8. Untersuchungen während und nach der Therapie
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1 Multizentrische, prospektive und randomisierte Studie zur Untersuchung der Effektivität der Strahlentherapie in Abhängigkeit von der Dosierung beim schmerzhaften Fersenbeinsporn „Saarländische Fersenspornstudie“ Studienleitung: Prof. Dr. med. M.Niewald [email protected] Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Str. 1, 66421 Homburg/Saar 2 Autoren: Prof. Dr. med. M.Niewald Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Str. 1 66421 Homburg/Saar Tel: 06841 1624673 Fax: 06841 1624673 E-mail: [email protected] Priv.-Doz. Dr. med. S.Gräber Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Medizinische Informatik Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Str. 1 66421 Homburg/Saar Tel.: 06841 162263 Fax: 06841 162062 E-mail: [email protected] cand. med. cand med. dent. Benjamin Prokein Medizinischer Doktorand an der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Str. 1 66421 Homburg/Saar Tel. 06374 995005 E-mail: [email protected] Dr. med. cand med. dent. Henrik Holtmann Zahnmedizinischer Doktorand an der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Str. 1 66421 Homburg/Saar Tel. 06841 1624924 E-mail: [email protected] 13.05.2016 3 Teilnehmer: Prof.Dr.Stefan Höcht Praxis für Strahlentherapie am Marienhaus-Klinikum Kapuzinerstr. 4 66740 Saarlouis Dr. Martin Nausner Praxis für Strahlentherapie Im Städtischen Krankenhaus Neunkirchen Brunnenstr. 20 66538 Neunkirchen Dr. Martina Treib Med. Versorgungszentrum am Caritas Klinikum St. Theresia Saarbrücken Rheinstr. 2 66113 Saarbrücken Joachim Weis Institut für Strahlentherapie Klinikum Saarbrücken gGmbH Winterberg 1 66119 Saarbrücken 13.05.2016 4 1 Allgemeine Studienbeschreibung 1.1 Studienziel Zur Therapieoptimierung beim schmerzhaften plantaren Fersenbeinsporn soll der Wert einer Bestrahlung mit Gesamtdosis 6 Gy und Einzeldosen von 1 Gy bei zweimaliger wöchentlicher Applikation (Gesamtdauer 3 Wochen) gegen eine Bestrahlung mit ebenfalls 6 Gy und niedrigen Einzeldosen von 0,5 Gy bei dreimaliger wöchentlicher Applikation (Gesamtdauer 4 Wochen) geprüft werden. Anhand klinischer Untersuchungen und standardisierter Fragebögen in Bezug auf die Schmerzbesserung und Lebensqualität werden entsprechend die Ergebnisse bewertet. 1.2 Studiencharakter Die Untersuchung findet als multizentrische, prospektive, kontrollierte und randomisierte zweiarmige Phase-III-Studie statt. 1.3 Patientenzahl GemPro Therapiearm sollen 120 Patienten rekrutiert werden. 1.4 Zielgrößen Ausgewertet werden folgende Zielvariablen: Einzel- und Gesamtresultate des Calcaneodynie-Scores (modifizierter RoweScore), Einzelvariable und Gesamtscore des SF-12-Fragebogens (Short Form 12) sowie die subjektive Einschätzung des Befindens anhand einer Visual Analog Scale (VAS). 1.5 Auswertung Anhand standardisierter, validierter Scores: 13.05.2016 5 Erhebung der Lebensqualität (LQ) der Patienten mit dem SF-12-Fragebogen (eine Kurzversion des in orthopädischen Studien oft eingesetzten SF-36 Scores); gilt als valides Instrument zur Erfassung der gesundheitsbezogenen LQ (1-3). Bestimmung der Schmerzsymptomatik und Mobilität des Patienten mit dem Calcaneodynie-Score subjektive Einschätzung des Gesamtbefindens wird mit einer VAS erfasst (4-7). Alle o.g. Parameter werden über einen Nachbeobachtungszeitraum von insgesamt 48 Wochen regelmäßig erhoben. 13.05.2016 6 2 Patientenkollektiv 2.1 Einschlusskriterien (Bogen IN) Obligat: Klinischer Nachweis eines schmerzhaften plantaren Fersenbeinsporns mit einer Anamnesedauer von ≥ 6 Monaten Obligat: Radiologischer Nachweis des Spornes (konventionelles Röntgenbild) Fakultativ: sonographischer, kernspintomographischer oder szintigraphischer Nachweis einer Entzündung am Ansatz der Plantaraponeurose Typische klinische Symptomatik: Druckdolenz am Tuber calcanei medial Typische funktionelle Defizite: Einschränkung der schmerzfreien Gehstrecke Genügender Allgemeinzustand, d.h. Karnofsky-Index ≥ 70% Alter ≥ 40 Jahre Obligat: Vorliegen der schriftlichen Patienteneinwilligung zur Studienteilnahme (Bogen PA) 2.2 Ausschlusskriterien (Bogen IN) Vorangegangene Bestrahlung und Traumata im Fußbereich (z.B. Fraktur, Sehnenruptur) Bestimmte Grunderkrankungen: Zusätzliche Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises; periphere arterielle Verschlusskrankheit; schwere venöse Insuffizienz; manifestes Lymphödem am betroffenen Bein/Fuß Schwangerschaft, Stillzeit Schwere psychische Erkrankung Gesetzliche Betreuung in Gesundheitsangelegenheiten durch Fremde 2.3 Patienteneinwilligung (zur Patientenaufklärung wird Bogen PA ausgefüllt) Die schriftliche Einwilligung des Patienten kann erst nach adäquater Information und Aufklärung seitens des behandelnden Arztes eingeholt werden und umfasst: 13.05.2016 7 Informationen zur Ätiologie und Pathogenese der Erkrankung Behandlungsmöglichkeiten im allgemeinen und Behandlung innerhalb der Studie Hintergrund der Studie (Überprüfung des speziellen Stellenwertes des neuen strahlentherapeutischen Verfahrens im Vergleich zum konventionellen strahlentherapeutischen Konzept) Wirkung und Nebenwirkungen der Strahlentherapie Erforderliche Mitarbeit/Compliance des Patienten Datenweitergabe zur wissenschaftlichen Auswertung Entscheidungsfreiheit zur Teilnahme an der Studie und die jederzeit gegebene Möglichkeit, die Einwilligung ohne Angabe von Gründen zurückzuziehen Datenschutz 3 3.1 Rationale Definition Der Begriff des „Calcaneusspornes“ wurde im Jahr 1900 von Plettner geprägt. Er fasste damit seine radiologischen Beobachtungen über Knochenvorsprünge an der plantaren Fläche des Calcaneus, im Bereich des Ansatzes der Plantaraponeurose und der Fußsohlenmuskulatur zusammen (8). Fersensporne sind stiftartige Knochenveränderungen an der hinteren und unteren Kontur des Calcaneus, die bis zu 4 – 6 mm lang sind und dem Calcaneus breitbasig aufsitzen (9). Die reaktive Knochenbildung ist Ausdruck regressiver Vorgänge im Rahmen einer Insertionstendinopathie (im Sinne einer produktiven Fibroostose). Die Fibroostose ist ein Musterbeispiel für nichtentzündliche Reaktionsweisen des straffen, fibrösen Bindegewebes, wohingegen die Fibroostitis eine entzündliche Reaktion an den Sehnen, Ligament- und Gelenkkapselansätzen als Folge einer Fibroostose darstellt. Ursachen hierfür können Mikrotraumen im Rahmen chronischer Über- oder Fehlbelastungen, Fußmalformationen mit flachstehendem Calcaneus oder Übergewicht sein. Die Angaben zur Prävalenz des Fersensporns schwanken zwischen 8 und 88 % (5, 6, 7, 10), wobei der plantare Fersensporn überwiegt. Die Inzidenz nimmt mit steigendem Lebensalter zu. 13.05.2016 8 3.2 Bekannte und mögliche Pathomechanismen Der plantare Fersensporn wächst den Zug- und Druckbelastungen des Calcaneus folgend in Richtung der Trajektorien der Spongiosa in den Ansatz der Plantaraponeurose ein. Die nichtentzündliche, wachstumsanaloge Knochenspornbildung verläuft langsam und gleichmäßig; die entstehende Fibroostose hat eine glatte Kontur, eine zarte Kortikalis und eine regelmäßige Spongiosatextur. Wenn im Knochenmark nahe der faserknorpeligen Insertionszone entzündliche Vorgänge auftreten wird das Trabekelgerüst in der Ansatzumgebung umgebaut. Es kommt zu intraossärer Knochenneubildung und möglicherweise zu Knochenabbau (Insertionserosionen). In der Faserknorpelzone löst einsprossendes entzündliches Granulationsgewebe eine Knochenneubildung aus. Histopathologisch ließen sich degenerative Veränderungen, Kollagennekrosen und angiofibroplastische Proliferationen als Korrelat der Plantarfasziitis finden (9). 3.3 Klinische Symptomatik Radiologische erkennbare Fersensporne sind oft asymptomatisch. In 16 % aller Fälle entwickeln sich über Wochen bis Monate zunehmende stichartige Belastungsschmerzen unter der Ferse, die in den Fuß oder Unterschenkel ausstrahlen können. Nicht selten zeigen diese Schmerzen Maxima direkt nach dem Aufstehen und nach längeren Belastungspausen. Bei der klinischen Untersuchung lässt sich ein klar umschriebener Druckschmerz am medialen distalen Rand des Tuber calcanei auslösen. Im chronischem Stadium führen die degenerativen fibroostotischen Veränderungen zu einer Plantarfasziitis, die differentialdiagnostisch von entzündlichen Veränderungen z.B. im Rahmen einer seronegativen Arthritis unterschieden werden muss (9, 53). 3.4 Konventionelle Röntgendiagnostik Aufgrund der guten Verfügbarkeit und Darstellbarkeit knöcherner Veränderungen, ist die konventionelle Röntgenaufnahme Standard in der Diagnostik des plantaren Fersenbeinspornes. Röntgenaufnahmen im seitlichen Strahlengang zeigen eine 13.05.2016 9 spornartige Knochenausziehung am Tuberculum mediale calcanei, die einem Zugosteophyten im Ansatzbereich der Plantaraponeurose entspricht. Es besteht jedoch keine Korrelation zwischen Größe und Schmerzhaftigkeit des Fersenbeinsporns. Radiologische Zeichen der Plantarfasziitis sind Sklerosierung und Periostverdickung am Tuber calcanei und die Verbreiterung des Fersen-Fettpolsters. Insgesamt dient die Röntgenaufnahme der radiologischen Diagnose eines Fersensporns als mögliche Ursache chronischer Beschwerden und dem Ausschluss übriger knöcherner Veränderungen. 3.6 Weiterführende bildgebende Diagnostik Zur Beurteilung der Weichteilstrukturen dient die Sonographie. Sie zeigt im akuten Stadium eine ödematöse Schwellung der Plantaraponeurose als verminderte Echogenität. Bei chronischer Reizung kommt es zur Verdickung der Faszie bei intermediärem Reflexmuster. Das Szintigramm ist bei der Fibroostose negativ. Kommt es allerdings zu einer Plantarfasziitis, lassen sich pathologische Anreicherungen an der Insertionsstelle der Plantaraponeurose am Calcaneus nachweisen, auch wenn das konventionelle Röntgenbild unauffällig bleibt. Die Szintigraphie kann im Krankheitsverlauf eine Abnahme des Uptakes zeigen, welcher als Befundbesserung zu interpretieren ist. Im chronischen Stadium eignet sich zum Nachweis der Plantarfasziitis auch die Kernspintomographie. Während die Szintigraphie im akuten Stadium der Fasziitis die höchste Sensitivität aufweist ist die Kernspintomographie wegen ihres überlegenen Weichteilkontrastes und guter anatomischer Auflösung bei gleichzeitig hoher Sensitivität und Spezifität als weiterführende Diagnostik zu empfehlen. Normalerweise stellt sich die Faszie in der sagittalen und koronaren Schichtung als ca. 3 mm dicke hypointense Struktur in allen Sequenzen dar. Pathologisch ist eine Verdickung der Faszie auf 7 – 8 mm. Es kommt zur Signalanhebung im Bereich der Faszie in der T1- und zur Hyperintensität in der T2Wichtung. Außerdem zeigt sich ein Weichteilödem um die Plantarfaszie. In der fettsupprimierten STIR-Wichtung fällt ein Knochenmarködem des Calcaneus auf, das durch lokale reaktive Hyperämie hervorgerufen wird. Nach i.v. KM-Gabe lassen sich intratendinöse Signalveränderungen der Faszie nachweisen (11, 12). Ein calcaneares Knochenmarködem 13.05.2016 im prätherapeutischen MRT erwies sich als guter 10 Prognoseparameter für das klinische Ansprechen der extrakorporalen Schockwellentherapie (ESWT) (13). 3.7 Konventionelle Therapie Die konventionelle Therapie zielt nicht auf die Beseitigung des Sporns, sondern auf die Beseitigung der sekundären Entzündungs- und Schmerzsymptomatik. Dazu kommen mehrere Maßnahmen in Betracht, z.B. Ruhe, Eisanwendungen, Wärme, Ultraschall, Wechsel der Schuhe bzw. spezielle orthopädische Einlagen, aber auch Dehnung der Plantarfaszie, dorsal flektierende Radiofrequenzbehandlung, Nachtlagerungsschienen, low-level Lasertherapie (54), Gipsverbände, extrakorporale Stoßwellentherapie usw. Lokale Injektionen mit Kortikosteroiden oder Lokalanästhetika und systemische Medikamente, z.B. nichtsteroidale Antiphlogistika / Analgetika (NSAID) sind bevorzugte Maßnahmen (5, 6). Lokale Steroidinjektionen können zu Komplikationen in Form einer Ruptur der Plantaraponeurose führen (14). Mittels Iontophorese können die Steroide komplikationsärmer appliziert werden. Gudeman et al. (1997) zeigten für die Iontophorese mit Dexamethason signifikant bessere Resultate als bei der Iontophorese mit Kochsalzlösung (15). Die ESWT erreicht eine dauerhafte Schmerzfreiheit von bis zu 68% (16). Neuere Studien wie die von Metzner et al. sprechen der hochenergetischen ESWT sogar einen Erfolg, definiert über eine 30%ige VAS-Reduktion, von bis zu 81% nach 6 Wochen und 96% 73 Monate nach ESWT (55). Unterschiedliche Applikationsformen der ESWT führen dabei zu keiner Änderung oder Verbesserung im Outcome bis zum heutigen Zeitpunkt (56). Ein calcaneares Knochenmarködem im prätherapeutischen MRT erwies sich als guter Prognoseparameter für das Ansprechen (13). Über den Wert dieser Therapiemaßnahmen und die Effizienz der Symptomlinderung liegen bisher wenig harte Daten im Sinne der evidence based medicine (EBM) vor, vor allem mangels prospektiv kontrollierter Studien; vorhandene Studien weisen zum Teil erhebliche Defizite auf. 13.05.2016 11 Batt et al. randomisierten 40 Patienten zwischen NSAID („Standardtherapie“), Ferseneinlage und Achillessehnendehnung und derselben Therapie kombiniert mit einer Nachtlagerungsschiene in maximaler Dorsalflexion („Splinttherapie“). Einzige Zielgröße war eine – nicht näher definierte – „Heilung“ der Erkrankung. In der Splintgruppe wurden alle Patienten „geheilt“, im Mittel nach 12,5 Wochen. In der Standardgruppe blieben 11 Patienten nach 2 – 3 Monaten symptomatisch und wurden in 8 von 11 Fällen erfolgreich mittels Lagerungsschiene behandelt (17). Powell et al. randomisierten 37 Patienten mit 52 schmerzhaften Fersen zwischen der sofortigen Anlage eines Splints und einer verzögerten Splintanlage nach einem Monat mit symptomatischer Behandlung. Mittels linearer Schmerzskala wurde der subjektive Therapieerfolg gemessen. Die Auswertung erfolgte 6 Monate nach Therapie. Bei 88% der Patienten wurde eine Schmerzbesserung erzielt, 36% waren nach 6 Monaten schmerzfrei. Zum Auswertungszeitpunkt wurde kein Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt, die Schmerzbesserung trat in beiden Gruppen aber erst während der Splintbehandlung ein (18). Lynch et al. verglichen verschiedene „Behandlungskonzepte“. Sie randomisierten 103 Patienten: „antiinflammatorische Therapie“ mit NSAID / Steroidinjektionen, „akkommodative Therapie“ mit Ferseneinlage und „mechanische“ Therapie mit Bandagen, gefolgt von Orthesen. Primäre Zielgröße waren die Schmerzen (VASSchmerzskala); die anderen Erfolgskriterien waren subjektiv, komplex und nicht standardisiert. „Mechanisch“ behandelte Patienten erzielten hierbei eine deutlichere Besserung bezogen auf die VAS-Skala, doch in den anderen Zielgrößen konnte kein signifikanter Unterschied festgestellt werden (19). Pfeffer et al. randomisierten 216 Patienten in 15 Zentren. Der lokalen Dehnung (Kontrollgruppe) wurde eine Therapie mit individuell angefertigter Orthese in subtalarer Neutralstellung, Silikon-Fersenkissen, Gummi-Schuhabsatz oder Filzpolsterung gegenüber gestellt. Hauptkriterium war die subjektive „Besserung“. Zusätzlich wurde der Foot-Function Index (FFI) bestimmt. Die subjektive Verbesserung war am Besten in der Silikon-Ferseneinlagen-Gruppe. Der FFI jedoch war in allen Gruppen nicht signifikant unterschiedlich (20). In einer aktuellen Studie von Chia et al. wurde die Reduktion des Fußsohlendruckes im Einsatz bei verschiedenen orthopädischen 13.05.2016 12 Schuheinlagen bei Patienten mit einseitigem Fersenbeinsporn und Alter zwischen 20 und 65 Jahren untersucht. Hierbei zeigten neben einer allgemeinen Druckzunahme auch auf der gesunden Seite durch Kraftumverteilung nur die vorgefertigten Fußorthesen sowie maßgeschneiderte orthopädische Einlagen eine signifikante Reduktion und gleichmäßige Verteilung des Fußsohlendruckes, während Fersenpolster/-einlagen eher eine Zunahme des Druckes bewirkten (57). Turlik et al. randomisierten 60 Patienten zwischen Sport-Ferseneinlagen und funktionellen Fußorthesen. Andere Maßnahmen wie NSAID und Injektionen waren erlaubt; ein geringerer Verbrauch wurde als Erfolgskriterium gewertet. Die statistische Auswertung blieb unklar; die Zielgrößen waren ausschließlich subjektiver Natur. Die Orthesengruppe zeigte eine Reduktion des Morgenschmerzes, des Medikamentenverbrauchs und der subjektiven Symptome (21). Eine Übersicht über weitere Untersuchungen und eine Evaluierung der Wertigkeit der verschiedenen Studien im Sinne der EBM sind in einem Review der Cochrane Library erschienen (22). 3.8 Operative Therapie Bei Versagen der konservativen Therapie sind operative Maßnahmen möglich, wie z.B. in Form der plantaren Fasziotomie oder Exostosektomie des Sporns. In einer groß angelegten Studie wurden nur 3% von 870 Patienten operiert (23). Heider (24) berichtete, dass 26 von 28 operierten Füßen gute bis sehr gute Ergebnisse erzielten, vor allem eine frühe Belastbarkeit und Schmerzfreiheit. Andere nennen aber auch Komplikationen nach Fersenbeinsporn-Operation, vorwiegend Calcaneus-Frakturen nach Spornabtragung mit Faszieneinkerbung (25). In letzter Zeit wurden gute Resultate mit endoskopischem Release der Plantarfaszie erzielt (26, 58). Einige Autoren warnen aber auch vor den negativen biomechanischen Folgen des Release (27) und zeigen dafür auch Einzelfälle (28) auf. Neuere Techniken wie die von El Shazly et al. beschriebene, bei der das Release mit einer calcanearen Bohrung und der Entfernung des calcanearen Sporns kombiniert wurde, führten zu einer signifikanten Reduktion der VAS von 83% zu 7% und einer nicht näher spezifizierten Zufriedenheitsrate bei 22 behandelten Patienten von 85% ohne das Auftreten größerer Komplikationen (59). 13.05.2016 13 3.9 Strahlentherapie 3.9.1 Wirkungsweise und experimentelle Daten Die antiinflammatorische Wirkung der Radiotherapie ist seit langem beim schmerzhaften Fersenbeinsporn bekannt und durch umfangreiche klinische Studien belegt. Die eigentliche ultrastrukturelle Wirkung der Schmerzbestrahlung bei degenerativ-entzündlichen Skeletterkrankungen ist aber noch nicht in allen Details verstanden. Mehrere allgemeine Erklärungsmodelle werden diskutiert (29-32): Verbesserung der Gewebsperfusion durch Einfluss auf das Gefäßendothel (Perfusionstheorie) Zelldestruktion im entzündlichen Exsudat mit Freisetzung von Zytokinen und Enzymen (zellulär-fermentative Theorie) Beeinflussung des vegetativen Nervensystems (neuroregulatorische Theorie) Änderung des Gewebe-pH (elektro-chemische Theorie) (29-32). Klinische Untersuchungen von Lindner und Freislederer sprechen für die elektrochemische Theorie (30). 1933 konnte von Pannewitz im Tiermodell zeigen, dass die eingetretenen morphologischen Veränderungen unter Radiotherapie irreversibel sind (33). Tierexperimentelle Arbeiten an antigeninduzierter Arthritis bei Kaninchen wiesen nach 6 Gy antiinflammatorische Effekte auf (34). Untersuchungen von Hildebrandt et al. belegen, dass vor allem molekulare Mechanismen und Entzündungsmediatoren wichtig sind (35 - 37). So betont Hildebrandt (1998), dass es unter experimentellen Bedingungen in vitro zu einer Downregulation der iNOS in Makrophagen insbesondere bei Einzeldosen um 0.6 Gy kommt, während die weitere metabolische Aktivität und Proliferation der Makrophagen relativ unbeeinflusst bleibt (36). Bestärkt wird dieses durch in vitro-Untersuchungen von Hildebrandt et al. aus dem Jahre 2003 sowie Rödel et al. 2002 (60, 61), die beide davon sprechen, dass iNOSProtein-Expression und NO-Produktion reduziert werden, ohne dass ein nachweisbarer Effekt auf die iNOS-mRNA-Expression in vitro bestände. Letztere Untersuchung konnte außerdem feststellen, dass es in Makrophagen bereits bei Einzeldosen 0.3 - 0.5 Gy zu einem lokalen Maximum der Apoptoserate kommt sowie außerdem es auf Endothelzellen nicht nur zu einer reduzierten E-Selektin-Präsentation, sondern es in ihnen auch zu einer verstärkten Expression des antiinflammatorischen TGFß1 kommt (61). Ebenfalls unter in vitro-Bedingungen konnten Hildebrandt et al. (2002) zeigen, dass es zu einer Modulation der zytokinstimulierten E-Selektin-Präsentation derart 13.05.2016 14 kommt, – dass Leukozyten im besonderen Makrophagen – vermindert an Endothelzellen adherieren können. Dieser Effekt wurde insbesondere bei Einzeldosen zwischen 0.3 Gy und 0.6 Gy beobachtet und stärkt ebenfalls die Vermutung der antiinflammatorischen Wirkung in Niedrigdosisbereich (62). Entsprechende Effekte der TGFß1-Expressionsbeeinflussung durch Stimulation von NFkB beschreiben Roedel et al. 2002 und 2003 (63 - 65). Auch hier wird auf ein relatives Maximum dieses Effektes um 0.5 Gy Einzeldosen hingewiesen. Von Gaipl et al. (2009) wurde als weiterer Effekt der low-dose Strahlentherapie die Zunahme des aktivitätsinduzierten Zelltodes bei einem relativen Maximum bei 0.3 Gy Einzeldosis in polymorph-nukleären Zellen beschrieben (66). Weitere entzündungshemmende Effekte der niedrig dosierten Strahlentherapie sind Chemokinexpression nach und Rödel Adhäsion et von al. (2007) die Granulozyten verminderte an CCL-20- Endothelzellen bei Einzeldosen von 0.5 – 1 Gy (67) sowie nach Rödel et al. (2009) die erhöhte Aktivator Protein 1 (AP-1) DNA-Bindungsaktivität (68). Zusammenfassende aktuelle Übersichtsarbeiten, die genannte molekulare Effekte der niedrigdosierten Strahlentherapie in vitro nochmals zusammenfassen, sind die von Rödel et al. 2007, 2010 sowie 2012 (69 - 71). Letztere weist nochmals besonders auf die Induktion der Expression des X-linked Apoptoseinhibitors sowie von TGFß1, ebenso wie die reduzierte Expression von E- und L-Selektin sowie die gehemmte Expression von IL-1 und CCL20 durch Makrophagen und polymorph-nukleäre Zellen (71) mit einem Maximum bei Einzeldosen von 0.5 - 0.7 Gy hin. Eine weitere Übersichtsarbeit, in der nochmals auf die Wirkung der iNOS hingewiesen wird, weist zusätzlich auf parallel auftretende erhöhte Levels von Hemioxygenase 1 (HO-1) und Hitzeschockprotein 70 (HSP 70) hin (72). Auch hier wird betont, dass diese Effekte ein Maximum bei ca. 0.5 Gy Einzeldosis aufweisen. 3.9.2 Klinische Ergebnisse Die Bestrahlung sehen andere Fachgebiete oft nur als ultima ratio an, obwohl viele Studien die gute Wirksamkeit bei dieser und anderen degenerativ-entzündlichen Erkrankungen belegen (10, 29, 32, 38-45). Eine Besserung der Beschwerden kann bei 65–90% der bestrahlten Patienten erreicht werden (10, 29, 40, 41, 43). Unklar bleibt ein 13.05.2016 15 „Placeboeffekt“ (10). Goldie et al. führten bei 399 Patienten mit verschiedenen schmerzhaften Skeletterkrankungen (darunter allerdings nur 9 Fersenbeinsporne) eine Doppelblindstudie durch. Sie erzielten bei bestrahlten wie unbehandelten Patienten Ansprechraten von über 60%, was die Wirksamkeit der Schmerzbestrahlung in Frage stellte (46). Die Studie wies jedoch deutliche methodische Mängel auf. So fehlten klar definierte Endpunkte, außerdem erfolgte die Therapie im akuten Stadium ohne eine Spontanremission abzuwarten. Zahlreiche weitere retrospektive und z.T. prospektivrandomisierte Studien belegen jedoch die Effizienz der Schmerzbestrahlung bei chronischen Schmerzen und nach erfolgloser Vorbehandlung (5, 7). Seegenschmiedt et al. zeigten beispielsweise bei 141 Patienten (170 Fersen) mit refraktärem schmerzhaften Fersenbeinsporn in drei Therapiearmen eine komplette Schmerzfreiheit in 67 – 72%. Randomisiert wurde zwischen 1Gy / Fraktion bis 12 Gy Gesamtdosis (n = 72), 0,3 Gy / Fraktion bis 3 Gy (n = 50) und 0,5 Gy / Fraktion bis 5 Gy Gesamtdosis (n = 48). Die besten Ergebnisse wurden mit 5 Gy Gesamtdosis erzielt (p<0,05). Prognostisch günstig für eine komplette Schmerzfreiheit waren akuter Schmerz und kurze Schmerzdauer vor Therapiebeginn. Einziger prognostischer Faktor für insuffiziente Schmerzlinderung war die Gesamtdosis (5). Weitere Studien bestätigen die mit Orthovolt gewonnenen Erkenntnisse auch für die hochenergetische Photonenstrahlung. Schäfer et al. erreichten bei 18 Patienten eine langfristige Schmerzfreiheit bei 58% am Telecäsium- bzw. Telecobalttherapiegerät (10). Heyd et al. berichtete über 36 Fersenbeinsporne an 31 Patienten, die mit 6 MV Photonen mit 6 x 1Gy in 3 Wochen behandelt wurden. Zur Beurteilung wurde der Calcaneodynie-Score eingesetzt (4). Die Behandlung war in 69% der Fälle erfolgreich (7). Eine von Heyd et al. 2007 (47) publizierte prospektiv-randomisierte Studie verglich den Effekt einer Dosis von 3 Gy (Einzeldosis 2 x 0.5 Gy/Woche) mit dem einer Dosis von 6 Gy (Einzeldosis 2 x 1 Gy/Woche). Die Autoren fanden in beiden Armen eine sehr gute Schmerzlinderung, jedoch keine Dosisabhängigkeit des Effektes. Mücke et al. (48) haben ebenfalls über prognostische Faktoren bei der Strahlentherapie des Fersensporns berichtet. Es fand sich ein 8-Jahres-eventfreies Überleben von 60.9%. Signifikante unabhängige prognostische Faktoren waren ein Alter über 58 Jahre, die Anwendung von Megavolttechniken und die Zahl der applizierten Therapieserien. Insgesamt geben die neueren in vitro- (und zum Teil auch die ersten in vivo-) Untersuchungen Hinweise darauf, dass Einzeldosen zwischen 0.3 und 0.7 Gy zu 13.05.2016 16 deutlicheren anti-inflammatorischen Effekten im Gewebe führen als die höheren (um 1Gy), aber auch die niedrigeren Einzeldosen um 0.1 - 0.3 (61-67, 71, 72) hinsichtlich iNOS-Aktivität, TGFß1- und IL-6 Exkretion, E-Selektin-Expression, NFkB-DNA-Bindung, CCL20-Zytokin-Sekretion, Gefäßendothel-adherente polymorph-nukleäre Zellen. 3.9.3 Risiken und Nebenwirkungen der Radiotherapie Aus Angst vor Gonadenschädigung möglichen wird die lokalen Nebenwirkungen, strahlentherapeutische Tumorinduktion Behandlung Erkrankungen meist nur als letzte Lösung angewandt (6). und nichtmaligner Bei niedrig dosierter Bestrahlung, wie sie zur Behandlung des Fersensporns appliziert wird, konnten bisher jedoch keine Tumorinduktionen oder ernsthafte lokale Nebenwirkungen (40, 42, 50, 80, 81) beobachtet werden, lediglich Mücke et al. berichten von obligaten initialen Schmerzsteigerungen durch temporäre lokale Azidosen (48). Bei der verwendeten low dose Bestrahlung liegt die Gonadendosis im gleichen Bereich der Dosen röntgendiagnostischer Verfahren (32, 39, 49, 50). Hierbei berichten Fuchs et al. von Gonadendosen von 1 Promille der Oberflächendosis (51); Mantell et al beschreiben eine Gonadendosis von 2,25rad (73). Bei der strahlentherapeutischen Behandlung der Fußgelenksathritis fanden Schuhmann und Lademann eine Gonadendosis von 44mR (52). Sautter-Bihl fand Werte von 1,2-2,4 mSv als messbare Körper- und Gonadendosen (44). Das Risiko der low dose Bestrahlung wie sie in der Behandlung des Fersenbeinsporns verwendet wird, kann als extrem gering angesehen werden (73, 75). Es liegt nur eine mathematisch errechnete Tumorinduktion vor (76 - 78), welche klinisch bis dato nie beobachtet wurde. Eine neuere Studie von Surenkok et al. (74) ergibt hierbei ein rechnerisches Risiko sekundärer Malignome von 1.3%, wobei auch bei dieser Untersuchung klinisch kein einziger Fall beobachtet wurde (20 Patienten, 11,9 Jahre Nachbeobachtungszeit). 13.05.2016 17 3.9.4 Zusammenfassung Viele Studien belegen die Wirksamkeit der niedrig dosierten Strahlentherapie beim schmerzhaften Fersenbeinsporn (7, 48, 79, 80). In vielen Fällen kann eine deutliche Symptombesserung erzielt werden bis hin zur kompletten Schmerzfreiheit mit daraus folgender Verbesserung von Lebensqualität inklusive Mobilität. Langfristig treten keine lokalen Nebenwirkungen auf. Die Gonadenbelastung ist gering und stellt nur im jüngeren Lebensalter bis zu 40 Jahren eine Kontraindikation dar. Bisher gibt es keine Beobachtungen von Tumorinduktionen bei einer Strahlentherapie im Bereich der hier verwendeten niedrigen Dosierung. Somit kann die strahlentherapeutische Behandlung des Fersenbeinsporns als risikoarme und non-invasive Behandlung angesehen werden, welche für den Patienten eine geringe Belastung darstellt und zudem als eine kostengünstige Alternative zu den konventionellen Ansprechen Therapieverfahren der konventionellen angesehen werden Behandlungsmethoden, kann. kann Auch sie bei als nicht häufig verwendete letzte Option in vielen Fällen noch eine deutliche Verbesserung der Symptomatik erzielen. Jedoch kann ein Placeboeffekt als zusätzlicher Faktor der Symptomverbesserung nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Eine besonders günstige Prognose ergibt sich beim Vorliegen eines akuten Beschwerdebildes zu Therapiebeginn sowie einer kurzen Symptomdauer (5, 6). Da ein Großteil der durchgeführten in vitro Studien 5 x 1Gy/Einzeldosis gegen 5 x 0,5 Gy/Einzeldosis untersuchen (36, 61, 69) und damit die Gesamtdosis im Untersuchungsarm auf die Hälfte halbieren (47) steht eine klinische Untersuchung aus, die die molekularbiologisch beschriebenen Vorteile einer Einzeldosis von 0,5 Gy mit einer identischen Gesamtdosis im Untersuchungsarm wie im Kontrollarm kombiniert. 13.05.2016 18 4 Initiale Diagnostik 4.1 Obligate Maßnahmen Standardisierte Anamnese Standardisierte klinisch-orthopädische Untersuchung (Verifizierung der pathognomonischen Symptome) Laterale Röntgenaufnahme von Mittelfuß und Ferse mit Nachweis eines Fersenbeinsporns in regio Tuberculum mediale calcanei am dorsalen Ansatzpunkt der Plantaraponeurose ) (falls negativ, positive Szintigraphie oder andere positive Bildgebung) 4.2 Fakultative Maßnahmen Falls durch die o.g. diagnostischen Mittel keine eindeutige Diagnose gestellt werden kann bzw. gesonderte Fragestellungen vorliegen: Sonographie mit Darstellung einer inflammatorisch veränderten/vergrößerten Plantaraponeurose im Zeitraum des akuten Stadiums Szintigraphie bei unauffälliger Röntgendiagnostik oder zur Verlaufsbeurteilung MR-Tomographie zum Nachweis und/oder Verlauf von Plantarfasziitis oder sonstiger Symptome wie z.B. Knochenmarködemen 5 Randomisierung und Statistik Nach Aufnahme des Patienten in die Studie erfolgt die Randomisierung. Hierzu müssen die Einschlusskriterien erfüllt sein und die Einwilligungserklärung des Patienten vorliegen. Die Patienten werden zufällig mit gleicher Wahrscheinlichkeit einem der beiden Therapiearme (A oder B) zugeteilt. Die Randomisierung wird im Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Medizinische Informatik (IMBEI) durchgeführt. Hierzu wird der Randomisierungsbogen 13.05.2016 19 an das Institut gefaxt (Fax: 06841 1622062), dort baldmöglichst ausgefült und an den Studienleiter (Prof. Dr. med. Niewald) zurück gefaxt (Fax: 06841 1623721). Der behandelnde Arzt identifiziert den Patienten fortan mit Hilfe seiner Patientennummer. Dem Studienleiter sind lediglich die Initialen des Patienten und dessen Geburtsdatum zu übermitteln. Gemäß einer Vorstudie von Niewald et al. (82, 83) sind – um mit einer Power von 80% (β=20%) und einer Irrtumswahrscheinlichkeit von 5% (α=0,05) – einen Unterschied von 15% in VAS und Calcaneodynie-Score zu detektieren, 120 Patienten über einen Nachbeobachtungszeitraum von 48 Wochen pro Therapiearm in die Studie einzuschließen (inklusive einer zu erwartenden drop out-Rate von 10% der Patienten pro Therapiearm) (PD Dr. med. S.Gräber, IMBEI). Die Auswertung erfolgt mit einem kommerziellen medizinischen Datenbank- und Statistikprogramms (MEDLOG, Fa. Parox, Münster), nachdem alle Patienten über einen Zeitraum von 48 Wochen beobachtet wurden. Erhoben werden u.a.: Als primäre Endpunkte: SF-12 Gesamtscore Calcaneodynie-Gesamtscore VAS-Selbsteinschätzung Als sekundäre Endpunkte: SF-12 Einzelscores Calcaneodynie-Einzelscores Krankheitsfreies Intervall Nach Abschluss der Auswertung werden die Daten Herrn PD Dr. Gräber zur statistischen Überprüfung vorgelegt. 13.05.2016 20 6 Nach Behandlungsschema Erhebung orthopädischer von Anamnese Untersuchung, und Anamnesedauer, Sicherung der Diagnose eingehender mittels klinisch- Bildgebung, Überprüfung von Ein- und Ausschlusskriterien, Erhebung der Ausgangsdaten (FersenScore, SF-12, VAS), Einwilligung des Patienten, Aufnahme in die Studie und Randomisierung beginnt die Therapie gemäß den Studienarmen. Die Therapie beginnt mit der Strahlentherapie: in Arm A (Standarddosis) 6 x 1,0 Gy über einen Zeitraum von 3 Wochen bei 2 Behandlungsterminen pro Woche (appliziert Montags/Donnerstags oder Dienstags/Freitags); in Arm B 12 x 0,5 Gy über einen Zeitraum von 4 Wochen bei 3 Behandlungsterminen pro Woche (appliziert Montags/Mittwochs/Freitags). Nach 6 und 12 Wochen erfolgt eine Nachkontrolle mit Erfassung von Einzelvariablen des Calcaneodynie-Scores (modifizierter Rowe-Score), des SF-12-Fragebogens sowie der VAS. Bei Ansprechen der Strahlentherapie wird der Patient weiterhin alle 6 Wochen bis zu 48 Wochen nach Strahlentherapie einer Nachsorgeuntersuchung gemäß dem o.g. Schema unterzogen. Bei Unwirksamkeit der Therapie oder Verschlechterung der Symptomatik wird dem Patienten eine Zweitbestrahlung mit einer Gesamtdosis von 6 Gy in der Fraktionierung des Standardarmes (6 x 1.0 Gy, zweimal pro Woche) angeboten. Der Patient scheidet zu diesem Zeitpunkt aus dem randomisierten Teil der Studie aus. Dennoch nimmt er bis zum Studienende unverändert alle 6 Wochen an der Nachsorgeuntersuchung teil und wird über den Gesamtzeitraum von 48 Wochen weiter beobachtet. Nachdem alle 240 (120 Patienten je Arm) Patienten über max. 48 Wochen nachbeobachtet wurden, ist die Studie abgeschlossen. Zu diesem Zeitpunkt erfolgt die Endauswertung. Eine Zwischenauswertung erfolgt jeweils nach 120 und 180 Patienten. 13.05.2016 21 Abb. 1: Behandlungsablauf in den Therapiearmen A und B. Therapieschema Zweiarmige, randomisierte Studie: Applizierung der Standard-Gesamtdosis von 6 Gy mit Fraktionsdosen von 1,0 Gy versus Fraktionsdosen von 0,5 Gy Arm A (n = 120) Arm B (n = 120) Zeitpunkt 0: Eingangsuntersuchung mit Bögen PE, IN,RA,PD,SF12 (Eigen- und Fremdbeurteilung) 6x 1,0 Gy (2x pro Woche à Gesamtdauer 3 Wochen) 12x 0,5 Gy (3x pro Woche à Gesamtdauer 4 Wochen) 1. Nachkontrolle (U1): 6 Wochen Patientenbefragung, Untersuchung (CS,SF-12(2x), VAS,NW) 1. Nachkontrolle (U1): 6 Wochen Patientenbefragung, Untersuchung (CS,SF-12(2x), VAS,NW) 2. Nachkontrolle (U2): 12 Wochen Patientenbefragung, Untersuchung (CS,SF-12(2x), VAS,NW) 2. Nachkontrolle (U2): 12 Wochen Patientenbefragung, Untersuchung (CS,SF-12(2x), VAS,NW) 3. Nachkontrolle (U3): 18 Wochen Patientenbefragung (SF-12, VAS) 3. Nachkontrolle (U3): 18 Wochen Patientenbefragung (SF-12, VAS) 4. Nachkontrolle (U4): 24 Wochen Patientenbefragung, Untersuchung (CS,SF-12(2x), VAS,NW) 4. Nachkontrolle (U4): 24 Wochen Patientenbefragung, Untersuchung (CS,SF-12(2x), VAS,NW) 5. Nachkontrolle (U5): 30 Wochen Patientenbefragung (SF-12), VAS) 5. Nachkontrolle (U5): 30 Wochen Patientenbefragung (SF-12), VAS) 6. Optional: Nachkontrolle (U6): 36 Wochen Patientenbefragung, Untersuchung (CS,SF-12(2x), VAS,NW) 6. Optional: Nachkontrolle (U6): 36 Wochen Patientenbefragung, Untersuchung (CS,SF-12(2x), VAS,NW) 7. Nachkontrolle (U7): 42 Wochen Patientenbefragung (SF-12), VAS) 7. Nachkontrolle (U7): 42 Wochen Patientenbefragung (SF-12), VAS) 8. Nachkontrolle (U8): 48 Wochen Patientenbefragung, Untersuchung (CS,SF-12(2x), VAS,NW) 8. Nachkontrolle (U8): 48 Wochen Patientenbefragung, Untersuchung (CS,SF-12(2x), VAS,NW) Studienabschluss Salvage-Therapie: Bei nicht Ansprechen der Therapie oder einer Symptomverschlechterung nach temporärem Erfolg zum Zeitpunkt einer Nachkontrolle, welche nach U3 stattfindet, dem Patienten als Option anzubieten. Der Patient wird zu diesem Zeitpunkt aus der Studie genommen. Weitere Beobachtung bis zum Studienende. 13.05.2016 22 7. Radiotherapie Die Strahlentherapie wird individuell angepasst durchgeführt. Sie kann mit Röntgenstrahlung eines Orthovoltgerätes unter Tiefentherapiebedingungen (200 / 250 kV), mit Gammastrahlung eines Telekobaltgerätes oder mit hochenergetischen Photonen eines Linearbeschleunigers (bis max. 6 MV ohne Bolus, 10MV mit 1cm Bolus) durchgeführt werden. Als Bestrahlungstechnik können ein plantares Stehfeld mit Bolusmaterial um die Ferse gelegt („Essener Technik“ - bei Orthovolttherapie) oder seitliche Gegenfelder (z.B. Telekobalt, Linearbeschleuniger) zum Einsatz kommen. Die Dosisberechnung erfolgt durch individuelle Berechnung oder anhand der abteilungsintern vorliegenden, dosimetrisch bestimmten Tiefendosiskurven/-tabellen der vorhandenen Therapiegeräte. Bei Einsatz eines plantaren Stehfeldes sollte die Dosisspezifikation bei Orthovoltgeräten auf einen Referenzpunkt z.B. in 5 mm Tiefe, normiert werden. Bei Gegenfeldtechniken mit einem Telekobaltgerät oder Linearbeschleuniger sollte die Dosisspezifikation nach ICRU erfolgen, d.h. bei isozentrischen Feldern auf das Isozentrum in Calcaneusmitte, bei Fokus-Haut-Technik auch auf die Mitte des Calcaneus. Die Bestrahlungsfelder sollten den Calcaneus sowie die Plantaraponeurose einschließlich des Schmerzpunktes mit ausreichendem Sicherheitssaum von ca. 2 cm umfassen. Die Bestrahlungsfelder müssen so eingerichtet werden, dass die Gonaden des Patienten außerhalb der Einstrahlrichtung des Nutzstrahlenbündels liegen. 8. Untersuchungen während und nach der Therapie Nach initialer Untersuchung (U1) folgt zunächst eine weitere Untersuchung nach 6 Wochen (U2). Danach folgen alle 12 Wochen Kontrolluntersuchungen, welche über den Gesamtzeitraum von 48 Wochen stattfinden. Hierbei werden die Einzelvariablen der verwendeten Scores (CS, SF-12(2x), VAS und NW) ermittelt. 13.05.2016 23 Zwischen diesen Zeitintervallen werden den Patienten zusätzlich ein SF-12 mit VAS Fragebogen zugesandt. Dies ermöglicht die subjektive Evaluierung des Gesamtbefindens und der momentanen Lebensqualität der teilnehmenden Patienten. Relevante Patientendaten werden bereits zum Beginn der Studie auf dem PD-Bogen ermittelt. Zudem werden jeweils zum Ende der RT-Serien die relevanten Therapievariablen einschließlich Akuttoxizität der RT mit Hilfe des standardisierten RTBogens dokumentiert. Die verwendeten Dokumentationsbögen befinden sich im Anhang. 9. Dokumentation Die Daten werden schriftlich auf den dafür vorgesehenen Dokumentationsbögen notiert. Folgendes Schema erklärt wann welches Dokument auszufüllen ist. Vor Therapiebeginn Auszufüllende Dokumentationsbögen Patientenaufklärung und –einwilligung PA, PE Patientendaten, Randomisierung PD, IN, RA 2 x SF-12 SF-12 (Eigen- und Fremdbeurteilung) 1 x VAS VAS (durch Patient selbst) 1 x Calcaneodynie-Score CS Nach Einsenden dieser Informationen an die Studienzentrale erfolgt die Randomisierung Alle 6 Wochen 1 x SF-12 SF-12 (durch Patient selbst) 1 x VAS VAS (durch Patient selbst) Alle 12 Wochen bis 48 Wochen 2 x SF-12 SF-12 (Eigen- und Fremdbeurteilung) 1 x VAS VAS (durch Patient selbst) 1 x Calcaneodynie-Score, Nebenwirkungen CS, NW jeweils Ende Strahlentherapieserie 1 x Radiotherapie 13.05.2016 RT 24 2 x SF12 SF12 (Eigen- und Fremdbeurteilung) 1 x VAS VAS (durch Patient selbst) 1 x Calcaneodynie-Score CS 10. Qualitätssicherung Die Qualitätssicherung im Rahmen dieser Studie erfolgt primär durch die persönliche Hilfestellung der Patienten beim Ausfüllen der Bögen durch einen der Doktoranden, um Missinterpretationen und unsorgfältiges Ausfüllen zu vermeiden. Des Weiteren werden die Daten bei der Eingabe in die zentrale Datenbank nochmals auf ihre Plausibilität überprüft (in doppelter Form durch beide beteiligten Doktoranden). 13.05.2016 25 PA Etikett Strahlentherapie beim schmerzhaften Fersenbeinsporn: Patientenaufklärung Patientenaufklärung Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient! Die bei Ihnen durchgeführte klinische Untersuchung zeigt, dass Sie an einem schmerzhaften plantaren „Fersenbeinsporn“ leiden. Wie Sie vielleicht wissen, kann diese Erkrankung starke Schmerzen und vielfältige Einschränkungen im Beruf und Alltag verursachen. Oft werden mehrer Behandlungsverfahren wie z.B. orthopädische Schuheinlagen, örtliche Cortisoneinspritzungen oder antientzündliche Medikamenten eingesetzt, die in den meisten Fällen zur Besserung führen. Nicht selten können diese Beschwerden hierdurch nur unzureichend gelindert werden. In Deutschland und Europa gibt es eine langjährige Erfahrung mit der Bestrahlung von gutartigen, meist entzündlichen Erkrankungen des Skelettsystems. Bei vielen dieser Erkrankungen hat sich die Strahlentherapie seit Jahrzehnten als sicher und wirksam bewährt. Selbst wenn der genaue Wirkungsmechanismus noch nicht abschließend geklärt ist, weiß man um die schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirkung der Strahlentherapie bei dieser Erkrankung. Die Behandlung wird mit hochenergetischen Röntgenstrahlen durchgeführt, wobei eine sehr viel geringere Strahlendosis als bei Tumorerkrankungen benötigt wird. Von der Behandlung werden Sie kaum etwas merken, da der Ablauf ähnlich ist wie bei einer normalen Röntgenuntersuchung. Jede Therapiesitzung dauert pro Tag nur wenige Minuten und kann ambulant durchgeführt werden. Sinn dieser Untersuchung Obwohl die Strahlentherapie des schmerzhaften Fersenbeinsporns seit Jahrzehnten eine bewährte Therapie mit Besserungsraten von etwa 70% darstellt, bestehen weitere Fragen. Zum Beispiel ist unklar, ob die zur Therapie bisher verwendeten Bestrahlungsdosen abgesenkt werden können, ohne dadurch die Erfolgsrate von ca. 70 % zu verschlechtern. Zusätzlich wird im Rahmen dieser Studie der Frage 26 nachgegangen, in wie weit Patienten, die nach einer Strahlentherapie keine Besserung der Beschwerden hatten, von einer 2. Bestrahlungsserie profitieren können. Die bislang gemachten empirischen Erfahrungen, aber auch neueste Forschungsergebnisse stimmen uns zuversichtlich, dass sowohl eine Absenkung der Gesamtstrahlendosis, als auch die Durchführung einer 2. Bestrahlungsserie bei Patienten, die keine Beschwerdelinderung nach einer Strahlentherapie hatten, sinnvoll und zum Nutzen aller Patienten sind. Wir möchten Sie daher bitten, die folgende Behandlungsstrategie zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse mitzutragen. Dieses setzt allerdings Ihre aktive Mitarbeit voraus. Studienablauf Im Rahmen dieser Untersuchung sollen zwei verschiedene Therapieschemata miteinander verglichen werden, um herauszufinden, welches davon das wirksamere ist. Dazu liegen den Ärzten und Wissenschaftlern bisher keine ausreichenden Erkenntnisse vor. Deshalb umfasst die Untersuchung eine sogenannte „Randomisierung“, d.h. eine zufällige Zuteilung zu einem der beiden Therapieverfahren. Die zufällige Zuteilung soll sicherstellen, dass keine subjektiven Faktoren das Untersuchungsergebnis beeinflussen. Wenn Sie der Behandlung in diesem Therapieprotokoll zustimmen, willigen Sie gleichzeitig auch in diese zufällige Zuteilung ein. Je nachdem, welcher Behandlungsgruppe Sie zugeteilt werden, erhalten Sie entweder A) eine zweimal wöchentliche Strahlenbehandlung über 3 Wochen mit einer bisher als Standard angesehener Dosis, B) eine dreimal wöchentliche Strahlenbehandlung über 4 Wochen mit einer niedrigeren Bestrahlungsdosis. Wir werden Sie regelmäßig, d.h. alle 6 bis 12 Wochen, nach Ihrem Befinden befragen und Ihnen mehrere Fragebögen zum Ausfüllen mit nach Hause geben. Sie haben den Sinn, genau und vergleichbar zu dokumentieren, ob und wie deutlich eine Beschwerdebesserung eingetreten ist. Zusätzlich werden Sie alle 3 Monate einen Termin zu einer Nachuntersuchung erhalten. Sollte zu diesen Terminen noch keine oder nur eine unzureichende Besserung eingetreten sein, würden Sie von uns erneut 27 eine Behandlung z.B. in Form einer 2. Bestrahlungsserie erhalten. Bei deutlicher Beschwerdebesserung gilt die Behandlung als abgeschlossen und Sie erhalten keine weitere Strahlenbehandlung. Der Gesamtzeitraum, den wir für die Durchführung des Behandlungsstrategie einschließlich der dazugehörigen Nachuntersuchungen zur ausreichenden Bewertung der Behandlungsergebnisse veranschlagen, beträgt ca. 1 Jahr (48 Wochen). Nebenwirkungen der Strahlentherapie Bei der niedrigen Strahlendosis sind akute Nebenwirkungen nicht zu erwarten, allenfalls kann eine leichte Hautrötung und -trockenheit im bestrahlten Bereich auftreten. Dauerhafte Strahlenfolgen sind bei der eingesetzten Dosis extrem selten. Gelegentlich ist unter der Therapie eine Schmerzverstärkung zu beobachten, die gewöhnlich vorübergehend ist und eher auf eine gute Wirksamkeit der Strahlentherapie hinweist. Wie bei jedem Einsatz von Röntgenstrahlen besteht ein sehr geringes, theoretisches Risiko von ca. 0.1% (1:1000) für die Entstehung von bösartigen Tumorerkrankung im bestrahlten Gebiet nach 20 – 30 Jahren. Entsprechende Fälle wurden bei den bislang eingesetzten, sehr niedrigen Bestrahlungsdosen allerdings noch nie beobachtet oder berichtet. Eine Schädigung der Gonaden (Eierstöcke, Hoden) ist durch die Bestrahlung nicht zu erwarten. Die ankommende Streustrahlung liegt in der Größenordnung einer gewöhnlichen Röntgenuntersuchung. Schwangere dürfen an dieser Studie auf keinen Fall teilnehmen. Sollten Zweifel über eine Schwangerschaft bestehen, wird Ihr verantwortlicher Arzt einen Schwangerschaftstest im Urin oder im Blut veranlassen. Wenn sie diese Patientenaufklärung in Ruhe gelesen haben und nach einem Aufklärungsgespräch mit der behandelnden Ärztin / dem behandelnden Arzt Ihre noch vorhandenen Fragen geklärt haben und mit dem Eintritt in die Studie einverstanden 28 sind, bestätigen Sie dies bitte durch Ihre Unterschrift. Ihr Einverständnis beinhaltet auch Ihre Zustimmung zur aktiven Mitarbeit im Rahmen der Kontrolluntersuchungen sowie zur Weitergabe Ihrer Daten an ein zentrales Studienbüro für die nachfolgende (anonymisierte) wissenschaftlichen Auswertung. Die erhobenen personenbezogenen Daten werden entsprechend allem Bestimmungen des Datenschutzes behandelt. Sie können das Einverständnis zur Behandlung in diesem Behandlungsprotokoll jederzeit nach eigenem Gutdünken und ohne Angabe von Gründen widerrufen. In diesem Fall werden Sie natürlich die nach den bisherigen medizinischen Erkenntnissen für Ihren Fall beste Behandlung erhalten, d.h. eine der medizinisch etablierten Standardbehandlungen. Vertraulichkeit der Daten Die im Rahmen dieser Studie erhobenen Daten werden in anonymisierter Form, also ohne Namensnennung, gesammelt und ausgewertet. Ihr Name und Ihre über diese Studie hinausgehenden medizinischen Daten sind nur Ihrem behandelnden Arzt bekannt und werden nicht an die Studienleitung weitergegeben. Die Bestimmungen der Ärztlichen Schweigepflicht und des Datenschutzes sind gewährleistet. Wir weisen jedoch darauf hin, dass zu Kontrollzwecken den Überwachungsbehörden bzw. speziell autorisierten Personen eine Einsichtnahme in Ihre Krankenakte gestattet wird. Mit Ihrem Einverständnis zur Teilnahme an dieser Studie stimmen Sie auch dieser Offenlegung zu. Wir versichern Ihnen jedoch, dass Ihre personenbezogenen Daten absolut vertraulich behandelt werden und nicht an die Öffentlichkeit gelangen. 29 PE Strahlentherapie beim schmerzhaften Fersenbeinsporn: Etikett Patienteneinverständnis Patienteneinverständniserklärung: Name, Vorname: Geb.: Aufklärender Arzt / Ärztin: Hiermit erkläre ich mich mit der Teilnahme an der vorliegenden Studie zur Behandlung des schmerzhaften Fersenbeinsporns einverstanden. Mit meiner Unterschrift bestätige ich, dass ich die Aufklärungsinformation verstanden habe und dass alle mir noch entstandenen Fragen zu diesem Thema ausreichend beantwortet wurden. An dieser Untersuchung nehme ich freiwillig teil. Eine einmal gemachte Zusage kann ich jederzeit, auch ohne Angabe von Gründen widerrufen, ohne dadurch irgendeinen Nachteil befürchten zu müssen Ort, Datum: ____________________________________________________________________ ________________________________ Unterschrift der Patientin/des Patienten: ________________________________ Unterschrift der Ärztin / des Arztes: 30 Strahlentherapie beim schmerzhaften Fersenbeinsporn: IN Einschluss-/Ausschusskriterien Folgende Ein- und Ausschlußkriterien sind erfüllt: Teilnehmende Klinik: ID-Nr. des Patienten: / (wird von der Studienleitung ausgefüllt) Initialen des Patienten: Geb.Datum: . .19 Einschluss: Ja Nein [ ] [ ] Plantarer Fersenbeinsporn [ ] [ ] Radiologischer Nachweis des Spornes [ ] [ ] Klinischer Nachweis einer Druckdolenz loco typico am Tuber calcanei [ ] [ ] Funktioneller Defizite, z.B. Einschränkung der schmerzfreien Gehstrecke [ ] [ ] Ausreichender Allgemeinzustand, d.h. Karnofsky-Index > 70 [ ] [ ] Alter > 40 Jahre [ ] [ ] Vorliegen der schriftlichen Patienteneinwilligung zur Studienteilnahme medial Ausschluss: Ja Nein [ ] [ ] Vorbestrahlung im Fußbereich [ ] [ ] Vorangegangene Verletzungen im Fußbereich, wie z.B. Frakturen [ ] [ ] Zusätzlich bestehende rheumatische Erkrankung [ ] [ ] Periphere arterielle Verschlusskrankheit [ ] [ ] Manifestes Lymphödem am betroffenen Bein [ ] [ ] Schwangerschaft, Stillzeit [ ] [ ] Schwere psychische Erkrankung [ ] [ ] Gesetzliche Betreuung in Gesundheitsangelegenheiten 31 RA Strahlentherapie beim schmerzhaften Fersenbeinsporn: Randomisierungsbogen Teilnehmende Klinik: ID-Nr. des Patienten: / (wird von der Studienleitung ausgefüllt) Initialen des Patienten: Geb.Datum: . .19 Von der Studienleitung auszufüllen Randomisierung Arm A Arm B Dosierung: Dosierung: 6x 1,0 Gy HD 12x 0,5 Gy HD (2x pro Woche) (3x pro Woche) Bitte das Formblatt zusammen mit den Bögen IN,PD,CS,VAS,SF12 ausgefüllt zur Randomisierung an die Studienleitung faxen: Prof. Dr. med. Marcus Niewald Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Str. 1 66421 Homburg Saar Tel.: 06841 1624673/1624899 Fax: 06841 1623721 E-mail: [email protected] 32 RT t Strahlentherapie beim schmerzhaften Fersenbeinsporn: Therapiedokumentation Teilnehmende Klinik: ID-Nr. des Patienten: / (wird von der Studienleitung ausgefüllt) Initialen des Patienten: Geb.Datum: . .19 Angaben zur Strahlentherapie: Beginn der Strahlentherapie: Datum: . . Ende der Strahlentherapie: Datum: . . (1) Zielvolumen: [ ] gesamtes Fersenbein [ ] gesamter Hinterfuß (großzügig) (2) Feldanordnung: [ ] seitlich opponierende Gegenfelder [ ] plantares Stehfeld Bitte Markierung des Schmerzpunktes (Punctum maximum) und Skizze der Feldanordnung 33 Teilnehmende Klinik: ID-Nr. des Patienten: / (wird von der Studienleitung ausgefüllt) Initialen des Patienten: (3) Planung: Geb.Datum: . .19 [ ] konventionelle Simulatorplanung [ ] klinische Einstellung am Bestrahlungsgerät (4) Dosierung: Gesamtdosis : _______Gy Einzeldosis : _______Gy Fraktionierung : [ ] 3 x / Woche Dosierungstiefe : Dosisspezifikation : (5) Bestrahlungsgerät: ________cm __________ [ ] Orthovolt : ___________(kV) [ ] TeleKobalt [ ] Linac : ______________(MV) [ ] 2 x / Woche 34 PD – Ersterhebungsbogen Fersenschmerzen ( Calcaneodynie ) Teilnehmende Klinik: ID-Nr. des Patienten: Initialen des Patienten: Geb.Datum: Plantarer Fersensporn / . .19 Dorsaler Fersensporn Achillodynie Schmerzen: Seit wann? Datum: ____/____ Seit _______ Monaten nur rechts nur links re > li re < li rechts = links - Richtung keine Richtung in die Fußsohle und in den Vorfuß - Beginn Beginn schleichend - Zeit / Art im Anlaufen dauernd tagsüber Grad: ............... in die Wade beides Unterschenkel Beginn plötzlich .............. in Ruhe .............. - Auslösung ohne Belastung beim Stehen beim Gehen Grad: ............... .............. .............. nicht erklärbar nachts .............. beim Springen .............. - Zusätzliche Beschwerden: ............................................................................................ Auswirkungen auf Beruf / Freizeit nur Beruf nur Freizeit beides Ausgeübter Beruf : ....................................................................................... arbeitsfähig keine Arbeitsfähigkeit kein Beruf vor Therapie Ausgeübter Sport : ....................................................................................... Sport uneingeschränkt eingeschränkt Vorbehandlung (Zutreffende Felder bitte ankreuzen !) Physikalische Maßnahmen Kälte / Wärme Anwendungen Ultraschall /Stoßwellen Mikrowelle / Reizstrom Medikamentöse Maßnahmen Orale M.: Spritzen : Funktionstest Zehenstand ( = möglich ) Zehengang nicht mehr möglich von ...... / ...... bis ...... / ...... Orthopädische Maßnahmen Äußere Stabilisierungshilfen Locheinlage / Fersenkissen Sonstige Polsterkissen Operativ-Chirurgische Therapie Welche: Fersenstand Fersengang 35 CS – Calcaneodynie - Score Teilnehmende Klinik: ID-Nr. des Patienten: Initialen des Patienten: Geb.Datum: . / .19 anwendbar auf die Krankheitsbilder: Plantarer Fersensporn / Achillodynie Zeitpunkt: vor RT ; Einzelkriterien 1. Schmerzen während RT ; Wochen / Monate / Jahre nach RT Ausmaß der Veränderung B = N = (gesamt: 30%) D = R = S = pro Einzelkriterium: keine Punkte Belastungsschmerzen Nachtschmerzen Dauerschmerzen (tagsüber) Ruheschmerzen (nach Belastung) Steifigkeit (am Morgen) / Anlaufschmerzen = 6; leichte = 4; mittlere = 2; schwere = 0 Punkte 6/4/2/0 6/4/2/0 6/4/2/0 6/4/2/0 6/4/2/0 2. Benutzung von Hilfsmitteln (gesamt: 15%) Keine Hilfsmittel Orthopädischer Schuh, Einlagesohlen, Knöchelpolster Einen Stock oder Gehhilfe Zwei Stöcke oder Gehhilfe 15 10 5 0 3. Einschränkung im Beruf (gesamt: 20%) Keine Einschränkung, maximale berufliche Belastbarkeit Leichte Einschränkung, normale berufliche Belastbarkeit Mäßige Einschränkung, eingeschränkte Berufstätigkeit Schwere Einschränkung, keine Berufstätigkeit möglich 20 10 5 0 4. Einschränkung im Alltag / Sport (gesamt: 15%) Keine Einschränkung von Alltag und / oder Sport Leichte Einschränkung im Alltag, reduzierte Belastbarkeit im Sport Mäßige Einschränkung im Alltag, keine sportliche Aktivität möglich Völlige Einschränkung im Alltag und beim Sport 15 10 5 0 5. Gangbild (gesamt: 20%) Kein Hinken, normales Gehen ohne Einschränkung Geringe Störung des Gangbildes, Schmerzen / Hinken nach mehr als 1 km Gehstrecke Deutliche Störung des Gangbildes, Schmerzen / Hinken nach weniger als 1 km Gehstrecke Schwere Störung des Gangbildes, normales Gehen nicht mehr möglich 20 10 5 0 Summenscore Summe der Einzelscores 1 + 2 + 3 + 4 + 5 modifiziert nach Heyd et al.: Radiology (2001) und Seegenschmiedt et al.: Radiology (1996) 36 VAS – Subjektive Einschätzung des Gesamtbefindens durch den Patienten ( X ) Teilnehmende Klinik: ID-Nr. des Patienten: Initialen des Patienten: Geb.Datum: Zeitpunkt: vor RT ; während RT ; . / .19 Wochen / Monate / Jahre nach RT [---------i---------i---------i---------i---------I---------i---------i---------i---------i---------] 37 NW t Strahlentherapie beim schmerzhaften Fersenbeinsporn: Nebenwirkungsdokumentation Teilnehmende Klinik: ID-Nr. des Patienten: Initialen des Patienten: Geb.Datum: . / .19 Akute Nebenwirkungen während und bis 90 Tage nach Strahlentherapie: [ ] keine [ ] vorübergehende Schmerzverstärkung [ ] andere, bitte spezifizieren: Datum: ________/________/___________ Zusammenhang mit der Strahlentherapie: [ ] sicher nicht [ ] möglich [ ] wahrscheinlich [ ] sicher Chronische Nebenwirkungen, mehr als 90 Tage nach Strahlentherapie: [ ] keine [ ] vorübergehende Schmerzverstärkung [ ] andere, bitte spezifizieren: Datum: ________/________/___________ Zusammenhang mit der Strahlentherapie: 38 [ ] sicher nicht AB [ ] möglich [ ] wahrscheinlich [ ] sicher Etikett Strahlentherapie beim schmerzhaften Fersenbeinsporn: Abschlussbogen Teilnehmende Klinik: ID-Nr. des Patienten: Initialen des Patienten: Geb.Datum: . / .19 Regulärer Abschluss der Studie: [ ] ja, Datum: ________/________/___________ [ ] nein, Grund: Alle Dokumentationsbögen zur Studienleitung geschickt: [ ] ja [ ] nein 39 Teilnehmende Klinik: ID-Nr. des Patienten: Initialen des Patienten: Geb.Datum: . / .19 Fragebogen zum Allgemeinen Gesundheitszustand SF-12 Selbstbeurteilungsbogen: Zeitpunkt: Woche 1. Wie würden Sie Ihren Gesundheitszustand im allgemeinen beschreiben ? Ausgezeichnet Sehr gut Gut 1 2 3 Weniger Schlecht gut 4 5 Im folgenden sind einige Tätigkeiten beschrieben, die der Patient / die Patientin evtl an einem normalen Tag ausüben. Sind Sie durch Ihren derzeitigen Gesundheitszustand bei diesen Tätigkeiten eingeschränkt ? Wenn ja, wie stark ? Stark eingeschränkt Etwas eingeschränkt Nein, gar nicht eingeschränkt 2. mittelschwere Tätigkeiten, z.B. einen Tisch verschieben, Staub saugen, kegeln, Golf spielen 1 2 3 3. mehrere Treppenabsätze steigen 1 2 3 Ja Nein 4. Ich habe weniger geschafft als ich wollte 1 2 5. Ich konnte nur bestimmte Dinge tun 1 2 Ja Nein 6. Ich habe weniger geschafft als ich wollte 1 2 7. Ich konnte nicht so sorgfältig wie üblich arbeiten 1 2 Hatten Sie in den vergangenen 4 Wochen aufgrund ihrer körperlichen Gesundheit irgendwelche Schwierigkeiten bei der Arbeit oder anderen alltäglichen Tätigkeiten im Beruf oder zu Hause ? Hatten Sie in den vergangenen 4 Wochen aufgrund seelischer Probleme irgendwelche Schwierigkeiten bei der Arbeit oder anderen alltäglichen Tätigkeiten im Beruf oder zu Hause, z.B. weil Sie sich niedergeschlagen oder ängstlich fühlen ? Gar nicht Ein bisschen Mäßig Ziemlich Sehr 1 2 3 4 5 Immer Meistens Ziemlich oft Manchmal Selten Nie 9. ... ruhig und gelassen ? 1 2 3 4 5 6 10. ... voller Energie ? 1 2 3 4 5 6 11. ... entmutig und traurig ? 1 2 3 4 5 6 Immer Meistens Manchmal Selten Nie 1 2 3 4 5 8. Inwieweit haben die Schmerzen Sie in den vergangenen 4 Wochen bei der Ausübung Ihrer Alltagstätigkeiten zu Hause und im Beruf behindert ? In diesen Fragen geht es darum, wie Sie sich fühlen und wie es Ihnen in den vergangenen 4 Wochen gegangen ist. (Bitte kreuzen Sie in jeder Zeile dieZahl an, die Ihrem Befinden am ehesten entspricht). Wie oft waren Sie in den vergangenen 4 Wochen 12. Wie häufig haben Ihre körperliche Gesundheit oder seelischen Probleme in den vergangenen 4 Wochen Ihre Kontakte zu anderen Menschen (Besuche bei Freunden, Verwandten usw.) beeinträchtigt ? Summenscore des SF-12 & Kirchberger, 1998 Fragebogen modifiziert nach Bullinger 40 Teilnehmende Klinik: ID-Nr. des Patienten: Initialen des Patienten: Geb.Datum: . / .19 Fragebogen zum Allgemeinen Gesundheitszustand SF-12 Fremdbeurteilungsbogen Zeitpunkt: Woche 1. Wie würden Sie den Gesundheitszustand des Patienten / der Patientin im allgemeinen beschreiben ? Ausgezeichnet Sehr gut Gut 1 2 3 W Weniger Schlecht gut 4 5 Im folgenden sind einige Tätigkeiten beschrieben, die der Patient / die Patientin vielleicht an einem normalen Tag ausüben. Ist der Patient / die Patientin durch Ihren derzeitigen Gesundheitszustand bei diesen Tätigkeiten eingeschränkt ? Wenn ja, wie stark ? ... stark eingeschränkt ... etwas eingeschränkt Nein, gar nicht eingeschränkt 2. mittelschwere Tätigkeiten, z.B. einen Tisch verschieben, Staubsaugen, kegeln, Golf spielen 1 2 3 3. mehrere Treppenabsätze steigen 1 2 3 Ja Nein 4. Er/sie hat weniger geschafft als er/sie wollte 1 2 5. Er/sie konnte nur bestimmte Dinge tun 1 2 Ja Nein 6. Er/sie hat weniger geschafft als er/sie wollte 1 2 7. Er/sie konnte nicht so sorgfältig wie üblich arbeiten 1 2 Hatte der Patient / die Patientin in den vergangenen 4 Wochen aufgrund seiner / ihrer körperlichen Gesundheit irgendwelche Schwierigkeiten bei der Arbeit oder anderen alltäglichen Tätigkeiten im Beruf oder zu Hause ? Hatte Patient / die Patientin in den vergangenen 4 Wochen aufgrund seiner / ihrer seelischen Probleme irgendwelche Schwierigkeiten bei der Arbeit oder anderen alltäglichen Tätigkeiten im Beruf oder zu Hause (z.B. weil er/sie sich niedergeschlagen oder ängstlich fühlte) ? Gar nicht Ein bisschen Mäßig Ziemlich Sehr 1 2 3 4 5 Immer Meistens Ziemlich oft Manchmal Selten Nie 9. ... ruhig und gelassen ? 1 2 3 4 5 6 10. ... voller Energie ? 1 2 3 4 5 6 11. ... entmutig und traurig ? 1 2 3 4 5 6 Immer Meistens Manchmal Selten Nie 1 2 3 4 5 8. Inwieweit haben Schmerzen den Patienten / die Patientin in den vergangenen 4 Wochen bei der Ausübung seiner / ihrer Alltagstätigkeiten zu Hause und im Beruf behindert ? 7. In diesen Fragen geht es darum, wie derPatient / die Patientin sich fühlt und wie es ihm / ihr in den vergangenen 4 Wochen gegangen ist. (Bitte kreuzen Sie in jeder Zeile die Zahl an, die seinem/ ihrem Befinden am ehesten entspricht). Wie oft war er/sie in den vergangenen 4Wochen 12. Wie häufig haben körperliche Gesundheit oder seelische Probleme des Patienten/der Patientin in den vergangenen 4 Wochen seine / ihre Kontakte zu anderen Menschen (Besuche bei Freunden, Verwandten usw.) beeinträchtigt ? Summenscore des SF-12 Fragebogen modifiziert nach Bullinger & Kirchberger, 1998 41 Literatur (1) Jenkinson C, Layte R, Jenkinson D, al. e (1997): A shorter form health survey: Can the SF-12 replicate results from the SF-36 in longitudinal studies? J Public Health Med, 19: 179-186 (2) Ware JE, Kosinski M, Keller SD (1996): A 12-Item Short-Form Health Survey: Constructions of scales and preliminary tests of reliability and validity. Med Care, 34: 220-233 (3) Micke O, Seegenschmiedt M, Erkrankungen D-ARg (2001): SF-36 / SF-12 Werkzeuge zur Evaluation der Lebensqualität bei der Strahlentherapie von degenerativen Erkrankungen. In: Seegenschmiedt M, Makoski H (eds): Radiotherapie bei gutartigen Erkrankungen - 15. Kolloquium Radioonkologie / Strahlentherapie. Altenberge: Diplodocus-Verlag, pp 51-64 (4) Rowe CR, Sakellaridis HT, Freeman PA, Sorbie C (1963): Fractures of the os calcis. A long-term follow-up study of 146 patients. 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