anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels
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ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS VISTIDE 75 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Durchstechflasche enthält Cidofovir, entsprechend 375 mg/5 ml (75 mg/ml) wasserfreiem Cidofovir. Die Lösung ist auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt. Hilfsstoffe siehe unter 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete VISTIDE wird zur Behandlung der Cytomegalie-Retinitis (CMV-Retinitis) bei Patienten mit erworbenem Immundefekt-Syndrom (AIDS) und ohne renale Dysfunktion angewendet. Bis weitere Erfahrungen vorliegen, sollte VISTIDE nur angewendet werden, wenn andere Substanzen als ungeeignet erscheinen. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Therapie sollte von einem Arzt verschrieben werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen Erfahrung hat. Vor jeder Verabreichung von VISTIDE sollten Serumkreatininspiegel und die Proteinkonzentration im Urin bestimmt werden. Die empfohlene Dosierung, Häufigkeit oder Infusionsgeschwindigkeit dürfen nicht überschritten werden. VISTIDE muß vor der Verabreichung mit 100 Millilitern einer 0,9%igen physiologischen Kochsalzlösung verdünnt werden. Um das Risiko einer potentiellen Nephrotoxizität zu minimieren, muß mit jeder VISTIDE-Infusion Probenecid oral verabreicht und intravenös eine Vorhydratisierung mit Kochsalzlösung vorgenommen werden. Siehe dazu auch die entsprechenden Empfehlungen im Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung. Dosierung bei Erwachsenen · Initialbehandlung. Die empfohlene Cidofovir-Dosis beträgt 5 mg/kg Körpergewicht (als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von einer Stunde bei konstanter Infusionsgeschwindigkeit) und wird zwei Wochen hintereinander jeweils einmal pro Woche verabreicht. · Erhaltungsdosis. Zwei Wochen nach beendeter Initialbehandlung beginnend beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cidofovir 5 mg/kg Körpergewicht (als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von einer Stunde bei konstanter Infusionsgeschwindigkeit) und wird einmal alle zwei Wochen verabreicht. Wird während der Erhaltungsdosis die Cidofovir-Behandlung vorübergehend unterbrochen, sollte dies in Übereinstimmung mit den örtlichen Empfehlungen zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten erfolgen. 2 Dosierung bei älteren Patienten Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von VISTIDE bei der Behandlung der CMV-Erkrankung bei Patienten über 60 Jahren sind nicht ausreichend untersucht. Da ältere Patienten häufig eine verringerte Glomerulumfunktion aufweisen, sollte vor und während der Behandlung mit VISTIDE der Kontrolle der Nierenfunktion besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden. Dosierung bei Kindern und Neugeborenen Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von VISTIDE zur Behandlung der CMV-Erkrankung bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht ausreichend untersucht. Daher wird die Verabreichung von VISTIDE an Kinder und Neugeborene nicht empfohlen. Dosierung bei Niereninsuffizienz Niereninsuffizienz gilt als Kontraindikation für die Anwendung von VISTIDE. (Siehe auch Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen und Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Prävention/Reduktion der Nephrotoxizität). Dosierung bei Leberinsuffizienz Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von VISTIDE bei Patienten mit Lebererkrankungen ist nicht ausreichend untersucht. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen Cidofovir oder einen der Hilfsstoffe. VISTIDE ist bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion [Serumkreatinin > 133 µmol/l (> 1,5 mg/dl) oder Kreatinin-Clearance £ 0,92 ml/s (£ 55 ml/min) oder Proteinurie ³ 100 mg/dl (³ 2+ Proteinurie)] kontraindiziert. Die gleichzeitige Verabreichung von VISTIDE und anderen, potentiell nephrotoxischen Mitteln ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) ist kontraindiziert. Eine direkte intraokulare Injektion von VISTIDE ist kontraindiziert; eine direkte Injektion kann mit einem signifikanten Absinken des intraokularen Drucks und mit Sehbeeinträchtigungen verbunden sein. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung VISTIDE ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt und darf nicht intraokular injiziert werden. VISTIDE sollte nur in Venen mit entsprechendem Blutfluß infundiert werden, um eine rasche Verdünnung und Verteilung zu ermöglichen. Die Therapie sollte von der oralen Verabreichung von Probenecid und einer adäquaten intravenösen Vorhydratisierung mit physiologischer Kochsalzlösung begleitet sein (siehe Prävention/Reduktion der Nephrotoxizität). Prävention/Reduktion der Nephrotoxizität Eine VISTIDE-Therapie sollte bei Patienten mit Serumkreatinin > 133 µmol/l (> 1,5 mg/dl), einer Kreatinin-Clearance von £ 0,92 ml/s (£ 55 ml/min) oder ³ 2+ Proteinurie (³ 100 mg/dl) nicht durchgeführt werden, da die optimalen Anfangs- und Erhaltungsdosen für Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz nicht bekannt sind. Um das Risiko einer möglichen Nephrotoxizität zu minimieren, sollten Patienten ein Behandlungsregime mit oral verabreichtem Probenecid mit jeder Cidofovir-Dosis erhalten. Alle klinischen Studien zum Wirksamkeitsnachweis wurden unter gleichzeitiger Gabe von Probenecid und Cidofovir durchgeführt. Zwei Gramm Probenecid sollten 3 Stunden vor der Cidofovir-Dosis, ein Gramm 2 Stunden und ein weiteres Gramm 8 Stunden nach Beendigung der einstündigen CidofovirInfusion verabreicht werden (insgesamt 4 Gramm Probenecid). Um das potentielle Auftreten von Übelkeit und/oder Erbrechen in Verbindung mit der Verabreichung von Probenecid zu verringern, sollten Patienten dazu angehalten werden, vor jeder Dosis Probenecid etwas zu essen. Die Verabreichung eines Antiemetikums kann erforderlich sein. Bei Patienten, die Symptome einer Allergie oder Überempfindlichkeit auf Probenecid zeigen (z.B. Hautausschlag, Fieber, Schüttelfrost und Anaphylaxie), sollte die prophylaktische oder therapeutische Gabe eines geeigneten Antihistaminikums und/oder von Paracetamol in Betracht gezogen werden. 3 Bei Patienten, die aufgrund einer klinisch bedeutsamen Überempfindlichkeit gegenüber Probenecid oder gegenüber anderen Medikamenten auf Sulfonamidbasis kein Probenecid einnehmen können, sollte die Anwendung von Cidofovir nur erwogen werden, wenn der potentielle Nutzen einer Therapie die möglichen Risiken rechtfertigt. Eine derartige Anwendung von Cidofovir ohne gleichzeitige Gabe von Probenecid wurde klinisch nicht untersucht. Eine Desensibilisierung gegen Probenecid wird nicht empfohlen. Zusätzlich zu Probenecid müssen Patienten unmittelbar vor jeder Cidofovir-Infusion insgesamt einen Liter einer 0,9%igen physiologischen Kochsalzlösung intravenös erhalten. Patienten, die eine zusätzliche Flüssigkeitsbelastung tolerieren, können mit jeder Cidofovir-Dosis insgesamt bis zu zwei Liter einer 0,9%igen physiologischen Kochsalzlösung erhalten. Der erste Liter Kochsalzlösung sollte über einen Zeitraum von 1 Stunde unmittelbar vor der Cidofovir-Infusion und der zweite Liter, falls er verabreicht wird, gleichzeitig, beginnend mit der Cidofovir-Infusion, über einen Zeitraum von 1 bis 3 Stunden oder unmittelbar im Anschluß daran verabreicht werden. Die Nierenfunktion muß vor jeder Cidofovir-Dosis überprüft werden (Serumkreatinin und Protein im Urin). Bei Änderungen der Nierenfunktion ist eine Unterbrechung und möglicherweiser ein Abbruch nötig. Die Verträglichkeit von cidofovir ist bei Patienten, die andere potentiell nephrotoxische Mittel erhalten, nicht untersucht worden. Es wird empfohlen, nephrotoxische Mittel mindestens 7 Tage vor der Verabreichung von cidofovir abzusetzen. Wenn das Serumkreatinin um ³ 44 µmol/l (³ 0,5 mg/dl) ansteigt oder wenn sich eine persistierende Proteinurie ³ 2+ entwickelt, sollte die Cidofovir-Therapie abgebrochen und eine intravenöse Hydratisierung durchgeführt werden. Proteinurie scheint ein frühzeitiger und sensitiver Indikator für eine durch Cidofovir hervorgerufene Nephrotoxizität zu sein. Die Serumkreatinin- und Proteinspiegel im Urin müssen aus Proben ermittelt werden, die innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung jeder Coidofovir-Dosis entnommen werden. Bei Patienten mit Proteinurie ³ 2+ sollte eine intravenöse Hydratation durchgeführt und der Test wiederholt werden. Wenn nach erfolgter Hydratation weiterhin eine Proteinurie ³ 2+ besteht, muß die Behandlung mit VISITDE abgebrochen werden. Die Fortsetzung der Therapie mit Cidofovir bei Patienten mit persistierender Proteinurie ³ 2+ nach intravenöser Hydratation kann zu weiteren Anzeichen einer proximalen Tubulusschädigung einschließlich Glucosurie, Absinken von Serumphosphat, Harnsäure und Bikarbonat, sowie Ansteigen von Serum-Kreatinin führen. Während der Behandlung sollten diese Parameter vor jeder Infusion überprüft werden; bei Auffälligkeiten sollte die Behandlung abgebrochen werden. Ob nach vollständiger Normalisierung erneut Cidofovir gegeben werden kann, wurde noch nicht untersucht. Es hat sich gezeigt, daß eine High-Flux-Hämodialyse den Serumspiegel von Cidofovir um ca. 75% reduziert. Der während der Hämodialyse extrahierte Teil der Dosis beträgt 51,9 ± 11,0%. Nierenschädigung Die wichtigste dosislimitierende Toxizität von Cidofovir ist auf eine dosisabhängige Nephrotoxizität zurückzuführen. Eine über eine Urinanalyse in einem klinischen Labor festgestellte Proteinurie kann ein frühzeitiger Indikator für eine Nephrotoxizität sein. Patienten, die wöchentliche intravenöse Cidofovir-Dosen von 0,5 oder 1,0 mg/kg ohne gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und mit oder ohne intravenöse Vorhydratisierung mit physiologischer Kochsalzlösung erhielten, wiesen keine signifikante dosisabhängige Nephrotoxizität auf [definiert als Serumkreatinin von ³ 177 µmol/l (³ 2,0 mg/dl)], wogegen Patienten, die mit 3,0, 5,0 oder 10,0 mg/kg ohne gleichzeitige Verabreichung von Probenecid behandelt wurden, Zeichen einer proximalen Tubuluszellschädigung entwickelten, einschließlich Glukosurie, Absinken von Serumphosphat, Harnsäure und Bikarbonat, sowie Ansteigen von Serumkreatinin. Bei einigen Patienten waren die Zeichen einer Nephrotoxizität teilweise reversibel. Hämatologie Bei Patienten, die Cidofovir erhielten, wurde eine reversible Neutropenie beobachtet. Dies wurde nicht mit klinischen Folgeerscheinungen in Verbindung gebracht und scheint dosisunabhängig zu sein. In einigen Fällen erfolgte eine Normalisierung bei fortgesetzter Cidofovir-Therapie, in anderen Fällen nach Absetzen des Arzneimittels. Labortests 4 Vor Verabreichung jeder Cidofovir-Dosis müssen Nierenfunktionstests (routinemäßige Urinanalyse und Serumkreatinin) durchgeführt und bewertet werden. Neutrophile Granulozyten sollten ebenfalls regelmäßig bestimmt werden. Sonstiges Cidofovir sollte als mögliches Karzinogen bei Menschen eingestuft werden (siehe 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Cidofovir sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus wegen des möglichen erhöhten Risikos eines Abfalls des Augeninnendrucks nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Männliche Patienten sollten darauf hingewiesen werden, daß Cidofovir bei Tieren eine Gewichtsreduzierung der Hoden und eine Hypospermie verursachte. Obgleich derartige Änderungen in klinischen Studien von Cidofovir nicht beobachtet wurden, könnten sie bei Menschen auftreten und zur Unfruchtbarkeit führen. Männer sollten darauf hingewiesen werden, daß sie während der Behandlung mit Cidofovir und 3 Monate im Anschluß daran kontrazeptive Methoden (Kondome) anwenden sollten. Vor jeder Cidofovir -Gabe sollte auch die Leukozytenzahl einschließlich eines Differentialblutbildes bestimmt werden. Patienten, die Cidofovir erhalten, sollten regelmäßig ophthalmologisch nachuntersucht werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Probenecid beeinflußt den Metabolismus oder die renale tubuläre Sekretion vieler Arzneimittel (z.B. Paracetamol, Aciclovir, ACE-Hemmer, Aminosalicylsäure, Barbiturate, Benzodiazepine, Bumetanid, Clofibrat, Methotrexat, Famotidin, Furosemid, nichtsteroidale Antirheumatika, Theophyllin und Zidovudin). Patienten, die Zidovudin erhalten, sollten die Zidovudin-Behandlung vorübergehend unterbrechen oder an den Tagen, an denen Cidofovir gegeben wird, die Zidovudin-Dosis um 50% reduzieren, weil Probenecid dessen Clearance verringert. Wechselwirkungen von Cidofovir und Probenecid mit anderen Anti-HIV-Arzneimitteln, einschließlich HIV-Protease-Inhibitoren, wurden in klinischen Studien nicht untersucht. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Cidofovir wirkt bei Ratten und Kaninchen im subtherapeutischen Dosisbereich embryotoxisch. Bei Kaninchen traten signifikant häufiger fetale äußere, Weichteil- und Skelettanomalien bei einer Dosis von 1,0 mg/kg/Tag auf, die auch für das Muttertier toxisch war. Es gibt keine Studien zur Anwendung von Cidofovir in der Schwangerschaft. VISTIDE sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während und nach der Behandlung mit Cidofovir ein wirksames Kontrazeptivum zu benutzen. Es ist nicht bekannt, ob Cidofovir in die Muttermilch übergeht. Da viele Wirkstoffe in die Muttermilch übergehen, sollten stillende Mütter Cidofovir absetzen oder das Stillen abbrechen, wenn sie weiterhin mit Cidofovir behandelt werden. Bei trächtigen Ratten wurde beobachtet, daß Cidofovir-verwandte Verbindungen die Plazenta-Schranke passieren. Die Exkretion von Cidofovir-verwandten Verbindungen in die Milch säugender Tiere wurde nicht untersucht. Für weitere Informationen verweisen wir auf Abschnitt 4.4 Warnhinweise; Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Unter der Cidofovir -Therapie kann als Nebenwirkung eine Asthenie auftreten. Der Arzt soll den Patienten darauf hinweisen und unter Berücksichtigung der Krankheitssituation und der Verträglichkeit des Arzneimittels individuelle Empfehlungen geben. 4.8 Nebenwirkungen In kontrollierten klinischen Studien mit Cidofovir bei Patienten mit AIDS und CMV-Retinitis waren 5 die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse Proteinurie bei 51%, Fieber bei 43%, Asthenie bei 32%, Übelkeit mit Erbrechen bei 26% und Hautausschlag bei 19%. Diese Häufigkeiten wurden unabhängig von einem Zusammenhang mit den Studienarzneimitteln (Cidofovir oder Probenecid) oder Schwere berechnet. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 5% der Patienten auftraten, waren Proteinurie bei 13%, Neutropenie bei 10%, Fieber bei 9%, Tod bei 8%, Infektionen bei 8%, erhöhtes Serumkreatinin bei 8%, Dyspnoe bei 7%, Lungenentzündung bei 7%, Asthenie bei 6%, Übelkeit mit Erbrechen 5%. Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 10% der Patienten auftraten und möglicherweise oder wahrscheinlich mit Cidofovir in Zusammenhang standen, waren: Proteinurie bei 41%, Neutropenie bei 18%, Asthenie bei 15%, erhöhtes Serumkreatinin bei 14%, Fieber bei 13%, Alopezie bei 12% und Übelkeit ohne Erbrechen bei 10%. Die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die bei mindestens 5% der Patienten auftraten und möglicherweise oder wahrscheinlich mit Cidofovir in Zusammenhang standen, waren Proteinurie bei 11%, Neutropenie bei 9% und ein erhöhtes Serumkreatinin bei 7%. Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 10% der Patienten auftraten und möglicherweise oder wahrscheinlich mit Probenecid in Zusammenhang standen, waren Fieber bei 18%, Hautausschlag bei 13%, Übelkeit mit Erbrechen bei 12% und Übelkeit ohne Erbrechen bei 10%. Die Inzidenz von vermindertem Augeninnendruck (³ 50% Absinken vom Ausgangswert vor Behandlung) betrug 9%. In klinischen Studien der Phase II und III mit Cidofovir wurde bei Patienten mit einer Erhaltungsdosis von 5 mg/kg bzw. 3 mg/kg in 10% bzw. 4% der Fälle über eine Iritis/Uveitis berichtet (eine Dosis von 3 mg/kg wurde in klinischen Studien geprüft, entspricht aber nicht der empfohlenen Dosis). Auch nach Markteinführung von VISTIDE wurden Fälle von Uveitis und Iritis beobachtet. Normalerweise sprechen die Patienten auf eine Behandlung mit topisch verabreichten Corticosteroiden an, entweder in Monotherapie oder in Kombination mit topisch angewandten Zykloplegika. Cidofovir sollte abgesetzt werden, wenn die Behandlung mit einem topisch verabreichten Corticosteroid nicht anspricht, wenn der Zustand sich verschlechtert oder wenn Iritis/Uveitis erneut nach einer erfolgreichen Behandlung auftritt. Es liegen mehrere Berichte aus der spontanen Berichterstattung nach Markteinführung über das Auftreten von Nierenversagen während der Anwendung von VISTIDE vor, von denen einige tödlich waren. Fälle von akutem Nierenversagen nach nur ein oder zwei Dosen Cidofovir wurden ebenfalls berichtet. Andere unerwünschte Ereignisse nach Vermarktung von VISTIDE, die ungeachtet des Zusammenhangs mit Cidofovir auftraten, schließen die Möglichkeit des Auftretens von Hörstörungen, Pankreatitis und okularer Hypotonie ein. 4.9 Überdosierung Es wurden zwei Fälle von Überdosierungen mit Cidofovir berichtet. In beiden Fällen trat die Überdosierung während der Initialdosis auf, die Cidofovir -Therapie wurde nicht fortgeführt. Ein Patient erhielt eine Einzeldosis von 16,4 mg/kg, der andere Patient erhielt eine Einzeldosis von 17,3 mg/kg. Beide Patienten wurden stationär aufgenommen und erhielten zur Prophylaxe oral Probenecid, außerdem wurde über einen Zeitraum von 3 bis 7 Tagen eine intensive Hydratisierung durchgeführt. Bei einem dieser Patienten trat eine geringfügige vorübergehende Veränderung der Nierenfunktion auf, wogegen der andere Patient keine derartige Veränderung hatte. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirales Arzneimittel zur systemischen Anwendung, ATC Code: J05 6 Allgemeines Cidofovir ist ein Cytidin-Analogon mit In-vitro-- und In-vivo-Aktivität gegen das humane Cytomegalievirus (HCMV). HCMV-Stämme, die gegen Ganciclovir resistent sind, können trotzdem gegenüber Cidofovir empfindlich sein. Wirkmechanismus Cidofovir unterdrückt die CMV-Replikation durch selektive Hemmung der viralen DNA-Synthese. Biochemische Daten weisen auf eine selektive Hemmung von HSV-1, HSV-2 und CMV-DNA-Polymerasen durch Cidofovir-Diphosphat, den aktiven intrazellulären Metaboliten von Cidofovir, hin. Cidofovir-Diphosphat hemmt die viralen Polymerasen bei Konzentrationen, die 8- bis 600-mal niedriger sind als diejenigen, die zur Hemmung der humanen zellulären DNA-Polymerasen a, b und g benötigt werden. Durch den Einbau von Cidofovir in virale DNA erfolgt eine Reduzierung der viralen DNA-Syntheserate. Cidofovir gelangt durch eine Flüssigkeitsphasenendozytose in die Zelle und wird zunächst zu Cidofovir-Monophosphat und anschließend zu Cidofovir-Diphosphat phosphoryliert. Außerdem wird eine Cidofovir-Phosphat-Cholin-Verbindung gebildet. Im Gegensatz zu Ganciclovir ist der Metabolismus von Cidofovir weder von viralen Infektionen abhängig, noch wird er durch diese gefördert. Die lang anhaltende antivirale Wirkung von Cidofovir ist auf die Halbwertszeit der Metaboliten zurückzuführen; die Halbwertszeit von Cidofovir-Diphosphat in der Zelle beträgt 17 bis 65 Stunden, die Phosphat-Cholin-Verbindung hat eine Halbwertszeit von 87 Stunden. Antivirale Aktivität In vitro ist Cidofovir aktiv gegen CMV, ein Mitglied der Herpesviridae-Familie. Eine antivirale Aktivität wird bei Konzentrationen festgestellt, die erheblich unter denen liegen, die zum Zelltod in einschichtigen Zellkulturen führen. Die In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Cidofovir wird in der folgenden Tabelle dargestellt. Hemmung der Virusvermehrung durch Cidofovir in Zellkulturen Virus Wildstamm-CMV-Isolate Ganciclovir-resistente CMV-Isolate Foscarnet-resistente CMV-Isolate IC50 (m mM) 0,7 (± 0,6) 7,5 (± 4,3) 0,59 (± 0,07) Die In-vivo-Aktivität gegen humanes CMV wurde durch kontrollierte klinische Studien von Cidofovir zur Behandlung der CMV-Retinitis bei Patienten mit AIDS bestätigt, wobei sich im Vergleich zu Kontrollpatienten statistisch signifikante zeitliche Verzögerungen in der Progression der CMV-Retinitis bei Patienten zeigen ließen, die mit Cidofovir behandelt wurden. Die Zeit (Median) bis zur Retinitis-Progression in den beiden an nicht vorbehandelten Patienten durchgeführten Studien betrug für die Studie GS-93-106 unter Cidofovir-Therapie 120 Tage, in der Kontrollgruppe 22 Tage (verzögerte Therapie); in der Studie GS-93-105 war in der Cidofovir-behandelten Gruppe der Median der Progression nicht erreicht worden, für die Kontrollgruppe betrug er 21 Tage. In der Studie GS-93-107, durchgeführt bei Patienten, die Rückfälle nach der Therapie mit anderen Mitteln hatten, war die Dauer bis zum Wiederauftreten der Retinitis 115 Tage (Median). Virale Resistenz Nach In-vitro-Selektion von Ganciclovir-resistenten humanen CMV-Isolaten wurde bei Ganciclovir-selektierten Mutationen im CMV-DNA-Polymerase-Gen eine Kreuzresistenz zwischen Ganciclovir und Cidofovir festgestellt, nicht jedoch bei Mutationen im UL97-Gen. Bei Foscarnetselektierten Mutanten wurde zwischen Foscarnet und Cidofovir keine Kreuzresistenz festgestellt. Cidofovir-selektierte Mutanten wiesen eine Mutation im DNA-Polymerase-Gen auf und waren kreuzresistent gegen Ganciclovir, jedoch empfindlich gegenüber Foscarnet. 7 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Cidofovir wird hauptsächlich renal als unverändertes Arzneimittel ausgeschieden, sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden in 24 Stunden 80 bis 100% der intravenösen Dosis als unverändertes Cidofovir im Urin wiedergefunden. Es wurden keine Metaboliten von Cidofovir im Serum oder im Urin von Patienten nachgewiesen. Die durchschnittliche Serumkonzentration von Cidofovir (± SD) am Ende einer einstündigen Infusion von 5 mg/kg, gegeben zusammen mit Probenecid oral, betrug 19,6 (± 7,18) µg/ml. Die Durchschnittswerte der pharmakokinetischen Parameter betrugen: Serum-Clearance 138 (± 36) ml/Std./kg, Steady-State-Verteilungsvolumen 388 (± 125) ml/kg, terminale Halbwertszeit 2,2 (± 0,5) Std. Dosisunabhängige kinetische Eigenschaften wurden mit Einzeldosen in einem Dosisbereich von 3 bis 7,5 g/kg gezeigt. In-vitro-Proteinbindung Die In-vitro-Proteinbindung von Cidofovir an Plasma- oder Serumprotein war im Konzentrationsbereich von 0,25 bis 25 µg/ml 10% oder weniger. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In präklinischen Tierstudien erwies sich die Nephrotoxizität als die hauptsächliche dosis-limitierende Toxizität von Cidofovir. Eine potentielle nephroprotektive Wirkung von Probenecid wurde in einer 52 Wochen dauernden Studie mit Cynomolgus-Affen belegt, die einmal wöchentlich 2,5 mg/kg Cidofovir intravenös zusammen mit 1 g Probenecid peroral erhielten. Kanzerogenität Im Verlaufe einer 26-wöchigen intravenösen Toxizitätsstudie wurde bei subtherapeutischen Plasmaspiegeln von Cidofovir bei weiblichen Ratten ein signifikanter Anstieg von mammären Adenokarzinomen und bei männlichen und weiblichen Ratten von Zymbal'schen Drüsenkarzinomen festgestellt. In einer weiteren Studie, in der im Verlauf von 19 aufeinanderfolgenden Wochen einmal wöchentlich Cidofovir subkutan injiziert wurde, entwickelten weibliche Ratten bei niedrigen Dosen von 0,6 mg/kg/Woche mammäre Adenokarzinome. In beiden Studien wurden innerhalb von 3 Monaten nach Applikation Tumore beobachtet. Bei Cynomolgus-Affen, die 52 Wochen lang einmal wöchentlich Cidofovir in intravenösen Dosen von bis zu 2,5 mg/kg/Woche erhielten, wurden keine Tumore festgestellt. Mutagenität und Reproduktionstoxikologie Cidofovir war in Studien in einer Konzentration von 100 mg/ml klastogen und bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch. In mikrobiellen Assays, bei denen an Salmonella typhimurium Basenpaar-Substitutionen oder Frameshift-Mutationen (Ames) und an Escherichia coli Revers-Mutationen untersucht wurden, war Cidofovir bei Dosen bis zu 5 mg/Platte ohne und mit einer metabolischen Aktivierung durch Rattenleber (S-9-Fraktion) nicht mutagen. Bei Mäusen, die eine hohe toxische Dosis Cidofovir (³ 2000 mg/kg) intraperitoneal erhielten, wurde eine vermehrte Bildung mikronukleierter polychromatischer Erythrozyten in vivo beobachtet. Cidofovir induzierte in vitro chromosomale Aberrationen in menschlichen peripheren Blutlymphozyten ohne metabolische Aktivierung (S-9-Fraktion). Bei 4 untersuchten CidofovirKonzentrationen (12,5 bis 100 µg/ml) erhöhte sich der Prozentsatz der geschädigten Metaphasen und die Anzahl der Aberrationen pro Zelle in Abhängigkeit von der Konzentration. Im Anschluß an einmal wöchentlich für 13 aufeinanderfolgende Wochen verabreichte intravenöse Injektionen mit Cidofovir in Dosen bis zu 15-mg/kg/Woche wurde bei männlichen Ratten kein Einfluß auf die Fertilität oder allgemeine Reproduktionsfähigkeit festgestellt. Bei weiblichen Ratten, die einmal wöchentlich eine intravenöse Infusion (1,2 mg/kg/Woche oder mehr) bis zu 6 Wochen vor der Paarung und 2 Wochen nach der Paarung erhielten, fand man kleinere Wurfgrößen und weniger Lebendgeburten pro Wurf sowie erhöhte frühe Resorptionsraten pro Wurf. Peri- und postnatale Entwicklungsstudien, bei denen weibliche Ratten ab dem 7. Tag der Gestation bis einschließlich dem 8 21. Tag postpartum (etwa 5 Wochen lang) einmal täglich subkutan Cidofovir-Injektionen in Dosen bis zu 1,0 mg/kg/Tag erhielten, zeigten keine Beeinträchtigung der Lebensfähigkeit, des Wachstums, Verhaltens, der sexuellen Entwicklung oder Reproduktionsfähigkeit der Nachkommen. Die tägliche intravenöse Verabreichung von Cidofovir während der Organogenese führte bei trächtigen Ratten (1,5 mg/kg/Tag) und bei trächtigen Kaninchen (1,0 mg/kg/Tag) zu einem reduzierten Körpergewicht der Föten. Die Dosen für Embryotoxizität, bei denen keine Auswirkungen beobachtet wurden, betrugen bei Ratten 0,5 mg/kg/Tag und bei Kaninchen 0,25 mg/kg/Tag. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Natriumhydroxid Salzsäure Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Die chemische und physikalische Stabilität von VISTIDE, gemischt mit Kochsalzlösung, wurde in Glasflaschen und in Infusionsbeuteln, entweder aus Polyvinylchlorid (PVC) oder aus Ethylen/Propylen-Copolymer, und in belüfteten intravenösen Verabreichungssets untersucht. Andere Arten von Infusionsbestecken und Infusionsbeuteln sind nicht untersucht worden. Es gibt keine Daten über das Beimischen anderer Arzneimittel oder Zusätze zu der empfohlenen Mischung zur intravenösen Infusion. Die Kompatibilität mit Ringer-Lösung, Ringer-Laktat-Lösung oder bakteriostatischen Infusionslösungen wurde nicht untersucht. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre 6.4 Besondere Lagerungshinweise Nicht über 30°C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Falls die gebrauchsfertigen VISTIDE-Infusionslösungen nicht sofort nach dem Zubereiten verwendet werden, können sie vorübergehend bis zu 24 Stunden im Kühlschrank (2 - 8°C) gelagert werden, wenn die Herstellung unter aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde. Ein Lagern über 24 Stunden hinaus oder Einfrieren wird nicht empfohlen. Gekühlte Lösungen sollten vor dem Gebrauch auf Raumtemperatur erwärmt werden. VISTIDE wird in Einzeldosis-Durchstechflaschen geliefert. Angebrochene Durchstechflaschen müssen entsorgt werden. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Sterile VISTIDE-Lösung wird in klaren 5 ml Einzeldosis-Durchstechflaschen aus Glas mit einem nominalen Füllvolumen von 5 ml abgefüllt. Die Behälter-/Verschlußkomponenten bestehen aus: Borosilicat-Flintglasdurchstechflaschen vom Typ I, Teflon-beschichteten grauen Butyl-Stopfen und gepreßten Aluminiumdichtungen mit einer "Flip-off"-Kunststoffzunge. Jede Packung enthält ein 5 ml Durchstechflaschen zusammen mit einer Packungsbeilage. 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung Zubereitung und Applikation Wie bei allen parenteralen Produkten sind die VISTIDE-Durchstechflaschen vor der Anwendung einer Sichtkontrolle auf Partikel und Verfärbung zu unterziehen. Mit einer Spritze wird die entsprechende VISTIDE-Dosis unter aseptischen Bedingungen von der Durchstechflasche in ein Infusionsbehältnis mit 100 ml 0,9%iger physiologischer Kochsalzlösung 9 überführt und gründlich gemischt. Das gesamte Volumen wird bei einer konstanten Infusionsgeschwindigkeit mit einer Standard-Infusionspumpe über einen Zeitraum von einer Stunde dem Patienten intravenös infundiert. VISTIDE sollte nur von Pflegepersonal verabreicht werden, das über entsprechende Erfahrung bei der Pflege von AIDS-Patienten verfügt. Handhabung und Entsorgung Bei der Zubereitung, Anwendung und Entsorgung von VISTIDE müssen angemessene Vorsichtsmaßnahmen angewendet und geeignete Sicherheitsausrüstungen eingesetzt werden. Die Zubereitung der gebrauchsfertigen VISTIDE-Lösung sollte in einer Laminar-Flow-Box vorgenommen werden. Personal, das die gebrauchsfertige Lösung zubereitet, sollte chirurgische Handschuhe, Schutzbrillen und vorne geschlossene chirurgische Kittel mit anliegenden Manschetten tragen. Falls die Haut mit VISTIDE in Kontakt kommt, ist sie zu waschen und gründlich mit Wasser zu spülen. Überschüssiges VISTIDE und sämtliche anderen Materialien, die bei der Zubereitung und Verabreichung der Mischung verwendet werden, sollten in einen dichten, stoßfesten Behälter zur Entsorgung gegeben werden. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Pharmacia Enterprises S.A. 6, Circuit de la Foire Internationale L-1347 Luxembourg G.D. Luxembourg 8. NUMMER IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFT EU/1/97/037/001 9. 10. DATUM DER VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG STAND DER INFORMATION 10 ANHANG II A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN 11 A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST Pharmacia NV/SA Rijksweg 12 2870 Puurs Belgien B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN · BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, 4.2). · SONSTIGE BEDINGUNGEN PSUR: Inhaber der Herstellungserlaubnis werden weiterhin jährliche PSURs einreichen. 12 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 13 A. ETIKETTIERUNG 14 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM BEHÄLTNIS 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS VISTIDE 75 mg/ ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Cidofovir 2. ARZNEILICH WIRKSAMER BESTANDTEIL entsprechend 75 mg/ml wasserfreiem Cidofovir 3. HILFSSTOFFE Natriumhydroxid Salzsäure Wasser für Injektionszwecke 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 5 ml Durchstechflasche 5. ART DER ANWENDUNG Nur zur intravenösen Infusion. Vor Gebrauch verdünnen. 6. KINDERHINWEIS; DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren 7. GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE; FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLSDATUM Verwendbar bis: 9. BESONDERE LAGERHINWEISE Nicht über 30°C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. 15 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Pharmacia Enterprises S.A. 6 Circuit de la Foire internationale L-1347 Luxembourg 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/97/037/001 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B. 14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT Verschreibungspflichtig 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH Nicht verbrauchte Lösung verwerfen. Beiliegende Gebrauchsinformation beachten 16 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN 1. BEZEICHNUG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG VISTIDE75 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Cidofovir 2. ART DER ANWENDUNG Nur zur intravenösen Infusion Vor Gebrauch verdünnen 3. VERFALLSDATUM Verwendbar bis: 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B. 5. INHALT ANCH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 5 ml Durchstechflasche 17 B. PACKUNGSBEILAGE 18 GEBRAUCHSINFORMATION VISTIDE 75 mg/ml Konzentrat zur Herstellunge einer Infusionslösung Cidofovir Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. - Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. - Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Ihren Apotheker. - Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verordnet und darf nicht an Dritte weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Symptome haben wie bei Ihnen. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist VISTIDE und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor der Anwendung von VISTIDE beachten? 3. Wie ist VISTIDE anzuwenden? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist VISTIDE aufzubewahren? 6. Weitere Angaben Der wirksame Bestandteil in VISTIDE 75 mg/ml ist Cidofovir. Die sonstigen Bestandteile sind Natriumhydroxid Salzsäure Wasser für Injektionszwecke Pharmazeutischer Unternehmer: Pharmacia Enterprises S.A. 6, Circuit de La Foire Internationale L-1347 Luxembourg G.D. Luxembourg Der für die Chargenfreigabe im EWR –Raum verantwortliche Hersteller ist: Pharmacia N.V./S.A. Rijksweg 12 B-2870 Puurs Belgien 1. WAS IST VISTIDE UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? VISTIDE wird in durchsichtigen Durchstechflaschen aus Glas als sterile Lösung angeboten, in denen 375 mg des Wirkstoffs, wasserfreies Cidofovir, in 5 ml Wasser für Injektionszwecke (Konzentration: 75 mg/ml) enthalten sind. Die Lösung ist mit Natriumhydroxid (und, falls erforderlich, mit Salzsäure) auf einen bestimmten pH-Wert eingestellt und enthält keine Konservierungsmittel. VISTIDE ist ein antivirales Medikament, das die Vermehrung von Cytomegalieviren (CMV) hemmt, indem es in die virale DNA-Synthese eingreift. VISTIDE wird zur Behandlung der CMV-Retinitis bei Patienten mit erworbenem Immundefekt-Syndrom (AIDS) angewendet. VISTIDE wird Ihre CMV-Retinitis nicht heilen, kann jedoch Ihren Zustand durch Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit verbessern. VISTIDE ist nur zur intravenösen Infusion (in eine Vene) und nicht zur intraokularen Injektion (direkte Injektion in das Auge) vorgesehen. 19 Was ist CMV-Retinitis? Die CMV-Retinitis ist eine Infektion des Auges, verursacht durch das Cytomegalievirus (CMV). CMV befällt die Netzhaut des Auges und kann eine Einschränkung des Sehvermögens verursachen und schließlich zur Erblindung führen. Das Risiko für Patienten mit erworbenem Immundefekt-Syndrom (AIDS), eine CMV-Retinitis oder andere Formen einer CMV-Erkrankung, wie etwa eine Colitis, zu entwickeln, ist hoch. Die Behandlung der CMV-Retinitis ist notwendig, um eine mögliche Entwicklung einer Erblindung weitgehend einzuschränken. 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON VISTIDE BEACHTEN? Ihr Arzt wird mit Ihnen die möglichen Vorteile und Risiken einer Behandlung mit VISTIDE diskutieren. Allerdings sollten Sie VISTIDE nicht anwenden · wenn Sie bereits eine Nierenerkrankung haben · wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Cidofovir oder einem der sonstigen Bestandteile von VISTIDE sind · oder wenn Sie das Medikament Probenecid wegen einer schweren allergischen Reaktion auf Probenecid oder andere Medikamente auf Sulfonamidbasis (z. B. Sulfamethoxazol) nicht einnehmen können · . Was Sie vor der Anwendung von VISTIDE wissen sollten: Die wichtigste Nebenwirkung bei einer Behandlung mit VISTIDE ist eine Schädigung der Nieren. Um eine mögliche Nierenschädigung gering zu halten, erhalten Sie mit jeder VISTIDE-Dosis intravenöse Infusionen (physiologische Kochsalzlösung) und Probenecid-Tabletten. Ihr Arzt kann Sie außerdem auffordern, große Flüssigkeitsmengen zu trinken. Ihr Arzt wird Ihre Nierenfunktion vor jeder VISTIDE-Dosis überprüfen. Wenn Änderungen in der Nierenfunktion festgestellt werden, kann Ihre Behandlung mit VISTIDE von Ihrem Arzt beendet werden. Nachstehend ist in dem Abschnitt „Welche Nebenwirkungen sind möglich ?“ eine Liste mit den am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen aufgeführt. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie an Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) erkrankt sind. VISTIDE sollte bei Diabetikern wegen des möglicherweise erhöhten Risikos einer okularen Hypotonie (niedriger Augeninnendruck) mit Vorsicht angewendet werden. VISTIDE kann vorübergehende Nebenwirkungen wie Müdigkeit oder Schwäche verursachen. Wenn Sie Auto fahren oder eine Maschine bedienen, besprechen Sie dies bitte mit Ihrem Arzt. Er wird Ihre Krankheitssituation und Ihr Ansprechen auf das Medikament berücksichtigen und Ihnen raten, ob Sie diese Tätigkeiten einstellen sollten. VISTIDE verursachte bei Tieren eine Gewichtsabnahme der Hoden und eine Hypospermie (niedriger Spermiengehalt). Obgleich derartige Veränderungen in klinischen Studien von VISTIDE nicht beobachtet wurden, können sie bei Menschen auftreten und zur Unfruchtbarkeit führen. Männer sollten während der Behandlung mit VISTIDE und 3 Monate danach empfängnisverhütende Methoden (Kondome) anwenden. Schwangerschaft Sie sollten VISTIDE nicht erhalten, wenn Sie schwanger sind. Sollten Sie während der Anwendung dieses Medikaments schwanger werden, müssen Sie sofort Ihren Arzt benachrichtigen. VISTIDE hat Schäden bei ungeborenen Tieren hervorgerufen. VISTIDE sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen der Therapie die Risiken für das Ungeborene rechtfertigt. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit VISTIDE und einen Monat im Anschluss daran ein wirksames Mittel zur Empfängnisverhütung benutzen. 20 Stillzeit Sie sollten VISTIDE nicht erhalten, wenn Sie stillen. Es ist nicht bekannt, ob VISTIDE in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente mit der Muttermilch ausgeschieden werden, sollten stillende Mütter die Behandlung mit VISTIDE beenden oder mit dem Stillen aufhören, wenn sie weiterhin VISTIDE erhalten. Anwendung von VISTIDE mit Nahrungsmitteln und Getränken Sie sollten vor einer Anwendung von VISTIDE Nahrung zu sich nehmen. Wichtige Information zu einigen Bestandteilen von VISTIDE Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Medikamente einnehmen bzw. vor kurzem angewendet haben - auch wenn es sich um nicht-verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Probenecid kann die Wirkung anderer Arzneimittel, die normalerweise bei der Behandlung von AIDS und bei mit AIDS zusammenhängenden Krankheiten verwendet werden, beeinflussen, wie etwa Zidovudin (AZT). Wenn Sie Zidovudin einnehmen, sollten Sie mit Ihrem Arzt besprechen, ob Sie entweder vorübergehend mit der Einnahme von Zidovudin aussetzen oder die Zidovudin-Dosis an den Tagen, an denen VISTIDE und Probenecid verabreicht werden, um 50% reduzieren. Sie können weiterhin antiretrovirale (Anti-HIV-)Medikamente sowie Arzneimittel zur Behandlung opportunistischer Infektionen bei AIDS einnehmen. Wegen der Nebenwirkungen von VISTIDE, insbesondere einer möglicherweise auftretenden Nierenschädigung, ist jedoch die Einnahme aller anderen Medikamente, die ebenfalls Nierenschäden verursachen können, einzustellen. Sie sollten Ihrem Arzt mitteilen, ob Sie andere Medikamente erhalten, die erwiesenermaßen Nierenschäden hervorrufen können, wie etwa Aminoglycoside, Amphotericin B, Foscarnet, intravenöses Pentamidin und Vancomycin. Diese Medikamente müssen mindestens 7 Tage vor der Gabe von VISTIDE abgesetzt werden. Mögliche Wechselwirkungen zwischen VISTIDE und HIV-Protease-Inhibitoren wurden bisher nicht untersucht. 3. WIE IST VISTIDE ANZUWENDEN? VISTIDE wird als intravenöse Infusion verabreicht und darf nicht als intraokulare Injektion verabreicht werden. VISTIDE darf nur von geschultem Krankenhauspersonal verabreicht werden. Um die Gefahr einer Nierenschädigung gering zu halten, müssen mit jeder VISTIDE-Infusion Probenecid-Tabletten und intravenöse Kochsalzlösung verabreicht werden. Die empfohlene Dosis, Anwendungshäufigkeit oder Infusionsgeschwindigkeit darf nicht überschritten werden. VISTIDE muss vor der Verabreichung in 100 Millilitern einer 0,9%igen (physiologischen) Kochsalzlösung verdünnt werden. Dosierung bei Erwachsenen Anfangsbehandlung. Die empfohlene VISTIDE-Dosis beträgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion 5 mg/kg Körpergewicht (als intravenöse Infusion eine Stunde lang bei gleichbleibender Infusionsgeschwindigkeit). Es wird zwei Wochen lang hintereinander einmal pro Woche verabreicht. Erhaltungsdosis. Beginnend zwei Wochen nach beendeter Anfangsbehandlung beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von VISTIDE bei Patienten mit normaler Nierenfunktion 5 mg/kg Körpergewicht (als intravenöse Infusion eine Stunde lang bei gleichbleibender Infusionsgeschwindigkeit verabreicht). Es wird einmal alle zwei Wochen verabreicht. Dosisanpassung. Wenn Sie eine verminderte Nierenfunktion haben, muss VISTIDE nicht unbedingt eine geeignete Therapie für Sie sein. Vor jeder VISTIDE-Infusion werden Urin- und/oder Blutproben genommen, um Ihre Nierenfunktion zu überprüfen. Bei Patienten mit Anzeichen einer Einschränkung der Nierenfunktion kann die VISTIDE-Dosis ausgesetzt oder die Therapie in Abhängigkeit vom individuellen Zustandsbild beendet werden. 21 Sollten Sie versehentlich eine höhere als die für Sie vorgeschriebene VISTIDE-Dosis erhalten haben, benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt. Kann VISTIDE vor seiner Verabreichung mit anderen Arzneimitteln gemischt werden? Die chemische Stabilität von VISTIDE, gemischt mit Kochsalzlösung, wurde in Glasflaschen, in Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid-(PVC-)Verbindungen oder Ethylen/Propylen-Copolymer und in belüfteten intravenösen Verabreichungssets auf PVC-Basis nachgewiesen. Andere Arten von i.v.-Infusionsbestecken und Infusionsbeuteln sind nicht geprüft worden. In die VISTIDE-Infusionsbehältnisse sollten keine anderen Medikamente oder Zusätze gegeben werden. Die Verträglichkeit von VISTIDE mit Ringer-Lösung, Ringer-Laktat-Lösung oder bakteriostatischen Infusionslösungen ist nicht untersucht worden. Wie wird VISTIDE zubereitet und verabreicht? VISTIDE-Durchstechflaschen sollten vor dem Gebrauch einer Sichtkontrolle unterzogen werden. Wenn sichtbare Teilchen (Schwebstoffe) oder Verfärbungen festgestellt werden, darf die Durchstechflasche nicht benutzt werden. Das Krankenhauspersonal (z.B. Arzt/Krankenschwester) überführt die entsprechende VISTIDE-Dosis aus dem Fläschchen in ein Infusionsbehältnis, das 100 ml einer 0,9%igen (physiologischen) Kochsalzlösung enthält. Der gesamte Inhalt des Beutels wird mit gleichbleibender Infusionsgeschwindigkeit über einen Zeitraum von 1 Stunde mit einer Standard-Infusionspumpe intravenös verabreicht. Falls die VISTIDE-Infusionsbeutel nicht sofort nach dem Mischen verwendet werden, können sie vorübergehend im Kühlschrank (bei 2 – 8°C) bis zu 24 Stunden gelagert werden, wenn die Zubereitung unter keimfreien Bedingungen durchgeführt wird. Ein Lagern über 24 Stunden hinaus oder Einfrieren wird nicht empfohlen. Gekühlte Lösungen sollten vor dem Gebrauch auf Raumtemperatur erwärmt werden. VISTIDE wird in Einzeldosis-Fläschchen geliefert. Angebrochene Fläschchen müssen entsorgt werden. VISTIDE darf nur von Krankenhauspersonal verabreicht werden, das über entsprechende Erfahrung in der Pflege von AIDS-Patienten verfügt. Angemessene Vorsichtsmaßnahmen, dazu gehört die Verwendung von geeigneten Sicherheitsausrüstungen für die Zubereitung, Verabreichung und Entsorgung von VISTIDE, werden empfohlen. Die Zubereitung der gebrauchsfertigen VISTIDE Lösung sollte in einer Laminar-Flow-Box vorgenommen werden. Personal, das die Lösung zubereitet, sollte chirurgische Handschuhe, Schutzbrillen und vorne geschlossene chirurgische Kittel mit anliegenden Manschetten tragen. Falls die Haut mit VISTIDE in Kontakt kommt, ist sie zu waschen und gründlich mit Wasser zu spülen. Warum wird mit VISTIDE das Arzneimittel Probenecid verabreicht? Probenecid-Tabletten werden gegeben, um das Risiko für eine Nierenschädigung gering zu halten. Mit jeder VISTIDE-Dosis müssen Sie eine vorgeschriebene Menge Probenecid-Tabletten oral einnehmen: 3 Stunden vor Verabreichung der VISTIDE-Dosis zwei Gramm, 2 Stunden nach Beendigung der einstündigen VISTIDE-Infusion ein Gramm und 8 Stunden nach Beendigung der einstündigen VISTIDE-Infusion ein weiteres Gramm (insgesamt 4 Gramm). Probenecid wird nur an dem Tag eingenommen, an dem VISTIDE verabreicht wird. Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Probenecid? Zu den möglichen Nebenwirkungen von Probenecid gehören Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und allergische Reaktionen. Um das Ausmaß von Übelkeit und/oder Erbrechen im Zusammenhang mit der Einnahme von Probenecid zu mindern, sollten Sie vor jeder Probenecid-Dosis etwas essen. Ihrem Arzt stehen andere Medikamente, wie Antihistaminika und/oder Paracetamol zur Verfügung, um allergische Reaktionen zu verringern oder zu verhindern. Warum wird mit VISTIDE physiologische Kochsalzlösung verabreicht? Die physiologische Kochsalzlösung wird verabreicht, um das Risiko einer Nierenschädigung auf ein Minimum zu beschränken. Sie sollten mit jeder VISTIDE-Infusion insgesamt einen Liter einer 0,9%igen (physiologischen) Kochsalzlösung intravenös erhalten. Die Kochsalzlösung sollte 22 unmittelbar vor der VISTIDE-Infusion über einen Zeitraum von 1 Stunde verabreicht werden. Wenn Sie die zusätzliche Flüssigkeitsmenge vertragen können, kann Ihr Arzt einen zweiten Liter Flüssigkeit verabreichen. In diesem Fall sollte der zweite Liter Kochsalzlösung entweder mit Beginn der VISTIDE-Infusion oder sofort im Anschluss daran über eine Dauer von 1 bis 3 Stunden verabreicht werden. Ihr Arzt kann außerdem anordnen, dass Sie viel Flüssigkeit trinken sollen. Anwendung bei Kindern Die Anwendung von VISTIDE bei Kindern ist nicht untersucht worden. Daher sollte dieses Arzneimittel bei Kindern nicht angewendet werden. 4. WELCHEAS NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann VISTIDE zu Nebenwirkungen führen. Die wichtigste Nebenwirkung, die bei einer Behandlung mit VISTIDE beobachtet wurde, ist eine Schädigung der Nieren. Nebenwirkungen, die bei mindestens 10% der Patienten auftraten und möglicherweise oder wahrscheinlich mit VISTIDE in Zusammenhang stehen, waren: Eiweiß im Urin, niedrige Leukozytenzahl, Schwäche/Müdigkeit, Erhöhung des Serumkreatinins, Fieber, Haarausfall und Übelkeit ohne Erbrechen. Es besteht auch die Möglichkeit von Hörstörungen, Entzündung der Bauchspeicheldrüse und vermindertem Augeninnendruck. Nebenwirkungen von Probenecid, die bei mindestens 10% der Patienten auftraten, waren: Fieber, Hautausschlag, Übelkeit mit Erbrechen und Übelkeit ohne Erbrechen. Bei einigen Patienten, die mit VISTIDE behandelt wurden, wurde eine Iritis oder Uveitis beobachtet. Dies ist eine Entzündung im Auge, die das Sehvermögen beeinträchtigen kann. Über Schmerzen, Rötung oder Juckreiz des Auges oder eine Änderung des Sehvermögens ist sofort Ihr Arzt zu informieren, so dass Ihre Behandlung überprüft werden kann. Wenn Sie an einer der genannten oder an einer anderen Nebenwirkung leiden, die in dieser Broschüre nicht erwähnt ist, benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt oder Apotheker. Diese Nebenwirkungen verschwinden gewöhnlich, wenn die Behandlung mit VISTIDE eingestellt wird. Ihr Arzt kann Ihnen unter Umständen auch empfehlen, andere Medikamente einzunehmen (wie zum Beispiel Antihistaminika oder Antiemetika), um die Nebenwirkungen von Probenecid zu verringern. Wenn Sie eine Nebenwirkung bei sich bemerken, die nicht in dieser Broschüre aufgeführt ist, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. 5. WIE IST VISTIDE AUFZUBEWAHREN? Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 30°C lagern. Nicht im Kühlschrank aufbewahren oder einfrieren. Das Arzneimittel soll nach Ablauf des auf dem Etikett anbgegebenen Verfallsdatums nicht mehr verwendet werden. 6. WEITERE ANGABEN Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. Luxembourg/Luxemburg Pharmacia N.V/S.A Rue de la Fusée/Raketstraat 66 B - 1130 Bruxelles/Brussel België/Belgique Tel no: (32) 2 727 4411 Fax no: (32) 2 727 4400 Belgique/België /Belgien Pharmacia Twin Squares,Cullinganlaan 1C 1831 Diegem, Belgium Tel no: (32) 2 749 5252 Fax no: (32) 2 749 5262 23 Danmark Pharmacia AS Overgaden neden Vandet 7 DK-1414 København K Tel no: (45) 32 96 52 00 Fax no: (45) 31 96 70 40 Nederland Pharmacia BV Postbus 17 NL-3440 AA Woerden Tel no: (31) 348 49 49 49 Fax no: (31) 348 49 49 50 Deutschland Pharmacia GmbH D-91051 Erlangen Tel no: (49) 91 31 62 0 Fax no: (49) 91 31 62 1202 Österreich Pharmacia Austria Ges.m.b.H Oberlaaer-Strasse 251 A-1101 Wien Tel no: (43) 1 68 0500 Fax no: (43) 1 68 050 330 Ελλάδα Pharmacia & Upjohn Hellas A.E Καλαβρύτων 2, 145 64 Ν. Κηφισιά, Aθήνα Tηλ. (30) 1 81 99 000 Tελεφαξ (30) 1 81 99 001 Portugal Pharmacia Corporation Laboratorios, Lda Avenida do Forte no 3,Edificio Suecia 11 P-2795 –505 Carnaxide, P.O.Box 206, Portugal Tel no (351) 21 42 49 200 Fax no: (351) 21 42 49 299 España Pharmacia Spain SA Carretera de Rubi, 90-100 E-08190 – Sant Cugat del Vallés (Barcelona) Tel no: (34) 93 582 1616 Fax no: (34) 93 582 1818 Suomi/Finland Pharmacia Oy Rajatorpantie 41C FIN-01640 Vantaa Tel no: (358) 9 852 071 Fax no: (358) 9 852 1146 France Pharmacia S.A. 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