Antidepressiva - Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und

Hubertus Himmerich
Claussen-Simon-Stiftungsprofessur für
Neurobiologie affektiver Störungen
Psychopharmakologie
© Universitätsmedizin Leipzig (2010) Himmerich: Psychopharmakologie
Grundlagen und Einteilung
der Psychopharmaka
Graphik aus: Wehner-Zott, Himmerich: Die Seele heilen, GU, 2010
Neurotransmitter
•
•
•
•
•
biochemische Botenstoffe an
Synapsen
Aktionspotenziale veranlassen die
Ausschüttung aus Vesikeln
Transmittermoleküle gelangen durch
Exozytose in synaptischen Spalt,
Diffusion an postsynaptisches
Neuron
Deaktivierung und/oder Abbau
Graphiken aus: Reinbold, Assion: Psychogenicum, PGV, 2006; Wehner-Zott, Himmerich: Die Seele heilen, GU, 2010
Psychopharmaka
•
•
•
•
•
•
Antidepressiva
Phasenprophylaktika
Neuroleptika / Antipsychotika
Benzodiazepine
Antidementiva
Stimulantien
Antidepressiva
•
Trizyklische Antidepressiva (TZA), z. B.
Amitriptylin
•
Tetrazyklische Antidepressiva, z. B.
Mirtazapin
•
Chemisch neuartige Antidepressiva, z.
B. Agomelatin, oder Venlafaxin
Phasenprophylaktika
• Lithium (Hypnorex ®)
• Carbamazepin (Tegretal ®)
• Valproinsäure (Ergenyl ®, Orfiril ®)
• Lamotrigin (Lamictal ®)
Antipsychotika / Neuroleptika
•
•
Typika
•
•
Haloperidol (Haldol®)
Flupentixol (Fluanxol ®)
•
•
•
•
Risperidon (Risperdal®)
Aripiprazol (Abilify®)
Quetiapin (Seroquel®)
Clozapin (Leponex®)
Atypika
Benzodiazepine
•
•
Wirkung: anxiolytisch, sedierend, muskelrelaxierend,
antikonvulsiv
Bindung am GABA-A-Rezeptor
•
•
•
Kurzwirksam, z. B. Triazolam (Halcion®)
Mittellang wirksam, z. B. Lorazepam (Tavor®)
Langwirksam, z. B. Diazepam (Valium®)
Antidementiva
•
NMDA-Rezeptor-Antagonisten
• Memantin (Ebixa®, Axura®)
•
Acetylcholin-Esterase-Hemmer
• Donepezil (Arizept®)
• Rivastigmin (Exelon®)
Stimulantien
•
•
Methylphenidat (Ritalin®)
Modafinil (Vigil®)
Pharmakodynamik: Was macht das
Medikament mit unserem Körper?
X Wirkprofil
X Dosis-Wirkungs-Beziehung
X Wirkmechanismus
X Wechselwirkung mit Rezeptoren
X Beeinflussung der Enzymaktivität
X Beeinflussung spannungsabhängiger
Ionenkanäle
X Beeinflussung von Transportsystemen
Pharmakokinetik: Was macht unser
Körper mit dem Medikament?
X Resorption
X Plasma-Protein-Bindung
X Bioverfügbarkeit
X Dosis-Wirkungs-Beziehung
X Biotransformation, z. B. in Hinsicht auf
eine Auswirkung von Leber- oder
Niereninsuffizienz
Spezielle
Psychopharmakologie
Antidepressiva
Antidepressiva
• Heterogene Gruppe von Pharmaka
• Bei depressiven Syndromen:
• stimmungsaufhellend
• antriebsverbessernd
• sedierend
• anxiolytisch
• Zusätzlich weiteren Störungsbilder wirksam
• Begriff »Antidepressiva« stellt nur einen
Teilaspekt ihrer therapeutischen Potenz dar
• Einteilung nach
• chemischer Struktur
• primären Angriffspunkt im ZNS
Mögliche Indikationen
für Antidepressiva
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Depressive Störungen
Angststörungen
Zwangststörungen
PTSD
Somatoforme Störungen
Schmerzsyndrome
Chronic-Fatigue-Syndrom
Essstörungen
Schlafstörungen
Persönlichkeitsstörungen
Klimakterische Beschwerden
Allgemeine Therapieprinzipien:
Antidepressiva
•
Verordnung von Antidepressiva im Rahmen eines
Gesamtbehandlungsplans
• Verständliches Krankheits- und Behandlungskonzept vermitteln
• Gemeinsamen Entscheidungsfindung
• Akuttherapie, Erhaltungstherapie, Langzeit- bzw.
Rezidivprophylaxe
• Möglichst Monotherapie
• Möglichst frühzeitige Behandlung
• Cave: Suizidalität
• Plazebo-Antidepressivum-Unterschied gegenwärtig ca. 20%
• Zunehmender Schweregrad: zunehmende Abgrenzbarkeit der
Wirkung von Antidepressiva gegenüber Plazebo.
Antidepressiva: Einteilung
nach chemischer Struktur
•
Trizyklische Antidepressiva (TZA): abgeleitet von Imipramin; in
der chemischen Struktur charakteristische Anordnung von 3
Ringen (»Trizyklus«).
•
Tetrazyklische Antidepressiva: Maprotilin, Mianserin,
strukturchemisch auch Mirtazapin.
•
Chemisch neuartige Antidepressiva: Sie zeigen untereinander
keine strukturchemische Ähnlichkeit mehr, z. B. Agomelatin,
Duloxetin, Venlafaxin, Reboxetin, Bupropion oder selektive
Serotonin (5-HT)-Wiederaufnahmehemmer (SSRI).
Antidepressiva:
Einteilung nach Wirkort
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Nichtselektive Monoamin-Rückaufnahmehemmer (NSMRI), z. B.
Amitriptylin (ein TZA; Saroten®)
α2-Adrenozeptor-Antogonisten, z. B. Mirtazapin (ein Tetrazyklikum;
Remergil®)
Selektive Serotonin-Rückaufnahmehemmer (sSRI), z. B. Citalopram
(Cipramil®)
Serotonin-Rückaufnahmeverstärker (SRE), z. B. Tianeptin (Stablon®)
Selektive Noradrenalin-Rückaufnahmehemmer (SNRI), z. B.
Reboxetin (Edronax®)
Selektive Serotonin- und Noradrenalin-Rückaufnahmehemmer
(SSNR), z. B. Venlafaxin (Trevilor®)
Noradrenalin- und Dopain-Rückaufnahmehemmer (NDRI), z. B.
Bupropion (Elontril®)
Melatoninagonisten, z. B. Agomelatin (Valdoxan®)
Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI), z. B. Tanylcypromin (Jatrosom®)
Phytopharmaka, z. B. Johanniskraut
Rezeptorprofile der Antidepressiva
Melatonerg
Serotonerg
Noradrenerg
Wiederaufnahmehemmung
A−
A−
+
A−
A−
+
Fluoxetin
↓
(schwach)
+
Paroxetin
↓
+
Escitalopram
↓
+
Venlafaxin
↓
+
+
Duloxetin
↓
+
+
Agomelatin
A+
A+
A−
A−
A+: Agonist A−: Antagonist ↓: Desensibilisierung +: Wiederaufnahmehemmung
Modifiziert nach Stahl 2000
A−
+
A−
A−
H1
A−
↓
A−
M1
A−
TZA
Mirtazapin
Wiederaufnahmehemmung
Wiederaufnahmehemmung
5-HT2C
5-HT3
Histaminerg
α2
5-HT2A
MT2
ACh
α1
5HT1A
MT1
Dopaminerg
A−
+
A−
Graphiken aus: Reinbold, Assion: Psychogenicum, PGV, 2006
Graphik aus: Reinbold, Assion: Psychogenicum, PGV, 2006
Nebenwirkungen der Antidepressiva
•
•
•
Serotonerg:
Noradrenerg:
Anticholinerg:
•
•
Antihistaminerg:
Antiadrenerg:
Übelkeit, Erbrechen, Sexualstörungen
Unruhe, Tremor, Tachykardie
Kognitive Störungen, Mundtrockenheit,
Verstopfung, Herzrhythmusstörungen,
Miktionsstörungen (Harnverhalt),
Akkomodationsstörungen
Gewichtszunahme, Sedierung
Orthostatische Hypotonie (Sturzgefahr)
Graphik aus: Reinbold, Assion: Psychogenicum, PGV, 2006
Langzeitnebenwirkungen der Antidepressiva
limitieren die Adhärenz
Egger CliCum 2/2009
Langzeitnebenwirkungen :
Sexuelle Dysfunktion
Egger CliCum 2/2009
Kontraindikationen
•
Bekannte Überempfindlichkeit gegen die entsprechende chemische
Substanzklasse oder auch gegen andere Inhaltsstoffe der Präparate.
• Akute Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika- und
Psychopharmakaintoxikation.
• Akute Manien.
• Leber- und Nierenerkrankungen
• Für Antidepressiva mit anticholinerger Begleitwirkung:
• Prostatahypertrophie, Harnverhalt,
• Engwinkelglaukom,
• Pylorusstenose, paralytischer Ileus,
• akute Delirien
• Für TZA: kardiale Reizleitungsstörungen, zerebrale Krampfanfälle.
• Für Bupropion und Maprotilin: zerebrale Krampfanfälle.
• Für Bupropion: derzeitige oder frühere Diagnose einer Bulimie oder
Anorexie.
Routineuntersuchungen
Vorher
TZA
Blutbilda
X
Kreatinin
X
Leberenzyme
X
Natrium
X
EKG
X
EEG
X
RR, Puls
X
Andere Antidepressiva
Blutbildd
X
Kreatinin
X
Natrium
X
Leberenzyme
X
EKG
Xc
RR, Puls
X
Monate
1
2
XX
X
X
X
X
(X)
X
X
X
Xb X
X
Xc
X
XX
X
X
X
X
1/4jährlich
3
4
5
6
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
½-jährlich
X
X
X
X
X
Tabelle aus: Benkert, Hippius: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie, 8. Auflage, 2011
TDM bei Antidepressiva
Indikationen
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Compliance-Verbesserung
Kontrolle unerwünschter Effekte
Kontrolle von Interaktionen
Kontrolle bei unzureichendem Ansprechen
Kontrolle bei Therapieresistenz
Optimierung des Therapieerfolgs
Kontrolle bei Rückfall
Kontrolle bei Patienten mit Begleiterkrankungen
Kontrolle bei Alterspatienten (> 65 Jahre)
Durchführung
des TDM
•
Im Steady State (Gleichgewicht zwischen Zufuhr und
Ausscheidung des Medikaments)
Faustregel: nach 5–7 Tagen gleicher Dosierung ist bei fast allen
AD Steady State erreicht (Ausnahme Fluoxetin)
Blutentnahme zu Zeiten minimaler Wirkspiegel (Talspiegel), in
der Regel morgens vor Tabletteneinnahme
•
•
Kontrolle von
ausgeprägten
unerwünschten
Effekten
Bei TZA steigt bei Konzentrationen oberhalb von
350 ng/ml das Risiko für delirante Symptome, Krampfanfälle,
Überleitungsstörungen des Herzens
(AV-Blockierungen)
Tabelle aus: Benkert, Hippius: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie, 8. Auflage, 2011
Behandlung der Depression nach
der S3-Leitlinie unipolare Depression
DGPPN, BÄK, KBV, AWMF, AkdÄ, BPtK, BApK, DAGSHG, DEGAM, DGPM,
DGPs, DGRW (Hrsg) für die Leitliniengruppe Unipolare Depression. S3Leitlinie/Nationale VersorgungsLeitlinie Unipolare Depression, 1. Auflage
2009. DGPPN, ÄZQ, AWMF - Berlin, Düsseldorf 2009.
Erkrankungsphasen und
Behandlungsabschnitte
mod. nach DGPPN, BÄK, KBV, AWMF, AkdÄ, BPtK, BApK, DAGSHG, DEGAM, DGPM, DGPs, DGRW (Hrsg) für die Leitliniengruppe Unipolare
Depression. S3-Leitlinie/Nationale VersorgungsLeitlinie Unipolare Depression, 1. Auflage 2009. DGPPN, ÄZQ, AWMF Berlin, Düsseldorf 2009, S. 75.
Evidenzebenen
Ia
Evidenz aus einer Metaanalyse von mindestens drei randomisierten
kontrollierten Studien (randomized controlled trials, RCTs).
Ib
Evidenz aus mindestens einer randomisiert kontrollierten Studie oder
einer Metaanalyse von weniger als drei RTCs.
IIa
Evidenz aus zumindest einer methodisch gut kontrollierten Studie ohne
Randomisierung.
IIb
Evidenz aus zumindest einer methodisch guten, quasi-experimentellen
deskriptiven Studie.
III
Evidenz aus methodisch guten, nichtexperimentellen
Beobachtungsstudien, wie z.B. Vergleichsstudien, Korrelationsstudien
und Fallstudien.
IV
Evidenz aus Berichten von Expertenkomitees oder Expertenmeinung
und/oder klinische Erfahrung anerkannter Autoritäten.
S3-Leitlinie/Nationale VersorgungsLeitlinie Unipolare Depression 2009
Grade der Empfehlung
A
„Soll“-Empfehlung: Zumindest eine randomisierte kontrollierte Studie
(randomized controlled trial, RCT) von insgesamt guter Qualität und
Konsistenz, die sich direkt auf die jeweilige Empfehlung bezieht und
nicht extrapoliert wurde (Evidenzebene Ia und Ib).
B
„Sollte“-Empfehlung: Gut durchgeführte klinische Studien, aber keine
randomisierten klinischen Studien, mit direktem Bezug zur Empfehlung
(Evidenzebenen II oder III) oder Extrapolation von Evidenzebene I, falls
der Bezug zur spezifischen Fragestellung fehlt.
0
„Kann“-Empfehlung: Berichte von Expertenkreisen oder
Expertenmeinung und/oder klinische Erfahrung anerkannter Autoritäten
(Evidenzkategorie IV) oder Extrapolation von Evidenzebene IIa, Iib
oder III. Diese Einstufung zeigt an, dass direkt anwendbare klinische
Studien von guter Qualität nicht vorhanden oder nicht verfügbar waren.
KKP
„Klinischer Konsenspunkt“: Empfohlen als gute klinische Praxis im
Konsens und aufgrund der klinischen Erfahrung der Mitglieder der
Leitliniengruppe als ein Standard in der Behandlung, bei dem keine
experimentelle wissenschaftliche Erforschung möglich oder angestrebt
ist.
S3-Leitlinie/Nationale VersorgungsLeitlinie Unipolare Depression 2009
Differenzialdiagnostik der Depression
Leichte
Depression
Mittelgradige
Depression
Ja
Ja
Aufklärung/
Psychoedukation
Aufklärung/
Psychoedukation
Partizipative
Entscheidung
Partizipative
Entscheidung
Schwere
Depression
Ja
Aufklärung/
Psychoedukation
Partizipative
Entscheidung
S3-Leitlinie/ NationaleVersorgungsLeitlinie Unipolare Depression 2009
Partizipative
Entscheidung
Partizipative
Entscheidung
Partizipative
Entscheidung
Ja
Aktiv abwartende
Begleitung (14 Tage)
Ja
Ja
Anhaltende/
verschlechterte
Symptomatik
Psychotherapie
oder
Pharmakotherapie
Psychotherapie
oder
Pharmakotherapie
Psychotherapie
und
Pharmakotherapie
S3-Leitlinie/ NationaleVersorgungsLeitlinie Unipolare Depression 2009
Beobachten/Monitoring (1 x pro Woche)
Klinische Wirkprüfung nach 3 - 4 Wochen
Besserung > 50 %
Ja
Fortsetzen der Therapie
Monitoring alle 2 - 4 Wochen
ab dem 3. Monat > 4 Wochen
Besserung < 50 %
Ja
Therapieanpassung/
Ergänzung (Augmentation)
Monitoring alle 1 - 2 Wochen
S3-Leitlinie/ NationaleVersorgungsLeitlinie Unipolare Depression 2009
Therapieregime bei unzureichender
Response
A
Dosis erhöhen
B
Wechsel des Antidepressivums
C
Kombination von Antidepressiva
D
Augmentation
S3-Leitlinie/Nationale VersorgungsLeitlinie Unipolare Depression 2009
Therapieregime bei unzureichender
Response
Dosiserhöhung
Ist eine Dosiserhöhung bei unzureichendem Therapieeffekt von Antidepressiva sinnvoll?
Tri/Tetrazyklische
Antidepressiva
SSRI
MAO-Hemmer
Andere
DosisWirkungsBeziehung
Komentare
Evidenz zur Dosis-
Hochdosisbehand-
Ultrahochdosis-
Vor allem für
Wirkungs-
lung führt bei SSRIs
behandlung wirkt
Venlafaxin wird eine
Beziehung im
nur zu mehr
sympatomimetisch
positive Dosis-
Hochdosisbereich
Nebenwirkungen
und gleicht
Wirkungs-
hauptsächlich aus
ohne Verbesserung
sympatolytische
Beziehung von
TDM-Studien.
der Effektivität
Wirkungen im
komparativen
Niedrigdosisbereich
Dosis-Wirkungs-
aus.
Studien
beschrieben.
mod. nach Adli, M. et al. 2005, Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 255: 387-400.
Therapieregime bei unzureichender
Response
Wechsel des Antidepressivums
3-30
Der Wechsel des Antidepressivums ist bei Nichtansprechen nicht die
Behandlungsalternative erster Wahl. Jeder Wechsel sollte daher
sorgfältig geprüft werden.
B
S3-Leitlinie/Nationale VersorgungsLeitlinie Unipolare Depression 2009
Therapieregime bei unzureichender
Response AntidepressivaKombinationen
3-32
Bei einem Patienten, der auf eine Antidepressivamonotherapie nicht
respondiert hat, kann als einzige Antidepressivakombination die
Kombination von Mianserin (unter Berücksichtigung des
Agranulozytoserisikos) oder Mirtazapin einerseits mit einem SSRI oder
einem TZA andererseits empfohlen werden. Nur für diese Kombination
wurde in mehreren randomisierten und doppelblinden Studien gezeigt,
dass sie wirksamer ist, als die Monotherapie mit nur einem der
Wirkstoffe.
Statement
S3-Leitlinie/Nationale VersorgungsLeitlinie Unipolare Depression 2009
Therapieregime bei unzureichender
Response Augmentation
3-25
Ein Versuch zur Wirkungsverstärkung (Augmentation) mit Lithium sollte
vom erfahrenen Arzt bei Patienten erwogen werden, deren Depression
auf Antidepressiva nicht angesprochen hat.
3-26
Wenn bei einem Patienten 2-4 Wochen nach Erreichen wirksamer
Lithiumspiegel keine Wirkung festzustellen ist, sollte Lithium wieder
abgesetzt werden.
3-27
Patienten, die gut auf ein Antidepressivum mit Lithium-Augmentation
ansprachen, sollten unter diesem Regime für mindestens 6 Monate
bleiben.
B
KKP
B
S3-Leitlinie/Nationale VersorgungsLeitlinie Unipolare Depression 2009
Therapieregime bei unzureichender
Response Kombination mit
Antipsychotika
3-37
Bei Patienten mit psychotischer Depression sollte die Kombination des
Antidepressivums mit Antipsychotika erwogen werden, wobei die
optimale Dosierung und Anwendungsdauer dieser Medikamente
unbekannt sind.
B
3-92
Bei suizidgefährdeten Patienten mit einer depressiven Episode mit
psychotischen Merkmalen sollte die antidepressive Medikation mit
einem Antipsychotikum ergänzt werden.
B
H 3.3.9 Einsatz anderer Substanzen
H 3.3.9.1 Antipsychotika
Antipsychotika sind wegen des Nebenwirkungsprofils (Gefahr von Spätdyskinesien,
Gewichtszunahme, Diabetes mellitus usw.) und ungenügendem Wirkungsnachweis nur
bei wahnhaften Depressionen indiziert [590]. Dies gilt auch für konventionelle
Depotantipsychotika (z.B. Fluspirilen, Haloperidol-Decanoat), die insbesondere die
Gefahr von Spätdyskinesien bergen [591-594].
S3-Leitlinie/Nationale VersorgungsLeitlinie Unipolare Depression 2009
Hausinterner Therapiealgorithmus
Woche
Stufe
0
0
Aufdosieren oder Beenden der Vormedikation
1
1
Antidepressive Monotherapie
mit Escitalopram [10-20 mg/d] oder Mirtazapin [15-60 mg/d] nach klinischer
Entscheidung
Psychotherapie:
- Cognitive Behavioral Analysis
System of Psychotherapy
(CBASP)
- Klientenzentrierte Psychotherapie
- Kognitive Verhaltenstherapie als
Einzel- oder Gruppentherapie
2
Lithiumaugmentation
Augmentation von Escitalopram [10-20 mg/d] oder Mirtazapin [15-60 mg/d] mit
Lithium nach Plasmakonzentration [0,6–0,9 mmol/l]
Biologische Theapien
- Schlafentzug
- Lichttherapie
2
Psychopharmakologische Behandlung und Elektrokrampfbehandlung (EKT) Optionale zusätzliche
Therapieformen
3
4
5
6
7
Ergotherpie
Physiotherapie
Diätberatung
8
9
3
Antidepressive Kombinationsbehandlung
Escitalopram [10-20 mg/d] + Mirtazapin [15-60 mg/d]
5
Therapiepause
vor der Gabe von Tranylcypromin
EKT
Medikation kann weitergeführt werden.
MAO-Hemmer
Tranylcypromin [20-60 mg/d]
Therapiepause
vor der Gabe von Tranylcypromin
10
11
12
13
14
15
16
17
6
MAO-Hemmer
Tranylcypromin [20-60 mg/d]
18
19
20
EKT
Medikation mit MAO-Hemmer kann
weitergeführt werden.
Antipsychotika
Klinisches Wirkprofil der Antipsychotika
•
•
•
Positivsymptomatik: Wahn, Halluzinationen, inkohärentes
Denken, bizarres Verhalten, maniforme Symptome
Negativsymptomatik: Affektverflachung, sprachliche Verarmung,
Antriebsstörung, sozialer Rückzug, kognitive Störungen,
depressive Symptomatik, Anhedonie
Katatone Symptome: Stupor, Mutismus, psychomotorische
Erregung oder Hemmung, Haltungsstereotypien, Negativismus,
Rigidität und Flexibilitas cerea, Echophänomene,
Befehlsautomatismen, verbale Perseverationen
Mögliche Indikationen für Antipsychotika
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Schizophrenen Störungen
Schizoaffektive Störungen
andere organische Psychosen (z. B. Alkoholpsychosen)
Bipolare Störungen
Tief greifende Entwicklungsstörungen
Bestimmte neuropsychiatrische Erkrankungen (z. B. Tic-Störungen, LDopa-induzierten Psychosen)
Demenzassozierte Verhaltensstörungen
Depressionen mit psychotischen Symptomen
Zwangsstörungen
Syndromorientierte Therapie bei Persönlichkeitsstörungen
Schmerzsyndrome
Schlafstörungen
Unruhe und Erregungszustände, auch im Rahmen von Notfallsituationen
Tabelle aus: Benkert, Hippius: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie, 8. Auflage, 2011
Dopaminerge Neuronensysteme
Graphik aus: Reinbold, Assion: Psychogenicum, PGV, 2006
Dopaminerge Neuronensysteme
Tabelle aus: Reinbold, Assion: Psychogenicum, PGV, 2006
Bildung von cAMP
• D1: Stimulation
• D2: Hemmung
D4-Rezeptoren
Autorezeptoren
• K-Kanalöffnung
• Hyperpolarisation
• Reduzierte Erregbarkeit
• Bei viel Dopamin in
Synapse: Reduktion der
Dopaminausschüttung
Graphik aus: Reinbold, Assion: Psychogenicum, PGV, 2006
Blockade des Antipsychotikums an Dopaminrezeptoren
Graphik aus: Reinbold, Assion: Psychogenicum, PGV, 2006
Antipsychotika / Neuroleptika
•
•
Typika
•
•
Haloperidol (Haldol®)
Flupentixol (Fluanxol ®)
•
•
•
•
Risperidon (Risperdal®)
Aripiprazol (Abilify®)
Quetiapin (Seroquel®)
Clozapin (Leponex®)
Atypika
Tabelle aus: Reinbold, Assion: Psychogenicum, PGV, 2006
Atypische AP
• D2-Blockade
• 5-HT2A-Blockade
Graphik aus: Reinbold, Assion: Psychogenicum, PGV, 2006
Dosisabhängige antipsychotische
Wirksamkeit und EPS-Risiko.
Konventionelle
Antipsychotika
Benperidol
Haloperidol
Fluphenazin
Flupentixol
Perphenazin
Chlorpromazin
(CPZ)b
Perazin
Chlorprothixen
Levomepromazin
Antipsychotische
Äquivalenzdosis
[mg]a
1
2
2
2
10
100
EPS-Risiko
Atypische
Antipsychotika
+++
+++
+++
++
++
+
Risperidon
Paliperidonc
Olanzapin
Sertindol
Aripiprazol
Ziprasidon
Antipsychotische
Äquivalenzdosis
[mg]a
1–2
2–2,5
2–3
2–3
3–5
5–10
EPS-Risiko
+
+
(+)
(+)
0/(+)
(+)
Clozapin
50
0b
Zotepin
< 100
+
Quetiapin
50–100
0/(+)
Amisulprid
50–100
+
c
Asenapin
2
+
a CPZ = 100; b Vergleichssubstanz (zur Schizophrenietherapie heute entbehrlich); c Noch fehlende
Äquivalenzstudien, berechnet aus empfohlener Dosierung
0 (Plazeboniveau), (+), +, ++, +++: Grad des EPS-Risikos (dosisabhängig).
Akathisien können unter allen Antipsychotika auftreten.
Die Empfehlungen für die Dosierung in der Akuttherapie schizophrener Psychosen mit 300–1000 CPZEinheiten und für die Erhaltungstherapie mit 300–600 CPZ-Einheiten differieren zwischen verschiedenen
Autoren z. T. erheblich und sind lediglich Orientierungshilfen (s. Dosierung → 3.13, Präparate).
100
150–300
150–300
+
(+)
(+)
Tabelle aus: Benkert, Hippius: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie, 8. Auflage, 2011
Antipsychotikum, Klasse und Affinität
Antipsychotikum
Chemische Klasse
Klinische
Einteilung
D1
D2
D3
5HT2
M1
α1
H1
Amisulprid
Benzamid
AAP
0
++
++
0
0
0
0
Aripiprazol
Phenylpiperazinyl-chinolin
AAP
0
+++
+++
++
0
+
+
Benperidol
Butyrophenon
KAP, HP
0
+++
++
++
0
+
0
Chlorpromazin
Phenothiazin
KAP, NP/MP
+
++
+++
+++
++
+++
++
Chlorprothixen
Thioxanthen
KAP, NP
++
+
+
++
+
+
+++
Clozapin
Dibenzodiazepin
AAP
++
+
++
+++
+++
+
+++
Flupentixol
Thioxanthen
KAP HP
++
+++
+++
++
0
+
+
Fluspirilen
Diphenylbutylpiperidin
KAP HP
+
+++
++
+
0
0
0
Haloperidol
Butyrophenon
KAP HP
+
+++
+
0
0
++
0
Melperon
Butyrophenon
KAP NP (A)
0
+
+
++
0
+
+
Olanzapin
Thienobenzazepin
AAP
++
+++
+
+++
+++
+
+++
Perazin
Phenothiazin
KAP MP
0
++
++
++
+
++
+++
Quetiapin
Dibenzothiazepin
AAP
+
+
+
+
0
+
++
Risperidon
Benzisoxazol
AAP
0
+++
+
+++
0
++
+
Sulpirid
Benzamid
KAP MP (A)
0
+
+++
0
0
0
0
Ziprasidon
Benzisothiazin
AAP
+
++
++
+++
0
+
++
Die Daten sind aus In-vitro-Rezeptoraffinitäten der Antipsychotika zusammengestellt und spiegeln daher nicht direkt die klinischen Wirkungen
(in vivo) wider. AP wirken primär als Antagonisten, d. h. blockierend an Neurotransmitterrezeptoren. Daneben werden durch höhere
Konzentrationen Enzyme und Ionenkanäle gehemmt.
KAP. Konventionelle Antipsychotika, HP hochpotent, MP mittelpotent, NP niederpotent, (A) konventionelles AP mit ausgeprägt atypischen
Eigenschaften
Rezeptorblockade
durch Antipsychotika
Beeinflusster Rezeptortyp
Induzierte erwünschte oder unerwünschte Wirkung
H1-Rezeptorblockade
Sedierung, Schläfrigkeit, Potenzierung zentral dämpfender Wirkung,
Gewichtszunahme
mACh-Rezeptorblockade
(M1–M5)
Akkommodationsstörungen, Erhöhung des Augeninnendrucks,
Mundtrockenheit, Sinustachykardie, Obstipation, Harnverhalt,
Merkfähigkeitsstörungen, Delir
α1-Rezeptorblockade
Orthostatische Hypotension, Benommenheit, Schwindel, Reflextachykardie,
Ejakulationsstörungen, verstopfte Nase
α2-Rezeptorblockade
Indirekt sympathomimetische Wirkungen (Steigerung von Blutdruck und
Herzfrequenz), Verbesserung der Erektion, Ängstlichkeit, Unruhe,
Verstärkung der antipsychotischen Wirkung (?)
D2-Rezeptorblockade
-mesolimbisch-mesokortikal
-nigrostriatal
-tuberoinfundibulär
-hypothalamisch
-Area postrema
Antipsychotischer Effekt, Libidostörungen, Anhedonie (?), EPS,
Prolaktinanstieg, Zyklus- und sexuelle Funktionsstörungen, Störungen der
Thermoregulation (in der Regel Hypothermie), antiemetische Wirkung
5-HT2A-Rezeptorblockade
Leichte Sedierung, Zunahme der Tiefschlafphasen, Verbesserung von
Negativsymptomatik (?), Hemmung der Thrombozytenaggregation (?)
5-HT2C-Rezeptorblockade
Appetit- und Gewichtszunahme, Abnahme des durch D2-Blockade
verursachten Prolaktinanstiegs
partieller Agonismus an 5-HT1A-Rezeptoren
Anxiolyse, auch Kopfschmerzen, Übelkeit, Verstärkung der antipsychotischen
Wirkung (?)
Weitere Wirkungen und Nebenwirkungen sind durch andere Rezeptorsysteme vermittelt (z. T. noch nicht vollständig aufgeklärt) oder
allergisch (v. a. Hautreaktionen, Photosensibilisierung) bzw. toxisch (z. B. Störungen der Hämatopoese, Leberenzymerhöhung)
bedingt.
Nebenwirkungen der Neuroleptika
Tabelle aus: Reinbold, Assion: Psychogenicum, PGV, 2006
Benzodiazepine
Benzodiazepine
•
•
Wirkung: anxiolytisch, sedierend, muskelrelaxierend,
antikonvulsiv
Bindung am GABA-A-Rezeptor
•
•
•
Kurzwirksam, z. B. Triazolam (Halcion®)
Mittellang wirksam, z. B. Lorazepam (Tavor®)
Langwirksam, z. B. Diazepam (Valium®)
Graphik aus: Reinbold, Assion: Psychogenicum, PGV, 2006
Gewichtszunahme durch
Psychopharmaka
Gewichtszunahme unter
psychopharmakologischer Therapie
•
•
•
•
•
Gegenstand der Forschung seit den 1950ern
Gewichtszunahme unter Psychopharmaka
unterschiedlicher chemischer Struktur
Die Mehrheit der Psychopharmaka führt zu
Gewichtszunahme, mache bis zu 20 kg
Gewichtszunahme über mehrere Monate.
Therapieabbruch: Risiko für einen Rückfall,
unzureichende Besserung
Erhöhtes Risiko für Diabetes, KHK und andere
mit der Adipositas assoziierte Erkrankungen
Wahrscheinlichkeit klinisch
bedeutsamer Gewichtszunahme
Antidepressiva
Phasenprophylaktika
Hoch
Amitriptylin
Lithium
Doxepin
Valproat
Maprotilin
Mirtazapin
Trimipramin
Mässig
Clomipramin
Carbamazepin
Imipramin
Nortriptylin
Gering
Citalopram
Lamotrigin
Fluoxetin
Gabapentin
Fluvoxamin
Topiramat
Moclobemid
Sertralin
Tranylcypromin
Reboxetin
Venlafaxin
Himmerich et al.
Dt. Ärzteblatt 2005
Gewichtszunahme unter
verschiedenen Antipsychotika über 10 Wochen
Veselinović und Himmerich, Nervenarzt 2010
Durchschnittliche Gewichtsveränderung
bei psychiatrischen Patienten unter Neuroleptika-Therapie
Casey DE, Am J Med 2005
Gewichtszunahme und H1-Rezeptor-Affinität
Veselinović und Himmerich, Nervenarzt 2010
Individueller Verlauf
der
Gewichtszunahme
unter antidepressiver
Behandlung
Himmerich et al.
J Psychiatr Res 2004
Diabetesinzidenz in 1000 Patientenjahren
Diabetesinzidenz unter
verschiedenen Antipsychotika
Haloperidol
Olanzapin
Risperidon
Clozapin
Quetiapin Allgemeinbevölkerung
Datenquelle: Erfassung der Rezepte für Antidiabetika bei gleichzeitiger Verordnung von Antipsychotika
Buse JB et al. J Clin Epidemiology 2003
Adjusted Reporting Ratios für Diabetes mellitus
unter atypischer Medikation
Datenquelle: Adverse Events Database der FDA
Baker et al. Psychopharmacol Bull 2009; 42: 11-31
Einfluss atypischer Antipsychotika auf das Risiko
für metabolische Störungen
Medikament
Gewichtszunahme
Diabetes
mellitus
Fettstoffwechselstörung
Clozapin
+++
+
+
Olanzapin
Risperidon
Quetiapin
Aripiprazol
Ziprasidon
+++
++
++
+/+/-
+
D
D
-
+
D
D
-
+++ = starker Effekt, ++ = mittelmäßiger Effekt, + = leichter Effekt,
- = kein Effekt, D = diskrepante Untersuchungsergebnisse.
Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. Diabetes Care 2004
Raten pro 100.000 Patientenjahren in der Population
der krankenversicherten US-Bürger
Kardiale Ereignisse in der
Allgemeinbevölkerung und bei Schizophrenie
modifiziert nach Curkendall SM et al. J Clin Psychiatry 2004
Empfehlungen zur Überwachung von Patienten während
der Therapie mit atypischen Antipsychotika
Baseline 4 Wochen 8 Wochen 12 Wochen ¼-jährlich jährlich
Eigen-/Familienanamnese
X
X
Gewicht (BMI)
X
Bauchumfang
X
Blutdruck
X
X
X
Nüchternblutzucker
X
X
X
Lipidstatus (nüchtern)
X
X
alle 5 Jahre
X
X
X
X
X
Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. Diabetes Care 2004
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit
© Universitätsmedizin Leipzig (2010) Himmerich: Psychopharmakologie