09 Summary

Kapitel 9 - KOHLENHYDRATE
__________________________________________________________________
1.
DEFINITION
-
Kleine Moleküle (Glykane)
.
.
-
Funktionen
.
.
.
.
2.
Monosaccharide
Oligo- oder Polysaccharide
Energiequelle und -speicher (ATP)
Bestandteile der Nucleotide (z.B. ATP)
Glykoproteine und Glykolipide
Zellmembranen (Blutgruppen)
Extrazelluläre Matrix
Schleim
-->
Adhäsionen
... können eine Immunantwort auslösen
Glykomik
(Analyse und künstliche Herstellung von Glykanen)
SCHLEIM
-
Bildungsort
.
.
.
-
Definition
.
.
.
-
Drüsenepithelzellen
Synovialiszellen
mesenchymale Zellen
... aus Mucinen (= Glykoproteine mit hohem
Molekulargewicht), an welche Proteine gebunden sind
(= Apomucin)
Oligosaccharide in den Apomucinen, verantwortlich
für Viskosität des Schleims
korrekte Faltung
intrazelluläre Positionierung von Proteinen
Rezeptoren für Proteine (Lektine)
Glykoproteine als Ganzes
verantwortlich für die Hydrophylie
Funktionen
.
.
.
allgemein
Schutz gegen sich permanent bewegende
Oberflächen
-->
wegen Reduktion des Kontaktes mit
Makromolekülen
Anpassung der Viskosität
-->
durch Veränderung der chemischen
Verbindungen
generell
Haut des Magen-Darm-Traktes
Molekularer Filter
Schutz gegen Bakterien und Viren
Schutz der Spermien vor Phagozytose
Schutz gegen plötzliche Veränderungen
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.
-
Glykoproteine und maligne Tumoren
= tumorassoziierte Antigene (siehe MUCs)
.
.
3.
Regulation der Absorption einfacher Moleküle
Kolon: sialinsäurehaltige Glykoproteine vermehrt
Magen: sulfatierte Glykoproteine vermehrt
MUKOVISZIDOSE ( = monogenetische Multisystem-Krankheit)
-
Bezeichnungen
.
.
-
Ursache der Krankheit
.
.
.
-
abnorme Zusammensetzung des Schleims
erhöhte Viskosität des Schleims
autosomal-rezessiv vererbt (0.25-0.30%)
Symptome
.
.
.
.
.
-
Muko-Viszidose
zystische Fibrose
Salzgehalt des Schweisses erhöht
-->
Salty baby Syndrom
Pankreasinsuffizienz
Gedeihstörungen
Mikorgallenblase
Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung
Chronische Sinusitis
Obstruktion des Ductus deferens
Defekt
.
.
.
fehlerhaftes Transportprotein für Cl--Ionen
CF transmembrane conductance regulator (CFTR)
Familie der ATP-bindenden Kasssettenproteine
in enger Beziehung zu anderen Ionenkanälen
Aufbau des CFTR
.
transmembranöses Segment
.
im Zytoplasma
zwei Nucleotid binding folds (ATP)
regulatorische Domäne
CFTR liegt
in apikaler Zellmembran von sekretorischen
Epithelien (auch Schweissdrüsen)
in Membranen von Organellen
CFTR reguliert
EINTRITT VON CHLORIDIONEN IN DIE ZELLEN
Wenn das Protein defekt ist, bleiben die Chlorid-Ionen
aussen an der Zelle, z.B. im Schweiss
AUSTRITT VON CHLORIDIONEN AUS DEN ZELLEN
.
kein Austritt von Cl- aus den
Bronchusepithelien, Hemmung von Defensin-1
(= zu wenig antimikrobielle Peptide)
-->
Pneumonie
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kein Austritt von Cl- aus den Pankreasepithelien
-->
verminderte Wassersekretion, zähes
und insuffizientes Sekret.
pH-WERT IN DEN ZELLEN
.
H+-Ionen treten nur in Begleitung von Cl--Ionen
in die Organellen ein
.
Veränderungen des pH in den Zellorganellen führt
zu Störungen
von Enzymen
von Metabolisierungsprozessen.
.
-
4.
ASTHMA BRONCHIALE
-
Definition
.
.
.
-
Morphologie der Bronchien und Bronchiolen
.
.
.
.
-
= exspiratorische Dyspnoe
Keuchen
Atemnot
reversible obstruktive Ventilationsstörung
5% der Bevölkerung
Sekundenkapazität unter 75% der Norm
Desquamation des Epithels
Zilien- (= Transport) Störung
Wandverdickung
Ödem
Gefässdilatation
Viskosität des Schleims erhöht
Folgen der Obstruktion
.
.
.
.
Lungenemphysem
Bronchiektasen
Epithelschuppen (Curschmann-Spiralen)
zugrundegegangene Eosinophile (Charcot-Leyden-Kristalle)
= chronische desquamative eosinophile Bronchitis
-
Phasen
.
.
-
frühe
Anaphylaxie
.
Histamin
Neurotransmitter (Tachykinine)
späte
Entzündung
Zelluläre Akteure
.
Mastzellen (stammen von basophilen Granulozyten ab)
bedeutend für
.
Tonus der glatten Muskulatur
.
Gefässpermeabilität
-->
Zusammenarbeit zwischen glatten
Muskelzellen und Mastzellen
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-
-
-
.
glatte Muskelzellen bilden
Stammzellfaktor (chemotaktisch für
Mastzellen)
Tryptase fördert Proliferation der
glatten Muskulatur
Einteilung
.
nach Geweben
ECM
Mucosa (mehr IgE-Rezeptoren)
.
nach Tryptase
Typ T
Tryptase
Typ TC
Tryptase und andere Enzyme
IgE-Rezeptor (CD23) auf
.
Mastzellen
.
B-Zellen
.
T-Zellen
.
eosinophilen Granulozyten
.
Monozyten/Makrophagen
Degranulierung der vorgebildeten und neu
synthetisierten Mediatoren
.
erste Welle
Histamin
.
Gefässpermeabilität gesteigert
.
Bronchuskonstruktion
.
Blutdruckabfall (systemisch)
Leukotriene
.
auch von eosinophilen Granulozyten
nach Kontakt mit Objekten, welche
mit IgG opsoniert sind, gebildet
.
Bronchuskonstriktion
.
Gefässpermeabilität gesteigert
.
Schleimsekretion gesteigert
Prostaglandine
PAF (= komplexes Phospholipid, S.73)
.
zweite Welle
Proteasen
.
wirken auf Plasmaproteine
.
Reduktion der Ausschüttung der Mediatoren nach
Anstieg von cAMP in den Mastzellen
(Hemmung des Abbaus von cAMP durch Theophyllin)
Eosinophile Granulozyten
Eigenart
.
leben länger als Neutrophile
.
in Grenzgeweben (mit Aussenkontakten)
Schlüsselfunktionen
.
Abwehr grosser, nicht-phagozytierbarer
Organismen, wenn Neutrophile fehlen, durch
Bindung an
IgE, IgG, C3b auf den Parasiten
.
Quelle von Entzündungsmediatoren (Leukotriene)
.
direkt zytotoxisch durch
kationische Proteine
Sauerstoffradikale
«Aufbau»
.
intrazelluläre Proteine
.
Oberflächenproteine
.
Mediatorproteine
Chemotaktische Faktoren für eosinophile Granulozyten
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-
-
Molekulare Mediatoren
.
-
Tryptase
sensibilisiert glatte Muskelzellen für Histamin
stimuliert Proliferation von
.
Myofibroblasten
.
Fibroblasten
.
Glatte Muskelzellen
induziert die Bildung von Kinin
stimuliert Expression von
.
Adhäsionsmolekülen
.
IL-8 (Chemotaxin für Neutrophile)
Ursachen
(komplexe Interaktionen zwischen Genen und
Umgebunseinflüssen)
.
.
.
-
Lipidmediatoren
PAF, gebildet von
.
Endothelzellen
.
Neutrophile
.
Eosinophile
.
Blutplättchen
.
Makrophagen
.
Mastzellen
Leukotriene
Bildung
.
im Knochenmark
.
unter Einwirkung von IL-5
IL-5 von TH2-Lymphozyten unter Einwirkung
von IL-2 gebildet
Anaphylaxie
ATOPISCH
intrinsisch
extrinsisch
Stimulation afferenter sensorischer vagaler Nervenfasern
NICHT-ATOPISCH
-->
Freisetzung von Tachykinen
(Substanz P und Neurokinin A)
Nicht allergische Stimuli:
z.B. körperliche Anstrengungen
-->
Zunahme der Osmolarität des Schleimes
-->
Stimulation der Mastzellen
Pathophysiologie
.
.
.
Hypersensitivitätsreaktion (Mastzellen)
gestörte Balance zwischen TH1- und TH2-Lymphozyten
Überwiegen der TH2-Lymphozyten
Fehlen des Transkriptionsfaktors T-bet
.
keine Differenzierung der TH1 aus den
TH1-Vorläuferzellen
.
keine Bildung von IFN-
-->
keine Hemmung der TH2
gestörte Proteolyse extrazellulärer Domänen von Proteinen
durch ADAMs (auf der Zelloberfläche)
Doppelfunktion der ADAMs
.
Disintegrin
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.
Metalloproteinase
Objekte der ADMAs
.
Zytokine
.
Wachstumsfaktoren
.
Rezeptoren
.
Adhäsionsmoleküle
.
Amyloid Precursor Protein
-->
membrangebundene Proteine werden löslich
= Sheddasen (Geweih abwerfen)
-->
Substrate von Sheddasen
TNF-
Fas-L
L-Selektin
Rezeptoren
.
TGF-
.
PDGF
.
TRF2
Loss-of-function des ADAM-33 (wichtig für das
Remodelling der Lungen)
.
Hypertrophie und Hyperreaktivität der glatten
Muskulatur, weil Wachstumsfaktoren reduziert
abgebaut werden
.
Verdickung der Basalmembran wegen fehlender
Regulation der Myofibroblasten
gestörte Funktion der glatten Muskelzellen
normal
.
Kortisonrezeptor-C/EBP- (Protein)-Komplex
-->
drosselt Wachstum der glatten Muskelzellen
Asthma
.
Kortisonrezeptor-C/EBP- fehlt (Gen aber
vorhanden)
-
.
-
Begriffe
.
.
5.
Allergie verändertes Verhalten
Heute IgE vermittelte immunologische Krankheit
Atopie
Heute hereditäre Prädisposition, gegen allgemeine
Allergene IgE zu bilden
DIABETES MELLITUS
-
Definition
.
.
.
.
Funktion von Insulin
Steigerung des Glukosetransportes
Speicherung der Glukose
Aktivierung des Metabolismus
Prävalenz: 2%
Ursachen
Umweltfaktoren (Infekte)
Stress
Schwangerschaft
genetisch
immunologisch
Trias des Diabetes mellitus
Polyurie
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.
.
-
Glykosylierung
.
.
-
Definition
Vernetzung von Proteinen in der Nachbarschaft
.
Aldehydgruppe der Glukose
.
Aminogruppe der Proteine
-->
Feindschaft zwischen der Glukose und den
Proteinen der ECM
Folgen der Glykosylierung (Tab.9.10, S.102)
Reduktion der negativen Ladungen der Basalmembranen
(Mikroangiopathie)
.
gesteigerte Permeabilität der Glomerula
erhöhtes Thromboserisiko
Neuropathie
Versteifung von Gelenken
Hypoxie
erhöhtes Entzündungsrisiko
Stoffwechselveränderungen
durch Aktivierung der Proteinkinase C (Weg A, über Diacylglycerol)
infolge der Hyperglykämie
.
.
.
.
.
-
Polydypsie
Polyphagie
Angiopathien
Prognoserelevant
.
Veränderungen
.
Dauer der Veränderungen
Typen
.
Mikroangiopathie: typisch
.
Makroangiopathie
Typen des Diabetes mellitus (Tab.9.9)
Osmosestörungen
Erhöhung der Sorbitkonzentration
Erhöhung des Thromboserisikos
Reduktion der Prostacyclin-Synthese
Steigerung der Thromboxan 2-Synthese
Steigerung der Synthese des Fibrinogens
Verdickung von Basalmembranen und Fibrosierung
Steigerung der Laminin-Synthese
Steigerung der Kollagensynthese
Störung des Fettstoffwechsels
Steigerung der Triglyzeridablagerungen
Hemmung der Lipoprotein-Lipase
allgemein
Steigerung der Proteinkinase C-Aktivität
Steigerung der Synthese des Tumornekrosefaktor 
Steigerung der Aktivität von Angiotensin II
Mikroangiopathie
.
.
Lokalisation
Nierenglomerula
Retina
peripheres Nervengewebe
Nierenglomerula
diffuse interkapilläre Glomerulosklerose
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-
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.
.
.
-
Makroangiopathie = Dysfunktion der Endothelzellen
.
.
-
noduläre Glomerulosklerose
hyaline Kappen
Insudationen zwischen die Podozyten und Bowman'sche
Membran oder subendothelial wegen veränderter
Kapillarpermeabilität
Mikroalbuminurie = Zeichen der Nephropathie
Hypertonie (Angiotensinaktivität II erhöht)
Retinopathie
Erblindungsrisiko 50% nach 15 Jahren
Mikroaneurysmata
Fibrose!
periphere Neuropathie
wegen Hypoxie
wegen Degeneration des Myelins nach Glykosylierung
Schaden der Endothelzellen bei DM wegen
Ablagerung von Advanced glycosylation end products
Hyperlipidämie (Glykosylierung der LDL-Rezeptoren)
Ketoacidose
Sorbitstoffwechselstörung (Osmose)
Glykosylierung der Rezeptoren und Proteine der
Endothelzellen (Thromboserisiko erhöht)
Gangrän, weil
oft Makroangiopathie mit Mikroangiopathie kombiniert
unspezifische Abwehr (Entzündungsreaktion) reduziert
Ursachen des IDDM
.
Autoimmuner IDDM
(1A)
=
an Zellerkennung gebunden
Antikörper gegen
.
zytoplasmatische Antigene
.
Insulin
Pathophysiologie
.
zytotoxische Reaktion gegen -Zellen
.
Triggermechanismus: ev. Cocksackievirus
Ähnlichkeit der Proteine mit GlutamatDecarboxylase
Idiopathischer IDDM
(1B)
=
Gewebeschadenmodell
=
an Zellaktivierung gebunden
Makrophagen im Vordergrund: bilden Zytokine
Zytokine (TNF- und IL-1) wirken auf
.
Endothelzellen
-->
Adhäsion von neutrophilen Granulozyten
.
-Zellen
-->
Expression von FasR
-->
Induktion der Apoptose (Abb.9.8,
S.105)
MHCP-2
-
.
.
-
Pathogenese des NIDDM (DM Typ 2)
.
Schlüsselmerkmale des NIDDM
Insulinresistenz der quergestreiften Muskulatur
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frühe Reduktion der Funktion der -Zellen
Nicht «Glucose only»: Mitbeteiligung des
Fettstoffwechsels
Vier Typen der Störung des Glukosemetabolismus
Diabetes mellitus
gestörte Glukosetoleranz
gestörter Nüchtern-Blutzucker
Insulinresistenz
.
Definition
Aufnahme von Glukose in die Zellen
ist eingeschränkt
Glukoseproduktion in der Leber wird
nicht gehemmt
.
Ursachen
Reduzierte Zahl Insulin-Rezeptoren
Reduzierte Kinaseaktivität der InsulinRezeptoren (= gestörte Signaltransduktion)
Störung des Glukosetransportes
Intrazelluläre Ablagerungen von
Triglyzeriden
.
Defekt der Mitochondrien
-->
Reduktion der -Oxidation der
Fettsäuren
Metabolisches Syndrom
Diabetes mellitus
Hypertonie (Angiotensin II)
Adipositas
Fettstoffwechselstörung und DM
Dyslipidämie wegen Erhöhung der VLDL
.
Anstieg von freien Fettsäuren im Blut
.
Anstieg von Triglyzeriden im Blut
vermehrt zirkulierende freie Fettsäuren
(= Energie-Transportform) bei Insulinresistenz
.
wegen
Defekt der Mitochondrien
Störung der PPARs
.
fördern
Glukoseproduktion in der Leber
Akkumulation von Triglyzeriden in
.
Leber
.
quergestreifter Muskulatur
.
hemmen Signaltransduktion von den
Insulinrezeptoren in den Zellkern
Adipokine der Adipozyten (siehe Fettstoffwechsel)
Häufigkeit des Zusammenhanges mit dem Fettstoffwechsel
.
60-80% der Diabetiker leiden an Adipositas
.
15% der Adipösen leiden an Diabetes
Störung des Glukosetransportes
Glukosetransport in die Zellen
.
energieabhängige Glukosetransporter
.
erleichterte Diffusion via GLUT-Proteine
schnelle Entfernung der Glukose aus dem Blut
-->
relative Hypoglykämie
-->
Hungersignal
glykämischer Index von Nahrungsmitteln = «Messlatte»
für Kohlenhydrate:
.
«Wie erhöhen 50 gr Kohlenhydrate 2 Stunden nach
deren Aufnahme den Blutzuckerspiegel?»
-
.
.
.
.
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.
-
Komplikationen
.
.
.
6.
Insulinresistenz kann ansteigen, wenn der
Blutzucker schnell ansteigt und wieder schnell
abgebaut wird.
Ursachen
Glykosylierung
erhöhte Aktivität der Proteinkinase C
zelluläre Hauptakteure der Komplikationen
Makrophagen
Mesangiumzellen des Glomerulum
Endothelzellen
Manifestation
Gefässkomplikationen generell
.
Endothelschaden
Bildung von Radikalen in den
Endothelzellen
Bildung von AGE in den Endothelzellen
.
Austritt der AGEs in die Basalmembranen
.
Rezeptoren auf Podozyten und Endothelzellen für
Radikale
AGE
-->
Synthese von Wachstumsfaktoren und
Zytokinen
Infarkte
verminderte Wundheilung
.
Glykosylierung des Kollagens
.
Hypoxie
Neigung zu Infekten
.
Glykosylierung des Membranskeletts der
neutrophilen Granulozyten
Adipositas
Polyneuropathie
Fötopathie
LYSOSOMALE SPEICHERKRANKHEITEN
-
Definition
.
.
.
-
Klassifikation (nach den Substraten)
.
.
.
.
-
Abbau der Zwischensubstanz der ECM
Metabolismus der Proteoglykane und Glykosaminoglykane
Speicherung der Metaboliten in den Lysosomen
Glykogen
Glykoproteine
Sphingolipide
Mukolipide
Zellen
.
.
.
Fibrozyten
Chondrozyten
Epithelzellen der Kornea
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-
Korrekter Metabolismus
.
.
-
Makrophagen
Enzyme korrekt gebaut
Enzyme an Membranrezeptoren der Lysosomen gebunden
Defekte
.
.
.
im Enzyme selber
falscher Ligand
falscher Rezeptor