. : +353 1 462 1853 United Kingdom SANOFI WINTHROP LTD One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS - UK Tel. : +44 1483 505515 Pyramidvägen 2B Box 1403 S-171 27 Solna Tel. : +46 8 470 18 00 Italia SANOFI WINTHROP S.P.A. Via G.B. Piranesi, 38 I-20137 Milano Tel. : +39 02 739 41 16 17
