Ziel der Studie

ZENTRUM FÜR NEURO-ONKOLOGIE AM INTERDISZIPLINÄREN
TUMORZENTRUM TÜBINGEN
Strahlentherapie und konkomitante niedrig
dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie
sowie adjuvante Temozolomidtherapie (one week
on/one week off) bei neu diagnostiziertem
Glioblastom: eine Phase II-Studie
UKT-05
Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006
1. Amendment zum Protokoll vom 30.09.2004
Wichtiger Hinweis: Dieser Prüfplan enthält vertrauliche Daten, die ausschliesslich den Mitgliedern des Protkoll-Komitees, der
Ethikkommission sowie im Bedarfsfall Vertretern befugter Behörden zugänglich gemacht werden dürfen. Der Prüfplan dient der
Durchführung und Auswertung der klinischen Studie und darf nicht ohne schriftliche Genehmigung des Protokoll-Komittees weitergegeben
werden.
2
Inhaltsverzeichnis
1. ALLGEMEINE INFORMATIONEN
4
2. AUSGANGSSITUATION
5
2.1 ALLGEMEINE WISSENSCHAFTLICHE GRUNDLAGEN
2.2 PRÜFPRODUKTE
2.3 PATIENTENAUSWAHL
2.4 REGULATORISCHE GRUNDLAGEN
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13
3. ZIELE
14
4. STUDIENDESIGN
16
5. EINSCHLUSS- UND AUSSCHLUSSKRITERIEN BEI STUDIENBEGINN
16
5.1 EINSCHLUSS
5.2 AUSSCHLUSS
5.3 AUSSCHEIDEN AUS DER STUDIE
16
17
17
6. BEHANDLUNGSPLAN
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6.1 UNTERSUCHUNGEN UND STATUSERHEBUNGEN VOR STUDIENBEGINN
6.2 MOLEKULARE UNTERSUCHUNGEN
6.5 GENAUER ABLAUF DER BEHANDLUNG, TOXIZITÄT UND DOSISANPASSUNG IN DEN VERSCHIEDENEN STUDIENARMEN
6.5.3 INDOMETACIN
6.5.4 VERLAUF DER BEHANDLUNG
18
18
18
21
21
7. KRITERIEN UND DEFINITION DER THERAPIEERGEBNISSE
24
8. FESTSTELLUNG DER SICHERHEIT UND ERFASSUNG UNERWÜNSCHTER EREIGNISSE
25
8.1 SPEZIELLE UNTERSUCHUNGEN VOR DER STRAHLENTHERAPIE
8.2 SPEZIELLE UNTERSUCHUNGEN VOR UND WÄHREND DER TEMOZOLOMID-CHEMOTHERAPIE
8.3 ERFASSUNG UNERWÜNSCHTER EREIGNISSE
8.4 VERLASSEN DER STUDIE
8.5 ABSCHLUSSUNTERSUCHUNG
8.6 LEBENSQUALITÄT
9. STATISTISCHE BETRACHTUNGEN
25
25
25
28
28
28
29
9.1 ZIEL DER STUDIE
9.2 FALLZAHLSCHÄTZUNG
9.3 STATISTISCHE METHODEN
29
29
29
11. QUALITÄTSKONTROLLE UND QUALITÄTSSICHERUNG
11.1 ANFORDERUNGEN AN DIE PRÜFZENTREN
11.2 VERANTWORTLICHKEIT FÜR STUDIENMONITORING UND ÜBERWACHUNG DES STUDIENABLAUFES
11.3 VERIFIZIERUNG DER EINWILLIGUNGSBÖGEN
11.4 ABBRUCHKRITERIEN
31
31
31
31
32
12. ETHISCHE ASPEKTE
32
13. DATENERHEBUNG UND DOKUMENTATION
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14. FINANZIERUNG UND VERSICHERUNG
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
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15. ABSCHLUSSBERICHT UND PUBLIKATION
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16. LITERATUR
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17. ABLAUFSCHEMA
39
18. STUDIENABLAUF
40
19. STUDIENSYNOPSIS
43
20. ANLAGEN
48
49
50
66
75
78
79
82
83
ANLAGE 1: EINSENDEBOGEN FÜR DIE STANDARDISIERTE NEURORADIOLOGISCHE REFERENZBEGUTACHTUNG
ANLAGE 2: ANTWORTBOGEN FÜR DIE STANDARDISIERTE NEURORADIOLOGISCHE REFERENZBEGUTACHTUNG
ANLAGE 14: AUFKLÄRUNGSBLATT ZUR TEILNAHME AN DER THERAPIESTUDIE
ANLAGE 15: EINVERSTÄNDNIS ZUR TEILNAHME AN NACHFOLGENDER THERAPIESTUDIE
ANLAGE 17: BLUTENTNAHME
ANLAGE 18: WHO-EMPFEHLUNG FÜR DIE EINTEILUNG AKUTER UND SUBAKUTER TOXIZITÄT
ANLAGE 20: UNTERSCHRIFTENSEITE
ANLAGE 21: EORTC QLQ-C30 (VERSION 3.0) UND EORTC QLQ-BN20
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
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1. Allgemeine Informationen
Studienleiter nach AMG
Prof. Dr. W. Wick, Abteilung Allgemeine Neurologie, Zentrum für Neurologie,
Universitätsklinikum Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071
2980416 oder 2982141 (Funk), Fax: 07071 295260, E-mail: [email protected]
Studienkommitee
Prof. Dr. M. Weller, Abteilung Allgemeine Neurologie, Zentrum für Neurologie,
Universitätsklinikum Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071
2982049, Fax: 07071 295260, E-mail: [email protected]
Prof. Dr. M. Bamberg, Klinik für Radioonkologie, Universitätsklinikum Tübingen,
Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2982165, Fax: 07071 295894, Email: [email protected]
Prof. Dr. M. Tatagiba, Klinik für Neurochirurgie, Universitätsklinikum Tübingen,
Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2980325, Fax: 07071 295245, Email: [email protected]
Studienkoordination
Dr. M. Weiler, Abteilung Allgemeine Neurologie, Zentrum für Neurologie,
Universitätsklinikum Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071
2982141, Fax: 07071 295260, E-mail: [email protected]
Referenzzentrum für Neuroradiologie
Priv.-Doz. Dr. U. Ernemann, Abteilung für Neuroradiologie, Universitätsklinikum
Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2986024, Fax: 07071
295638, E-mail: [email protected]
Studienzentren
Es handelt sich um eine oligozentrische Studie, in die Patienten
Universitätsklinika Mainz, Bonn und Tübingen eingeschlossen werden.
1
Bonn
2
Mainz
3
Tübingen
der
Koordination
Prof. Dr. U. Herrlinger, Schwerpunkt Klinische Neuroonkologie,
Neurologische Klinik des Universitätsklinikums Bonn, Sigmund-Freud-Str.
25, 53105 Bonn, Tel.: 0228 287 19782, FAX: 0228 287 15024,
E-mail: [email protected]
Dr. D. Koch, Neurochirurgische Klinik der Universität Mainz, Langenbeckstr.
1, 55131 Mainz, Tel.: 06131 17 7331, FAX: 06131 17 2274,
E-mail: [email protected]
Dr. M. Weiler, Abteilung Allgemeine Neurologie, Zentrum für Neurologie,
Universitätsklinikum Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen,
Tel.: 07071 2982141, Fax: 07071 295260,
E-mail: [email protected]
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
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2. Ausgangssituation
2.1 Allgemeine wissenschaftliche Grundlagen
2.1.1 Standards der Therapie astrozytärer Gliome
Astrozytäre Tumoren werden nach der WHO-Klassifikation (Kleihues und Cavenee
2000) in vier Malignitätsgrade eingeteilt. Der Grad I entspricht dem pilozytischen
Astrozytom, das bei Erwachsenen selten ist, durch neurochirurgische Resektion
jedoch zu über 90% geheilt werden kann. Während die pilozytischen Astrozytome
durch histologische Stabilität gekennzeichnet sind, zeigen die diffusen Astrozytome
des WHO-Grads II bei Progression oder im Rezidiv die Tendenz zur malignen
Progression. Höheres Erkrankungsalter, niedriger Karnofsky-Performance-Score und
Volumen des Resttumors sind ungünstige prognostische Faktoren (Bauman et al.
1999). Die mediane Überlebenszeit für Patienten mit Grad II-Astrozytomen liegt bei
5-8 Jahren. Die Prognose für Patienten mit anaplastischen Astrozytomen (WHOGrad III) und vor allem Glioblastomen (WHO-Grad IV) ist mit medianen
Überlebenszeiten von 2-3 Jahren bzw. unter 1 Jahr deutlich schlechter.
Als Standardtherapie für anaplastische Astrozytome und Glioblastome gelten die
makroskopische Resektion des Tumors, soweit möglich (Hess 1999), und die
postoperative Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion (Laperriere et al.
2002). Bislang haben weder Versuche zur Reduktion der Gewebehypoxie im Tumor
noch die parallele Gabe von Radiosensitizern zu einer besseren Wirkung der
Strahlentherapie beigetragen (Miralbell et al. 1999). Adjuvante Nitrosoharnstoffbasierte Chemotherapie zusätzlich zur Strahlentherapie verlängert die
Wahrscheinlichkeit des Überlebens beim Glioblastom von 35% auf 41% nach einem
Jahr bzw. von 9% auf 13% nach zwei Jahren (Glioma Meta-analysis Trialists Group
2002). Die besten medianen Überlebenszeiten in einer Phase III-Studie der
adjuvanten Chemotherapie des Glioblastoms wurden mit über 16 Monaten in
der NOA-01-Studie mit der Kombination aus ACNU (Nimustin) und VM26
(Teniposid) oder Cytarabin (Ara-C) erzielt (NOA 2003). Da dieser Studie ein
alleiniger Strahlentherapiearm fehlte und sich beide Therapiearme bezüglich der
Wirksamkeit nicht unterschieden, wurde weder die Wirksamkeit von ACNU noch die
des add on-Zytostatikums formal belegt. Andererseits ist es sehr unwahrscheinlich,
dass das gute Ergebnis der NOA-01-Studie mit alleiniger Strahlentherapie hätte
erzielt werden können.
2.1.2 Temozolomid in der Therapie maligner Astrozytome
Mit Temozolomid steht ein neues Zytostatikum zur Verfügung, das die erste
überzeugende Alternative zu den Nitrosoharnstoffen bei der Chemotherapie
maligner Gliome darstellt (Stupp et al. 2001) und das in Deutschland aufgrund der
Studien von Yung und Mitarb. (1999, 2000) für die Behandlung des rezidivierten
oder progredienten Glioblastoms (seit 1/1999) und anaplastischen Astrozytoms (seit
8/1999) zugelassen ist. Aufgrund vielversprechender Ergebnisse in einer einarmigen
Phase II-Studie (Stupp et al. 2002) untersuchte die EORTC-Studie 26981 die
Wirksamkeit von Temozolomid beim Glioblastom in der Primärtherapie.
Temozolomid wurde kontinuierlich in niedriger Dosis (75 mg/m 2) während der
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
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Strahlentherapie und in bis zu 6 adjuvanten Blöcken (150-200 mg/m2, D1-5, x 28
Tage) nach der Strahlentherapie verabreicht (Stupp et al. 2004). Es wurden 573
Patienten im Alter von 18-70 Jahren aus 85 Zentren randomisiert. Die
Strahlentherapie wurde bei 93% der Patienten wie geplant durchgeführt. Die zur
Strahlentherapie parallele Chemotherapie konnte bei 73% der Patienten
protokollgemäß erfolgen. Bei 36% der Patienten wurden alle 6 Blöcke der
adjuvanten Chemotherapie verabreicht. Das mediane progressionsfreie Überleben
lag bei 5 Monaten ohne und bei 7,2 Monaten mit Temozolomid-Chemotherapie
(p<0,001). Das mediane Überleben lag bei 12,1 Monaten ohne und bei 14,6
Monaten mit Temozolomid-Chemotherapie (p<0,001). Die 2-JahresÜberlebensrate lag bei 10% ohne und bei 26% mit Temozolomid-Chemotherapie
(p<0,001). Aufgrund dieser Ergebnisse könnte sich das kombinierte
Radiochemotherapieprotokoll der EORTC-Studie 26981 als neuer Standard in der
Primärtherapie des Glioblastoms etablieren.
Temozolomid ist ein Imidazotetrazinderivat, das seine zytotoxischen Effekte
vermutlich über die Alkylierung der DNA an den O6- und N7-Residuen von Guanin
vermittelt. Die Resistenz gegenüber Alkylanzien wie Nitrosoharnstoffen oder auch
Temozolomid wird u.a. durch das DNA-Reparatur-Enzym, O6-Methylguanin-DNAMethyltransferase (MGMT) vermittelt (Gerson 2004). MGMT entfernt Alkylgruppen
von der O6-Position des Guanins, einer kritischen Zielstruktur der Alkylierung. Die
MGMT-Expression wird durch die Methylierung der MGMT-Promoter-Region negativ
reguliert. Die Bestimmung der Methylierung des MGMT-Gens wurde als starker
Prädiktor der Sensitivität oder Resistenz gegenüber der (Radio)chemotherapie mit
Nitrosoharnstoffen beschrieben (Esteller et al. 2000). Andere Untersucher
bestätigten diesen Zusammenhang nicht in dieser Form (Silber et al. 1999). Die
ersten Versuche der Potenzierung der Wirksamkeit von Nitrosoharnstoffen durch
die Kombination mit dem MGMT-Hemmstoff O6-Benzylguanin führten zu erheblicher
hämatologischer Toxizität, nicht jedoch zu verbesserten Therapieergebnissen
(Quinn et al. 2002). Prospektive Untersuchungen zur Korrelation der Bestimmung
der MGMT-Gen-Methylierung, der Proteinexpression mittels Immunhistochemie und
der MGMT-Aktivitätsbestimmung fehlen.
Bei der MGMT-vermittelten Reparatur der DNA-Schäden wird MGMT verbraucht.
Deshalb könnten protrahierte Applikatonsschemata z.B. von Temozolomid geeignet
sein, die MGMT-Spiegel zu depletieren. Für die protrahierte Therapie über eine
Woche wurde in peripheren Blutzellen eine Reduktion der MGMT-Spiegel auf bis zu
unter 30% nachgewiesen (Tolcher et al. 2003). Im Rezidiv zeigte ein wöchentlich
alternierendes Schema (one week on/one week off) mit einer Rate
progressionsfreien Überlebens nach 6 Monaten von fast 50% in einer Pilotstudie
ein sehr vielversprechendes Ergebnis (Wick et al. 2004). Eine Reanalyse der
Pilotstudie aus Lausanne (Stupp et al. 2002) zur Primärtherapie des Glioblastoms
zeigte eine deutliche Beziehung zwischen MGMT-Gen-Methylierung und
progressionsfreiem Überleben: nach 18 Monaten überlebten 16 von 26 Patienten
mit Nachweis der MGMT-Gen-Methylierung (62%), während nur 1 von 12 Patienten
ohne Methylierung länger als 18 Monate überlebte (8%) (Hegi et al. 2004).
Zukünftige Studien zur Chemotherapie mit Temozolomid sollten deshalb
begleitende Untersuchungen zu MGMT enthalten, um MGMT ggf. als
Stratifizierungsfaktor zu etablieren, insbesondere wenn sich neue Konzepte der
spezifischen MGMT-Hemmung im Tumor entwickeln sollten, die die bisher
beobachtete hämatologische Toxizität der MGMT-Hemmung (Quinn et al. 2002)
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
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umgehen.
2.1.3 Indometacin in der Tumortherapie
Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) hemmen die Cyclooxygenase (COX), eine
Prostaglandinsynthase (Prostaglandin H-Synthase), und werden allgemein gegen
Entzündung und Schmerzen bei rheumatologischen Erkrankungen und anderen
Schmerzzuständen eingesetzt (Brooks et al. 1999). Die COX katalysiert den
geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Umwandlung von Arachidonsäure in
Prostaglandin H2. Aus Prostaglandin H2 leiten sich die verschiedenen Prostaglandine
und Thromboxan A2 ab. Eine Vielzahl präklinischer (zusammengefasst in Choy und
Milas 2003) und eine klinische Studie (Lundholm et al. 1994) haben außerdem eine
gegen Tumoren gerichtete Wirkung von COX-Inhibitoren gezeigt. Die gegen
Tumoren gerichteten Effekte der COX-Hemmung beruhen auf Inhibition der
induzierbaren COX-2: COX-2 ist mit der Tumorentwicklung u.a. bei
Kolonkarzinomen und mit tumorvermittelter Immunsuppression, Apoptoseresistenz,
Invasivität, Metastasierung und Angiogenese assoziiert (Koki und Masferrer 2002).
COX-2-Expression ist außerdem mit kürzerem Überleben bei Patienten mit
Gliomen korreliert (Shono et al. 2001). Selektive COX-2-Hemmung hat den Vorteil
fehlender gastrointestinaler unerwünschter Wirkungen und fehlender Beeinflussung
der COX-1-abhängigen Thrombozytenfunktion. Andererseits zeigt, nachdem Vioxx
2004 vom Markt genommen worden ist, die Adenoma Prevention with Celecoxib
(APC)-Studie in Dosierungen von 400 bis 800 mg Celecoxib bei durchschnittlicher
Behandlungsdauer von 33 Monaten mit 400 mg ein um das 2,5fache erhöhtes Risiko
für tödliche und schwere nichttödliche kardiovaskuläre Ereignisse (Schlaganfall,
Myokardinfarkt oder Tod) und für 800 mg ein 3,4fach erhöhtes Risiko. Daher und
wegen guter präklinischer Daten zu Indometacin, wird in dieser Studie mit
Indometacin ein nicht-selektiver COX-Hemmer eingesetzt. Die relevanten
antiangiogenen und möglicherweise für Tumorzellen strahlensensibilisierenden
Effekte werden aber über die Hemmung der COX-2 erreicht. Nachdem nicht
selektive COX-Inhibitoren über viele Jahre wegen der vermuteten höheren Inzidenz
von Ulkuskomplikationen nur noch ungern für die Dauertherapie von Patienten mit
Ulcusanamnese eingesetzt wurden, hat eine große, kontrovers diskutierte Studie
den selekteiven COX-2-Hemmer Celecoxib und Diclofenac plus Omeprazol bei
Patienten mit positiver Anamnese für Ulkusblutung untersucht. Interessanterweise
war die Inzidenz von Rezidiven der Ulkusblutung beiden Studienarmen statistisch
nicht signifikant verschieden (4.9% unter Celecoxib versus 6.4% unter der
Kombination nach 6 Monaten) (Chan et al. 2002). COX-2-Hemmung bewirkt in
Tumorzellen eine p38 mitogen activated protein kinase-abhängige Hemmung der
bestrahlungsvermittelten Induktion von nuclear factorB und damit eine
Sensibilisierung gegenüber Strahlentherapie, während nicht neoplastische Zellen
durch COX-Hemmung nicht gegenüber der Bestrahlung sensibilisiert werden, so dass
zumindest präklinisch ein verbessertes therapeutisches Fenster entsteht (Bradbury
et al. 2001). Außerdem hemmen COX-2-Inhibitoren die Tumorneovaskularisierung
(Sengupta et al. 2003). Tumorangiogenese ist essentiell für das Überleben von
Tumorzellen ab einer Tumorgröße von 1-2 mm. Surrogatparameter wie der Grad
der Gefäßdichte im Tumor bzw. proangiogenetische Parameter im Serum sind für
viele Neoplasien Prognoseparameter im Hinblick auf den Endpunkt Überleben
(Aguayo et al. 1999; Decaussin et al. 1999; Linderholm et al. 2000). In
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
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Glioblastomen finden sich ausgeprägte Gefäßproliferate (Übersicht bei Kleihues und
Cavenee, 2000). Gefäßproliferation und Neoangiogenese werden in Glioblastomen
u.a. durch den unter hypoxischen Bedingungen sezernierten vascular endothelial
growth factor (VEGF) induziert. Glioblastome zeigen eine hohe lokale VEGFExpression. Gegenwärtig sind in den USA elf Studien geöffnet, die Kombinationen
mit COX-Inhibitoren in der Primär- oder Rezidivtherapie bei Tumorerkrankungen
untersuchen (NCI-Homepage 2004).
2.1.4 Spezifische Problemstellung der vorliegenden Studie: die primäre
Kombinationstherapie
Sowohl die NOA-01-Studie als auch die EORTC-Studie 26981 erzielen mit primär
kombinierter Therapie lange mediane Gesamtüberlebenszeiten hohe 2Jahresüberlebensraten. Die besten medianen Überlebenszeiten in einer Phase IIIStudie der adjuvanten Chemotherapie des Glioblastoms wurden mit über 16
Monaten in der NOA-01-Studie mit der Kombination aus ACNU und VM26 oder
Cytarabin erzielt (NOA 2003). In der EORTC-Studie lag das mediane
progressionsfreie Überleben mit Temozolomid-Chemotherapie bei 7,2 Monaten und
das mediane Überleben bei 14,6 Monaten (Stupp et al. 2004). Durch das Design der
EORTC-Studie mit konkomitanter niedrig dosierter und adjuvanter konventioneller
Temozolomid-Gabe ist nicht definierbar, welchen Anteil die konkomitante bzw. die
adjuvante Chemotherapie am guten Gesamtergebnis haben. Eine einarmige
Nachfolgestudie sollte daher an diesem Prinzip festhalten, auch wenn eine
einarmige unizentrische Studie mit Bestrahlung und konkomitanter TemozolomidTherapie (50mg/m2) ein ähnliches medianes progressionsfreies Überleben (8.0
Monate) zeigt wie der Kombinatiosnarm der EORTC-Studie (Combs et al. 2004). Die
Limitierung der adjuvanten Therapie auf 6 Zyklen hingegen ist für die Patienten,
die diese 6 Zyklen beendet haben (36%), möglicher Zielpunkt einer Intensivierung.
Es ist vernünftig anzunehmen, dass eine Subgruppe der Patienten von der bis zur
Progression fortgesetzten Exposition gegenüber der Chemotherapie profitiert. Eine
kumulative Toxizität von Temozolomid ist bisher nicht belegt. Das auch im
historischen Vergleich gute progressionsfreie Überleben nach 6 Monaten des
wöchentlich alternierenden Schemas (one week on/one week off) von fast 50%
macht dieses Schema zu einer attraktiven adjuvanten, und in Anlehnung an das
Konzept der NOA-01-Studie bis zum Beginn der Strahlentherapie „neoadjuvanten“,
Therapie.
2.2 Prüfprodukte
2.2.1 Strahlentherapie
Spätestens 6 Wochen nach Operation oder Biopsie beginnt die
Strahlentherapie. Die Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion wird in einer
Dosis von 54-60 Gy verabreicht, appliziert in Einzeldosen von 1,8-2 Gy an 4-5 Tagen
der Woche. Die Bestrahlung erfolgt unter dem Schutz von Kortikosteroiden nach
Massgabe der behandelnden Ärztinnen und Ärzte.
2.2.1.1 Bestrahlungsplanung/Planungszielvolumen
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
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Die Tumorregion wird je nach Lokalisation mit einer optimierten
Bestrahlungstechnik bestrahlt. Die Zielvolumenbestimmung orientiert sich an den
prätherapeutischen
diagnostischen
Computertomographien
bzw.
Kernspintomographien. Basis bilden kontrastangehobene Computertomographien
oder T1-gewichtete Kernspintomographien in axialer Schichtung. Das Zielvolumen
umfasst den kontrastmittelanreichernden Tumor mit einer 2 cm breiten
Sicherheitszone. Um das umliegende gesunde Hirngewebe zu schonen, ist eine
computergestützte Bestrahlungsplanung erforderlich. Das Isozentrum wird nach
Übertragung des Isodosenplanes mit zwei Simulationsaufnahmen (0° sowie 90°bzw.
270°)
dokumentiert.
Bei
isozentrischen
Gegenfeldern
reicht
eine
Simulationsaufnahme aus.
2.2.1.2 Dosierung/Fraktionierung/Dosisspezifizierung
Die Strahlentherapie erfolgt nach konventionellem Fraktionierungsschema, d.h., es
werden 4-5 Einzelfraktionen pro Woche mit jeweils 2,0 Gy (ICRU-Referenzpunkt)
bis insgesamt 60,0 Gy Zielvolumendosis über einen Zeitraum von 6 Wochen
appliziert. Liegen Anteile des Hirnstammes oder das Chiasma opticum im
Bestrahlungsfeld, werden die Einzeldosen auf 1,8 Gy reduziert und die Risikoorgane
ab einer Gesamtdosis von 54 Gy ausgespart. Die Gesamtdosis im Tumorgebiet
beträgt in diesem Fall 59,4 Gy.
Tabelle 1: Dosierung und Fraktionierung für die Bestrahlung der Tumorregion mit einer
Sicherheitszone von 2 cm:
Zielvolumen
Erweiterte
Tumorregion
Zahl der
Fraktionen
30-33
Fraktionsdosis
Gesamtdosis
Dauer
1,8/2,0 Gy
60,0 Gy/
59,4 Gy
6 Wochen
2.2.1.3 Dosisspezifizierung
Die Dosisspezifizierung richtet sich nach den Empfehlungen des ICRU-Reportes 50.
Der ICRU-Referenzpunkt liegt auf dem Schnittpunkt der Zentralstrahlen. Die Dosis
im Referenzpunkt wird auf 100% normiert. Die Inhomogenitäten dürfen die Grenzen
zwischen 95% und 107% der Referenzdosis im Zielvolumen nicht überschreiten.
Angegeben werden Dosismaximum und -minimum innerhalb des Zielvolumens sowie
mögliche Dosisspitzen (Dosismaximum ausserhalb des Zielvolumens).
2.2.1.4 Lagerung der Patienten
Besondere Sorgfalt gilt der Lagerung des Patienten, die eine exakte und
reproduzierbare Einstellung garantieren soll. Die Bestrahlung erfolgt in Rückenlage.
Es ist hierbei auf eine ausreichende Fixierung des Kopfes, z.B. durch eine
Gesichtsmaske, zu achten, um eine reproduzierbare Durchführung der Bestrahlung
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
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10
zu gewährleisten. Die Lagerungshilfen sind mit dem
Bestrahlungsposition mit Polaroidbildern zu dokumentieren.
Patienten
in
2.2.1.5 Unerwünschte Wirkungen der Strahlentherapie
Während der Bestrahlung können Hirndrucksymptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit
und Erbrechen auftreten. Diese Erscheinungen werden durch die Applikation von
Dexamethason (z.B. 2-4 mg/m²/Tag) abgemildert oder beseitigt. Während der
Strahlentherapie erfolgt eine Pneumocystis carinii Prophylaxe mit Trimethoprim
(160 mg)/Sulfamethoxazol (800 mg) zweimal täglich an drei Tagen der Woche. Mit
der Schädelbestrahlung ist je nach individuellem Bestrahlungsfeld eine lokale
Alopezie verbunden, die häufig irreversibel ist.
2.2.1.6 Dokumentation/Qualitätssicherung der Strahlentherapie
Zur ersten Bestrahlung sollten Feldkontrollaufnahmen (Verifikationen) von allen
Bestrahlungsfeldern in Behandlungsposition angefertigt werden, die die genauen
Feldgrenzen aufzeigen. Im Verlauf der Strahlenbehandlung sollten diese in
wöchentlichen Abständen wiederholt werden. Ziel der Qualitätssicherung ist es, für
die angewendeten Techniken eine zuverlässige Erfassung des Zielvolumens zur
Optimierung der Tumorkontrolle zu gewährleisten.
Gleichzeitig soll eine Senkung der Nebenwirkungen durch sichere Aussparung
normalen Gewebes sowie von Risikoorganen erreicht werden. Hierzu ist die
Überprüfung der Verlässlichkeit der Applikationen unerlässlich.
2.2.1.7 Einverständniserklärung
Die Patienten müssen über die Wirkungen und Nebenwirkungen der
Strahlentherapie aufgeklärt werden. Das Einverständnis zur Strahlentherapie
wird durch einen Radioonkologen gesondert eingeholt.
2.2.2 Temozolomid
Temozolomid ist ein Imidazontetrazinderivat, das Quervernetzungen der DNA
bewirkt und vor allem an der O6-Position des Guanins alkyliert. Temozolomid wird
nach oraler Gabe gut resorbiert und penetriert aufgrund seiner Lipophilie sehr gut
die Blut-Hirn-Schranke. Temozolomid ist in Kapseln à 5 mg, 20 mg, 100 mg und 250
mg erhältlich.
Nebenwirkungen der Temozolomid-Therapie
Temozolomid kann wie andere DNA-schädigende Substanzen eine Myelosuppression
auslösen. Temozolomid ist emetogen. Vor der Einnahme wird die Einnahme eines
5HT3-Antagonisten oder eines anderen Antiemetikums (z.B. Metoclopramid)
empfohlen. Es gibt Hinweise auf die Entwicklung einer Pneumonitis unter der
Einnahme von Temozolomid. In einer retrospektiven Serie mit Temozolomid (75
mg/m2/d über 6 von 8 Wochen) behandelter Patienten mit Melanom entwickelten
53/88 (60%) eine Lymphozytopenie (absoluter Lymphozytenwert < 800/µl). Die
Lymphozytopenie betraf vor allem das CD4+-Zell-Kompartiment. Drei Patienten
10
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
11
entwickelten eine Pneumocystis carinii-Pneumonie und weitere 13 Patienten
möglicherweise mit der Lymphozytopenie in Zusammenhang stehende mukocutane
Candidiasitiden oder Herpes simplex-Infektionen (Su et al. 2004). In der
vorliegenden Studie wird während der konkomitanten Therapie eine Pneumocystis
carinii-Prophylaxe vorgeschrieben. Zudem wird bei Lymphozytenwerten < 500/µl
(Grad 3 Lymphozytopenie) auch während der adjuvanten Temozolomidgabe eine
Prophylaxe empfohlen. Auf eine Mindestlymphozytenzahl bei Aufnahme in die
Studie wird wegen der bei fast allen Patienten durchgeführten und zu
Lymphozytopenie führenden Steroidmedikation verzichtet. Außerdem gibt es
einzelne Patienten, die zu Beginn der Therapie mit Temozolomid eine Diarrhoe
beklagen, die symptomatisch behandelt selbstlimitierend verläuft. Weitere, seltene
unerwünschte Wirkungen sind Kopfschmerzen oder Müdigkeit, die im Allgemeinen
mit Ruhe bzw. Analgetika beherrschbar sind. Sonstige spezifische Organtoxizitäten
wurden bisher nicht berichtet.
2.2.3 Indometacin
Das NSAR Indometacin ist ein nicht selektiver COX-Hemmer und in Deutschland in
den Wirkstärken 25, 50 75 und 100 mg für die Behandlung von Schmerzen und
Reizzuständen bei degenerativen Gelenkerkrankungen (aktivierte Arthrosen),
Gichtanfällen, Morbus Bechterew, Weichteilrheumatismus, chronischer Polyarthritis
(rheumatoide Arthritis), Operationen, Menstruation und Tumoren zugelassen. Die
Einnahme erfolgt zwei- bis dreimal täglich. Indometacin hemmt die
Prostaglandinsynthese durch irreversible Hemmung der COX durch Azetylierung von
Serinresten oder kompetitiv und verringert so die Sensibilisierung der Nozizeptoren
für algetische Mediatoren. Die maximale Plasmakonzentration wird nach zwei bis
drei Stunden erreicht, die Halbwertzeit beträgt 5-10 h.
Kontraindikationen und Anwendungsbeschränkungen
bestehen bei bekannter Überempfindlichkeit, Asthma bronchiale, Rhinitis allergica,
Nasenpolypen, chronischen Infektionen der Atemwege, hämorrhagischen Diathesen,
G6PDH-Mangel, floriden gastrointestinalen Ulzera oder Ulkuserkrankungen in der
Anamnese, vorbestehender Nieren- und Leberfunktionsstörung, Herzinsuffizienz
NYHA III und IV, schwerer Hypertonie, akuten hepatischen Porphyrien, Lupus
erythematodes oder Mischkollagenosen sowie strengstens im letzten Trimenon der
Schwangerschaft wegen der Gefahr von Geburtskomplikationen inklusive Blutungen
oder vorzeitigem Verschluß des Ductus arteriosus Botalli beim Kind.
Unerwünschte Wirkungen der Indometacin-Therapie
Haut: Exantheme, Stevens-Johnson-Syndrom, Photosensibilisierung, Pruritus
Nervensystem: Erbrechen, Erregungszustände, Kopfschmerzen, Müdigkeit,
eingeschränktes Reaktionsvermögen, Reizbarkeit, Schwindel, Sehstörungen,
Somnolenz.
Gastrointestinaltrakt, Leber, Galle, Pankreas: Durchfälle, Hepatitiden,
Leberfunktionsstörungen, Magen-Darm-Ulzera, Magenschmerzen, Mikroblutungen,
Ösophagitis, Störungen der Pankreasfunktion, intestinale Strikturen, Übelkeit
11
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
12
Wasser- und Elektrolythaushalt: Ödeme durch retention von Natrium und Wasser,
selten Hyperkäliämie
Endokrinium: Hypoglykämie, Strumaentwicklung
Herz, Kreislauf, Gefäße: Blutdruckabfall bis zum Schock
Atemwege: Bronchospasmen, Analgetikaasthma
Urogenitaltrakt:
Einschränkung
der
Filtrationsleistung
besonders
bei
vorbestehender Nierenschädigung, in Einzelfällen akutes Nierenversagen,
interstitielle Nephritis, Hämaturie
Blut:
Blutbildungsstörungen,
Thrombozytopenie,
Hemmung
der
Thrombozytenaggregation
Sonstiges: Verschlechterung infektionsbedingter Entzündungen
Wechselwirkungen der Indometacin-Therapie
Abschwächung der Blutdrucksenkung durch Dihydralazin und der Wirkung von ACEHemmern. Anstieg der Konzentrationen von Benzyl- und Aminopenicillinen, Digoxin
und Lithium. Verstärkung der Cotrimoxazol-Wirkung. Erhöhte Nierentoxizität von
Ciclosporin. Evtl. ist wegen Verstärkung der Blutzucker-senkenden Wirkung eine
Anpassung der Dosierung oraler Antidiabetika notwendig. Bei Komedikation mit
Steroiden oder anderen NSAR ist das Ulkuskomplikationsrisiko erhöht. Daher
wird in der Studie bei paraller Steroidmedikation eine Behandlung mit einem
Protonenpumpenhemmer vorgeschrieben. Ob dann gegenüber selektievn COX2-Hemmern weiterhin ein erhöhtes Risiko für Ulkuskomplikationen besteht, ist
nicht klar. Indometacin hemmt den Abbau von Phenytoin, daher wird in der Studie
auf Phenytoin als Antikonvulsivum verzichtet. Eine Komedikation mit oralen
Koagulanzien kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Durch Probenicid wird die Indometacin-Elimination verlangsamt. Furosemid
beschleunigt die Ausscheidung.
2.3 Patientenauswahl
Die Studie testet die Hypothese, dass die primäre Kombinationstherapie mit
zweimal täglichem Indometacin (je 25 mg), neoadjuvanter Temozolomid-Therapie
im wöchentlich alternierenden Schema (one week on/one week off),
Strahlentherapie (5 x/Woche über 6 Wochen) und konkomitanter niedrig dosierter
Temozolomid-Therapie (50 mg/m2 pro Tag während der Bestrahlung) und
adjuvanter Temozolomid-Therapie im wöchentlich alternierenden Schema (one
week on/one week off) und Indometacin-Therapie zu einem verlängerten medianen
progressionsfreien Überleben gegenüber dem Chemotherapiearm der EORTC-Studie
führt. Primärer Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben. Für die
Fallzahlplanung wurde eine Steigerung von 3,6 Monaten (50%) auf 10,8 Monate
gegenüber dem medianen progressionsfreien Überleben von 7,2 Monaten im
Chemotherapiearm der EORTC-Studie 26981 als relevant angenommen. Die
Rekrutierung soll über 18 Monate erfolgen, die maximale Nachbeobachtungszeit
etwa 36 Monate betragen. Aufgrund des primären Endpunkts Zeit bis zur
Progression wurden keine drop outs einkalkuliert. Der Nachweis der Überlegenheit
gegenüber der EORTC-Studie 26981 erfordert nach dieser Kalkulation 40 Patienten
(siehe auch 9.2).
12
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
13
2.4 Regulatorische Grundlagen
Die Planung und Durchführung der Studie erfolgte gemäß den Kriterien der
Deklaration von Helsinki und den Gesetzen der Bundesrepublik Deutschland zur
Durchführung von Therapiestudien am Menschen und orientiert sich an GCPRichtlinien. Die Studie wurde in einer Anzeige einer Klinischen Prüfung beim
Regierungspräsidium, Konrad-Adenauer-Straße 20, 72072 Tübingen und beim
Bundesinstitut für Arzneimittelsicherheit in Bonn angezeigt.
13
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
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3. Ziele
Die Studie strebt eine Optimierung der Therapie von Patienten (< 65 Jahre) mit
Glioblastomen an. Derzeit wird eine primär kombinierte Radiochemotherapie durch
die Daten der EORTC-Studie 26981 und der NOA-01-Studie, die allerdings keinen
Arm mit alleiniger Strahlentherapie hatte, gestützt. In beiden Studien folgten der
Radiochemotherapie mehrere Blöcke Chemotherapie. Während diese in der NOA01-Studie bzgl. der Myelotoxizität der Nitrosoharnstoffe in den gewählten
Behandlungsschemata ausgereizt zu sein scheinen, weisen aktuelle Studien mit
alternativen, alternierenden Therapieschemata mit Temozolomid auf eine
möglicherweise größere Wirksamkeit dieser alternativen Dosierungen hin.
Allgemein werden begleitende wenig toxische antiangiogene oder antiinvasive
„biologische“ Therapiestrategien als sinnvoll erachtet. Obwohl COX-2-Inhibitoren in
der Rezidivtherapie keine Erfolge zeigten und eine Bedeutung der Monotherapie
nur für die familiäre adenomatöse Polyposis coli gezeigt ist, erscheint eine
langfristig konzipierte, die Standardtherapie begleitende antiangiogene und
während der Strahlentherapie möglicherweise gesundes Gewebe schützende und
das Tumorgewebe sensibilisierende, gut verträgliche Substanz wie Indometacin
sinnvoll. Ziel der Studie ist die Überprüfung, ob eine polypragmatische
Radiochemotherapie mit Temozolomid in alternierendem Schema mit dauerhafter
antiangiogener Therapie in der Primärtherapie des Glioblastoms bei Patienten < 65
Jahre zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens
gegenüber dem Kombinationstherapiearm der EORTC-Studie 26981 auf 10.8 Monate
führt. Sekundäre Zielkriterien sind das mediane Gesamtüberleben, die
Remissionsrate (CR, PR, MacDonald et al. 1990), die 2-Jahres-Überlebensraten, die
Modulation der MGMT-Aktivität durch die Therapie, die Identifizierung
molekulargenetischer Prognose-relevanter Parameter und die Lebensqualität.
Primärer Endpunkt

mediane progressionsfreie Überlebenszeit
Sekundäre Endpunkte

Remissionsraten (CR, PR)

2-Jahres-Überlebensrate

medianes Gesamtüberleben

Modulation der MGMT-Aktivität im peripheren Blut durch die Therapie

Lymphozytenzahl

Lebensqualität
Im Studienzeitraum werden in Bonn, Mainz und Tübingen auch sämtliche nicht in
diese Therapiestudie aufgenommenen Patienten mit neu diagnostizierten
14
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
15
Glioblastomen erfasst und dokumentiert, die jünger als 65 Jahre sind, damit
Selektionseffekte und das gesamte Spektrum der Erkrankungen erfasst werden.
15
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
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4. Studiendesign
Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um eine prospektive Phase IITherapiestudie. Die primären und sekundären Zielkriterien sind unter (3.) definiert.
Nach histologischer Sicherung der Diagnose durch Biopsie oder Resektion eines
Glioblastoms erfolgt die Kombinationsbehandlung.
Bei geplanter Aufnahme eines Patienten in die Studie:


Schriftliche Information über das Vorliegen der von der zuständigen
Ethikkommission
gebilligten,
vom
Patienten
unterzeichneten
Einverständniserklärung (Anlagen 14-16)
Vorlage des Meldebogens und einer Kopie des EORTC-QLQ (Anlagen 3 und
20)
Bei den in der Studie verwendeten Therapiemodalitäten handelt es sich um
medikamentöse bzw. strahlentherapeutische Verfahren, die in der Bundesrepublik
Deutschland für den Einsatz am Menschen zugelassen sind. Temozolomid ist derzeit
für die Rezidivtherapie zugelassen. Die Ergebnisse der EORTC-Studie 26981 (Stupp
et al. 2004) lassen eine Erweiterung der Zulassung für die Primärtherapie erwarten.
Dass eine Substanz in der Rezidivtherapie wirksam ist, nicht aber in der
Primärtherapie, ist zudem nicht plausibel. Die für die Therapie geplante Zeit
beträgt 6 Wochen für die Strahlentherapie und bis zur Progression oder dem
Auftreten nicht zu tolerierender unerwünschter Wirkungen für die medikamentöse
Therapie. Die genaue Abfolge der Chemotherapie ist unter (6.3.2) erläutert. Die
Kriterien für ein vorzeitiges Ausscheiden aus der Studie sind unter (5.3) definiert.
Für die Gesamtrekrutierungsphase sind 1,5 Jahre angesetzt.
5. Einschluss- und Ausschlusskriterien bei Studienbeginn
5.1 Einschluss













histologisch gesichertes supratentorielles Glioblastom
Alter >18 Jahre und < 65 Jahre
Karnofsky-Performance-Score > 60%
neutrophile Granulozytenzahl > 1500/µl
Thrombozytenzahl > 100 000/µl
Hämoglobin > 10 g/dl
Kreatinin im Serum < 1.5-fach der oberen Normgrenze des Labors
GOT oder GPT < 3-fach der oberen Normgrenze des Labors
alkalische Phosphatase < 3-fach der oberen Normgrenze des Labors
keine frühere systemische Chemotherapie
keine frühere Strahlentherapie des Gehirns
adäquate Kontrazeption bei Männern und Frauen
schriftliches Einverständnis eines einwilligungsfähigen Patienten
16
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
17
5.2 Ausschluss









schwerwiegende internistische oder neurologische Erkrankung mit schlechter
Prognose, z.B.
bekannte HIV-Infektion
bekanntes Zweitmalignom, das Strahlentherapie oder Chemotherapie
erfordert (gegebenenfalls Rücksprache mit der Studienleitung)
bekannte Überempfindlichkeit gegen Temozolomid oder Indometacin
Ulcusanamnese
oral behandelter Diabetes mellitus
Therapie mit oralen Antikoagulanzien (z.B. Marcumar)
bekannte Schwangerschaft
Teilnahme an anderen Therapiestudien
5.3 Ausscheiden aus der Studie


Wunsch des Patienten (Rücknahme der Einverständniserklärung zur
Auswertung der Daten)
fehlende Compliance bei der Wahrnehmung der erforderlichen
Kontrolluntersuchungen
Patienten, die vorzeitig aus der Studie ausscheiden, werden gemäß der Prinzipien
in Punkt (9.) gewertet und nicht ersetzt. Alle in der Studie behandelten Patienten
werden bis zum Tod weiterbeobachtet.
17
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
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6. Behandlungsplan
6.1 Untersuchungen und Statuserhebungen vor Studienbeginn










Histologische Sicherung der Diagnose
Anamnese
allgemein-körperliche und neurologische Untersuchung
Karnofsky-Performance-Score
Mini-Mental-Status-Test
EORTC Quality of Life Questionnaire
Blutbild, Differentialblutbild, Thrombozytenzahl
Na, K, Cl, Glukose, Harnstoff, Kreatinin, Leberwerte, GOT, GPT, alkalische
Phosphatase, -GT
Röntgen-Thorax
Kernspintomografie (oder Computertomografie) des Gehirns ohne und mit
Kontrastmittel
6.2 Molekulare Untersuchungen
Es wird angestrebt, im Rahmen dieser Studie auch Gewebe für
molekularbiologische Untersuchungen zu asservieren. Die Asservierung von Material
für molekularbiologische Untersuchungen ist nicht Voraussetzung für eine
Teilnahme an der Studie. Sie eröffnet der Studiengruppe jedoch die Chance,
molekulare Analysen durchzuführen. Aufgrund der vermutlich zentralen Bedeutung
der MGMT-Aktivität im Tumor für das Ansprechen auf Chemotherapie (s.o., Gerson
2004, Hegi et al. 2004) wird angestrebt, frisches Tumorgewebe aller Patienten auf
die MGMT-Aktivität zu überprüfen (Mainz). Die Analyse der Methylierung der MGMTDNA mittels methylierungssensitiver PCR wird zentral in Tübingen durchgeführt.
6.3 Genauer Ablauf der Behandlung, Toxizität und Dosisanpassung
6.3.1 Strahlentherapie
Die Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion wird in einer Dosis von 54-60 Gy
verabreicht, appliziert in Einzeldosen von 1.8-2 Gy an 5 Tagen der Woche. Die
Bestrahlung erfolgt unter dem Schutz von Kortikosteroiden nach Maßgabe der
behandelnden Ärztinnen und Ärzte. Die Strahlentherapie wird bei absoluten
Granulozytenzahlen unter 500/µl oder Thrombozytenzahlen unter 20000/µl
unterbrochen und bei Überschreiten dieser Grenzwerte fortgesetzt.
Akute Nebenwirkungen der Strahlentherapie sind Haarausfall, Rötung und Wundsein
der Kopfhaut, Mundtrockenheit oder Geschmacksstörung, Hörstörung, Müdigkeit
oder vorübergehende Zunahme vorbestehender neurologischer Störungen wie
Kopfschmerzen, Anfälle oder Paresen. Frühe Spätfolgen können innerhalb von 3
Monaten nach Ende der Strahlentherapie auftreten und werden auf eine
vorübergehende Funktionsstörung der Oligodendrozyten mit passagerer
Demyelinisierung zurückgeführt. Typisch ist eine Verschlechterung der
neurologischen Symptomatik, verbunden mit Müdigkeit, Kopfschmerzen und
18
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
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Übelkeit.
Langzeitfolgen
in
Form
von
Leukenzephalopathie
oder
Hirngewebsnekrosen sind bei alleiniger Strahlentherapie der erweiterten
Tumorregion mit 59.4/60 Gy-Gesamtdosis und 1.8/2.0 Gy-Einzelfraktionen sehr
unwahrscheinlich.
Bei Verschlechterung der neurologischen Symptomatik während der Bestrahlung
wird die Dexamethason-Dosis erhöht. Falls Dexamethason gegeben wird, ist bei
konkomitanter Indometacin-Gabe in jedem Fall ein Magenschutz mit einem
Protonenpumpenhemmer wie Omeprazol (Antra®) oder Esomeprazol (Nexium®)
notwendig. Frühe Spätfolgen der Strahlentherapie sprechen auf Kortikosteroide nur
mäßig an, bilden sich in der Regel aber über Monate wieder vollständig zurück.
Raumfordernde Gehirnnekrosen werden in der Regel operativ behandelt. Für
andere
Langzeitfolgen
der
Therapie
gibt
es
keine
spezifische
Behandlungsmöglichkeit. Einzelne Patienten profitieren möglicherweise von einer
Antikoagulation.
6.3.2 Temozolomid
Temozolomid wird vor und nach der Strahlentherapie nach dem wöchentlich
alternierenden Schema verabreicht (Wick et al. 2004). Falls der Beginn der
Strahlentherapie in eine Temozolomidtherapiewoche fällt, wird diese regulär
fortgesetzt und nach einer einwöchigen Therapiepause mit der konkomitanten
niedrig dosierten Temozolomidgabe begonnen. Falls der Beginn der
Strahlentherapie in eine Temozolomidpausenwoche fällt, setzt die konkomitante
niedrig dosierte Temozolomidgabe nach Abschluss der begonnenen Pausenwoche
ein. Nach dem Abschluss der Strahlentherapie/konkomitanten Temozolomidtherapie folgt eine 4-wöchige Therapiepause und die Fortsetzung der
alternierenden Temozolomidtherapie. Grundsätzlich sind für den Beginn einer
Therapiewoche eine Thrombozytenzahl >100x103/µl, eine Granulozytenzahl
von >1.5x103/µl und ein Hämoglobin von >10 g/dl erforderlich. Grundsätzlich
wird vor jeder Temozolomideinnnahme eine Antiemese empfohlen. Bei Beginn der
Therapie (von Tag 1-5) sollte ein 5HT3-Antagonist eingesetzt werden. Im Verlauf
sollte wegen der opstipierenden Wirkung von 5HT3-Antagonisten auf Metoclopramid
oder Domperidon umgestellt werden. Domperidon ist bei Patienten mit
Krampfanfällen wegen einer geringeren Reduktion der Krampfschwelle zu
bevorzugen.
Es wird empfohlen, die Blutbildbestimmungen so zu terminieren, dass unter
Einbeziehung der Latenz der jeweiligen Labore jeweils zum ersten Tag der neuen
Therapiewoche und der therapiefreien Woche aktuelle Werte vorliegen. Falls
während der Therapiewoche kontrolliert wird, sollte die Therapiewoche
unterbrochen werden, wenn bei der Blutbildkontrolle in der Therapiewoche ein
Thrombozytennadir <50x103/µl oder ein Granulozytennadir von <1.0x103/µl
auftreten.
Eine Therapiewoche und die nachfolgende therapiefreie Woche werden im
Folgenden als Zyklus bezeichnet.
Die im folgenden Absatz genannten Grenzwerte beziehen sich auf eine der im
Regelfall zwei Kontrollen vor Beginn einer neuen Therapiewoche.
Temozolomid wird im ersten Zyklus (und gegebenenfalls auch in den weiteren
Zyklen) zunächst mit 150 mg/m2 Körperoberfläche eingenommen (Dosisstufe 1). Bei
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
20
einem Granulozytennadir < 1.5x103/µl oder einem Thrombozytennadir < 100x103/µl
wird die Dosis des Temozolomid stabil fortgeführt. Bei einem Granulozytennadir <
1.5x103/µl und einem Thrombozytennadir < 100x103/µl wird die Dosis des
Temozolomid im nächsten Zyklus um 25 mg/m2 reduziert. Eine Reeskalation um
eine Dosisstufe nach Dosisreduktion erfordert einen Granulozytennadir > 1.5x10 3/µl
und einen Thrombozytennadir > 100x103/µl über 2 Wochen vor Beginn des dann
eskalierten Zyklus. Bei einem Granulozytennadir < 1.0x103/µl oder einem
Thrombozytennadir < 50x103/µl wird die Dosis des Temozolomid im nächsten Zyklus
um 50 mg/m2 reduziert. Eine Reeskalation um zunächst eine Dosisstufe nach
Dosisreduktion erfordert einen Granulozytennadir > 1.5x10 3/µl und einen
Thrombozytennadir > 75x103/µl über 2 Wochen vor Beginn des dann eskalierten
Zyklus. Ein Granulozytennadir < 1.0x103/µl und ein Thrombozytennadir < 50x103/µl
oder ein Granulozytennadir < 0.75x103/µl oder ein Thrombozytennadir < 30x103/µl
erfordern eine Therapiepause von mindestens 2 Wochen. Bei Erreichen eines
Granulozytennadirs > 1.5x103/µl und eines Thrombozytennadirs > 100x103/µl über 2
Wochen wird zunächst mit 50 mg/m2 weitertherapiert. Reeskalationen erfolgen
wie beschrieben. Eine Therapiepause nach diesen Maßgaben wird bei stabilem
klinischem und bildgebendem Befund toleriert.
Ein Abbruch der adjuvanten Therapie mit Temozolomid sollte erfolgen, wenn die
Zahl der Thrombozyten unter 10000/µl, die Zahl der neutrophilen Granulozyten
unter 500/µl oder die Zahl der Lymphozyten unter 200/µl abfällt.
Eine Eskalation um zunächst 25 mg/m2 erfordert eine Granulozytenzahl >
1.5x103/µl und eine Thrombozytenzahl > 100x103/µl über 2 Wochen vor Beginn der
dann eskalierten Behandlungswoche. So lange über 2 Wochen vor Beginn der dann
eskalierten Behandlungswoche die Granulozytenzahlen > 1.5x103/µl und die
Thrombozytenzahlen > 100x103/µl liegen, wird in 25 mg/m2 Schritten weiter
eskaliert.
Tabelle 2: Dosisanpassungen bezogen auf niedrigste Werte im Intervall vor Beginn einer
Therapiewoche. Für den Beginn einer Therapiewoche sind eine Thrombozytenzahl
>100x103/µl, eine Granulozytenzahl von >1.5x103/µl und ein Hämoglobin von >10 g/dl
erforderlich.
Dosisstufe
Thrombozytenzahl
(T) (x103/µl)
Granulozytenzahl
(G) (x103/µl)
-2
-1
0
1
30 < T < 50 oder
50< T < 100 und
50 < T < 100 oder
T > 100
2
T > 100
3
T > 100
1,0 > G > 0,75
G < 1,5
1,0 < G < 1,5
G > 1,5 (über 2
Wochen)
G > 1,5 (über 4
Wochen)
G > 1,5 (über 6
Wochen
Dosisänderung
Temozolomid
[mg/m2 Körperoberfläche]
-50
-25
0
25
50 (in 25 mg Schritten alle
2 Wochen)
75 (in 25 mg Schritten alle
2 Wochen)
usw.
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
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Wegen möglicherweise in Einzelfällen erhöhter Nierentoxizität des wöchentlich
alternierenden Temozolomid-Schemas sollten alle 4 Wochen Kreatinin und
Harnstoff
gemessen
werden
und
die
Patienten
auf
ausreichende
Flüssigkeitsaufnahme hingewiesen werden.
Außerdem sollten wegen in anderen Zentren bei Melanompatienten (Su et al. 2004)
beobachteter Lymphopenie vor allem in Zusammenhang mit Steroidmedikation alle
4 Wochen Differenzialblutbilder angefertigt werden. Bei Lymphozytopenie < 500/µl
muss eine Pneumocystis carinii-Prophylaxe erfolgen (s.u.).
Für die kontinuierliche Temozolomidtherapie (50 mg/m2 Körperoberfläche)
während der Strahlentherapie (Einnahme des Temozolomid morgens) gelten
ebenfalls die Empfehlungen zu einer Antiemese mit einem 5HT3-Antagonisten max.
für 2-3 Tage und nachfolgendem Einsatz von Metoclopramid oder Domperidon und
zu wöchentlichen Blutbildkontrollen. Zudem muss während der konkomitanten
Therapie eine Pneumocystis-carinii-Prophylaxe erfolgen. Für die Prophylaxe
kommen folgende Protokolle in Frage:


3 x pro Woche 1 Tbl. Trimethoprim-Sulfamethoxazol (z.B. Bactrim forte®)
bei Unverträglichkeit von Bactrim forte® (Pentamidin-Inhalationen alle 4
Wochen)
Eine Unterbrechung der konkomitanten Therapie mit Temozolomid erfolgt, wenn
die Zahl der Thrombozyten unter 100000/µl oder die Zahl der neutrophilen
Granulozyten unter 1500/µl abfällt. Werden diese Werte wieder überschritten,
kann die Therapie fortgesetzt werden.
Ein Abbruch der konkomitanten Therapie mit Temozolomid erfolgt, wenn die Zahl
der Thrombozyten unter 10000/µl, die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter
500/µl oder die Zahl der Lymphozyten unter 200/µl abfällt.
6.3.3 Indometacin
Indometacin wird unabhängig von der konkomitanten Temozolomid- und
Strahlentherapie morgens und abends mit jeweils 25 mg eingenommen. Eine
Dosisanpassung erfolgt unabhängig vom Blutbild und der Temozolomid-Therapie
nicht. Bei Unverträglichkeit gegenüber Indometacin bei Patienten, die von der
Gesamttherapie profitieren, wird die individuelle Therapie ohne Indometacin
weitergeführt.
6.3.4 Verlauf der Behandlung
Nach Sicherung der Diagnose durch Biopsie oder Resektion und postoperativer
Erholung (mindestens 10 Tage) beginnen die Chemotherapie mit Temozolomid
(150 mg/m2 Körperoberfläche) nach wöchentlich alternierendem Schema und
die antiangiogene Therapie mit Indometacin (2 x 25 mg/Tag). Das Ausmaß der
Resektion wird im Aufnahmebogen für die Studie gemäß den Angaben des
Operateurs dokumentiert und eine Computertomografie oder Kernspintomografie
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
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mit Kontrastmittel innerhalb der ersten 72 h nach Operation durchgeführt. Sobald
wie möglich sollte die Strahlentherapie eingeleitet werden. Während der
Strahlentherapie wird Indometacin als mutmaßlicher Radiosensitizer
unverändert weiter eingenommen. Temozolomid wird nach Abschluss der
begonnenen Therapiewoche und einwöchiger Therapiepause bzw. nach dem
Ende der Therapiepausenwoche kontinuierlich mit 50 mg/m2 Körperoberfläche
bis zum letzten Tag der Bestrahlung eingenommen. Es folgt eine 4-wöchige
Therapiepause und die Fortsetzung der alternierenden Temozolomidtherapie.
Vier Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie erfolgt die erste Bildgebung. Bei
kompletter (CR) oder partieller Remision (PR) oder stabilem Befund (SD) wird
weiter therapiert. Bei Progression (PD) sollte die Indikation zu einer Chemotherapie
mit einem Nitrosoharnstoff geprüft werden. Zu beachten ist bei dieser
Entscheidung das Intervall von der letzten Verlaufskontrolle vor der
Strahlentherapie bis zum Beginn der Strahlentherapie. Weitere Kontrollen sollten in
3-monatigen Abständen erfolgen.
Reoperationen
Bei Tumorprogression sollte die Indikation zu einer zweiten Tumorresektion geprüft
werden. Diese muss in den Meldebögen dokumentiert werden (siehe Anlagen 10).
Steroidmedikation
Die Autoren des Studienprotokolls sind aufgrund verschiedener experimenteller und
klinischer Befunde der Ansicht, dass die Steroidmedikation auf möglichst niedrigem
Niveau gehalten werden sollte. Eine Ausnahme ist die Zeit der Strahlentherapie, in
der in der Regel Steroide, jeweils nach Maßgabe der behandelnden
Strahlentherapeuten, gegeben werden. Steroide sollen nicht zur Antiemese
eingesetzt werden.
Andere Begleitmedikationen
Auf eine antiödematöse Steroidgabe sollte weitgehend verzichtet werden.
Während einer Steroidgabe parallel zur Indometacin-Studienmedikation muss
mit einem Protonenpumpenhemmer (z.B. Omeprazol oder Esomeprazol)
behandelt werden.
Während der konkomitanten Temozolomidtherapie muss eine Pneumocystis-cariniiProphylaxe erfolgen (s. 6.3.2.). Bei Lymphozytenzahlen < 500/µl muss diese
Prophylaxe auch bei der Temozolomidgabe im wöchentlichen Wechsel durchgeführt
werden. Bei längerfristiger Steroidtherapie in der adjuvanten Phase wird ebenfalls
eine Pneumocystis-carinii-Prophylaxe empfohlen.
Eine antikonvulsive Medikation wird nach Maßgabe der einzelnen Zentren
durchgeführt. Für das Temozolomid ist bei Ko-Medikation mit Valproinsäure eine
diskrete Minderung der Temozolomid-Clearance gezeigt worden, Indometacin
erhöht möglicherweise die Phenytoin-Spiegel, sodass, sofern eine antikonvulsive
Dauermedikation erforderlich ist, als Mittel der Wahl Carbamazepin, Gabapentin,
Lamotrigin oder Topiramat eingesetzt werden sollten. Weitere Einschränkungen der
Begleitmedikation z.B. im Hinblick auf Prochlorperazin, Ondansetron oder H 2Rezeptorantagonisten gelten nicht. Studien zur Bestimmung des Einflusses von
Temozolomid auf den Metabolismus oder die Elimination von anderen Arzneimitteln
wurden bisher noch nicht durchgeführt.
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
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Rezidivbehandlung
Eine Rezidivbehandlung wird für Patienten der Studie nicht spezifiziert. Nach
gegenwärtiger Datenlage wird eine Rezidiv-/Progressionstherapie mit einem
Nitrosoharnstoff-haltigen Protokoll oder eine lokale Therapie empfohlen.
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
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7. Kriterien und Definition der Therapieergebnisse
Maßgeblich für die Beurteilung der Wirkung der Therapie ist die neuroradiologische
Verlaufsdiagnostik, die durch Kernspintomografie (oder Computertomografie) ohne
und mit Kontrastmittel erfolgt. Wie oben ausgeführt, sind folgende Kontrolltermine
für die neuroradiologische Verlaufsdiagnostik vorgesehen:


postoperativ (innerhalb von 72 h)
1, 3, 6, 9, 12 Monate (3-monatige Abstände) nach der Strahlentherapie
Verlaufskontrollen, die aus klinischer Indikation veranlasst werden, führen zu einer
entsprechenden relativen Verschiebung der Kontrollen.
Der Effekt der Therapie wird in Anlehnung an die Kriterien von McDonald et al.
(1990) beurteilt:
komplette Remission: Rückbildung aller Kontrastmittel-aufnehmenden Läsionen in
der Kernspintomographie oder Computertomografie, ohne Steroidmedikation, ohne
Verschlechterung des Neurostatus
partielle Remission: mindestens 50%ige Rückbildung aller Kontrastmittelaufnehmenden Läsionen in der Kernspintomographie oder Computertomographie,
ohne Steigerung der Steroidmedikation, ohne Verschlechterung des Neurostatus
Stabilität: Rückbildung einer soliden Raumforderung bzw. aller Kontrastmittelaufnehmenden Läsionen in der Kernspintomographie oder Computertomographie
um weniger als 50% oder Zunahme um weniger als 25%, ohne Steigerung der
Steroidmedikation, ohne Verschlechterung des Neurostatus
Progression: Zunahme einer soliden Raumforderung oder der Kontrastmittelaufnehmenden Läsionen in der Kernspintomographie oder Computertomographie
um mindestens 25% oder Auftreten einer neuen Läsion
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Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
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8. Feststellung der Sicherheit und Erfassung unerwünschter Ereignisse
Die Statuserhebung und die neuroradiologischen Verlaufskontrollen wurden bereits
unter Punkt (6.) und (7.) dargestellt. Hier werden deshalb nur die zusätzlichen
Untersuchungen zusammengefasst, die der Erfassung von unerwünschten Wirkungen
der Therapie dienen.
8.1 Spezielle Untersuchungen vor der Strahlentherapie

Statuserhebung
8.2 Spezielle Untersuchungen vor und während der Temozolomid-Chemotherapie
und der Indometacin-Therapie
während der Therapie fortwährend
 wöchentliche Kontrolle von Blutbild, Granulozyten, Thrombozytenzahl
 monatliche Kontrolle von Lymphozyten, Harnstoff, Kreatinin, GOT, GPT,
alkalischer Phosphatase, -GT und Elektrolyten
8.3 Erfassung unerwünschter Ereignisse
Besondere Vorkommnisse wie schwerwiegende Toxizität, andere schwerwiegende
Ereignisse oder Protokollverletzungen werden auf den für die jeweilige Modalität
vorgesehenen Datenblättern vermerkt und der Studienzentrale zugesandt. Die
Studienzentrale leitet diese Meldungen an die zuständige Ethikkommission und das
BfArm weiter. Die Schwere der hämatologischen oder nicht-hämatologischen
Toxizität wird nach WHO gradiert (siehe Anlage 21). Unerwartete, unerwünschte
Medikamentenwirkungen werden nach den Vorschriften des Arzneimittelgesetzes
außerdem regulär durch die behandelnden Ärzte in einem Bericht an die
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft mitgeteilt (siehe Anlagen 15
und 16):
Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft
Postfach 12 08 64
10598 Berlin
Tel.: 030 400456-500
Fax: 030 400456-555
8.3.1 Definition eines unerwünschten Ereignisses
Ein unerwünschtes Ereignis ist jedes ungünstige medizinische Vorkommnis oder
jede ungünstige und unbeabsichtigte Auffälligkeit, die bei einem Patienten bei der
Anwendung eines Arzneimittels, eines Präparates biologischen Ursprungs (in
jeglicher Dosierung) oder eines Medizinproduktes auftritt, unabhängig davon, ob
ein Zusammenhang mit der Anwendung des Produkts als möglich angesehen
wird oder nicht.
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
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Darüber hinaus wird jedes Ereignis, das mit einer (absichtlichen oder
versehentlichen) Überdosierung des Arzneimittels oder mit einem Missbrauch des
Arzneimittels und/oder einem Absetzen des Produkts zusammenhängt oder in
Verbindung damit beobachtet wird, ebenfalls als unerwünschtes Ereignis erachtet.
8.3.2 Definition von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen
Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist jede unerwünschte Wirkung eines
Arzneimittels, Präparates biologischen Ursprungs oder Medizinproduktes, das
unabhängig von der Dosierung zu einem der folgenden Ereignisse führt:
 Tod
 lebensbedrohliches unerwünschtes Ereignis (d.h. ein unerwünschtes Ereignis,
das nach Auffassung des Erstmeldenden für den Patienten zum Zeitpunkt des
Auftretens eine unmittelbare Lebensgefahr darstellt)
 erhebliche oder bleibende Behinderung/Arbeitsunfähigkeit
 erforderliche stationäre Klinikaufnahme des Patienten oder Verlängerung eines
stationären Aufenthalts
 angeborene Missbildung oder konnataler Defekt
Darüber hinaus können wichtige klinische Ereignisse, die nicht zum Tode führen,
nicht lebensbedrohlich sind oder keine Hospitalisierung erforderlich machen, als
schwere unerwünschte Arzneimittelwirkung eingestuft werden, wenn sie gemäß
einer angemessenen medizinischen Beurteilung den Patienten gefährden könnten
oder, um eine der oben aufgeführten Folgen zu verhindern, eine medizinische oder
chirurgische Intervention erforderlich machen könnten. Beispiele für derartige
medizinische Ereignisse sind unter anderem allergische Bronchospasmen, die eine
Intensivbehandlung in der Notaufnahme erforderlich machen, Dyskrasien des Blutes
oder Konvulsionen, die nicht zu einer Hospitalisierung führen, oder eine
auftretende Arzneimittelabhängigkeit bzw. Arzneimittelmissbrauch.
8.3.3
Beurteilung
des
Ereignissen und der Therapie
Zusammenhangs
zwischen
unerwünschten
Der Prüfarzt muss für jedes unerwünschte Ereignis auch den Zusammenhang mit
der Anwendung der Prüfmedikation, basierend auf den vorliegenden Informationen,
gemäß den folgenden Richtlinien bewerten:
Kein Zusammenhang:
Zusammenhang
unwahrscheinlich:
Zusammenhang
möglich:
Ein
Zusammenhang
kann
definitiv
ausgeschlossen werden.
Kein zeitlicher Zusammenhang, oder die
Ursache des Ereignisses wurde identifiziert,
oder
ein
Zusammenhang
mit
dem
Arzneimittel, dem Präparat biologischen
Ursprungs oder dem Medizinprodukt kann
nicht hergestellt werden.
Zeitlicher Zusammenhang; es kommen jedoch
auch andere Ursachen in Frage. Zusammenhang mit der Arzneimittel, dem Präparat
biologischen
Ursprungs
oder
dem
Medizinprodukt
kann
jedoch
nicht
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
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Zusammenhang
wahrscheinlich:
Zusammenhang
gesichert:
ausgeschlossen werden.
Zeitlicher Zusammenhang, andere Ursachen
sind möglich, jedoch unwahrscheinlich
Klarer und eindeutiger Zusammenhang mit
dem Arzneimittel, dem Präparat biologischen
Ursprungs oder dem Medizinprodukt
8.3.4 Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen
Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse – unabhängig davon, ob ein
Kausalzusammenhang angenommen wird oder nicht oder ob sie bekannt sind oder
nicht – müssen durch den Prüfarzt oder dessen Vertreter innerhalb von 24 Stunden
(einem Arbeitstag) nach Bekanntwerden des Ereignisses an die Studienzentrale und
Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft gemeldet werden.
Neben der Nennung von Studiennummer und Studienmedikament sollte diese
Benachrichtigung folgende Punkte enthalten:
- Identifikation des Prüfarztes: Name, Anschrift, Praxis bzw. Klinik, Nummer des
Studienzentrums, Telefonnummer
- Demographische Daten des Patienten (Initialen, zugeteilte Nummer in der
Studie, Alter, Geschlecht)
- Die Dosierung sowie Anfang und Ende der Behandlung mit der Prüfmedikation
- Eine Beschreibung des/der unerwünschten Ereignisses und Datum des Beginns
sowie den aktuellen Patientenzustand
- Die ergriffenen Maßnahmen, um die unerwünschten Ereignisse zu behandeln
- Die Meinung des Prüfarztes bezüglich des Zusammenhangs des bzw. der
Ereignisse mit der Studienmedikation
Das Dokument wird vom Prüfarzt unterzeichnet.
Eine Kausalitätsbewertung durch den Prüfarzt ist in jedem Fall erforderlich.
Diese Meldepflicht für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse besteht von Beginn
der Studienteilnahme des Patienten an (definiert als Zeitpunkt der Unterzeichnung
des "Informed Consent") bis 30 Tage nach Ende der Studienteilnahme des Patienten
bzw. dessen Herausnahme aus der klinischen Prüfung. Als "Ende der
Studienteilnahme des Patienten" gilt ENTWEDER der Abschluss der letzten Visite
bzw. des letzten Kontaktes (z.B. telefonischer Kontakt mit dem Prüfarzt oder
seinem Vertreter) ODER der Zeitpunkt der letzten applizierten Dosis der
Prüfmedikation, je nachdem, welches dieser beiden Ereignisse später eintritt.
Als Zeitpunkt der Herausnahme aus der klinischen Prüfung gilt der Zeitpunkt, zu
dem der Studienteilnehmer und/oder der Prüfarzt feststellen, dass der
Studienteilnehmer die Anforderungen für weitere Visiten oder Evaluierungen im
Rahmen der klinischen Prüfung nicht mehr erfüllen kann.
Alle Meldungen über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse müssen so bald wie
möglich entsprechend den lokalen Gesetzen und Bestimmungen an die zuständige
Ethik-Kommission weitergeleitet und an das BfArm gemeldet werden.
8.3.5 Meldung von Todesfällen
Der Tod eines Patienten während der klinischen Prüfung oder innerhalb von 30
Tagen nach Ende der Studienteilnahme des Patienten (Definition siehe oben) muss
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unabhängig von der Ursache innerhalb von 24 Stunden nach dem ersten
Bekanntwerden gemeldet werden.
8.3.6 Meldung von Schwangerschaften
Obwohl eine Schwangerschaft nicht als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
anzusehen ist (außer es tritt ein Ereignis mit schwerwiegenden Folgen ein),
sammelt die Studienzentrale Informationen über Schwangerschaften bei
Studienteilnehmerinnen. Tritt während des Studienverlaufs bei einer Patientin oder
bei einer Partnerin eines männlichen Studienteilnehmers eine Schwangerschaft ein,
muss der Prüfarzt oder sein Vertreter diese innerhalb von 5 Arbeitstagen nach dem
Bekanntwerden der Schwangerschaft melden.
8.4 Verlassen der Studie
Jeder Patient kann jederzeit ohne Angabe von Gründen die Teilnahme an der
Studie beenden. Dem Patienten sollen dadurch keine Nachteile im Verhältnis zum
ärztlichen Team oder anderen Personen entstehen. Es ist durch die behandelnden
Ärzte zu klären, ob der Patient einer weiteren Nachbeobachtung innerhalb der
Studie trotz Beendigung der Behandlung innerhalb der Studie zustimmt.
8.5 Abschlussuntersuchung
Allgemein-körperliche und neurologische Untersuchungen erfolgen regelmäßig alle
2 Wochen. Nach Abschluss der Therapie werden Kontrolluntersuchungen in
Abständen von 3 Monaten durchgeführt. Bildgebende Kontrollen des Tumors
erfolgen ebenfalls im Rahmen dieser Nachuntersuchungen in 3-monatigen
Abständen. Je nach Verlauf der Erkrankung werden sich diese Intervalle im Lauf der
Zeit individuell verlängern. Ein Abschluss der Studie für den individuellen Patienten
erfolgt nur durch den Tod des Patienten. Die Behandlung nach Abschluss der
primären Studientherapie erfolgt grundsätzlich nach Maßgabe des Patienten und
des behandelnden Zentrums.
8.6 Lebensqualität
Untersuchungen zur Lebensqualität erfolgen mit Hilfe des Karnofsky-PerformanceScore (KPS) und des EORTC Quality of Life Questionnaire (EORTC-QLQ). Die
allgemeine Skala (EORTC QLQ-C30, s. Anlage 21) sowie die spezielle Hirn-Skala
(EORTC-QLQ-Brain 20, siehe Anlage 21) werden vom Zeitpunkt der Aufnahme in die
Studie an in 6-monatigen Abständen durchgeführt. Es handelt sich um eine
Bewertung anhand von 50 Fragen, die der Patient selbst in 10-15 Minuten
vornehmen kann. Zum gleichen Zeitpunkt wird auch ein Mini-Mental-Status-Test
(siehe Anlage 22) durchgeführt. Zur Auswertung der EORTC-QLQ-Bögen ist es
notwendig, dass eine Kopie jedes Bogens an die Studienzentrale in Tübingen
gesandt oder gefaxt wird.
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
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9. Statistische Betrachtungen
9.1 Ziel der Studie
Es handelt sich um eine oligozentrisch angelegte Phase II-Studie, die die
therapeutische Wirksameit einer multimodalen Radiochemotherapie bei
Glioblastomen untersucht.
9.2 Fallzahlschätzung
Die Studie testet die Hypothese, dass eine primär kombinierte Radiochemotherapie
mit konkomitantem niedrig dosiertem Temozolomid und antiangiogenem
Indometacin und adjuvantem Temozolomid im wöchentlich alternierenden Schema
(one week on/one week off) die Zeit bis zur Progression signifikant verlängert. Das
primäre Zielkriterium ist die Zeit bis zur Progression. Die Vergleichsdaten werden
aus dem Temozolomidarm der EORTC-Studie 26981 (Stupp et al. 2004) genommen.
In dieser Studie betrug die mediane Zeit bis zur Progression bei kombinierter
Radiochemotherapie und adjuvanter Temozolomidgabe in konventionellem Schema
(5 Tage in 28 Tage Zyklen) 7.2 Monate. Der Anteil der nach sechs Monaten
progressionsfreien Patienten lag bei 55%. Unter der Erwartung, dass die
Studientherapie die mediane Zeit bis zur Progression um 50% auf 10.8 Monate
verlängert, ergibt sich bei 18-monatiger Nachbeobachtungszeit für den letzten
Patienten eine Fallzahl von 40 Patienten. Mit dieser Fallzahl kann ein Log-RankTest mit einer statistischen Power von =80% die Überlegenheit der
Studientherapie gegenüber der Kontrollgruppe aus der Literatur zum Niveau =5%
(einseitig) nachweisen. Diese Betrachtungen gehen von einer jährlichen drop-outRate von 0% und exponentialverteilten Ereigniszeiten aus.
9.3 Statistische Methoden
Die statistische Auswertung der Studie erfolgt nach dem Abschluss aller
Untersuchungen. Sie wird am Institut für Medizinische Informationsverarbeitung
(IMI) der Universität Tübingen mit dem statistischen Analysepaket SAS®
durchgeführt. Die Auswertung erfolgt nach den gültigen SOPs des IMI. Die
Ergebnisse der Auswertung werden in einem biometrischen Abschlussbericht
festgehalten.
Alle Auswertungen erfolgen grundsätzlich nach dem intention to treat-Prinzip.
Dieses heisst im besonderen:

Patienten, die die Therapie abgebrochen haben, werden gewertet, als
hätten sie diese befolgt.

Patienten, bei denen die Therapie geändert oder gewechselt wurde, werden
ausgewertet als hätten sie die Therapie befolgt.

Patienten, die unerlaubte Begleitmedikationen genommen oder unerlaubte
Begleittherapien erhalten haben, werden dennoch in die Analyse einbezogen.
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
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Neben der intention to treat-Analyse wird eine per protocol-Analyse
vorgenommen, die Aufschluss darüber geben soll, wie starke Effekte man unter
optimalen Bedingungen erreichen kann. Die per protocol-Population wird nach
Sichten der einzelnen CRFs definiert.
Bei der Auswertung der Lebensqualität wird bei den verstorbenen Patienten keine
Ersetzung vorgenommen.
9.4 Zwischenauswertung
Die kombinierte Studientherapie wird als sicher und effektiv und als relevant bzgl.
der Untersuchung in einer größeren Phase-III-Studie erachtet,

wenn sechs Monate nach Diagnose der Anteil der Patienten, der keine
klinische oder bildgebende Progression zeigt, die Studienmedikation wegen
Toxizität abbrechen muss oder die Teilnahme an der Studie zurückzieht, bei
65% (26 von 40 Patienten) oder höher liegt. Dieser Wert läge mit dem
unteren Wert des 95%-Konfidenzintervalls oberhalb der progressionfreien
Rate von 55% aus der EORTC-Studie.

wenn nicht mehr als 10% der Patienten eine nicht-hämatologische Toxizität
Grad IV erleiden.
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
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10. Zugang zu den Patientendaten
Die im Rahmen der Studie erhobenen Daten werden vertraulich behandelt und sind
nur den behandelnden Ärzten und für diese Studie ebenfalls der Schweigepflicht
unterliegenden Studienmonitoren, die die Qualität der Datendokumentation und
die Einhaltung regulatorischer Erfordernisse überprüfen, namentlich bekannt.
Außerdem dürfen von den Aufsichtsbehörden autorisierte Personen im Beisein des
Prüfarztes Einsicht in die Krankenakten nehmen. Zur wissenschaftlichen Bewertung
der Ergebnisse werden die Daten in anonymer Form mit Mitteln der EDV
gespeichert und ausgewertet.
11. Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung
11.1 Anforderungen an die Prüfzentren
Die im Protokoll vorgesehenen Therapieverfahren und
durchgeführt und die notwendige Dokumentation geleistet.
-kontrollen werden
11.2 Verantwortlichkeit für Studienmonitoring
Studienablaufes/Einhaltung des Protokolls
Überwachung
und
des
Verantwortlich für den Ablauf der Studie:

Prof. Dr. W. Wick, Abteilung Allgemeine Neurologie, Zentrum für Neurologie,
Universitätsklinikum Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.:
07071 2980416 oder 2982141 (Funk), Fax: 07071 295260, E-mail:
[email protected]

Prof. Dr. M. Weller, Abteilung Allgemeine Neurologie, Zentrum für
Neurologie, Universitätsklinikum Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076
Tübingen, Tel.: 07071 2987637, Fax: 07071 295260, E-mail:
[email protected]

Prof. Dr. M. Bamberg, Klinik für Radioonkologie, Universitätsklinikum
Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2982165, Fax:
07071 295894, E-mail: [email protected]

Prof. Dr. M. Tatagiba, Klinik für Neurochirurgie, Universitätsklinikum
Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2986611, Fax:
07071 29 4047, E-mail: [email protected]
11.3 Verifizierung der Einwilligungsbögen
Die Einwilligungsbögen werden in den Study Investigators File abgelegt.
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11.4 Abbruchkriterien
11.4.1 Für den Patienten
Der Patient kann zu jeder Zeit ohne Angabe von Gründen aus der Untersuchung
ausscheiden. Ein Behandlungsnachteil darf ihm hieraus nicht entstehen.
Der Abbruch der studienbezogenen Therapie für den einzelnen Patienten erfolgt
bei:






Progression des Tumors um mehr als 25%
Auftreten eines Zweittumors
schweren Nebenwirkungen wie in Abschnitt 6.3.2-6.3.4 dargelegt
Allergie- und Unverträglichkeitsreaktionen gegenüber den
Substanzen
Schwangerschaft
Wunsch des Patienten, die Studie abzubrechen
verwendeten
Bei Patienten, bei denen die Therapie abgebrochen wird, muss eine
Abschlussuntersuchung (neurologische und allgemein-klinische Untersuchung, MRT
oder CT + KM) durchgeführt werden. Auch nach Abbruch der studienbezogenen
Therapie (Erreichen des primären Endpunktes „pogressionsfreies Überleben“)
erfolgen zur Beurteilung der sekundären Endpunkte weitere dreimonatliche
Nachsorgeuntersuchungen wie in Anhang 10 angegeben.
11.4.2
Für die gesamte Studie
Die Studie wird außerdem vorzeitig geschlossen, wenn

8 der ersten 20 Patienten früher als nach 10 Monaten eine Tumorprogression
(PD) nach MacDonald et al. (1990) entwickeln

bei 5 der ersten 10 in die Studie eingeschleusten Patienten innerhalb von 6
Monaten die Therapie abgebrochen wurde (wg. Tumorprogression, Toxizität
oder aus anderen Gründen).
Die Studie kann außerdem vom Leiter der klinischen Prüfung unter Abwägung des
Nutzen/Risiko-Verhältnisses unterbrochen oder beendet werden, wenn eindeutig
therapieassoziierte, nicht-hämatologische schwerwiegende Toxizitäten auftreten,
die den Nutzen der Therapie aufwiegen.
12. Ethische Aspekte
Ein positives Votum der Ethik-Kommissionen der Medizinischen Fakultät der
Universität Tübingen (253/04) und der Medizinischen Fakultät der Universität Mainz
liegen vor (837.340.04/4498). Die Ethikkommissionen werden bei jedem schwerem
Auftreten unerwünschter Ereignisse (SAE) informiert werden. Relevante
Ergänzungen und Änderungen des Prüfplans nach Erteilung des Ethikvotums müssen
schriftlich formuliert (Amendment) und den Ethikkommissionen vorgelegt werden.
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
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Jeder Patient muss nach ausführlicher Aufklärung die von der Ethikkomission
gebilligte Einverständniserklärung und den Datenschutzpassus unterzeichnen. Eine
Teilnahme von Patienten mit eingeschränkter Einsichts- oder Zustimmungsfähigkeit
ist nicht möglich. Die Daten werden anonymisiert an die Studienzentrale in
Tübingen weitergereicht.
Die Empfehlungen der Guten Klinischen Praxis (s. ICH-GCP: International
Conference on Harmonisation - Good Clinical Practice), gültig seit dem 17.1.1997,
werden berücksichtigt. Die Grundsätze für die ordnungsgemäße Durchführung der
klinischen Prüfung von Arzneimitteln (Bundesanzeiger Nr. 243 vom 30.12.1987), die
Bestimmungen des deutschen Arzneimittelgesetzes (AMG 1976, zuletzt geändert
1998) und die Arzneimittelprüfrichtlinien (1999) werden eingehalten. Der Leiter der
klinischen Prüfung ist Facharzt für Neurologie und seit 5 Jahren an der Prüfung von
Arzneimitteln beteiligt. Das Protokoll wird dem BfArM (Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte) vorgelegt. Eine Anzeige der Studie beim
Regierungspräsidium Tübingen als der zuständigen Überwachungsbehörde wird
vorgenommen.
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13. Datenerhebung und Dokumentation
Die Zentren selbst koordinieren die Nachuntersuchungen für ihre Patienten. Zu
folgenden Zeitpunkten soll eine Information über den Stand der Therapie an die
Studienzentrale in Tübingen übermittelt werden, die den Formblättern im Anhang
und einer Kopie des EORTC QLQ entsprechen sollte:







Meldebogen vor Beginn der Chemotherapie (Indometacin und Temozolomid
one week on/one week off)
Meldebogen bei Beginn der Strahlentherapie (plus Indometacin und
Temozolomid 50 mg/m2)
Meldebogen nach Abschluss der Strahlentherapie
Meldebogen bei Wiederaufnahme der Chemotherapie (Indometacin und
Temozolomid one week on/one wek off)
Meldebogen in 3-monatigen Abständen (nach MRT/CT-Kontrolle) oder
jederzeit bei Progression
Bogen für das Erreichen des primären Endpunktes
Bogen für die Dokumentation der sekundären Endpunkte
14. Finanzierung und Versicherung
Für alle Patienten, die an vorliegender klinischer Untersuchung teilnehmen,
besteht Versicherungsschutz über den Gruppenversicherungsvertrag Nr. 70005626016-5 der Universitätsklinik Tübingen beim Gerling-Konzern.
Für die vorliegende Studie besteht keine finanzielle Unterstützung durch Dritte
(öffentliche Geldgeber und Pharmaindustrie).
15. Abschlussbericht und Publikation
Es werden ein Abschlussbericht und eine Publikation der Studienergebnisse erstellt.
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16. Literatur
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Barlogie B, Albitar M: Cellular vascular endothelial growth factor is a predictor of
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
38
Yung WK, Albright RE, Olson J, Fredericks R, Fink K, Prados MD, Brada M, Spence A,
Hohl RJ, Shapiro W, Glantz M, Greenberg H, Selker RG, Vick NA, Rampling R,
Friedman H, Phillips P, Bruner J, Yue N, Osoba D, Zaknoen S, Levin VA. A phase II
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
39
17. Ablaufschema
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostizierten Glioblastomen:
eine Phase II-Studie
Operation (Resektion/Biopsie)
Histologie: Glioblastom
Alter < 65 Jahre, Karnofsky Score  60
Temozolomid
150 mg/m2 KOF (Tag 1-7 des Zyklus)
Dauer: bis zur
Strahlentherapie
Indometacin [2x 25 mg/d]
Strahlentherapie
54-60 Gy in Fraktionen zu 1,8 bis 2 Gy
an 5 Tagen/Woche
Temozolomid
Dauer: ~ 6
Wochen
50 mg/m2 KOF/Tag über 6 Wochen
Indometacin [2 x 25 mg/d]
Temozolomid
150 mg/m2 KOF (Tag 1-7 des Zyklus)
Dauer: bis zur
Progression
Indometacin [2 x 25 mg/d]
P
D
39
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
40
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostizierten Glioblastomen:
eine Phase II-Studie
18. Studienablauf
Monat
0
Einverständnis unterzeichnet
X
Bestrahlung
Temozolomid (one week on/one
+
1
2
+
+
+/-
3
4
5
6 ff.
+
+
+
+
+
+
+
+
week off)
Temozolomid (50 mg/m2/Tag
-/+
+
+
+
während der Bestrahlung)
Indometacin (50 mg/Tag)
+
Körperliche Untersuchung
X
X
X
X
Neurologische Untersuchung
X
X
X
X
Anamnese
X
X
X
X
Gewicht
X
Größe
X
Schädel-MRT/CT
X
Karnofsky-Performance-Score
X
Röntgen-Thorax
X
EKG
X
Leber-/Nierenwerte
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Blutbild (wöchentlich)
X
X
X
X
X
X
X
Differentialblutbild
X
X
X
X
X
X
X
Urinstatus
X
X
X
X
X
X
X
Gradierung der Toxizität (WHO)
X
X
X
X
X
X
X
EORTC-QLQ
X
X
X
X
X
X
X
20 ml Blut für Molekulargenetik
15 ml Blut für MGMT
X
40
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
41
19. Studiensynopsis
Protokollkonzept
Studientitel
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem
Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.1 30.9.2004)
Indikation
Neu diagnostizierte Glioblastome bei Patienten  65
Ziel
Einarmige, prospektive Studie, die die Wirksamkeit kombinierter
Radiochemotherapie mit Temozolomid (one week on/one week
off) und Angiogenesehemmung sowie Strahlensensibilisierung mit
Indometacin bei Patienten  65 Jahre untersucht
Projektphase
Protokollstatus
Phase II
geplant
Rekrutierung: 02/2005 – 01/2007
Behandlung und Beobachtung: bis 01/2008
Studienleiter nach
AMG
Prof. Dr. Wolfgang Wick, Abteilung Allgemeine Neurologie,
Zentrum Neurologie, Universitätsklinikum Tübingen, Tel.: 070712980416, Fax: 07071 295260, E-Mail: [email protected]
Koordination
Dr. Markus Weiler, Abteilung Allgemeine Neurologie, Zentrum
Neurologie, Universitätsklinikum Tübingen, Tel.: 07071-2982141,
Fax: 07071 295260, E-Mail: [email protected]
Studienzentren
Bonn, Mainz, Tübingen
Rationale
Die Studie strebt eine Optimierung der Therapie von Patienten (
65 Jahre) mit Glioblastomen an. Derzeit wird eine primär
kombinierte Radiochemotherapie durch die in Abstractform
vorliegenden Daten der EORTC-Studie 26981 und eine
Vorläuferstudie (Stupp et al. 2004 und 2002) und die NOA-01Studie (NOA 2003), die allerdings keinen Arm mit alleiniger
Strahlentherapie hatte, gestützt. In beiden Studien folgten der
Radiochemotherapie mehrere Blöcke Chemotherapie. Während
diese in der NOA-01-Studie bzgl. der Myelotoxizität der
Nitrosoharnstoffe in den gewählten Behandlungsschemata
ausgereizt zu sein scheinen, weisen aktuelle Studien mit
alternativen, alternierenden Therapieschemata mit Temozolomid
(Wick et al. 2004) auf eine möglicherweise größere Wirksamkeit
dieser alternativen Dosierungen hin. Allgemein werden
begleitende wenig toxische antiangiogene oder antiinvasive
„biologische“ Therapiestrategien als sinnvoll erachtet (Sengupta
et al. 2003). Obwohl COX-2-Inhibitoren in der Rezidivtherapie
keine Erfolge zeigten und eine Bedeutung der Monotherapie nur
für die familiäre adenomatöse Polyposis coli gezeigt ist, erscheint
41
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
42
eine langfristig konzipierte, die Standardtherapie begleitende
antiangiogene und während der Strahlentherapie möglicherweise
gesundes
Gewebe
schützende
und
das
Tumorgewebe
sensibilisierende, gut verträgliche Substanz wie Indometacin
sinnvoll (Choy und Milas 2003). Ziel der Studie ist die
Überprüfung, ob eine polypragmatische Radiochemotherapie mit
Temozolomid in alternierendem Schema mit dauerhafter
antiangiogener Therapie in der Primärtherapie des Glioblastoms
bei Patienten < 65 Jahre zu einer signifikanten Verlängerung des
progressionsfreien
Überlebens
gegenüber
dem
Kombinationstherapiearm der EORTC-Studie 26981 auf 10.8
Monate führt. Sekundäre Zielkriterien sind das mediane
Gesamtüberleben, die Remissionsraten in beiden Armen (CR, PR,
MacDonald et al. 1990), die 2-Jahres-Überlebensraten, die
Modulation der MGMT-Aktivität durch die Therapie, die
Identifizierung
molekulargenetischer
Prognose-relevanter
Parameter und die Lebensqualität.
Literatur
Choy H, Milas L. Enhancing radiotherapy with cyclooxygenase-2 enzyme inhibitors:a
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Cyclooxygenase-2-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs inhibit hepatocyte
growth factro/scatter factor-induced angiogenesis. Cancer Res 2003;63:8351-8359
Stupp R, Dietrich PY, Ostermann Kraljevic S Pica A, Maillard I, Maeder P, Meuli R, Janzer
R, Pizzolato G, Miralbell R, Porchet F, Regli L, de Tribolet N, Mirimanoff RO, Leyvraz S.
Promising survival for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme treated with
concomitant radiation plus temozolomide followed by adjuvant temozolomide. J Clin
Oncol 2002;20:1375-1382
Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn M, Brandes AA,
Cairncross G, Lacombe D, Mirimanoff RO. Phase III trial of concomitant and adjuvant
temozolomide and radiotherapy for newly diagnosed glioblastoma multiforme. ASCO 2004,
#2
Wick W, Steinbach JP, Küker WM, Dichgans J, Bamberg M, Weller M. One week on/one
week off: a novel active regimen of temozolomide for recurrent glioblastoma. Neurology
2004;62:2113-2115
Primärer Endpunkt
Sekundäre
Endpunkte
Studiendesign
Patientenzahl







Medianes progressionsfreies Überleben
Ansprechrate bei Patienten mit messbarem Resttumor
Medianes Gesamtüberleben
Progressionsfreies Überleben nach 1 Jahr
Gesamtüberleben nach 2 Jahren
Toxizität
Lymphozytenzahl
Lebensqualität (QLQ/MMSE)
Prospektiv, einarmig
40 Patienten
42
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
43
Behandlungsplan
Temozolomid 150 mg/m2 Tag 1-7 und Tag 15-21
plus Indometacin 50 mg/Tag
während Strahlentherapie:
Strahlentherapie, 54-60 Gy, 1,8-2 Gy Fraktionen
plus Temozolomid 50 mg/m2/Tag
plus Indometacin 50 mg/Tag
danach:
Temozolomid 150 mg/m2 Tag 1-7 und Tag 15-21
plus Indometacin 50 mg/Tag
Behandlungsdauer für Temozolomid und Indometacin: bis zur
Progression oder Erreichen nicht akzeptabler Toxizität
Einschluss- / Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien














histologisch gesichertes supratentorielles Glioblastom
MRT/CCT innerhalb von 72 h postoperativ
Alter >18 Jahre und < 65 Jahre
Karnofsky-Performance-Score > 60%
Neutrophile Granulozytenzahl > 1500/µl
Thrombozytenzahl > 100 000/µl
Hämoglobin > 10 g/dl
Kreatinin im Serum < 1.5-fach der oberen
Normgrenze des Labors
GOT oder GPT < 3-fach der oberen Normgrenze des
Labors
Alkalische Phosphatase < 3-fach der oberen
Normgrenze des Labors
keine frühere systemische Chemotherapie
keine frühere Strahlentherapie des Gehirns
adäquate Kontrazeption bei Männern und Frauen
schriftliches Einverständnis eines einwilligungsfähigen
Patienten
43
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
44
Ausschlusskriterien









schwerwiegende internistische oder neurologische
Erkrankung mit schlechter Prognose, z.B.
bekannte HIV-Infektion
bekanntes Zweitmalignom, das Strahlentherapie oder
Chemotherapie
erfordert
(gegebenenfalls
Rücksprache mit der Studienleitung)
bekannte Überempfindlichkeit gegen Temozolomid
oder Indometacin
Ulcusanamnese
oral behandelter Diabetes mellitus
Therapie mit oralen Antikoagulanzien (z.B.
Marcumar)
bekannte Schwangerschaft
Teilnahme an anderen Therapiestudien
Untersuchungszeitpunkte
bei Einschluss in das Studienprotokoll klinisch, labordiagnostisch
und MRT-bildgebend (baseline) (Anlage 3)
unter Therapie jede Woche labordiagnostisch, alle 4 Wochen
klinisch, alle 12 Wochen zusätzlich MRT-bildgebend (Anlagen
4, 7)
zu Beginn und zum Ende der Strahlentherapie (Anlagen 5 und 6)
bei Abbruch der Therapie und nach Abschluss der Therapie (follow
up) in 3-monatigem Abstand klinisch, labordiagnostisch und MRTbildgebend (Anlage 7)
44
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
45
Datenerhebung
vor Beginn der Studie (baseline) (Anlage 3)
 histologischer Befund
 Anamnese
 klinische und neurologische Untersuchung
 Karnofsky-Performance-Score, Mini-Mental-Test und EORTCQLQ C30 und Brain 20
 Laborparameter: Differenzialblutbild, Leukozyten,
Hämoglobin, Thrombozyten, BSG, CRP, Elektrolyte (Na+, K+),
Kreatinin, Leberwerte (AP, GGT, GOT), CK, Glukose, INR, PTT
 Schädel-MRT/CT + KM
jede Woche
 Laborparameter: neutrophile Granulozyten, Thrombozyten,
Hämoglobin
monatlich
 Differentialblutbild, BSG, CRP, Elektrolyte (Na+, K+),
Kreatinin, Leberwerte (AP, GGT, GOT), CK, Glukose, INR, PTT
zusätzlich alle 12 Wochen und bei Abbruch der Therapie
(Anlagen 7, 9)
 Zwischenanamnese
 klinische und neurologische Untersuchung
 Karnofsky-Performance-Score, Mini-Mental-Test
 Schädel-MRT/CT+KM und EORTC-QLQ C30 und Brain 20
bei Beginn der Strahlentherapie (Anlage 5)
 Zwischenanamnese
 klinische und neurologische Untersuchung
 Karnofsky-Performance-Score, Mini-Mental-Test
 Schädel-MRT/CT+KM und EORTC-QLQ C30 und Brain 20
bei Abschluss der Strahlentherapie (Anlage 6)
 Zwischenanamnese
 klinische und neurologische Untersuchung
 Karnofsky-Performance-Score, Mini-Mental-Test
Schädel-MRT/CT+KM und EORTC-QLQ C30 und Brain 20
Ansprechkriterien
MRTbildgebende
Kriterien nach
MacDonald et
al. (1990)
 Progression (PD): Tumorvergrößerung um  25%
 Stabiler Befund (SD): Progression um < 25% oder Remission um
< 50 % über 4 Wochen
 Partielles Ansprechen: Remission um  50% über > 4 Wochen
 Komplettes Ansprechen: komplette makroskopische Remission
über > 4 Wochen
45
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
46
Abbruchkriterien
Ein Abbruch der Gesamtstudie erfolgt, wenn
 8 der ersten 20 eingeschlossenen Patienten früher als 10
Monate nach Beginn der Therapie eine Tumorprogression
erleiden.
 bei 5 der ersten 10 eingeschlossenen Patienten innerhalb
von 6 Monaten die Therapie abgebrochen wurde (wg.
Tumorprogression, Toxizität oder aus anderen Gründen).
Der Abbruch der studienbezogenen Therapie für den einzelnen
Patienten erfolgt bei:
 Progression des Tumors
 schweren Nebenwirkungen (Myelotoxizität WHO-Grad IV;
länger andauernde Anämie, Leukopenie oder Thrombopenie,
schwerwiegende
Neurotoxizität
oder
gastrointestinaleToxizität nach Maßgabe der Studienleitung)
 Allergien und Unverträglichkeitsreaktionen gegenüber
der verwendeten Substanz
 Wunsch des Patienten, die Studie abzubrechen
 fehlende Compliance bei der Wahrnehmung der erforderlichen
Kontrolluntersuchungen
Auch bei Abbruch der studienbezogenen Therapie werden die
Patienten weiter entsprechend Protokoll nachbeobachtet. Bei
Tumorprogression, Tumorrezidiv oder bei Therapieabbruch aus
anderen Gründen erfolgt ggf. eine individuelle Rezidivtherapie am
ehesten mit einem Nitrosoharnstoff.
Referenzneuroradiologie
Alle MRT/CT-Untersuchungen werden durch das Referenzzentrum
für Neuroradiologie befundet (Priv.-Doz. Dr. U. Ernemann,
Abteilung für Neuroradiologie, Radiologische Klinik,
Universitätsklinikum Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076
Tübingen, Tel.: 07071-2982141, Fax: 07071-295638, E-Mail:
[email protected].
Zwischenauswertung
Die Studienergebnisse werden fortlaufend durch kontinuierliche
Erfassung von klinischen, laborchemischen und bildgebenden
Parametern ausgewertet (Anlagen 4-10). Die Datenerfassung
erfolgt anhand der beiliegenden Anlagen. Eine statistische
Zwischenanalyse erfolgt, wenn die ersten 20 Patienten bezüglich
des primären Studienziels auswertbar sind.
46
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
47
Endauswertung
Eine statistische Endanalyse erfolgt, wenn alle eingeschlossenen
Patienten anhand des primären Studienziels und ggf. der
sekundären Studienziele auswertbar sind.
47
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
48
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom:
eine Phase II-Studie
20. Anlagen
Anlage 1: Einsendebogen Neuroradiologie
48
Anlage 2: Antwortbogen Neuroradiologie
49
Anlage 3: Meldung eines neuen Patienten
50
Anlage 4: Verlaufsbogen vor Bestrahlung
51
Anlage 5: Meldebogen bei Beginn der Strahlentherapie
52
Anlage 6: Meldebogen bei Abschluss der Strahlentherapie
53
Anlage 7: Verlaufsbogen während adjuvanter Therapie
54
Anlage 8: Verlaufsbogen bei Abschluss der adjuvanten Therapie
56
Anlage 9: Meldebogen bei Erreichen des primären Endpunktes
58
Anlage 10: Meldebogen nach Erreichen des primären Endpunktes
59
Anlage 11: Meldebogen für das Auftreten unerwünschter Ereignisse (1)
61
Anlage 12: Meldebogen für das Auftreten unerwünschter Ereignisse (6)
63
Anlage 13: Aufklärungsblatt
65
Anlage 14: Einverständniserklärung
73
Anlage 15: Einwilligung zum Datenschutz
74
Anlage 16: Einwilligung zur Blutentnahme
76
Anlage 17: Skalen zur Toxizität
77
Anlage 18: Karnofsky-Performance-Score
79
Anlage 19: Unterschriftenseite
80
Anlage 20: EORTC QLQ-C30 und EORTC OLQ-Brain 20
81
Anlage 21: Mini-Mental-Status
86
Anlage 22: Bogen für die Meldung eines nicht eingeschlossenen Patienten
89
48
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
49
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom:
eine Phase II-Studie
Anlage 1: Einsendebogen Neuroradiologie
Die standardisierte und einheitliche neuroradiologische Begutachtung durch ein
neuroradiologisches Referenzzentrum ist eine wesentliche Voraussetzung für eine
Therapiestudie von Hirntumoren. Sie wird daher bei jeder vermuteten Progression
innerhalb der Studie verbindlich festgelegt. Der Effekt der Therapie wird in
Anlehnung an die Kriterien von McDonald et al. (1990) beurteilt.
Neuroradiologisches Referenzzentrum dieser Studie ist die Abteilung für
Neuroradiologie des Universitätsklinikums Tübingen.
Einsendendes Zentrum:
[
] Bonn [
] Mainz [
Patienteninitialen:
[
] Vorname
Geburtsdatum:
[ ] Tag
[ ] Monat
[
] Jahr
Beginn der Therapie:
[ ] Tag
[ ] Monat
[
] Jahr
Abschluss der Therapie:
[ ] Tag
[ ] Monat
[
] Jahr
Neuroradiologischer Befund:
PD
CT/MRT:
aktuell (Datum):
[
] Tübingen
] Nachname
Patientennummer:
Voraufnahme (Datum):
49
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
50
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom:
eine Phase II-Studie
Anlage 2: Antwortbogen Neuroradiologie
Einsendendes Zentrum:
[ ] Bonn [ ] Mainz [ ] Tübingen
Patienteninitialen:
[
Geboren:
[ ] Tag
] Vorname
[
] Nachname
[ ] Monat
[
] Jahr
Studiennummer:
Wir bestätigen die Progression (PD) nach McDonald-Kriterien. ( )
Wir bestätigen die Progression (PD) nicht und werden telephonisch mit Ihnen
Kontakt aufnehmen.
( )
Datum
Priv.-Doz. Dr. U. Ernemann
50
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
51
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom:
eine Phase II-Studie
Anlage 3: Meldung eines neuen Patienten
Initialen des Patienten:
[
] Vorname
[
Geburtsdatum:
[
] Tag
] Monat
Geschlecht:
[ ] weiblich
Studiennummer:
Studienzentrum:
Ein-/Ausschlusskriterien
gemäss Protokoll erfüllt?
Ausmaß der Resektion
(gemäß MRT/CCT):
Datum:
Histologie
Datum:
Eingangsuntersuchung und
Laboruntersuchungen
durchgeführt:
[
]
[
] Bonn
[ ] ja
Datum:
Karnofsky-PerformanceScore:
Datum:
Mini-Mental-Status:
Datum:
EORTC QLQ:
Datum:
MRT/CCT postoperativ
Datum:
Datum des
Therapiebeginns:
[
] Nachname
[
] Jahr
[ ] männlich
[
] Mainz
[
] Tübingen
[ ] komplett
[ ] inkomplett
[
] Tag
[
] Monat
[
[ ] Biopsie
] Jahr
[..] Glioblastom
[
] Tag
[
] Monat
[ ] ja
[ ] nein
[
] Jahr
[
[
] Jahr
Monat
[
] Jahr
Monat
[
] Jahr
Monat
[
] Jahr
Monat
Monat
[
[
] Jahr
] Jahr
] Tag
[
] Monat
%
] Tag
[
]
/30
[
] Tag
[
]
[ ] ja
[ ] nein
[
] Tag
[
]
[ ] ja
[ ] nein
[
] Tag
[
]
[
] Tag
[
]
[
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichen Ärztin/Arztes
______
Datum
51
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
52
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom:
eine Phase II-Studie
Anlage 4: Verlaufsbogen bei Temozolomid- und Indometacin-Therapie
vor Bestrahlung
(alle 2 Wochen)
Initialen des Patienten:
[
] Vorname
[
Geburtsdatum:
[
] Tag
] Monat
Geschlecht:
[ ] weiblich
Studiennummer:
Studienzentrum:
Therapiebeginn
Temozolomid:
Indometacin:
Therapiezyklus
Temozolomid:
[
[
Beginn:
Dosisreduktion gegenüber
vorhergehendem Zyklus:
]
] Bonn
[
] Nachname
[
] Jahr
[ ] männlich
[
] Mainz
[
] Tag
[
] Monat
[
] Tag
[
] Monat
[.....]
[
] Dosis [mg/m2 KOF]
[
]
[
] Tag
[
] Monat
[ ] ja
[ ] nein
[
] Tübingen
[
[
] Jahr
] Jahr
[
] Jahr
Dosissteigerung gegenüber [ ] ja
[ ] nein
vorhergehendem Zyklus:
Ursache Dosisänderung:
[ ] neutr. Granulozyten [
/µl]
Datum:
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
[ ] Thrombozyten [
/µl]
Datum:
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
[ ] Sonstige [
]
Datum:
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
Lymphozytenzahl
[
]/µl
Therapiepause
[
] Wochen
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichen Ärztin/Arztes
______
Datum
52
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
53
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom:
eine Phase II-Studie
Anlage 5: Meldebogen bei Beginn der Strahlentherapie
Initialen des Patienten:
[
] Vorname
[
Geburtsdatum:
[
] Tag
] Monat
Geschlecht:
[ ] weiblich
Studiennummer:
Studienzentrum:
Konkomitante
Temozolomid-Therapie
Datum:
Therapiebeginn:
Konkomitante
Indometacin-Therapie
seit Datum:
Therapiebeginn
Bestrahlung:
Geplante Gesamtdosis:
Geplante Fraktionen:
Lymphozytenzahl:
PCP-Prophylaxe:
Steroide vor Behandlung:
Gesamtdosis:
Behandlungsdauer:
Karnofsky-PerformanceScore:
Datum:
Mini-Mental-Status:
Datum:
EORTC QLQ:
Datum:
CCT/MRT postoperativ:
Datum:
[
]
[
] Bonn
[
[ ] ja
[ ] nein
[
] Nachname
[
] Jahr
] Mainz
[
] Tübingen
[
] Tag
[
] Monat
[
] Tag
[
] Monat
[ ] ja
[ ] nein
[
[
]Jahr
] Jahr
[
[
] Tag
] Tag
[
[
]Jahr
] Jahr
[
[
[
[
[
[
[
] Gy
]à[
]/µl
] ja
Monat
[
] Jahr
Monat
[
] Jahr
Monat
Monat
[
[
] Jahr
] Jahr
[ ] männlich
[
[
] Monat
] Monat
] Gy
[
] nein
] Präparat
] mg
] Tage
%
[
] Tag
[
]
/30
[
] Tag
[
]
[ ] ja
[ ] nein
[
] Tag
[
]
[
] Tag
[
]
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichen Ärztin/Arztes
______
Datum
53
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
54
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostizierten Glioblastomen:
eine Phase II-Studie
Anlage 6: Meldebogen bei Abschluss der Strahlentherapie
Initialen des Patienten:
Geburtsdatum:
Geschlecht:
Studiennummer:
Studienzentrum:
Konkomitante
Temozolomidtherapie:
Abschlussdatum:
Therapiebeginn
Bestrahlung:
Therapieende
Bestrahlung:
Gesamtdosis:
Fraktionen:
Toxizität:
Lymphozytenzahl:
PCP-Prophylaxe:
Steroide:
Gesamtdosis (unter XRT):
Besondere Vorkommnisse:
Datum:
Karnofsky-PerformanceScore:
Datum:
Mini-Mental-Status:
Datum:
EORTC QLQ:
Datum:
CCT/MRT
Datum:
Aktueller Status:
Datum:
[
] Vorname
[
] Nachname
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
[ ] weiblich
[ ] männlich
[
]
[
] Bonn
[
] Mainz
[
] Tübingen
[ ] nach Plan
[ ] reduziert
[
[
] Tag
] Tag
[
[
] Monat
] Monat
[
[
] Jahr
] Jahr
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
[
] Gy
[
]à[
] Gy
[
] Alopezie
[
] Kopfschmerzen
[
] Strahlenerythem
[
] Fatigue
[
] sonstige
[
]/µl
[
] ja
[
] nein
[
] Präparat
[
] mg über [
] Tage
[ ] Krampfanfall
[ ] Sonstiges
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
%
[
] Tag
[
]
/30
[
] Tag
[
]
[ ] ja
[ ] nein
[
] Tag
[
]
[ ] CR
[ ] PR
[
] Tag
[
]
[ ] CR
[ ] PR
[
] Tag
[
]
Monat
[
] Jahr
Monat
[
] Jahr
Monat
[ ] SD
Monat
[ ] SD
Monat
[
] Jahr
[ ] PD
[
] Jahr
[ ] PD
[
] Jahr
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichen Ärztin/Arztes
_____
Datum
54
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
55
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom:
eine Phase II-Studie
Anlage 7: Verlaufsbogen während adjuvanter Temozolomid- und
Indometacin-Therapie
(alle 2 Wochen)
Initialen des Patienten
[
] Vorname
[
Geburtsdatum
[
] Tag
] Monat
Geschlecht:
[ ] weiblich
[ ] männlich
Studiennummer
Studienzentrum
Therapiebeginn
Temozolomid nach
Bestrahlung:
Therapiezyklus
[
[
[
Beginn:
Dosisreduktion gegenüber
vorhergehendem Zyklus:
]
] Bonn
[
] Nachname
[
] Mainz
[
] Tag
[
] Monat
[.....]
[
] Dosis [mg/m2 KOF]
[
]
[
] Tag
[
] Monat
[ ] ja
[ ] nein
] Jahr
[
] Tübingen
[
] Jahr
[
] Jahr
Dosissteigerung gegenüber [ ] ja
[ ] nein
vorhergehendem Zyklus:
Grund für Dosisänderung: [ ] neutr. Granulozyten [
/µl]
Datum:
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
[ ] Thrombozyten [
/µl]
Datum:
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
[ ] Sonstige [
]
Datum:
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
Lymphozytenzahl
[
]/µl
Therapiepause
[
] Wochen
Besondere Vorkommnisse: [ ] Krampfanfall
[ ] Sonstiges
Datum:
Abbruch wegen:
(Anlage 9 ausfüllen)
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
[ ] PD [ ] hämatologische Toxizität [ ] andere
Toxizität
55
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
56
Datum:
Karnofsky-PerformanceScore:
Datum:
Mini-Mental-Status:
Datum:
EORTC QLQ:
Datum:
CCT/MRT
Datum:
Aktueller Status:
Datum:
[ ] Sonstiges
[
] Tag
[
] Monat
%
] Tag
[
]
/30
[
] Tag
[
]
[ ] ja
[ ] nein
[
] Tag
[
]
[ ] CR
[ ] PR
[
] Tag
[
]
[ ] CR
[ ] PR
[
] Tag
[
]
[
[
] Jahr
Monat
[
] Jahr
Monat
[
] Jahr
Monat
[ ] SD
Monat
[ ] SD
Monat
[
] Jahr
[ ] PD
[
] Jahr
[ ] PD
[
] Jahr
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichen Ärztin/Arztes
______
Datum
56
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
57
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom:
eine Phase II-Studie
Anlage 8: Verlaufsbogen bei Abschluss der adjuvanten Temozolomidund Indometacin-Therapie
Initialen des Patienten:
[
] Vorname
[
Geburtsdatum:
[
] Tag
] Monat
Geschlecht:
[ ] weiblich
Studiennummer:
Studienzentrum:
Therapiebeginn
(Temozolomid) nach
Bestrahlung:
Therapieende:
Zyklen [Anzahl]:
Gesamtdosis
Temozolomid:
Therapiebeginn
(Indometacin):
Therapieende
(Indometacin):
Besondere Vorkommnisse:
Datum:
Therapieversagen:
[
[
[
[
] Jahr
[ ] männlich
[
] Mainz
] Monat
[
] Tübingen
] Jahr
[
] Tag
[......]
[
] mg
[
] Monat
[
] Jahr
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
[
[
[
[
[
[
[
[
[
Datum:
Toxizität:
]
] Bonn
] Tag
[
] Nachname
[
[
[
[
[
[
] Krampfanfall [ ] Sonstiges
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
] Progression
] Wunsch des Patienten
] Toxizität, die eine weitere Therapie unmöglich
macht
] Allgemeinzustand, der eine weitere Therapie
unmöglich macht
] Beobachtungsende
] Tod
] Sonstiges:
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
] Übelkeit/Erbrechen
WHO Grad [ ]
] Kopfschmerzen
WHO Grad [ ]
] Fatigue
WHO Grad [ ]
57
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
58
Steroide:
Gesamtdosis:
Behandlungsdauer:
Lymphozytenzahl
Karnofsky-PerformanceScore:
Datum:
Mini-Mental-Status:
Datum:
EORTC QLQ:
Datum:
MRT
Datum:
Erneute
Resektion/Histologie:
Datum:
Erneute Bestrahlung:
Datum:
Rezidivchemotherapie
eingeleitet:
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
] sonstige
WHO Grad [ ]
] Präparat
] mg
] Tage
]/µl
%
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
/30
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
] ja
[ ] nein
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
] PD [ ] SD [ ] PR [ ] CR
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
] nein [ ] ja (bitte ausführen)
] Glioblastom
[ ] Sonstige
] Tag
[ ] Monat
[
] Jahr
] nein [ ] ja
] Tag
[ ] Monat
[
] Jahr
] ja
[ ] nein
bei nein Begründung:
[ ] Toxizität, die eine weitere Therapie unmöglich
macht
[ ]
Allgemeinzustand,
der
eine
weitere
Therapie unmöglich macht
Aktueller Status:
Datum:
[
[
[
[
[
] Beobachtungsende
] Tod
] Sonstiges:
] CR
[ ] PR
[ ] SD
] Tag
[
] Monat
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichen Ärztin/Arztes
[ ] PD
[
] Jahr
______
Datum
58
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
59
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom:
eine Phase II-Studie
Anlage 9:
Meldebogen bei Erreichen des primären Endpunktes
Initialen des Patienten:
Geburtsdatum:
[
[
Geschlecht:
Studiennummer:
Studienzentrum:
Operationsdatum:
Therapiebeginn
(Temozolomid vor
Bestrahlung):
Therapieende:
Temozolomidtherapie:
Therapiebeginn
(Temozolomid während
Bestrahlung):
Therapieende:
Temozolomidtherapie:
Therapiebeginn
(Indometacin):
Therapieende:
Strahlentherapie:
Therapiebeginn:
Therapieende:
Therapieversagen:
[ ] weiblich
[ ] männlich
[
]
[
] Bonn
[
] Mainz
[
[
] Tag
[
] Monat
[
[
] Tag
[
] Monat
[
[
[
[
] Tag
[
] mg in [
] Tag
[
[
[
[
] Tag
] mg
] Tag
[
[
[
[
[ ]
[ ]
[ ]
]
]
]
]
[ ]
Datum:
] Vorname
] Tag
[
[ ]
[ ]
[ ]
[
[
] Nachname
] Monat
[
] Jahr
] Tübingen
] Jahr
] Jahr
] Monat
] Zyklen
] Monat
[
] Jahr
[
] Jahr
[
] Monat
[
] Jahr
[
] Monat
[
] Jahr
Tag
[
] Monat
[
] Jahr
Gy in [
] Fraktionen à [
] Gy
Tag
[
] Monat
[
] Jahr
Tag
[
] Monat
[
] Jahr
Progression
Wunsch des Patienten
Toxizität, die eine weitere Therapie unmöglich
macht
Allgemeinzustand, der eine weitere Therapie
unmöglich macht
Beobachtungsende
Tod
Sonstiges:
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichen Ärztin/Arztes
______
Datum
59
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
60
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom:
eine Phase II-Studie
Anlage 10: Meldebogen nach Erreichen des primären Endpunktes (alle
drei Monate)
Initialen des Patienten:
[
] Vorname
[
Geburtsdatum:
[
] Tag
] Monat
Geschlecht:
[ ] weiblich
Studiennummer:
Studienzentrum:
Operationsdatum:
Therapieende
(Studientherapie):
Erste Rezidivtherapie:
[
[
[
[
]
] Bonn
] Tag
] Tag
[
[
[
[
[
]
]
]
]
]
Operation
[
] Chemotherapie
[
] keine
Strahlentherapie
[
] sonstige
Tag
[
] Monat
[
] Jahr
Temozolomid (5/28)
[
] Temozolomid (1/1)
ACNU/VM26
[
] PCV
[
] sonstige
[
[
[
[
[
[
[
]
]
]
]
]
]
]
Tag
[
] Monat
[
] Jahr
Tag
[
] Monat
[
] Jahr
Operation
[
] Chemotherapie
[
] keine
sonstige
Tag
[
] Monat
[
] Jahr
Temozolomid (5/28)
[
] Temozolomid (1/1)
ACNU/VM26
[
] PCV
[
] sonstige
[
[
] Tag
] Tag
seit:
Chemotherapie (spez.):
Rezidivtherapie
von:
bis:
Zweite Rezidivtherapie:
seit:
Chemotherapie (spez.):
Rezidivtherapie
von:
bis:
Karnofsky-PerformanceScore:
Datum:
Mini-Mental-Status:
Datum:
EORTC QLQ:
Datum:
CCT/MRT:
Datum:
[
] Nachname
[
] Jahr
[ ] männlich
[
[
[
[
[
] Mainz
] Monat
] Monat
] Monat
] Monat
[
[
[
[
[
%
] Tag
[
] Monat
[
/30
[
] Tag
[
] Monat
[
[ ] ja
[ ] nein
[
] Tag
[
] Monat
[
[ ] PD [ ] SD [ ] PR [ ] CR
[
] Tag
[
] Monat
[
[
] Tübingen
] Jahr
] Jahr
] Jahr
] Jahr
] Jahr
] Jahr
] Jahr
] Jahr
60
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
61
Tod:
[
]
Datum:
[
] Tag
[
] Monat
_________________________________________
Unterschrift der/des verantwortlichen Ärztin/Arztes
[
] Jahr
______
Datum
61
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
62
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostizierten Glioblastomen:
eine Phase II-Studie
Anlage 11:
Auftreten unerwünschter Ereignisse (SAE)
1. Meldung
Initialen:
[
Studiennummer:
[
Studienphase:
Geboren:
[
[
[
[
Geschlecht:
[ ] weiblich
Datum:
[
Studienmedikation
[
[
[
[
[
[
[
[
]
]
]
]
]
]
]
]
[
] Unerwünschtes Ereignis
[
] Schweres unerwünschtes Ereignis
Therapiebeginn:
Therapieende:
Therapiebeginn:
Therapieende:
] Vorname
[
] Nachname
]
] vor Strahlentherapie
] während Strahlentherapie
] nach Strahlenthrapie
] Tag
[ ] Monat
[
] Jahr
] Tag
[ ] männlich
[
] Monat
[
Temozolomid
mg
Tag
[
] Monat
Tag
[
] Monat
Indometacin
mg
Tag
[
] Monat
Tag
[
] Monat
] Jahr
[
[
] Jahr
] Jahr
[
[
] Jahr
] Jahr
Komedikation:
Freitext:
Art des Ereignisses:
Freitext:
[
[
[
] Tod
] lebensbedrohliches unerwünschtes Ereignis
] erhebliche oder bleibende Behinderung
62
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
63
[
[
] erforderliche stationäre Behandlung
] sonstige
Freitext:
Einschätzung der
Kausalität durch die/den
behandelnden
Ärztinn/Arzt:
[
[
[
[
[
]
]
]
]
]
kein Zusammenhang
Zusammenhang unwahrscheinlich
Zusammenhang möglich
Zusammenhang wahrscheinlich
Zusammenhang gesichert
Maßnahmen:
Verlauf:
Der Bogen ist bei Auftreten eines unerwünschten Ereignisses unmittelbar und
nach Ablauf von sechs Wochen erneut auszufüllen.
______________________________________________________
________
Unterschrift der/des verantwortlichen Ärztin/Arztes
Datum
Bogen bitte senden an:
Prof. Dr. W. Wick, Neurologische Klinik der Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Str.
3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2980416, Fax: 07071 295260, E-mail:
[email protected]
Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, Postfach 12 08 64, 10598
Berlin, Tel.: 030 400456-500, Fax: 030 400456-555
63
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
64
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostizierten Glioblastomen:
eine Phase II-Studie
Anlage 12: Auftreten unerwünschter Ereignisse (SAE)
Untersuchung nach 6 Wochen
Initialen:
[
Studiennummer:
[
Studienphase:
Geboren:
[
[
[
[
Geschlecht:
[ ] weiblich
Datum:
[
Studienmedikation
[
[
[
[
[
[
[
[
]
]
]
]
]
]
]
]
[
] Unerwünschtes Ereignis
[
] Schweres unerwünschtes Ereignis
Therapiebeginn:
Therapieende:
Therapiebeginn:
Therapieende:
] Vorname
[
] Nachname
]
] vor Strahlentherapie
] während Strahlentherapie
] nach Strahlenthrapie
] Tag
[ ] Monat
[
] Jahr
] Tag
[ ] männlich
[
] Monat
[
Temozolomid
mg
Tag
[
] Monat
Tag
[
] Monat
Indometacin
mg
Tag
[
] Monat
Tag
[
] Monat
] Jahr
[
[
] Jahr
] Jahr
[
[
] Jahr
] Jahr
Komedikation:
Freitext:
Art des Ereignisses:
Freitext:
[
[
[
] Tod
] lebensbedrohliches unerwünschtes Ereignis
] erhebliche oder bleibende Behinderung
64
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
65
[
[
] erforderliche stationäre Behandlung
] sonstige
Freitext:
Einschätzung der
Kausalität durch die/den
behandelnden
Ärztinn/Arzt:
[
[
[
[
[
]
]
]
]
]
kein Zusammenhang
Zusammenhang unwahrscheinlich
Zusammenhang möglich
Zusammenhang wahrscheinlich
Zusammenhang gesichert
Maßnahmen:
Verlauf:
Der Bogen ist bei Auftreten eines unerwünschten Ereignisses unmittelbar und
nach Ablauf von sechs Wochen erneut auszufüllen.
______________________________________________________
________
Unterschrift der/des verantwortlichen Ärztin/Arztes
Datum
Bogen bitte senden an:
Prof. Dr. W. Wick, Neurologische Klinik der Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Str.
3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2980416, Fax: 07071 295260, E-mail:
[email protected]
Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, Postfach 12 08 64, 10598 Berlin,
Tel.: 030 400456-500, Fax: 030 400456-555
65
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
66
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom:
eine Phase II-Studie
Anlage 13: Aufklärungsblatt zur Teilnahme an der Therapiestudie:
Liebe Patientin, lieber Patient,
bei Ihnen ist ein Hirntumor, genannt Glioblastom, diagnostiziert worden, der aus
den Stützzellen des Gehirns entstanden ist und der die Tendenz hat, nach erfolgter
Operation weiter oder erneut zu wachsen. Die Therapie dieser Tumoren ist
schwierig. In der Regel werden die Tumoren einer Strahlentherapie zugeführt und
an vielen Zentren auch medikamentös, d.h. mit einer Chemotherapie behandelt.
Auf die bisher gebräuchlichen Chemotherapien sprechen etwa 20-30% der Patienten
an. Aktuelle Studienergebnisse legen nahe, Patienten unmittelbar mit einer
Kombination aus Strahlen- und Chemotherapie zu behandeln. Eine optimale
Chemotherapie gibt es aber noch nicht, sodass auch weiterhin in Studien versucht
wird, durch den Einsatz neuer Medikamente oder durch verbesserte Kombinationen
von bekannten Medikamenten die Wirkung der Therapie zu verbessern.
Ziel der Studie
Die vorliegende Therapiestudie, in die insgesamt 40 Patienten eingeschlossen
werden sollen, setzt sich zum Ziel, die Wirkung, aber auch die Nebenwirkungen
einer Kombination von zwei Medikamenten (Temozolomid und Indometacin) zu
untersuchen. Die Wirksamkeit von Temozolomid beim Glioblastom wurde bereits
nachgewiesen. Temozolomid ist in Deutschland seit 5 Jahren für die Behandlung
von Glioblastomen zugelassen, die nach einer ersten Therapie wieder zu wachsen
begonnen haben. Eine Zulassung für die Ersttherapie von Glioblastomen liegt nicht
vor, erscheint aber nach neuen Studiendaten wahrscheinlich. Indometacin ist
eigentlich ein Schmerz- und Rheumamedikament, das jedoch in wissenschaftlichen
Untersuchungen im Labor Aktivität gegen Tumorzellen gezeigt hat. Diese Substanz
könnte die Neubildung von für den Tumor nützlichen Blutgefäßen verhindern und
außerdem die Wirkung der Strahlentherapie und möglicherweise auch der
Temozolomid-Therapie verbessern. Indometacin ist für die Behandlung von
Schmerzen
und
Reizzuständen bei degenerativen Gelenkerkrankungen,
Gichtanfällen, Morbus Bechterew, Weichteilrheumatismus, chronischer Polyarthritis
(rheumatoide Arthritis), Operationen, Menstruation und Tumoren zugelassen. Eine
Zulassung für die Behandlung von Glioblastomen besteht nicht. Durch die
Kombination der beiden Medikamente versprechen wir uns eine verbesserte
wachstumshemmende Wirkung auf die Tumorzellen. Die Kombination ähnlicher
66
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
67
Substanzen wird aktuell in Studien in den USA bei verschiedenen Tumoren
eingesetzt. Falls Sie sich gegen die Teilnahme an dieser Studie entscheiden, würde
die alternative Therapie ebenfalls aus Temozolomid und Bestrahlung bestehen. Sie
würden kein Indometacin erhalten und die Dosierung des Temozolomids wäre
anders (geringere Menge pro Monat) als in der Studie.
Diese nach internationalen Standards durchgeführte klinische Studie ist durch die
Ethikkommission der Universität Tübingen positiv begutachtet worden. Sollten vor
der endgültigen Auswertung der Studie neue Erkenntnisse aus anderen Studien eine
Änderung der empfohlenen Therapie notwendig machen oder diese Studie
unerwartet schlechte Resultate oder Komplikationen zeigen, wird Ihnen dies von
uns über Ihren behandelnden Arzt unmittelbar mitgeteilt. Wenn Sie individuell von
der Therapie profitieren, werden Sie diese aber in jedem Fall fortsetzen können.
Ein möglicher Fortschritt in der Behandlung von Hirntumoren kann auch durch das
bessere Verständnis ihrer Entstehung bzw. eine detailliertere Untersuchung des
Gewebes mit molekularen Methoden erreicht werden. Deshalb soll parallel und
unabhängig von Ihrer Behandlung innerhalb dieser Studie die in der Operation
gewonne Tumorprobe anonym hinsichtlich möglicher die Tumorentstehung
verursachender Veränderungen in der Erbinformation untersucht werden. Diese
Veränderungen liegen nur im Tumor vor und können besonders gut im Vergleich mit
gesundem Gewebe beurteilt werden. Als gesundes Gewebe eignet sich eine
Blutprobe von 15 ml (etwa 3 Teelöffel) besonders gut. Eine Teilnahme an der
therapeutischen Studie ist auch ohne Teilnahme am wissenschaftlichen Programm
möglich.
Ablauf der Behandlung
Bevor Sie in die Studie aufgenommen werden, werden eine allgemein-körperliche
Untersuchung, eine neurologische Untersuchung, Blutuntersuchungen, eine
Röntgenuntersuchung des Brustkorbs und eine Kernspintomografie oder
Computertomografie des Gehirns mit Kontrastmittel durchgeführt. Zusätzlich
werden auch molekulargenetische Untersuchungen am Tumorgewebe durchgeführt,
die Aufschluss darüber geben sollen, welche Veränderungen zu der Entstehung des
Tumors geführt haben könnten, sowie Untersuchungen, die zeigen, in welchem
Maße in Ihrem Tumor Abwehrmechanismen gegen die eingesetzte Therapie
ausgeprägt sind. Diese Untersuchungen werden anhand des Gewebes durchgeführt,
das bei der Operation entnommen wurde. Für einige der molekulargenetischen und
der Resistenzuntersuchungen ist es notwendig, einen Vergleich zu gesundem
Gewebe (z.B. Blut) vorzunehmen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen haben
jedoch keinen Einfluss auf den Ablauf der Behandlung.
Unmittelbar nach Ihrer Einwilligung in die Studie wird bis zum Beginn
Strahlentherapie mit der Temozolomidtherapie (wie unten ausgeführt) und
Therapie mit Indometacin begonnen. Während der Strahlentherapie reduziert
die Dosis des Temozolomids, und die Einnahme erfolgt nicht wochenweise
jeweils einer Woche Pause, sondern kontinuierlich.
der
der
sich
mit
Die Strahlentherapie dauert etwa 5-6 Wochen und wird in der Regel ambulant an 5
Tagen der Woche durchgeführt, d.h., eine stationäre Behandlung ist nicht
67
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
68
erforderlich. Die Untersuchungen im Anschluss an die Strahlentherapie erfolgen
zunächst alle 3 Monate, in der Klinik, die Ihre Behandlung durchgeführt hat.
Die Temozolomid-Chemotherapie nach der Bestrahlung und die kontinuierliche
Indometacin-Behandlung werden durchgeführt, so lange sie gegen den Tumor
wirken. Therapiewochen mit Temozolomid wechseln mit Wochen, in denen
Therapiepausen vorgesehen sind. Sie erhalten Temozolomid als Kapseln. Etwa eine
Stunde vor der Einnahme von Temozolomid wird eine Kapsel Ondansetron oder
Tropisetron, ein potentes Medikament zur Vermeidung von durch Chemotherapie
ausgelöster Übelkeit, oder ein vergleichbares Präparat eingenommen. Die
Einnahme von Temozolomid sollte nüchtern am Morgen erfolgen.
Während der Chemotherapie mit Temozolomid erfolgen obligatorisch wöchentliche
Blutbildkontrollen und einmal pro Monat umfangreichere Kontrollen auch der
Leber,- Nieren- und Bauchspeicheldrüsenwerte.
Nach Beendigung der Therapie oder bei Progress erfolgen Kontrolluntersuchungen
zunächst alle 3 Monate. Es ist möglich, dass nach Absprache mit Ihnen noch weitere
Chemotherapien durchgeführt werden, um das Wachstum des Tumors zu
kontrollieren.
Der Zeitaufwand für zusätzliche Dokumentationen für die Studieteilnahme beträgt
im Mittel 10 Minuten alle 2 Wochen.
Der Ablauf der Studie kann schematisch folgendermaßen zusammengefasst
werden:
Vor Beginn der Studie: Operation, Frage nach Vorerkrankungen (insbesondere
Nierenerkrankungen, Magengeschwüren und Zuckerkrankheit), Fragen nach
Unverträglichkeit
gegenüber
dem
Indometacin
ähnlichen
Substanzen,
Blutuntersuchung zur Überprüfung des Blutbildes und der Leber- und
Nierenfunktion, Berechnung der Körperoberfläche (bei einem Erwachsenen
zwischen 1.5 und 2.4 m2)
Vor der Strahlentherapie:
1. Zyklus: Tag 1-7 morgens
Temozolomid
(TemodalR) 150 mg/m2 Körperoberfläche und 1 h
zuvor eine Kapsel Ondansetron (ZofranR) 4 mg oder
Tropisetron (NavobanR) 5 mg oder 20 Tropfen
Metoclopramid (Gastrosil®, Paspertin®) oder
Domperidon (Motilium®)
und
jeden Tag Indometacin
(Z.B.
IndometR
ratiopharm 25 ) 25 mg morgens und 25 mg abends
Tag 8-14
Indometacin
(Z.B.
Indometratiopharm 25R) 25 mg morgens und 25 mg abends
68
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
69
2. Zyklus: Tag 1-7 Temozolomid (TemodalR) 150
mg/m2 Körperoberfläche und 1 h zuvor eine Kapsel
Ondansetron (ZofranR) 4 mg oder Tropisetron
(NavobanR) 5 mg oder 20 Tropfen Metoclopramid
(Gastrosil®,
Paspertin®)
oder
Domperidon
®
(Motilium )
und
jeden Tag Indometacin
(Z.B.
Indometratiopharm 25R) 25 mg morgens und 25 mg abends
Tag 8-14
Indometacin
(Z.B.
IndometR
ratiopharm 25 ) 25 mg morgens und 25 mg abends
Wöchentliche Kontrolle der Blutwerte durch den Hausarzt. Nach Abschluss einer
Therapiewoche mit Temozolomid erfolgt wie üblich eine Woche Pause.
Währenddessen beginnt die Strahlentherapie (Gesamtdosis 60 Gy, 2 Gy pro
Behandlung, 5 Tage Behandlungen pro Woche), die über 5-6 Wochen, parallel zur
Chemotherapie, durchgeführt wird. Nach dem Ende dieser Woche wird mit einer
geänderten Temozolomiddosis wie folgend dargestellt weiter behandelt.
Während der Strahlentherapie: Täglich morgens Temozolomid (TemodalR) 50
mg/m2 Körperoberfläche und 1 h zuvor 20 Tropfen
Metoclopramid (Gastrosil®, Paspertin®) oder
Domperidon (Motilium®)
und
Indometacin (z.B. Indomet-ratiopharm 25R) 25 mg
morgens und 25 mg abends
Wöchentliche Kontrolle der Blutwerte durch den Hausarzt
Nach der Strahlentherapie:
3. Zyklus:
(TemodalR)
zuvor eine
oder 20
Paspertin®)
Tag 1-7
Temozolomid
2
150 mg/m Körperoberfläche und 1 h
Kapsel Tropisetron (Navoban®) 5 mg
Tropfen Metoclopramid (Gastrosil®,
oder Domperidon (Motilium®)
und
jeden Tag Indometacin
(z.B.
Indometratiopharm 25®) 25 mg morgens und 25 mg abends
Tag 8-14
Indometacin
(z.B.
Indomet®
ratiopharm 25 ) 25 mg morgens und 25 mg abends
69
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
70
4. Zyklus: Tag 1-7 Temozolomid (Temodal®) 150
mg/m2 Körperoberfläche und 1 h zuvor eine Kapsel
Tropisetron (Navoban®) 5 mg oder 20 Tropfen
Metoclopramid (Gastrosil®, Paspertin®) oder
Domperidon (Motilium®)
und
jeden Tag Indometacin
(z.B.
Indometratiopharm 25®) 25 mg morgens und 25 mg abends
Tag 8-14
Indometacin
(z.B.
Indomet®
ratiopharm 25 ) 25 mg morgens und 25 mg abends
Wöchentliche Kontrolle der Blutwerte durch den Hausarzt
Dosisanpassungen entsprechend der Blutwerte erfolgen nach Rücksprache mit
der Klinik durch Ihren Hausarzt oder bei der amulanten Vorstellung in der
Klinik. Nachuntersuchungen incl. Kernspintomographie oder Computertomographie
werden in dreimonatigem Abstand durchgeführt.
Risiken und Unannehmlichkeiten
1. Strahlentherapie des Gehirns
Kopfschmerz, Müdigkeit und leichte Übelkeit (sogenannter Strahlenkater) als
unmittelbare Folgen der Strahlenbehandlung sind heute deutlich seltener und
schwächer als früher. Im Bereich der bestrahlten Kopfhaut (und auch an den
gegenüberliegenden Hautpartien) können die Haare ausfallen. Sie wachsen jedoch
meist innerhalb der ersten Monate nach Bestrahlungsabschluss nach. Nur nach sehr
hoher Strahlendosis bleibt die Haut für immer unbehaart. Bei etwa 10% der
Patienten, die wie in dieser Studie geplant bestrahlt werden, ist mit bleibendem
Haarverlust zu rechnen. An der Haut selbst werden sich Trockenheit und eine
leichte Rötung zeigen. Eine Beeinträchtigung der mitbestrahlten gesunden
Hirnzellen lässt sich nicht mit letzter Sicherheit ausschliessen. Infolge von
Wasseransammlung (Ödem) im Gehirn können sich während der Behandlung
krankheitsbedingte Beschwerden (z.B. Lähmungen, Krampfanfälle, Kopfschmerzen)
verstärken bzw. - wenn sie durch eine Operation beseitigt waren - vorübergehend
wieder einstellen. Möglicherweise wird daher während der Strahlentherapie eine
erneute Kortisonbehandlung notwendig, bzw. die Dosis einer laufenden
Kortisonbehandlung erhöht. Zur Verhütung einer durch die Kortisontherapie
erleichterten Lungeninfektion wird in regelmäßigen Abständen ein Antibiotikum
gegeben. Auch ein Nachlassen der Konzentrations- und Merkfähigkeit ist möglich.
Weitere Informationen können Sie mit dem Strahlentherapeuten eingehender
besprechen.
70
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
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2. Temozolomid-Chemotherapie
Temozolomid kann Übelkeit und Erbrechen verursachen. Zur Vorbeugung werden
Sie Medikamente erhalten, die dies verhindern sollen. Temozolomid kann die Zahl
der weissen Blutkörperchen (Leukozyten), der roten Blutkörperchen (Erythrozyten)
und der Blutplättchen (Thrombozyten) im Blut vermindern. In der Regel ist die
Verminderung der Blutzellen vorübergehend. Es kann aber mehrere Wochen
dauern, bis wieder normale Werte erreicht werden. Eine Minderung der roten
Blutkörperchen kann zu Müdigkeit und reduzierter Leistungsfähigkeit führen. Eine
starke Verminderung der weissen Blutkörperchen kann die Infektanfälligkeit
erhöhen. Falls eine Infektion schwer verläuft, kann sie lebensbedrohlich sein und
Krankenhausbehandlung erfordern. Eine Verminderung der Blutplättchen kann das
Risiko für Blutungen erhöhen (Nasenbluten, Blut im Urin oder Stuhl, Neigung zu
blauen Flecken). Falls die Zahl der Blutplättchen sehr stark absinkt, kann eine
Blutplättchen-Transfusion erforderlich werden.
Tropisetron, das anfangs als Mittel gegen Übelkeit und Erbrechen gegeben wird
kann zu Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Bauchschmerzen, Verstopfung und
Durchfall führen. Selten treten allergische Überemfindlichkeitsreaktionen auf;
einzelne Fälle von Herzkreislaufstillstand in Zusammenhang mit TropisetronEinnahme wurden berichtet.
Metoclopramid, das im Verlauf als Mittel gegen Übelkeit und Erbrechen eingesetzt
wird, kann ebenfalls zu Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Bauchschmerzen,
Verstopfung und Durchfall führen.
Bei unerwünschten Ereignissen während der Durchführung der Studie sollten Sie
sich sofort an den diensthabenden Arzt der Neurologischen Universitätsklinik
wenden (Tel.: 07071-2982141).
Wegen der möglichen Gefahren der Chemotherapie für das ungeborene Kind
können schwangere Frauen nicht an der Studie teilnehmen. Bei Frauen in
gebärfähigem Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen, bevor die
Behandlung begonnen wird. Frauen im gebärfähigem Alter, die an der Studie
teilnehmen wollen, müssen sich verpflichten, eine medizinisch akzeptierte Form
der Schwangerschaftverhütung anzuwenden. Dazu zählen orale oder als
intramuskuläre Injektion gegebene hormonelle Kontrazeptiva und lokale
hormonelle oder mechanische (Spirale) Methoden. Im Rahmen des
Auklärungsgesprächs erfolgt in diesem Fall auch eine Aufklärung und Beratung über
die im Rahmen der Studie akzeptierten Verhütungsmethoden. Das Risiko
genetischer Schädigungen für Spermien ist unbekannt. Es wird dringend empfohlen,
dass auch Männer, die an der Studie teilnehmen, eine wirksame Methode der
Geburtenkontrolle anwenden. Bei nicht abgeschlossener Familienplanung können
vor Beginn der Chemotherapie Spermien gewonnen und tiefgefroren werden.
3. Indometacin-Therapie
Indometacin ist ein nicht-selektiver Cyclooxygenase-Hemmer. Die Cyclooxygenase
ist ein Eiweiß, dass die Herstellung von z.B. zu Schmerzen führenden
Entzündungsstoffen im Körper bewirkt und außerdem die Funktion von
71
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
72
Blutpülättchen für die Blutgerinnung beeinflusst. Indometacin ist in Deutschland in
den Wirkstärken 25 mg bis 2 x 100 mg für die Behandlung von Schmerzen und
Reizzuständen bei degenerativen Gelenkerkrankungen, Gichtanfällen, Morbus
Bechterew, Weichteilrheumatismus, chronischer Polyarthritis (rheumatoide
Arthritis), Operationen, Menstruation und Tumoren zugelassen.
Unerwünschte Wirkungen der Indometacin-Therapie
Das Risiko eines Magengeschwürs liegt in einer großen Studien mit höheren
Dosierungen, als in dieser Studie eingesetzt wird, bei etwa einem von hundert
Patienten, die ein Jahr behandelt wurden. Die übrigen unerwünschten Wirkungen
sind noch seltener: u.a. periphere Schwellungen durch Wassereinlagerung,
Bauchschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit, Hautausschlag, erhöhte Leberwerte,
erhöhte Nierenwerte, Verkrampfung der Muskeln, Verschwommensehen, Husten
und Lichtempfindlichkeit.
Protonenpumpenhemmer (wie z.B. Omeprazol oder Esomeprazol), die gegen
Magenbeschwerden während der Therapie mit Indometacin und gleichzeitiger
Einnahme von Cortison gegeben werden, können zu Schwindel, Kopfschmerzen,
Durchfall, Verstopfung, Blähungen, Hautausschlag und Leberwertveränderungen
führen.
Blutabnahmen
Zur Kontrolle sind während der Therapie regelmässige Blutabnahmen (pro Abnahme
8 ml) erforderlich. Diese Blutabnahmen sind zur Diagnostik und im Rahmen der
Therapie erforderlich und dienen nicht wissenschaftlichen Zwecken.
Einmalig zu Beginn der Studie sollen 15 ml Blut (etwa 3 Teelöffeln entsprechend)
zusätzlich abgenommen werden, um einen Vergleich der Erbinformation von
normalen
Zellen
und
von
Tumorzellen
zu
ermöglichen
und
die
Resistenzuntersuchungen durchzuführen. Diese Blutabnahme ist nicht Bedingung für
eine Aufnahme in die Studie.
Zu den Risiken der Blutabnahme und der intravenösen Kanüle gehören blaue
Flecken an der Stelle, an der die Nadel bzw. Kanüle in die Vene eingeführt wird.
Manchmal kommt es zu einer geringen, wenige Minuten anhaltenden Blutung, wenn
die Nadel herausgezogen wird. Gelegentlich entsteht eine lokale Entzündung der
Haut oder eine Entzündung und Verschluss der Vene. Es werden
Standardvorkehrungen getroffen, um diese Komplikationen zu vermeiden.
Bildgebende Untersuchungen
Eine Kernspintomographie oder Computertomographie des Gehirns mit Gadolinium
als Kontrastmittel wird vor und in regelmäßigen Abständen (3 Monate) während der
Therapie durchgeführt. Falls Sie Metalle im Körper haben (Herzschrittmacher,
metallische Herzklappen- oder Gefäß-Clips), darf keine Kernspintomographie
durchgeführt werden. Röntgenuntersuchungen des Thorax werden einmalig vor und
während der Therapie je nach Bedarf durchgeführt.
72
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
73
Nachuntersuchungen
Allgemein-körperliche und neurologische Untersuchung erfolgen regelmäßig vor
jedem Zyklus bzw. regelmäßig während der Strahlentherapie. Nach Abschluss der
Therapie werden Kontrolluntersuchungen in Abständen von 3 Monaten
durchgeführt. Bildgebende Kontrollen des Tumors erfolgen ebenfalls im Rahmen
dieser Nachuntersuchungen in etwa 3-monatigen Abständen.
Verlassen der Studie
Die Teilnahme an der Studie ist freiwillig. Sie können auch ohne Angaben von
Gründen Ihre Teilnahme an der Studie jederzeit beenden. Falls Sie die Studie
verlassen, werden Ihnen keine Nachteile entstehen, weder im Verhältnis zum
behandelnden Arzt noch zu anderen Personen.
Versicherungsschutz
Für alle Patienten, die an der Studie teilnehmen, ist eine Versicherung über den
Gruppenversicherungsvertrag des Universitätsklinikums Tübingen abgeschlossen
(INTER Allgemeine Versicherung AG, Bachemstr. 4-6, 50676 Köln, Tel.: 0221202090; Versicherungsnummer 88960-14, Schadensersatzhöhe 500 000 €) . Um den
Versicherungsschutz nicht zu gefährden, sind Ihrerseits einige Bedingungen
einzuhalten. Sie dürfen sich während der Studie - außer im Notfall – einer anderen
medizinischen Behandlung nur nach Absprache mit dem Studienleiter unterziehen.
Jede Verschlechterung Ihres Gesundheitszustandes, die als Folge der
Studienbehandlung eingetreten sein könnte, muss unverzüglich dem Prüfarzt
angezeigt werden, damit er diesen der Versicherung melden kann. Sie müssen alle
zweckmäßigen Maßnahmen treffen, die der Aufklärung der Ursache oder des
Umfangs eines Schadens sowie dessen Minderung dienen. Im Falle eines Todesfalles
muss die Versicherung unverzüglich benachrichtigt werden. Während der Dauer der
Studie dürfen Sie an keiner anderen Studie teilnehmen.
Außerdem wurde eine Wegeunfallversicherung für alle Studienteilnehmer
abgeschlossen (SAMPO Industrial Insurance, Bachemstr. 4-6, 50676 Köln, Tel.: 022120209171; Versicherungssumme 51 787 € (Todesfall), 129 467 € (Invalidität).
Vertraulichkeit der Daten
Die im Rahmen der Studie erhobenen Daten werden vertraulich behandelt und
sind nur Ihren behandelnden Ärzten namentlich bekannt. Ausserdem dürfen
von den Aufsichtsbehörden autorisierte Personen im Beisein des Prüfarztes
Einsicht in Ihre Krankenakten nehmen. Zur wissenschaftlichen Bewertung der
Ergebnisse werden Ihre Daten in anonymer Form mit Mitteln der EDV
gespeichert und ausgewertet (gemäss: § 40 Abs. 1 Satz 1 Ziffer 2 AMG).
73
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
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Weitergehende Informationen
Falls während der Therapie weitere Fragen zum Ablauf des einzelnen
Therapieabschnittes oder der gesamten Studie auftreten, können Sie diese mit dem
betreuenden Zentrum vor Ort besprechen. Bei Unklarheiten werden sich die Sie
betreuenden Ärztinnen und Ärzte an das Studienzentrum in Tübingen wenden.
74
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
75
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom:
eine Phase II-Studie
Anlage 14: Einverständnis
Therapiestudie:
zur
Teilnahme
an
nachfolgender
Ich hatte ausreichend Zeit und Gelegenheit, meine Fragen zu erörtern und
meine Entscheidung zu treffen. Ich bin über Ziele, Dauer, Ablauf, den Nutzen
und mögliche Risiken und Nebenwirkungen der Studienteilnahme aufgeklärt
worden. Ich weiss, dass meine Teilnahme an der Studie freiwillig ist und dass
das Einverständnis jederzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen werden
kann, ohne dass mir dadurch Nachteile bei der ärztlichen Betreuung erwachsen.
Ich wurde darüber aufgeklärt, dass für diese Studie eine Probandenversicherung
abgeschlossen wurde und dass zur Aufrechterhaltung dieser Versicherung die
Nicht-Teilnahme an anderen Therapiestudien notwendig ist. Außerdem sollte
jede andere medizinische Behandlung (außer in Notfällen) zuvor mit dem
Prüfarzt abgesprochen werden. Jeder Verdachtsfall bzw. Schadensfall muss der
Versicherungsgesellschaft direkt oder über den Prüfarzt gemeldet werden.
Kopien des Aufklärungsblattes und dieser Einverständniserklärung wurde mir
ausgehändigt.
......................................................................................................
Ort, Datum
......................................................................................................
Name
Unterschrift
......................................................................................................
Prüfarzt
Unterschrift
75
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom:
eine Phase II-Studie
Anlage 15: Information und Einwilligungserklärung zum Datenschutz
Ihre im Rahmen der klinischen Prüfung erhobenen Krankheitsdaten werden
vertraulich behandelt und ausschließlich in anonymisierter Form weitergegeben, es
sei
denn,
die
gesetzliche
Vorschriften
stehen
dem
entgegen.
Während der Behandlung mit Arzneimitteln im Rahmen wissenschaftlicher Studien
werden medizinische Befunde und persönliche Informationen von Ihnen erhoben
und niedergeschrieben. Die Aufzeichnung der im Rahmen dieser klinischen Prüfung
erhobenen Daten erfolgt zunächst in den Originalunterlagen (Ihrer Krankenakte), in
die Ihr Arzt auch bisher alle Befunde eingetragen hat. Die für die klinische Prüfung
wichtigen Daten werden zusätzlich in anonymisierter Form in einen gesonderten
Dokumentationsbogen eingetragen.
Nach dem Deutschen Arzneimittelgesetz ist die Durchführung einer klinischen
Prüfung nur dann zulässig, wenn Sie mit der Aufzeichnung Ihrer Krankheitsdaten
und deren Weitergabe in anonymisierter Form an die zuständigen
Gesundheitsbehörden
(örtliche
Überwachungsbehörde
und
Bundesgesundheitsbehörden) und, soweit dies zutrifft, an eine zentrale
Auswertungsstelle
im
Auftrag
einer
Fachgesellschaft
oder
an
den
Arzneimittelhersteller einverstanden sind. Die anonymisierten Daten können auch
an ausländische Gesundheitsbehörden weitergegeben werden.
Um sicherzustellen, dass alle Daten korrekt aus den Originalunterlagen/Ihrer
Krankenakte in die Dokumentationsbögen übertragen wurden, können die
(anonymisierten) Eintragungen in diesen Dokumentationsbögen durch besonders
geschulte und zur Verschwiegenheit verpflichtete Mitarbeiter des Auftraggebers
oder Angehörige der zuständigen Behörden (sog. Monitore) mit den Originaldaten
verglichen werden. Für diesen Zweck müssen Sie den behandelnden Arzt insoweit
von seiner Schweigepflicht entbinden.
Bei Widerruf der Zustimmung zur Studienteilnahme ist aus gesetzlichen Gründen
über einen bestimmten Zeitraum eine Löschung der Daten nicht möglich.
76
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
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1. Ich erkläre mich damit einverstanden, dass im Rahmen dieser Studie erhobene
Daten/Krankheitsdaten auf Fragebögen und elektronischen Datenträgern aufgezeichnet
und ohne Namensnennung (anonymisiert) an die Studienzentrale in Tübingen zur
wissenschaftlichen Auswertung sowie an die zuständige Überwachungsbehörde oder
Bundesoberbehörde zur Überprüfung der ordnungsgemäßen Durchführung der Studie
weitergegeben werden.
2. Außerdem erkläre ich mich damit einverstanden, dass ein autorisierter und zur
Verschwiegenheit verpflichteter Beauftragter des Auftraggebers, der zuständigen
inländischen (und ausländischen) Überwachungsbehörde oder der zuständigen
Bundesoberbehörde in meine, beim Prüfarzt vorhandenen personenbezogene Daten
Einsicht nimmt, soweit dies für die Überprüfung der Studien notwendig ist. Für diese
Maßnahme entbinde ich den Prüfarzt von der ärztlichen Schweigepflicht.
......................................................................................................
Ort, Datum
......................................................................................................
Name
Unterschrift
77
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom:
eine Phase II-Studie
Anlage 16: Blutentnahme zu wissenschaftlichen Untersuchungen und
Weiterleitung von Blut und Tumorgewebe zu molekulargenetischen
Untersuchungen an die Studienzentrale in Tübingen:
Ich bin damit einverstanden, dass durch die/den behandelde/-n Ärztin/Arzt 15 ml
EDTA-Blut abgenommen werden und durch das Hirntumorreferenzzentrum
anonymisiert als Vergleichsmaterial zu meinem Tumorgewebe für die Untersuchung
tumortypischer Veränderungen der Erbinformation ausgewertet werden. Ich bin
darüber informiert worden, dass diese Untersuchungen keinen Einfluss auf die
Behandlung im Rahmen dieser Studie haben und dass die Studienteilnahme
unabhängig von meinem Einverständnis zu diesen Untersuchungen möglich ist.
......................................................................................................
Ort, Datum
......................................................................................................
Name
Unterschrift
78
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom:
eine Phase II-Studie
Anlage 17: WHO-Empfehlung für die Einteilung akuter und subakuter
Toxizität
Grad 0
Grad 1
Grad 2
Grad 3
Grad 4
Hämoglobin
g/L
mmol/L
>110
>6.8
95 - 109
5.8 - 6.7
80 - 94
4.95 - 5.8
65 – 79
4.0 - 4.9
<65
<4.0
Leukozyten
1000/µl
>4.0
3.0 - 3.9
2.0 - 2.9
1.0 - 1.9
<1.0
Granulozyten
1000/µl
>2.0
1.5 - 1.9
1.0 - 1.4
0.5 - 0.9
<0.5
Thromboyzten
1000/µl
>100
75 - 99
50 - 74
25 – 49
<25
Blutung
keine
Petechien
leichter Blutverlust
stärkerer
Blutverlust
stärkster
Blutverlust
Bilirubin
>1.25xN
1.26-2.5xN
2.6-5xN
5.1-10xN
>10xN
Transaminasen
(AST/ALT)
>1.25xN
1.26-2.5xN
2.6-5xN
5.1-10xN
>10xN
Alkalische
Phosphatase
>1.25xN
1.26-2.5xN
2.6-5xN
5.1-10xN
>10xN
Oral
keine
wund/ gerötet
Rötung;
Ulzera; feste
Nahrung möglich
Ulzera; flüssige
Nahrung nötig
Nahrungsaufnahme
unmöglich
Übelkeit/
Erbrechen
keine
Übelkeit
vorübergehendes
Erbrechen
therapiebedürftiges
Erbrechen
unstillbares
Erbrechen
Diarrhoe
keine
transient,
< 2 Tage
erträglich, aber > 2
Tage
unerträglich,
benötigt
Therapie
hämorrhagische
Dehydration
Harnstoff,
Kreatinin im Serum
>1.25xN
1.26-2.5xN
2.6-5xN
5-10xN
>10xN
Proteinurie
keine
1+
2-3+
4+
nephrotisches
Syndrom
Hämaturie
keine
< 3 g/L
mikroskopisch
3-10 g/L
deutlich
obstrukive
Uropathie
Lunge
keine
milde Symptome
Belastungsdyspnoe
>10 g/L
deutlich und
Gerinnsel
Ruhedyspnoe
Hämatologisch
Magen/Darm
Niere
vollständige
Bettruhe
notwendig
79
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
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80
Medikamentös
induziertes
Fieber
keine
Fieber <38C
Fieber 38 - 40C
Fieber >40C
Fieber mit
Hypotension
Allergie
keine
Ödeme
Bronchospasmus;
keine parenterale
Therapie
notwendig
Anaphylaxie
Haut
keine
Erytheme
trockene
Schuppung,
Bläschen, Juckreiz
Bronchospasmus
parenterale
Therapie
erforderlich
feuchte
Schuppung,
Ulzera
Haare
keine
minimaler
Haarverlust
mäßige,
fleckförmige
Alopezie
komplette
reversible
Alopezie
Grad 0
Grad 1
Grad 2
Grad 3
Grad 4
keine
milde Infektion
mäßige Infektion
schwere Infektion
schwere Infektion,
Hypotension
Funktionseinschränkung
keine
asymptomatisch,
aber pathologische Echokardiographie
vorübergehende,
symptomatische
Dysfunktion; keine
Therapie
erforderlich
symptomatische
Dysfunktion,
therapierbar
symptomatische
Dysfunktion, nicht
therapierbar
Perikarditis
keine
asymptomatischer
Erguss
symptomatisch;
keine Therapie
erforderlich
Herztamponade
Punktion
erforderlich
Herztamponade
Operation
erforderlich
BewusstseinsGrad
wach
vorübergehend
lethargisch
Somnolenz <50%
des Tages
Somnolenz
>50% des
Tages
Koma
Peripheres
Nervensystem
keine
Parästhesien oder
abgeschwächte
Muskeleigenreflexe
schwere
Parästhesien
oder leichte
Parese
unerträgliche
Parästhesien
oder deutliche
Paresen
Plegie
Obstipationa
keine
mäßig
Blähung des
Abdomens
Blähung des
Abdomens
und Erbrechen
mäßig
stark
nicht beherrschbar
Infektion
Dermatitis
exfoliativa,
Nekrosen,
chirurgischer
Eingriff
notwendig
irreversible
Alopezie
Herz
Nervensystem
Schmerzenb
N
a
keine
leicht
leicht
= oberer Normbereich
= ohne Narkose bedingte Obstipation
80
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom:
eine Phase II-Studie
Anlage 18: Aktivitätsindex nach Karnofsky et al. (1948)
_______________________________________________________
100 %
normal, keine Beschwerden oder Krankheitszeichen
90 %
normale Lebensführung, geringfügige Symptome
80 %
normale Lebensführung mit Anstrengung
70 %
Selbstversorgung, regelmäßige Arbeit nicht möglich
60 %
Selbstversorgung mit gelegentlicher Hilfe möglich
50 %
Fremde Hilfe häufig erforderlich, häufige Arztbesuche
40 %
Fremde Hilfe regelmäßig erforderlich, pflegebedürftig
30 %
stark geschwächt, hospitalisiert, noch stabiler Zustand
20 %
stark geschwächt, hospitalisiert, bedrohlicher Zustand
10 %
moribund
______________________________________________________________________________
81
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
82
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom:
eine Phase II-Studie
Anlage 19:
Unterschriftenseite
Der unterzeichnende Studienleiter ist verantwortlich für die Erstellung
und Einhaltung des Protokolls in der vorliegenden Form. Dies gilt
insbesondere für den Studienablauf, die Sicherheit der Behandlungen
und die Einhaltung des Datenschutzes beim Umgang mit den
Patientendaten.
Tübingen, den 04.01.2005
______________ _____
Prof. Dr. W. Wick
Studienleiter
82
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
83
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom:
eine Phase II-Studie
Anlage 20: EORTC QLQ-C30 (Version 3.0) und EORTC QLQ-BN20
Wir sind an einigen Angaben interessiert, die Sie und Ihre Gesundheit betreffen.
Bitte beantworten Sie die folgenden Fragen selbst, indem Sie die Zahl
ankreuzen, die am besten auf Sie zutrifft. Es gibt keine „richtigen“ oder
„falschen“ Antworten. Ihre Angaben werden streng vertraulich behandelt.
Studienennummer / Blatt
/
/
Bitte tragen Sie Ihre Initialen
(Vorname / Nachname) ein:
Ihr Geburtstag (Tag, Monat, Jahr):
.
.
Das heutige Datum (Tag, Monat,
Jahr):
.
.
überhaupt
nicht
wenig
mässig
sehr
1
2
3
4
2. Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten, einen längeren
Spaziergang zu machen?
1
2
3
4
3. Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten, eine kurze
Strecke ausser Haus zu gehen?
1
2
3
4
4. Müssen Sie tagsüber im Bett liegen oder in einem
Sessel sitzen?
1
2
3
4
5. Brauchen Sie Hilfe beim Essen, Anziehen,
Waschen oder Benutzen der Toilette?
1
2
3
4
überhaupt
nicht
wenig
mässig
sehr
6. Waren Sie bei Ihrer Arbeit oder bei anderen
tagtäglichen Beschäftigungen eingeschränkt?
1
2
3
4
7. Waren Sie bei Ihren Hobbys oder anderen
Freizeitbeschäftigungen eingeschränkt?
1
2
3
4
8. Waren Sie kurzatmig?
1
2
3
4
1. Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten, sich körperlich
anzustrengen (z.B. eine schwere Einkaufstasche
oder einen Koffer zu tragen)?
Während der letzten Woche:
83
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
84
9. Hatten Sie Schmerzen?
1
2
3
4
10. Mussten Sie sich ausruhen?
1
2
3
4
11. Hatten Sie Schlafstörungen?
1
2
3
4
12. Fühlten Sie sich schwach?
1
2
3
4
84
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
85
Patientennummer / Blatt
/
/
Während der letzten Woche:
überhaup wenig
t nicht
mässig
sehr
13. Hatten Sie Appetitmangel?
1
2
3
4
14. War Ihnen übel?
1
2
3
4
15. Haben Sie erbrochen?
1
2
3
4
16. Hatten Sie Verstopfung?
1
2
3
4
17. Hatten Sie Durchfall?
1
2
3
4
18. Waren Sie müde?
1
2
3
4
19. Fühlten Sie sich durch Schmerzen in Ihrem
alltäglichen Leben beeinträchtigt?
1
2
3
4
20. Hatten Sie Schwierigkeiten, sich auf etwas zu
konzentrieren, z.B. auf das Zeitunglesen oder das
Fernsehen?
1
2
3
4
21. Fühlten Sie sich angespannt?
1
2
3
4
22. Haben Sie sich Sorgen gemacht?
1
2
3
4
23. Waren Sie reizbar?
1
2
3
4
24. Fühlten Sie sich niedergeschlagen?
1
2
3
4
25. Hatten Sie Schwierigkeiten, sich an Dinge zu
erinnern?
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
26. Hat Ihr körperlicher Zustand oder Ihre
medizinische Behandlung Ihr Familienleben
beeinträchtigt?
27. Hat Ihr körperlicher Zustand oder Ihre
medizinische Behandlung Ihr Zusammensein oder
Ihre gemeinsamen Unternehmungen mit anderen
Menschen beeinträchtigt?
28. Hat Ihr körperlicher Zustand oder Ihre
medizinische Behandlung für Sie finanzielle
Schwierigkeiten mit sich gebracht?
Bitte kreuzen Sie bei den folgenden Fragen die Zahl zwischen 1 und 7 an, die am besten
auf Sie zutrifft.
29. Wie würden Sie insgesamt Ihren Gesundheitszustand während der letzten Woche
einschätzen?
1
2
3
4
5
sehr
schlecht
6
7
ausgezeichnet
85
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
86
30. Wie würden Sie insgesamt Ihre Lebensqualität während der letzten Woche einschätzen?
1
2
3
4
5
sehr
schlecht
6
7
ausgezeichnet
86
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
87
Patientennummer / Blatt
/
/
überhaupt
nicht
wenig
mässig
sehr
31. Fühlten Sie sich unsicher in Bezug auf die
Zukunft?
1
2
3
4
32. Hatten Sie das Gefühl, gesundheitliche
Rückschläge erlitten zu haben?
1
2
3
4
33. Waren Sie besorgt, dass Ihr Familienleben gestört
werden könnte?
1
2
3
4
34. Hatten Sie Kopfschmerzen?
1
2
3
4
35. Hat sich Ihre Einstellung zur Zukunft
verschlechtert?
1
2
3
4
36. Haben Sie doppelt gesehen?
1
2
3
4
1
2
3
4
38. Hatten Sie Schwierigkeiten beim Lesen?
1
2
3
4
39. Hatten Sie Anfälle?
1
2
3
4
40. Hatten Sie ein Schwächegefühl auf einer
Körperseite?
1
2
3
4
41. Bereitete es Ihnen Mühe, die richtigen Worte zu
finden, um sich auszudrücken?
1
2
3
4
42. Hatten Sie Schwierigkeiten beim Sprechen?
1
2
3
4
43. Bereitete es Ihnen Mühe, anderen Ihre Gedanken
mitzuteilen?
1
2
3
4
44. Fühlten Sie sich tagsüber schläfrig?
1
2
3
4
45. Hatten Sie Koordinationsprobleme?
1
2
3
4
46. Machte Ihnen Haarverlust zu schaffen?
1
2
3
4
47. Machte Ihnen Hautjucken zu schaffen?
1
2
3
4
48. Hatten Sie ein Schwächegefühl in beiden Beinen?
1
2
3
4
49. Fühlten Sie sich unsicher auf den Beinen?
1
2
3
4
50. Hatten Sie Mühe Ihre Blase zu kontrollieren?
1
2
3
4
Während der letzten Woche:
37. Haben Sie verschwommen gesehen?
87
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
88
Anlage 21:
Mini Mental Status Test (MMST)
Initialen (Vorname/Nachname)
Datum (Tag/Monat/Jahr)
Punktwert
____________/______________
_____/_____/______
_________
1. Orientierung
Zeit
(z. B. Welchen Tag haben wir heute?)
1.
2.
3.
4.
5.
Jahr
Jahreszeit
Datum
Wochentag
Monat
__/(1)
__/(1)
__/(1)
__/(1)
__/(1)
Ort
(z.B. Wo sind wir?)
6. Land/Staat)
7. Bundesland
8. Stadt/Ortschaft
9. Klinik/Praxis
10. Stockwerk
__/(1)
__/(1)
__/(1)
__/(1)
__/(1)
Summe (max. 10)
[__][__]
1. >Auto<
2. >Blume<
3. >Kerze<
__/(1)
__/(1)
__/(1)
Summe (max. 3)
[__]
1.
2.
3.
4.
5.
>93<
>86<
>79<
>72<
>65<
__/(1)
__/(1)
__/(1)
__/(1)
__/(1)
1.
2.
3.
4.
5.
>O<
>I<
>D<
>A<
>R<
__/(1)
__/(1)
__/(1)
__/(1)
__/(1)
2. Merkfähigkeit
Der Untersucher nennt folgende drei Gegenstände
und fordert den Patienten auf, die Begriffe zu wdh.
1 Punkt für jede richtige Antwort. Der Untersucher
wdh. Die Wörter so lange, bis der Patient alle drei
gelernt hat (höchstens sechs Wdh.)
3. Aufmerksamkeit und Rechenfähigkeit
Von 100 an sind jeweils 7 abzuziehen.
Falls ein Rechenfehler gemacht wird und die darauf
folgenden Ergebnisse „verschoben“ sind, wird nur
ein Fehler gegeben.
ODER
Falls der Patient die Aufgabe nicht durchführen
kann/will, „RADIO“ rückwärts buchstabieren
lassen.
Summe (max. 5)
88
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
[__]
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4. Erinnerungsfähigkeit
Der Untersucher fragt nach den drei zuvor genannten
Wörtern.
1. >Auto<
2. >Blume<
3. >Kerze<
__/(1)
__/(1)
__/(1)
Summe (max. 3)
[__][__]
Der Untersucher zeigt 2 Gegenstände und fordert
den Patienten auf, diese zu benennen.
1. >Armbanduhr<
2. >Bleistift<
__/(1)
__/(1)
Nachsprechen.
3. >Sie leiht ihm kein Geld
mehr.<
__/(1)
4. >Nehmen Sie dieses Blatt
in die rechte Hand. __/(1)
5.>Falten Sie es in der
Mitte.<
__/(1)
6. >Legen Sie es auf den
Boden.<
__/(1)
5. Sprache
Der Untersucher lässt den Patienten folgende
Aufgabe ausführen.
Der Untersucher bittet den Patienten,
7. die Anweisung auf der
nächsten Seite zu befolgen.
__/(1)
Der Untersucher bittet den Patienten,
8. einen vollständigen Satz zu
schreiben.
__/(1)
Der Untersucher lässt den Patienten die auf der nächsten Seite vorgegebene Figur malen
(1 Punkt, wenn alle Seiten und Winkel stimmen und die sich überschneidenden Linien ein
Viereck bilden.)
9. Nachzeichnen __/(1)
Summe (max. 9)
89
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
[__]
90
Bitte schließen Sie die Augen!
_____________________________________________
_____________________________________________
_____________________________________________
_____________________________________________
90
Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacinund Temozolomidtherapie sowie adjuvante Temozolomidtherapie
(one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom:
eine Phase II-Studie
Anlage 22:
Meldung eines nicht eingeschlossenen Patienten
Geburtsdatum
[
Studienzentrum
Ein-/Ausschlusskriterien
gemäß Protokoll erfüllt?
Ausmaß der Resektion:
Datum:
Histologie
Datum:
Karnofsky-PerformanceScore:
Datum:
Mini-Mental-Status:
Datum:
Ursache der NichtTeilnahme
[
] Bonn
[
[ ] ja
[ ] nein
Behandlung:
] Tag
[
] Monat
] Mainz
[
] Jahr
[
] Tübingen
[ ] komplett
[ ] inkomplett
[ ] Biopsie
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
[..] Glioblastom
[ ] anaplastisches Astrozytom
[
] Tag
[
] Monat
[
] Jahr
[
]
[
[
[
[
[
[
[
[
[
[
]
]
]
]
]
]
]
]
]
]
%
Tag
[
] Monat
[
] Jahr
/30
Tag
[
] Monat
[
] Jahr
fehlende Zustimmung
Karnofsky-Performance-Score zu gering
Zweitneoplasie
andere Histologie
Teilnahme an anderer Therapiestudie
sonstige
Strahlentherapie
[
] gemäß EORTC 26981
gemäß NOA-01
[
] Chemotherapie
keine
[
] sonstige
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Unterschrift der/des verantwortlichen Ärztin/Arztes
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Datum
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Strahlentherapie und konkomitante niedrig dosierte Indometacin- und Temozolomidtherapie sowie adjuvante
Temozolomidtherapie (one week on/one week off) bei neu diagnostiziertem Glioblastom: eine Phase II-Studie
(Protokollversion 1.3 vom 04.06.2006)