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P2Y12-Hemmung bei ACS: Neue Dosen und neue Wirkstoffe - regionale
Gesichtspunkte von der EuroPCR 2010.
In Paris trafen sich Kardiologen aus der ganzen Welt, um die neuesten
Techniken, Geräte und Therapeutika zu diskutieren. Wenngleich auf dieser
Messe keine neuen klinischen Studien zu P2Y12-Hemmern vorgestellt wurden,
gab es weitere heftige Diskussionen über die einige Monate vorher auf der
Jahrestagung der European Society of Cardiology (ESC) in Barcelona
vorgelegten Pivotstudien. Die klinische Praxis bei der Versorgung von Patienten
mit akutem Koronarsyndrom (ACS) hat sich durch die auf der ESC als "LateBreaker" präsentieren Studien verschoben, einschließlich der Studien, die darauf
hinweisen, dass höhere Sättigungsdosen von Clopidogrel bei Patienten, die sich
perkutaner Koronarinterventionen (PCI) unterziehen, bessere Ergebnisse
erzielten. Darüber hinaus hat eine Studie zu Ticagrelor, einem neuen NichtThienopyridin-(Cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidin)-Thrombozyten-P2Y12-Hemmer,
das Interesse an einem reversiblen Wirkstoff für die Prävention thrombotischer
Komplikationen bei Patienten mit ACS geweckt.
Dieser heutige Themenschwerpunkt "Focus On" konzentriert sich darauf,
aufzuzeigen, was über die Thrombozyten-P2Y12-Hemmung bekannt ist, welche
Auswirkungen diese neuen Studien auf die Klinik haben und was sich am
Horizont so abzeichnet, einschließlich einer Videoaufzeichnung regionaler
Gesichtspunkte führender Kardiologen aus der ganzen Welt.
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P2Y12-Hemmung
Thrombozytenaktivierung und Aggregation an der Stelle einer zerrissenen
atherosklerotischen Ablagerung (Plaque) sind Vorboten einer Thrombusbildung,
die zu einem ACS führen.[1]
1
In seinem begleitenden Kommentar zum Video diskutiert Dr. Robert Storey von
der medizinischen Fakultät der Universität Sheffield die Rolle des P2Y12Rezeptors bei der Thrombozytenaktivierung:
"Mittlerweile wissen wir eine ganze Menge über die Rolle des
Thrombozyten-P2Y12-Rezeptors in der Thrombozytenbiologie. Wir
wissen, dass er eine wichtige Rolle bei der Verstärkung aller
Thrombozytenantworten spielt. Aus diesem Grund stellt er so ein
ausgezeichnetes Ziel für eine Hemmung durch Medikamente und
somit für die Prävention einer Thrombose dar."
Robert Storey, MD
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Abbildung 1 Mechanismus der Thrombozytenaktivierung
PAR = Protease-aktivierter Rezeptor, TP = Thromboxan A2/Prostaglandin H2,
ADP = Adenosindiphosphat, ATP = Adenosintriphosphat
Aus: Storey R.F., Curr Pharm Des. 2006;12:1255-1259.[2]
Thienopyridine, Ticlopidin, Clopidogrel und Prasugrel gehören zu einer Klasse
P2Y12-Antagonisten, die sich irreversibel an den Rezeptor binden. Ticlopidin,
wenngleich in einigen Teilen der Welt immer noch in Gebrauch, wird aufgrund
von Sicherheitsbedenken (Neutropenie und thrombotisch-thrombozytopenische
Purpura) nur noch selten verordnet und wurde weitgehend von Clopidogrel
abgelöst.[3,4]
Prasugrel, das neueste Thienopyridin, hat sich in einer PCI-behandelten
Population der Studie TRITON TIMI-38 in der Wirksamkeit als überlegen
erwiesen, doch sind aufgrund vermehrter Blutungen bei bestimmten
Subpopulationen Sicherheitsbedenken laut geworden.[5]
Reversible P2Y12-Hemmer umfassen den oral einzunehmenden Wirkstoff
Ticagrelor (mit dem bereits eine pivotale klinische Phase-III-Studie
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abgeschlossen wurde), den intravenösen Wirkstoff Cangrelor sowie den oralen
und intravenösen Wirkstoff Elinogrel (derzeitig in der Phase-II-Entwicklung). [2]
Unter den P2Y12-Hemmern gilt Clopidogrel auch weiterhin als Goldstandard und
bildet zusammen mit Aspirin die duale Antithrombozytentherapie, die für
Patienten mit ACS weithin anerkannte Behandlungsmethode.[6–13]
Allerdings zeigen ungefähr 15-48 % der Patienten auf Clopidogrel eine schlechte
Thrombozytenantwort. [14–17] Es hat sich erwiesen, dass Träger des CYP2C19Allels mit reduzierter Funktion (bis zu 30 % der Population) einem erhöhten
Risiko Thrombose assoziierter Ereignisse wie Stentthrombose und klinischen
Ereignissen wie KV-Tod, MI oder Schlaganfall ausgesetzt sind. [18]
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Abbildung 2 CYP2C19 und Ergebnisse: Clopidogrel.
Aus: Mega JL, et al. N Engl J Med. 2009;360:354-362.[18]
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Kann eine Dosiserhöhung von Clopidogrel diese Resistenz brechen?
Eine der großen brandaktuellen klinischen Studien, die beim ESC 2009 in
Barcelona vorgestellt wurden, versuchte die Frage zu beantworten, ob ein
Verdoppeln der Sättigungs- und Erhaltungsdosis an Clopidogrel eine stärkere
und schnellere Antithrombozytenwirkung erzielt und damit zu besseren
Ergebnissen bei ACS-Patienten kommt, die sich einer frühen invasiven
Behandlungsstrategie unterziehen. Die Studie CURRENT OASIS-7 wurde
vorgestellt (im Juli 2010 noch nicht veröffentlicht). Abbildung 3 zeigt die
wichtigsten Ergebnisse dieser Studie. [19]
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3
Abbildung 3 Clopidogrel: Primäres Ergebnis und Komponenten von doppelter
gegenüber Standarddosis
Aus: Mehta SR. European Society of Cardiology 2009 Congress; August 30,
2009; Barcelona, Spain.[19]
Die Prüfärzte kamen zu dem Schluss, dass eine doppelte Dosis (600 mg
Sättigungsdosis gefolgt von 150 mg/Tag über 7 Tage, dann 75 mg/Tag)
Clopidogrel eine Stentthrombose und wichtige KV-Ereignisse (KV-Tod, MI oder
Schlaganfall) bei Patienten, die sich einer PCI unterziehen, signifikant reduziert.
Bei Patienten ohne PCI zeigte die doppelte Dosis Clopidogrel keinen
signifikanten Unterschied zur Standarddosis (300 mg Sättigungsdosis gefolgt von
75 mg/Tag). Sie stellten ebenfalls einen mäßigen Anstieg an CURRENTdefinierten schweren Blutungen fest, aber keinen Unterschied zu schweren TIMIBlutungen, intrakranialen Blutungen, tödlichen Blutungen oder CABG-bezogenen
Blutungen. [19]
Die Prüfärzte betonten, dass Patienten, die sich keiner PCI unterziehen,
weiterhin die Standarddosis Clopidogrel (300 mg Sättigung und 75 mg/Tag
Erhaltung) erhalten sollten. [19]
In seinem begleitenden Kommentar zum Video warnt Dr. Robert Storey davor zu
glauben, dass ein einfaches Verdoppeln der Clopidogrel-Dosis das Problem der
Antwortvariabilität unbedingt löst:
"Selbst mit einer höheren Sättigungs- und Erhaltungsdosis
Clopidogrel bestehen auch weiterhin Probleme mit schlechten
Respondern, was das Problem der Antwortsvariabilität nicht
vollständig löst. Das bezieht sich sowohl auf genetische Faktoren,
wie z. B. das CYP2C19*2 Loss-of-function-Allel, sowie auch auf
klinische Faktoren bezüglich der Aktivität der CYP-Enzyme in der
Leber, die Clopidogrel in seinen aktiven Metaboliten umwandeln.
Krankheiten wie Diabetes, Niereninsuffizienz--diese wirken sich auf
die Clopidogrel-Antwort aus, auch bei Gabe dieser höheren, wie in
dieser Studie untersuchten Dosen."
Robert Storey, MD
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Sind die neueren P2Y12-Hemmer die Lösung?
Im Herbst 2007 wurde die TRITON TIMI-38-Studie veröffentlicht. Diese
Pivotstudie mit über 13.000 Patienten verglich Clopidogrel mit Prasugrel, einem
neuen Thienopyridin, bei ACS-Patienten, die sich einer PCI unterzogen. [5]
Die Ergebnisse zeigten bei den Patienten, die Prasugrel zugeordnet waren, eine
signifikante Reduzierung ischämischer Ereignisse einschließlich Stentthrombose
(früh und spät). Der Unterschied in der Mortalität war zwischen den beiden
Gruppen allerdings nicht signifikant.[5]
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Abbildung 4 TRITON TIMI-38 Wirksamkeitsendpunkte
CABG = koronare Bypass-Operationen
Aus: Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-2015.[5]
Dieser Anstieg in antiischämischer Wirksamkeit ging auf Kosten einer erhöhten
Inzidenz schwerer Blutungen (einschließlich tödlicher Blutungen). [5]
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Abbildung 5 TRITON TIMI-38 Sicherheitskohorte Blutungsereignisse
TIA = transitorische ischämische Attacke, ARD = absolute Risikodifferenz
Aus: Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-2015.[5]
Die im September 2009 veröffentlichte Studie "PLATelet inhibition and patient
Outcomes" (PLATO) untersuchte bei ungefähr 18.000 Patienten mit ACS mit
oder ohne ST-Hebung die Hypothese, dass der reversible P2Y12-Hemmer
5
Ticagrelor bei der Prävention vaskulärer Ereignisse (Tod durch vaskuläre
Ursachen, MI oder Schlaganfall) Clopidogrel überlegen wäre. [20]
Wie bei der TRITON TIMI-38-Studie fanden die PLATO-Prüfärzte heraus, dass
die Behandlung mit Ticagrelor gegenüber Clopidogrel zu einer signifikanten
Reduzierung ischämischer Ereignisse, einschließlich Stentthrombose, führte.
Allerdings trat hier ebenso eine signifikante Reduzierung von Todesfällen durch
vaskuläre Ursachen auf. [20]
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Abbildung 6 PLATO: Kaplan-Meier-Schätzung der Zeit bis zum ersten primären
Wirksamkeitsereignis (Zusammensetzung aus KV-Tod, MI oder Schlaganfall)
Aus: Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.[20]
Ein ähnlicher Nutzen wurde bei STEMI und Non-STEMI-ACS beobachtet, der für
Patienten mit und ohne invasive Behandlungsstrategien vergleichbar war. [20]
Auch wenn es keinen Anstieg in der Gesamtzahl schwerer Blutungen gab,
konnte ein Anstieg an verfahrensunabhängigen Blutungen (Blutungen, die nicht
CABG-bezogen waren) verzeichnet werden. [20]
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Abbildung 7 PLATO - schwere Blutungen insgesamt Schwere Blutungen und
schwere bzw. leichte Blutungen gemäß der TIMI-Kriterien beziehen sich auf nicht
adjudizierte Ereignisse, die mithilfe eines Statistikprogramms gemäß den in
Wiviott SD et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-2015 beschriebenen Definitionen
analysiert wurden.
*Anteil Patienten (%); NS = nicht signifikant
Aus: Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.[20]
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In seinem begleitenden Kommentar zum Video fasst Dr. Robert Storey den
möglichen Wert neuer Wirkstoffe gegenüber Clopidogrel, ganz besonders bei
ACS-Patienten mit STEMI, zusammen:
"Der schnelle Wirkungseintritt von Prasugrel und Ticagrelor ist ganz
eindeutig ein wichtiger Vorteil bei der Behandlung von STEMIPatienten, die sich einer Erst-PCI unterziehen, und ich denke, dass
sich unter diesen Gesichtspunkten der Behandlung diese
Medikamente, in Anbetracht der Antwortvariabilität verglichen mit
Clopidogrel, zukünftig als Therapie der Wahl etablieren werden."
Robert Storey, MD
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Regionale Gesichtspunkte
Eine Stichprobe regionaler Gesichtspunkte wird hier von vier Fachärzten dieser
Disziplin aus drei Kontinenten vermittelt. Siehe ihre Kommentare auf Video, die
dieser Besprechung beigefügt sind.
Vereinigtes Königreich
Robert F. Storey, MD, diskutiert die wachsende Eingliederung des neuen
Thienopyridins Prasugrel in die klinische Praxis in England, dabei ganz
besonders bei Patienten mit STEMI, bei denen eine Erst-PCI geplant ist.
"Im Augenblick schwankt die gängige Praxis bezüglich P2Y12Hemmung je nachdem, ob es sich um einen Patienten mit einem
ACS mit ST-Hebung handelt, der sich einer Erst-PCI unterzieht. In
dieser Gruppe wird vermehrt Prasugrel als Sättigungsdosis und
üblicherweise als Erhaltungsdosis nach Stentimplantation wegen
STEMI verordnet, wohingegen in der Population mit ACS ohne STHebung die meisten Patienten eine Sättigungsdosis von 300 mg
Clopidogrel erhalten, die vor der Koronarangiografie, und bei
Patienten, die sich zur Behandlung ihres akuten Koronarsyndroms
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einer Stentimplantation unterziehen, auf insgesamt 600 mg
Clopidogrel erhöht wird."
Robert Storey, MD
Niederlande
Dr. Robbert J. de Winter, MD, Professor für klinische Kardiologie am
akademischen Lehrkrankenhaus der Universität Amsterdam, bespricht neueste
Praktiken in der Behandlung von Patienten mit STEMI und zwar den
präklinischen Einsatz antithrombotischer Wirkstoffe in Form von
Antikoagulanzien und Antithrombozytenwirkstoffe.
"Wenn man sich den derzeitigen Stand in den Niederlanden
anschaut, denke ich, dass bei einem ST-Hebungsinfarkt die
meisten Patienten medikamentös mit Aspirin, Clopidogrel und
Heparin-IV behandelt werden. Aufgrund des niederländischen
Gesundheitssystems werden die meisten dieser Patienten vor Ort
durch die Sanitäter triagiert. Die verabreichen auf dem Weg ins
Katheterlabor intravenös die Medikamente Aspirin und Heparin und
dann Clopidogrel."
Robbert de Winter, MD
Dr. de Winter äußert sich darüber hinaus zum optimalen Timing von
Interventionen, was Auswirkungen auf die Auswahl und Dosierung von
Antithrombotika hat.
Brasilien
Dr. Expedito Ribeiro vom InCor The Heart Institute der Universität Sao Paulo
erläutert, dass in Brasilien derzeit größtenteils nach den ESC und US-Leitlinien
für die Antithrombozytentherapie behandelt wird. Der Einsatz höherer Dosen
Clopidogrel, deren positive Wirkung in CURRENT OASIS-7 gezeigt wurde, hat
es in die klinische Praxis geschafft.
"In Brasilien . . . werden Thrombozyteninhibitoren derzeit wie folgt
eingesetzt: Hier gibt man 600 mg Clopidogrel als Sättigungsdosis,
danach wird der Patient auf 75 mg gehalten. Patienten mit PCI
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erhalten gemäß des DES Euro-Standards für bis zu einem Jahr
Clopidogrel."
Expedito Ribeiro, MD
Japan
Dr. Satoshi Takeshita von der Abteilung für Kardiologie am Shonan Kamakura
General Hospital in Kanagawa bemerkt einen relativen Mangel an verfügbaren
antithrombozytären Wirkstoffen in Japan.
"Der Gebrauch von Antithrombotika in Japan unterscheidet sich
stark von dem anderer Länder. Vor allem gibt es keine IIb/IIIaHemmer. . . . Zum zweiten ist der Gebrauch von Antithrombotika
begrenzt. Ticlopidin ist beispielsweise in Japan erhältlich, doch
wurde es erst 2004 von den Behörden zugelassen. Damals wurde
der medikamentenfreisetzende Stent CYPHER eingeführt und
anschließend wurde es offiziell zugelassen. Clopidogrel wurde
2007 zugelassen, doch ist der Gebrauch von Clopidogrel auf akute
Koronarsyndrome ohne ST-Hebung beschränkt. . .”
Satoshi Takeshita, MD
Des Weiteren kommentiert Dr. Takeshita die Unterschiede der japanischen
Patientenpopulation, die vielleicht erklären, warum vor der Zulassung neuer
antithrombozytärer Wirkstoffe getrennte Studien mit ausschließlich japanischen
Patienten erforderlich sind. Eine Stentthrombose kommt beispielsweise in Japan
weniger häufig vor, was möglicherweise auf die Verwendung von
intravaskulärem Ultraschall (IVUS) zurückzuführen ist, der bei einem
wesentlichen Teil der PCI-Fälle eingesetzt wird, sowie aufgrund möglicher
Unterschiede in der Thrombozytenaggregation bei der japanischen Bevölkerung.
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Schlussfolgerungen
Wenngleich auf der EuroPCR 2010 keine neuen klinischen Studien zu P2Y12Inhibitoren vorgestellt wurden, waren die Konsequenzen der auf dem größeren
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ESC-Kongress im August 2009 präsentierten Studien zweifellos spürbar. Der
Gebrauch höherer Sättigungsdosen von Clopidogrel, besonders bei der PCIbehandelten Population der ACS-Patienten, wurde schnellstens in die klinische
Praxis umgesetzt und an den neueren P2Y12-Hemmern lässt sich ein rasch
wachsendes Interesse verzeichnen.
ACS-Patienten sind von der ersten ärztlichen Konsultation an über den
Krankenhausaufenthalt und darüber hinaus dem Risiko thrombosebedingter
schwerer unerwünschter kardiologischer Ereignisse (MACE) einschließlich Tod,
MI, Notfallrevaskularisierung und Schlaganfall ausgesetzt. Diese Komplikationen
treten trotz verbreiteter Anwendung gängiger antithrombotischer Therapien
weiterhin auf. Klinische Studien, welche darauf ausgerichtet sind, den Gebrauch
vorhandener antithrombotischer Wirkstoffe zu verbessern, sowie Studie neuer
Wirkstoffe sind vielversprechend und lassen auf verbesserte Ergebnisse hoffen.
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